Epid Translate 1111111

19 CLINICAL
FITUR
Sebelum akurat dan cepat tes diagnostik yang tersedia, fitur klinis dan
temuan radiologis adalah satu-satunya petunjuk untuk diagnosis SARS.
Sebagai tes diagnostik tidak dapat diandalkan di awal perjalanan penyakit,
diagnosis berdasarkan temuan klinis tetap penting, sehingga tindakan kontrol
awal kesehatan masyarakat dapat dimulai.
Sebagian besar deskripsi awal SARS berasal dari studi kohort besar di
Hong Kong (China), Toronto, Singapura, dan China. 1,2,3,4,5Ini deskripsi awal
memiliki dua keterbatasan. Pertama, tidak semua kasus dikonfirmasi oleh
serologi untuk memiliki SARS coronavirus (SARS-CoV) infeksi. Beberapa
kasus pneumonia atipikal dengan penyebab lain mungkin telah dimasukkan.
Kedua, banyak pasien menerima perawatan (seperti kortikosteroid dan
immunoglobulin) yang mungkin memodulasi respons tubuh terhadap infeksi,
dan karenanya perjalanan penyakit.
Seperti penyakit lain, SARS bervariasi dalam tingkat keparahan.
Beberapa dari mereka yang terinfeksi tidak memiliki gejala atau hanya
sangat ringan seperti influenza gejala yang didiagnosis sebagai SARS hanya
dengan tes laboratorium. Pada ekstrem yang lain adalah infeksi pernafasan
mendadak dan berat menyebabkan kegagalan pernafasan dan kematian.
Setelah pemulihan, beberapa pasien yang tersisa dengan kerusakan paru.
Variasi dalam SARS-CoV tampaknya tidak akan bertanggung jawab atas
manifestasi variabel. faktor tuan rumah seperti kompleks major
histocompatibility (MHC) dapat menjelaskan beberapa variabilitas. 6 Umur
merupakan faktor penting, dengan anak-anak umumnya memiliki penyakit
ringan dan orang tua mortalitas yang lebih tinggi.
Deskripsi klinis dalam bab ini didasarkan pada kohort 102 kasus SARS
serologis dikonfirmasi dari Hong Kong yang tidak menerima kortikosteroid,
dan dilengkapi dengan laporan yang diterbitkan.
PHASES OF SARS
Perjalanan klinis khas SARS umumnya mengikuti tiga tahap [Gambar
19.1].7Tahap 1, yang merupakan fase replikasi virus, biasanya berlangsung
selama sekitar seminggu setelah gejala awal. Viral load tercatat meningkat
secara progresif dalam sekresi pernapasan, tinja, dan urin. 8 Rontgen dada dan
computed tomography
SARS: Bagaimana global
epidemi dihentikan 175
(CT) scan menunjukkan hanya perlahan-lahan maju kerusakan paru-paru pada
tahap ini.8Pada sekitar seperempat dari kasus, periode transien tanda perbaikan
klinis akhir fase 1. Tahap 2 adalah fase hiper-reaktif kekebalan tubuh, dengan
kerusakan yang disebabkan oleh sistem kekebalan tubuh. Ada kekambuhan
demam, desaturasi oksigen, dan perkembangan radiologi pneumonia atau
pengembangan dari gangguan pernapasan dewasa syndrome (ARDS). Fase ini
dikaitkan dengan penurunan viral load. Tahap 3 adalah fase kehancuran paru.
Biasanya tidak ada demam (kecuali ada infeksi sekunder) atau hanya satu kelas
rendah. Kerusakan paru, bagaimanapun, tetap berlangsung atau bahkan
kemajuan, memberikan paru-paru sarang lebah-seperti penampilan pada CT
scan. Sebagai kemajuan penyakit paru, oksigenasi darah tidak dapat
berkelanjutan dan pasien mungkin memerlukan pernapasan dukungan. cedera
permanen dan fibrosis paru-paru akan ditetapkan dalam dan pasien mungkin
mengalah sebagai akibat dari kegagalan pernafasan atau dapat pulih dengan
gangguan sisa fungsi paru. Tidak semua pasien pergi melalui semua tiga fase,
terutama orang-orang yang lebih tua atau memiliki gangguan sistem kekebalan
tubuh.
Gambar 19.1 saja Natural SARS di khas

tiga fase manifestasi
176 epidemi dihentikan
PGEJALA RODROMAL
Gejala awal adalah demam, menggigil dan kekakuan, nyeri otot, batuk kering,
sakit kepala, dan pusing.6,7,8,9,10Demam, menggigil, dan malaise adalah tiga gejala
yang paling umum pada saat presentasi. Gejala-gejala ini tidak spesifik, membuat
diagnosis dini sangat sulit, kecuali ada paparan diketahui dengan kasus SARS
dikenal. batuk produktif dan sakit tenggorokan begitu jarang di SARS bahwa mereka
telah diusulkan sebagai fitur diagnostik negatif.
PULMONARY MANIFESTASI
penyakit paru adalah manifestasi utama dari SARS. batuk kering adalah umum
dalam tahap awal penyakit ini. Jika penyakit semakin memburuk, pasien biasanya
menemukan diri mereka sesak napas saat batuk. crackles inspirasi di basis paru
sering mendengar tapi mengi biasanya tidak ada. Menjelang akhir minggu pertama
atau pada awal minggu kedua, penyakit paru mulai memburuk. Sesak napas
meningkat dan batas aktivitas fisik. Wilayah udara konsolidasi, dari yang unilateral
dan fokus pada fase awal penyakit ini, segera menjadi multifokal dan lebih luas
dalam minggu kedua penyakit [Gambar 19.2].
Gambar 19.2 unilateral konsolidasi yang berkembang menjadi

bilateral
perubahan dalam waktu dua hari

Meskipun semua segmen paru bisa terlibat, itu adalah sebagian besar lobus
yang lebih rendah yang terpengaruh. 13Dalam beberapa kasus, infiltrat paru dapat
dideteksi berpindah dari satu area ke area lain dalam satu atau dua hari. The
pergeseran bayangan radiografi bertepatan dengan penurunan viral
load,8menunjukkan adanya kerusakan akibat kekebalan bukan sitolisis langsung
oleh virus. Sebuah CT resolusi tinggi scan thorax menunjukkan fitur konsisten
dengan, tapi tidak spesifik untuk, bronkiolitis obliterans mengorganisir pneumonia
(BOOP),9penyakit kekebalan-dimediasi yang merespon terhadap terapi
kortikosteroid [lihat Gambar 19.3]. Temuan lain termasuk penebalan septa
interlobular dan interstitium intralobular.
Gambar 19.3 Komputer tomography menunjukkan segelas tanah dicampur dan konsolidasi
kekeruhan menyerupai obliterans bronchiolitis mengorganisir pneumonia (BOOP)
Sekitar 20% sampai 25% dari pasien akhirnya mengalami kegagalan

pernapasan parah dan ARDS, dan dengan demikian membutuhkan
perawatan di unit perawatan intensif (ICU).10Mereka akan membutuhkan
ventilasi mekanis ketika saturasi oksigen mereka tidak dapat dipertahankan
dengan tinggi mengalir oksigen tambahan. Selama epidemi, sekitar 25% dari
pasien SARS yang dirawat ICU meninggal, sebagian besar dari kegagalan
organ multiple dan infeksi nosokomial sekunder. Tingkat kematian lebih
tinggi di antara orang-orang yang diperlukan ventilasi mekanis.
Pneumotoraks dan pneumomediastinum (udara di dada) sering dilaporkan pada mereka yang
sakit parah dengan SARS. Ini dapat berkembang baik secara spontan atau dalam hubungan
dengan penggunaan ventilasi mekanik. Dalam satu laporan, 12% dari serius
pasien sakit SARS dikembangkan pneumomediastinum spontan. 13 Di antara
pasien dirawat di ICU, 25% mengembangkan satu atau kondisi
lainnya.14Insiden barotraumas (kerusakan dari tekanan ventilasi) luar biasa
tinggi meskipun volume rendah, tekanan rendah ventilasi mekanis.
Alasannya tidak jelas, tetapi mengurangi kepatuhan paru bisa ikut
bertanggung jawab, mengingat edema paru dengan pembentukan membran
hialin dan seluler fibromyxoid-mengorganisir eksudat di airspaces dilihat
dengan mikroskop.
sayaNTESTINAL MANIFESTASI
Diare adalah manifestasi kedua yang paling umum dari SARS. Sampai
dengan 20% dari pasien mengalami diare pada presentasi, 6 dan sampai 70%
dari pasien mengalami diare selama perjalanan penyakit. 8tinja biasanya berair
dan volume tinggi, tanpa lendir atau darah. The mendalam air dan elektrolit
kerugian dapat menyebabkan deplesi volume dan gangguan elektrolit pada
kasus berat. Pada beberapa pasien, diare dan demam adalah satu-satunya
manifestasi awal dari SARS tanpa adanya pneumonia pada X-ray. Di lain, diare
dimulai pada minggu kedua dari penyakit seperti berulang demam dan kemajuan
penyakit paru. Dalam kohort Hong Kong dari 1.755 pasien, diare ditemukan
paling umum pada minggu kedua penyakit, ketika demam mulai menurun. Diare
dikaitkan dengan penyakit paru-paru yang lebih berat. 16 Untungnya, biasanya
membatasi diri dan tidak ada kematian akibat diare dilaporkan dalam kasus
SARS.
biopsi usus diperoleh kolonoskopi atau selama otopsi menunjukkan
peradangan minimal atau gangguan arsitektur. 11Namun, penelitian
ultrastructural menunjukkan adanya partikel virus (60-90nm dalam ukuran)
dalam kedua sel usus kecil dan besar. partikel virus terbatas pada sel-sel
epitel, terutama dalam enterosit permukaan apikal dan jarang di sel epitel
kelenjar. Intraseluler, partikel virus yang terkandung dalam vesikel
sitoplasma membesar konsisten dengan dilatasi retikulum endoplasma. 16
Selama minggu kedua penyakit, virus dapat ditemukan dengan polymerase
chain reaction (PCR) dalam tinja hampir semua pasien. 8 In vitro studi
menunjukkan bahwa tetap berlangsung SARS-CoV dalam sel kolon manusia
tanpa menyebabkan kerusakan sel.12
HEPATIC MANIFESTASI
enzim hati kekacauan umum, biasanya pada minggu kedua dari penyakit.
Dalam kohort 294 pasien, sekitar seperempat memiliki peningkatan
transaminase (ALT) tingkat alanine pada masuk. 13Dalam sisanya, duapertiga
dikembangkan ALT meningkat setelah masuk. Dalam beberapa kasus di
mana biopsi hati dilakukan, fitur hepatitis akut bisa dilihat tapi tidak ada
partikel virus diidentifikasi. mikroskop elektron tidak mengungkapkan partikel
virus, tetapi PCR menunjukkan bahwa protein virus dapat ditemukan dalam
beberapa kasus.14 Sangat mungkin bahwa dalam kebanyakan kasus,
disfungsi hati akibat respon inflamasi akut dan sitokin
reaksi. Ada sedikit bukti untuk menunjukkan bahwa SARS-CoV langsung
menyerbu jaringan hati. Meskipun data awal menunjukkan bahwa co-infeksi virus
hepatitis B dan SARS-CoV menyebabkan hasil klinis yang lebih buruk, 8 dengan
analisis kohort yang lebih besar, ini co-infeksi tampaknya tidak membahayakan
kelangsungan hidup pasien.18
HAEMATOLOGICAL MANIFESTASI
Fitur hematologis dari SARS bantuan untuk mendiagnosa penyakit. Awal dan
progresif lymphopaenia (jumlah limfosit mutlak <1000 / mm3) Adalah
umum.15Jumlah limfosit terus menurun sebagai kemajuan penyakit dan dalam
kebanyakan kasus mencapai titik terendah pada minggu kedua. Lymphopaenia
begitu umum, pada kenyataannya, bahwa tanpa penurunan progresif dalam
jumlah limfosit, diagnosis SARS akan terbuka untuk diragukan. Semua garis
keturunan sel T tampaknya akan terpengaruh, dengan jumlah sel CD4 dan CD8
menjatuhkan secara paralel; di sisi lain, limfosit B yang relatif tidak terpengaruh. 20
Profil sitokin SARS pasien menunjukkan ketinggian ditandai respon Th1
(Interferon-gamma, IL-1, IL-6, dan IL-12) selama setidaknya dua minggu setelah
timbulnya penyakit tetapi sedikit elevasi dari TNF-alpha dan anti-inflamasi
cytokinese (IL-10).16 Profil kemokin menunjukkan ketinggian yang signifikan dari
neutrofil kemokin IL-8, monosit chemoattractant protein-1 (MCP-1). 21
Dalam kebanyakan kasus, jumlah limfosit mulai pulih pada minggu ketiga
penyakit, bertepatan dengan perbaikan klinis. Namun, 30% dari pasien
masih lymphopaenic pada minggu kelima SARS.20 jumlah yang lebih rendah
dari sel CD4 dan CD8 terkait dengan hasil klinis yang merugikan masuk ICU
atau kematian.20 Selain itu, trombositopenia, trombositosis reaktif, dan
terisolasi berkepanjangan diaktifkan thromboplastin waktu yang biasa
terlihat.20 Disseminated intravascular coagulopathy, bagaimanapun, jarang
terjadi.
RENAL MANIFESTASI
Meskipun virus telah diidentifikasi dalam tubulus ginjal, ada sedikit bukti
yang menunjukkan bahwa SARS-CoV menyebabkan cedera langsung ke
ginjal. Namun, pasien dengan gagal ginjal stadium akhir dan terapi pengganti
ginjal seperti hemodialisis mungkin memiliki presentasi yang lebih agresif
dan namun berbeda dari penyakit. 17 Dalam serangkaian kecil empat pasien
dialisis yang terjangkit SARS-CoV, keempat dikembangkan kegagalan
pernapasan yang membutuhkan ventilasi mekanis dan akhirnya meninggal. 18
CARDIAC MANIFESTASI
Sekitar setengah dari pasien yang berpengalaman hipotensi (tekanan darah
sistolik <100 mmHg ± tekanan darah diastolik <50mmHg) selama rawat
inap.19Tekanan darah rendah dapat menjelaskan pusing dirasakan oleh banyak
pasien. Gigih
takikardia (peningkatan denyut jantung) dilaporkan di 40% dari pasien, bahkan
tanpa adanya demam.24Ini irama jantung yang abnormal yang sementara dan
tidak menjamin terapi. Pasien kebanyakan tanpa gejala. Studi prospektif
menggunakan echocardiography transthoracic, dalam kelompok 46 pasien
dikonfirmasi memiliki SARS,24diungkapkan indeks ventrikel secara signifikan
lebih tinggi meninggalkan kinerja miokard (IMP) pada fase akut dari infeksi.
Mereka yang diperlukan ventilasi mekanik memiliki kiri berarti fraksi ejeksi
ventrikel lebih rendah dan rata-rata yang lebih tinggi IMP. Parameter ini
menunjukkan gangguan diastolik subklinis tanpa keterlibatan sistolik jantung di
SARS. Pemeriksaan mikroskop jantung, bagaimanapun, mengungkapkan tidak
ada interstitial limfositik infiltrasi atau miosit nekrosis. 24 Apakah kinerja miokard
terganggu oleh cedera sitokin yang diinduksi, kerusakan hipoksia atau obat-
(ribavirin) diinduksi perubahan belum diketahui.
NMANIFESTASI EUROLOGICAL
gejala neurologis SARS tampaknya langka, dengan laporan hanya terisolasi
dari epilepsi, kebingungan mental, dan disorientasi. 20Tidak ada defisit neurologis
fokal atau kelainan struktural pada CT dan resonansi magnetik (MR) scan
ditemukan. Lumbar tusukan dan analisis cairan tulang belakang normal dalam
banyak kasus. SARS-CoV RNA terdeteksi dalam cairan serebrospinal pasien
dengan kejang, tetapi peran virus dalam menyebabkan kejang tidak
diketahui.25Sejumlah pasien dengan SARS dikembangkan psikosis afektif
selama fase akut dari penyakit mereka. Sebuah studi kasus-kontrol menemukan
psikosis terkait dengan penggunaan dosis tinggi steroid, kerentanan pribadi, dan
stres psikososial.21
THROMBISIS DAN Pulmonary Embolism

Meskipun rendah platelet count dalam kebanyakan kasus, trombosis vena
dilaporkan cukup sering dalam beberapa seri. Di Singapura, sekitar sepertiga
dari kasus memiliki trombosis vena kaki.10 Thrombo-emboli juga ditemukan
dalam proporsi besar kasus postmortem.
SEBUAHPRESENTASI KHAS
Individu mungkin tidak mengembangkan fitur khas SARS. orang tua sering
hadir dengan gejala klinis atau atipikal dan mungkin tidak demam
didokumentasikan bahkan dengan pneumonia progresif. 22Mereka cenderung
untuk menyajikan dengan sindrom geriatri umum seperti jatuh, kebingungan,
inkontinensia, dan makan yang buruk. Gejala yang muncul mungkin
gastrointestinal (seperti diare, mual, atau muntah) daripada pernapasan. Dalam
rapuh dan tua, diare dapat dianggap karena inkontinensia feses dan makan yang
buruk daripada infeksi.
Diagnosis SARS dapat lebih sulit di hadapan penyakit lain dan pada
pasien dengan sistem kekebalan tubuh terganggu (misalnya orang-orang
dengan ginjal kronis
kegagalan atau terapi imunosupresif termasuk kortikosteroid), yang mungkin
hadir dengan penyakit pernapasan dan pneumonia tanpa demam. 23 sinar X
dada polos sulit untuk menafsirkan pada pasien dengan penyakit paru kronik
yang sudah ada (misalnya paru fibrosis) dan di hadapan edema paru
(misalnya gagal jantung kongestif) dan fitur radiologi SARS dapat meniru
beberapa kondisi ini.
pasien SARS dapat hadir dalam berbagai cara termasuk dengan edema
akut paru, eksaserbasi penyakit kronis obstruktif saluran napas, influenza,
bakteremia, perut akut, dan patah tulang pinggul bahkan. Penggunaan
bijaksana resolusi tinggi CT scan thorax (HRCT) mungkin berguna dalam
diagnosis awal dari SARS dalam presentasi atipikal.
RKEGAGALAN ESPIRATORY. KEMATIAN DAN faktor prognostik

Mortalitas global yang mentah 10%, dengan beberapa faktor yang terkait
dengan kematian yang lebih tinggi. Ini termasuk usia lanjut, jenis kelamin
laki-laki, penyakit lain (terutama penyakit serebrovaskular, penyakit jantung
iskemik, diabetes mellitus, gagal ginjal kronis, dan gagal hati kronis),
parameter tertentu laboratorium pada penerimaan (jumlah neutrofil tinggi,
kadar protein C-reaktif, albumin rendah tingkat, dan tingkat tinggi urea dan
kreatinin, CPK dan LDH, dan glukosa), dan bukti dari kegagalan pernafasan
pada penerimaan (rendahnya tingkat kejenuhan oksigen dalam darah). 6,7
Penentu utama kematian demikian tampaknya gagal napas dan gagal organ
multiple.6, 24
Analisis menggunakan model multiple logistic regresi (model komposit)
menunjukkan bahwa usia lanjut, jenis kelamin laki-laki, jumlah neutrofil tinggi,
dan LDH tinggi dan tingkat CPK adalah prediktor penting dari kegagalan paru
yang membutuhkan ventilasi mekanis, dan kematian. 29 parameter ini secara
konsisten ditemukan membawa implikasi prognostik penting baik pada
presentasi dan pada hari ketujuh setelah timbulnya gejala.
SUMMARY
SARS dapat menjadi penyakit mengerikan yang berlangsung cepat dan
mengarah ke kematian yang tinggi. Kebanyakan orang yang kontrak virus
mengembangkan gejala seperti flu diikuti oleh infeksi saluran pernapasan
bawah dan komplikasi gastrointestinal. Kira-kira 25% dari pasien dengan
SARS akan mengembangkan kegagalan pernapasan dan 10% menyerah
meskipun terapi intensif. kasus atipikal dengan presentasi yang tidak biasa
memaksakan kesulitan lebih lanjut dalam diagnosis dini.
Mendiagnosis SARS membutuhkan indeks kecurigaan yang tinggi,
kewaspadaan untuk setiap riwayat kontak kasus SARS dikenal, dan
pengetahuan terbaru dari prevalensi saat SARS di wilayah pemukiman.
REFERENCES
1 Lee N et al. Sebuah wabah utama dari sindrom pernapasan akut parah di
Hong Kong. New England Journal of Medicine 2003, 348: 1986-1994.
2 Booth CM et al. Gambaran klinis dan hasil jangka pendek dari 144 pasien
dengan SARS di wilayah yang lebih besar Toronto. Journal of American

Medical Association, 2003, 289: 2801-2809.
3 Peiris JS et al. pengembangan klinis dan viral load dalam wabah komunitas
coronavirus terkait SARS pneumonia: studi prospektif. Lancet, 2003, 361:

1767-1772.
4 Wu W et al. Sebuah wabah rumah sakit sindrom pernapasan akut parah di
Guangzhou, Cina. Pengobatan Cina Journal (bahasa Inggris), 2003, 116: 811-
818.
5 Hsu LY et al. sindrom pernafasan akut parah (SARS) di Singapura: fitur
klinis pasien indeks dan kontak awal. Emerging Infectious Diseases, 2003,
9: 713-717.
6 Ng MH et al. Asosiasi kelas manusia-leukosit-antigen I (B * 0703) dan
kelas II (DRB1 * 0301) genotipe dengan kerentanan dan ketahanan

terhadap perkembangan sindrom pernapasan akut parah. Journal of
Infectious Diseases, 2004, 190: 515-518.
7 Sung JJ et al. sindrom akut pernapasan (SARS): Laporan pengobatan dan
hasil setelah wabah besar. Thorax, 2004, 59: 414-420.

8 Antonio GE et al. Pencitraan sindrom pernapasan akut parah di Hong
Kong. American Journal of Roentgenology 2003, 181: 11-17.

9 Wong KT et al. Tipis-bagian CT sindrom pernapasan akut parah: evaluasi
pasien terkena atau dengan penyakit. Radiologi, 2003, 228: 395-400.

10 Gomersall CD et al. hasil jangka pendek pasien sakit kritis dengan sindrom
pernafasan akut parah. Intensive Care Medicine 2004, 30: 381-387.

11 Leung WK et al. Keterlibatan enterik infeksi coronavirus terkait akut
pernapasan parah syndrome-. Gastroenterologi, 2003, 125: 1011-1017.

12 Chan PK et al. infeksi persisten SARS coronavirus di sel kolon in vitro.
Journal of Medical Virology, 2004, 74: 1-7.

13 Chan HL et al. analisis retrospektif dari fungsi hati kekacauan pada
sindrom pernapasan akut parah. American Journal of Medicine 2004, 116:

566- 567.
14 Chau TN, Lee KC, Yao H. SARS-terkait hepatitis virus yang disebabkan
oleh coronavirus baru: laporan tiga kasus. Hepatologi, 2004, 39: 291-294.
15 Wong R et al. manifestasi hematologi pada pasien dengan sindrom
pernafasan akut parah: analisis retrospektif. British Medical Journal, 2003,

326: 1358-1362.

16 Wong CK et al. Plasma sitokin inflamasi dan kemokin pada sindrom
pernapasan akut parah. Clinical and Experimental Imunologi, 2004, 136:
95-103.
17 Kwan SM et al. sindrom pernafasan akut parah pada pasien hemodialisis.
American Journal of Kidney Diseases, 2003, 42: 1069-1074.

18 Wong PN et al. Presentasi klinis dan hasil sindrom pernapasan akut parah
pada pasien dialisis. American Journal of Kidney Diseases, 2003, 42:

1075-1081.
19 Li SS et al. kinerja ventrikel kiri pada pasien dengan sindrom respirtaory
akut parah: a ekokardiografi studi lanjutan 30 hari. Sirkulasi, 2003, 108:

1798-1803.
20 Hung EC et al. Deteksi SARS coronavirus RNA dalam cairan serebrospinal
pasien dengan sindrom pernafasan akut parah. Kimia Klinik, 2003, 49:
2108-2109.
21 Lee DT et al. Faktor yang terkait dengan psikosis antara pasien dengan
sindrom pernapasan akut parah: studi kasus-kontrol. Clinical Infectious

Diseases, 2004, 39: 1247-1249.
22 Cheng HM, Kwok T. Mild SARS pada pasien usia lanjut. Canadian Medical
Association Journal, 2004, 170: 927.

23 Wong AT et al. Coronavirus pada pasien AIDS. AIDS, 2004, 18: 829-830.
24 Choi KW et al. Hasil dan faktor prognostik di 267 pasien dengan sindrom
pernapasan akut parah di Hong Kong. Annals of Internal Medicine, 2003,

139: 715-723.
EPIDEMIOLOGY
GLobal PENELUSURAN SARS

Pengawasan global SARS dimulai dengan peringatan WHO pertama dari
12 Maret 2003. Dengan 15 March, WHO telah menerima laporan lebih dari
150 kasus yang diduga baru SARS. Pada bulan pertama, 2.781 kasus SARS
dan 111 kematian telah dilaporkan ke WHO dari 17 negara di tiga benua. 1
Sebesar 5 Juli 2003, ketika WHO menyatakan wabah lebih, telah menerima
laporan dari 8439 kasus dan 812 kematian dari 32 negara dan wilayah.
Kasus terus direklasifikasi (menurut hasil serologi akhir-sembuh) setelah
wabah. Set data global ditutup pada 31 Desember 2003, dengan total direvisi
untuk 8096 kasus (21% di kalangan pekerja kesehatan) dan 774 kematian
dari 29 negara dan daerah [Tabel 20.1]. 2Lebih dari 95% (n = 7768) dari
kasus yang dilaporkan oleh 12 negara dan wilayah di Kawasan Pasifik Barat.
Cina daratan memiliki wabah terbesar (5.327 kasus), dan Beijing terbesar
wabah situs tunggal (2.521 kasus). Beijing memiliki puncak lebih dari 100
kasus SARS dan diduga dirawat di rumah sakit setiap hari, selama beberapa
hari [lihat Bab 5].3 Wabah terbesar di luar Asia terjadi di Greater Toronto
Area, Kanada (247 kasus selama wabah biphasic).
Kurva epidemi global wabah dengan tanggal acara onset beberapa
puncak dalam jumlah harian kasus yang dilaporkan [Gambar 20.1]. Puncak
mencerminkan wabah awal di Guangdong, Cina, kenaikan eksponensial
dalam kasus di bulan Maret 2003 sebagai SARS menyebar ke beberapa
negara, wabah Amoy Gardens pada akhir Maret [lihat Bab 16], transmisi di
rumah sakit di Beijing dan Taipei awal April [ lihat Bab 5 dan 9], dan
gelombang kedua wabah di Toronto Mei [lihat Bab 12].

Tabel 20.1 kasus SARS dilaporkan ke WHO (dari 1 November 2002 hingga 31
Juli 2003; berdasarkan data yang dilaporkan sampai dengan 31
Desember 2003)
Jumlah kumulatif kasus
Peremp rata-
Area uan Pria Total rata Jumlah Kasus Jumlah Jumlah Tanggal Tanggal
dari
Da kematia petugas
usia ri n kasus kesehatan serangan: serangan:
perba
kematian nding terpeng
(jarak) Sebuah an impor aruh pertama terakhir
(%) (%) (%) mungkin mungkin
kasus kasus
Australia 4 2 6 15 (1-45) 0 0 6 (100) 0 (0) 26 3 Feb 1 Apr 03

Kanada 151 100 251 49 (1-98) 43 17 5 (2) 109 (43) 23 3 Feb 12 Jun 03
Cina 2674 2607 5327b ND 349 7 NA 1002 (19) 16 Nov 02 3 Jun 03
Hong Kong (China) 977 778 1755 40 (0-100) 299 17 NA 386 (22) 15 3 Feb Mei 31 03
Macao (China) 0 1 1 28 0 0 1 (100) 0 (0) 5 Mei 3 5 Mei 3
Taiwan, Cina 218 128 346c 42 (0-93) 37 11 21 (6) 68 (20) 25 3 Feb 15 Jun 03
Perancis 1 6 7 49 (26-61) 1 14 7 (100) 2 (29)d 21 3 mar 3 Mei 3
Jerman 4 5 9 4 4 (4-73) 0 0 9 (100) 1 (11) 9 Mar 03 6 May 03
India 0 3 3 25 (25-30) 0 0 3 (100) 0 (0) 25 Apr 03 6 May 03
Indonesia 0 2 2 56 (47-65) 0 0 2 (100) 0 (0) 6 Apr 03 17 Apr 03
Italia 1 3 4 30,5 (25-54) 0 0 4 (100) 0 (0) 12 3 mar 20 Apr 03
Kuwait 1 0 1 50 0 0 1 (100) 0 (0) 9 Apr 03 9 Apr 03
Malaysia 1 4 5 30 (26-84) 2 40 5 (100) 0 (0) 14 3 mar 22 Apr 03
Mongolia 8 1 9 32 (17-63) 0 0 8 (89) 0 (0) 31 3 mar 6 May 03
Selandia Baru 1 0 1 67 0 0 1 (100) 0 (0) 20 Apr 03 20 Apr 03
Pilipina 8 6 14 41 (29-73) 2 14 7 (50) 4 (29) 25 3 Feb 5 Mei 3
Republik Irlandia 0 1 1 56 0 0 1 (100) 0 (0) 27 3 Feb 27 Feb 03
Republik Korea 0 3 3 40 (20-80) 0 0 3 (100) 0 (0) 25 Apr 03 Mei 10 03
Rumania 0 1 1 52 0 0 1 (100) 0 (0) 19 3 mar 19 Mar 03
Federasi Rusia 0 1 1 25 0 0 ND 0 (0) 5 Mei 3 5 Mei 3
Singapura 161 77 238 35 (1-90) 33 14 8 (3) 97 (41) 25 3 Feb 5 Mei 3
Afrika
Selatan 0 1 1 62 1 100 1 (100) 0 (0) 3 Apr 03 3 Apr 03
Spanyol 0 1 1 33 0 0 1 (100) 0 (0) 26 3 mar 26 Mar 03
Swedia 3 2 5 43 (33-55) 0 0 5 (100) 0 (0) 28 3 mar 23 Apr 03
Swiss 0 1 1 35 0 0 1 (100) 0 (0) 9 Mar 03 9 Mar 03
Thailand 5 4 9 42 (2-79) 2 22 9 (100) 1 (11)d 11 3 mar Mei 27 03
Britania Raya 2 2 4 59 (28-74) 0 0 4 (100) 0 (0) 1 Mar 03 1 Apr 03
Amerika Serikat 13 14 27 36 (0-83) 0 0 27 (100) 0 (0) 24 3 Feb 13 Jul 03e
Viet Nam 39 24 63 43 (20-76) 5 8 1 (2) 36 (57) 23 3 Feb 14 Apr 03
Total 8096 774 9.6 142 1706
HCW, pekerja perawatan kesehatan; NA, tidak berlaku; ND, tidak ditentukan
a Hanya mencakup kasus yang kematiannya dikaitkan dengan SARS.
b klasifikasi kasus berdasarkan jenis kelamin tidak diketahui untuk 46 kasus.
C Sejak Juli 2003 11, 325 kasus telah dibuang di Taiwan, Cina. Informasi Laboratorium tidak cukup
atau tidak lengkap untuk 135 kasus dibuang, yang 101 meninggal.
d Termasuk petugas kesehatan yang diperoleh sakit di daerah lain.
eKarena perbedaan definisi kasus, Amerika Serikat telah melaporkan kemungkinan kasus SARS
dengan onsets penyakit setelah 5 Juli 2003.

Gambar 20.1 Kurva epidemi global: kemungkinan SARS kasus
berdasarkan tanggal onset*
THE KEBUTUHAN GLOBAL KERJA SAMA DI

EPIDEMIOLOGI DARI SARS
WHO didirikan Kelompok Ad Hoc Kerja Epidemiologi SARS untuk bantuan
jangkauan konsensus tentang parameter epidemiologi kunci yang diperlukan
untuk kontrol publik kesehatan: masa inkubasi, periode penularan, dan cara
penularan virus; dan identifikasi kelompok risiko dan faktor. Kelompok juga
memfasilitasi berbagi informasi dan data internasional dikumpulkan untuk
meningkatkan daya analisis apapun dan memastikan bahwa temuan itu
perwakilan.
Kelompok Kerja mengadakan teleconference mingguan dari tanggal 28
Maret 2003. Keanggotaan epidemiologi awalnya termasuk dari situs wabah
dan dari Wabah global Siaga dan Jaringan Response (GOARN) [lihat Bab 2].
Klinis dan laboratorium ahli kemudian diundang untuk berpartisipasi dalam
telekonferensi untuk mendorong kolaborasi yang lebih besar antara disiplin
ilmu.
Untuk lebih mengembangkan dasar bukti untuk tindakan pengendalian,
WHO mengadakan pertemuan global epidemiologi SARS pada tanggal 16-
17 Mei 2003. Pertemuan ini dan pekerjaan yang sedang berlangsung dari
Kelompok Kerja memuncak dalam rilis dari Konsensus Dokumen WHO pada
Epidemiologi SARS.4 Temuan epidemiologi kunci dalam dokumen ini tetap
berlaku.
sayaNCUBATION PERIODE
Masa inkubasi adalah jumlah waktu yang diperlukan untuk gejala penyakit
muncul setelah seseorang terinfeksi. Untuk SARS, masa inkubasi umumnya
dilaporkan sebagai dua sampai 10 hari, 4,5,6,7 (Mean makhluk lima hari setelah
paparan), meskipun kedua periode inkubasi lebih pendek dan lebih lama
telah dilaporkan.8,9,10,11,12Tampaknya mungkin, tapi tidak terbukti, bahwa rute
transmisi tidak mempengaruhi masa inkubasi. Faktor-faktor lain yang dapat
mempengaruhi masa inkubasi juga belum ditampilkan (seperti intensitas
paparan dan viral load).
PEriode Penularan
Masa penularan SARS tidak didefinisikan juga. Bukti dari pohon transmisi
hati-hati dibangun mendukung pengamatan sebelumnya bahwa penularan
hanya terjadi ketika kasus gejala. Hal ini konsisten dengan temuan bahwa
jumlah virus yang dilepaskan dari sekresi pernapasan, urin, dan feses pasien
yang terinfeksi dalam beberapa hari pertama sakit biasanya rendah atau
tidak terdeteksi.13Belum ada laporan dari transmisi SARS sebelum timbulnya
gejala atau dalam kasus tanpa gejala. Risiko penularan sekunder adalah
rendah ketika kasus diidentifikasi dan diisolasi dalam waktu tiga hari dari
onset gejala.4
Transmisi tampaknya paling mungkin dari pasien yang sakit parah atau
mereka yang mengalami perburukan klinis yang cepat, biasanya pada minggu
kedua penyakit, dan berkorelasi dengan puncak ekskresi virus dari saluran
pernapasan.14 pasien sembuh telah infektivitas terbatas dan belum terlibat dalam
transmisi.13 Tidak ada laporan penularan di luar 10 hari resolusi demam,
konsisten dengan periode total isolasi direkomendasikan oleh WHO. 15
pelepasan virus dalam sekresi pernapasan luar minggu keenam setelah
onset penyakit langka,16 meskipun berkepanjangan penumpahan SARS-CoV
RNA dalam sampel tinja dari pasien pulih telah dilaporkan oleh beberapa
penulis.16,17,18 Satu sampel pernafasan pada pasien yang sakit parah
dikumpulkan pada hari 50 positif dengan reverse transcriptase reaksi berantai
polimerase-(RT-PCR).19 Periode terpanjang terus deteksi RNA virus dari sampel
tinja dari pasien pulih adalah 73 hari. 18Namun, tidak ada virus yang berhasil
diisolasi dari pasien menunjukkan rendah, jika ada, infektivitas. Tidak ada bukti
dari luapan baru penyakit.
TRANSMISSION OF SARS
Transmisi sebagian besar terbatas pada kontak-orang dekat yang telah
dirawat, hidup dengan, atau memiliki kontak langsung dengan sekret pernapasan
atau cairan tubuh dari seseorang dengan SARS. Besar, virus-sarat tetesan
pernafasan dari kasus gejala SARS disimpan ke selaput lendir (mata, hidung,
dan mulut) atau melalui kontak dengan fomites menular. Air liur, air mata, urin,
dan feses
juga mengandung virus tetapi belum terlibat dalam infeksi didapat di rumah
sakit ketika tindakan pencegahan pengendalian infeksi standar yang diamati.
Penularan dari ibu hamil ke bayi mereka belum dilaporkan. 5
Rute (s) transmisi belum ditentukan sepenuhnya untuk beberapa kasus
dan kelompok. aerosolisasi feses dari pipa rusak sedang terlibat dalam
wabah Amoy Gardens [lihat Bab 16]. 20 Aerosolisasi spread cenderung juga
telah bertanggung jawab untuk penyebaran di Metropole Hotel [lihat Bab 14]
dan di beberapa rumah sakit, 21,22,23 dan mungkin telah bertanggung jawab
untuk transmisi dalam penerbangan [lihat Bab 15].
pencemaran lingkungan dengan sekret pernapasan menular atau cairan
tubuh lain mungkin telah berkontribusi untuk transmisi. Meskipun diare
adalah umum di SARS dan pelepasan virus di tinja dapat diperpanjang,
transmisi fekal-oral benar tampaknya tidak terjadi, dan tidak ada laporan dari
makanan atau transmisi yang ditularkan melalui air.
bukti eksperimental pada stabilitas SARS-CoV mendukung peran untuk
transmisi kontak dalam lingkungan yang terkontaminasi. SARS-CoV masih
infektif hingga sembilan hari di suspensi dan sampai enam hari ketika
dikeringkan.24
TRANSMISSION PENGATURAN
Rumah sakit situs amplifikasi transmisi, 25dan situs utama untuk transmisi
SARS. Ini pertama kali dicatat di Guangdong, Cina, di mana setelah pertengahan
Januari 2003, kasus SARS terkonsentrasi di rumah sakit dan kontak rumah
tangga kasus SARS.26Dalam semua situs wabah, sejumlah besar pekerja
kesehatan terinfeksi oleh kasus utama menyajikan di fasilitas mereka dengan
pneumonia atipikal dengan etiologi yang tidak diketahui. Kemudian, manajemen
atau pengalihan kasus yang belum diakui menyebabkan transmisi lanjutan
setelah langkah-langkah pengendalian telah dilaksanakan. 6,27,28 Di Singapura,
sekitar 76% dari kasus SARS yang terinfeksi di rumah sakit, dimana 42% adalah
pekerja perawatan kesehatan.29
Gelombang kedua transmisi SARS di Kanada ini disebabkan oleh
kesulitan yang melekat dalam mendiagnosis SARS ketika presentasi klinis
atipikal, dan prematur menurun tindakan pencegahan pernapasan di rumah
sakit.30,31
Sebagian besar kasus Viet Nam terinfeksi di rumah sakit tempat kasus
indeks ini mengaku, tapi transmisi tidak terjadi di rumah sakit lain di mana
kasus SARS menular dirawat, terlepas dari kepatuhan konsisten untuk
pengendalian infeksi dan penggunaan alat pelindung diri. 32
Dalam pengaturan perawatan kesehatan, prosedur medis yang
menyebabkan terbentuknya aerosol dari sekret pernapasan (seperti
intubasi,33 penggunaan nebuliser,21,22 pengisapan,22 atau ventilasi dibantu23)
Mengakibatkan pada kesempatan dalam transmisi untuk pekerja perawatan
kesehatan meskipun penggunaan alat pelindung diri. Sebuah studi Hong
Kong ditemukan infeksi pekerja perawatan kesehatan sangat terkait dengan
penggunaan konsisten dari peralatan perlindungan pribadi dan dengan
pelatihan yang tidak memadai dan pemahaman yang buruk dari prosedur
pengendalian infeksi.13

Di Hong Kong (China), staf pendukung non-klinis memiliki tingkat
serangan tertinggi 2,7% (tingkat keseluruhan 1,2% untuk semua staf rumah
sakit), dan 2,3 dan 9,8 kali lebih mungkin untuk kontrak SARS dari perawat
dan dokter, masing-masing.34 staf non-klinis juga memiliki tingkat serangan
tertinggi di Viet Nam.32
Rumah tangga dengan setidaknya satu kasus SARS adalah pengaturan transmisi
kedua yang paling penting.35 Di Hong Kong, jumlah transmisi rumah tangga sekunder
untuk 1214 kasus SARS dipelajari untuk dua tahap epidemi. 36Transmisi terjadi pada
15% dari seluruh rumah tangga (22% dan 11% untuk tahap awal dan kemudian,
masing-masing) dan 8% dari semua anggota rumah tangga (12% dan 6% untuk
tahap awal dan kemudian, masing-masing). Durasi sebelum rawat inap, mengunjungi
pasien SARS di rumah sakit (dan menggunakan masker selama kunjungan), dan
frekuensi kontak dekat adalah prediktor independen dari transmisi dalam analisis
multivariat. Sebuah studi Singapura dari 114 rumah tangga dengan 417 kontak
melaporkan tingkat serangan 6%,37 mirip dengan 5% dilaporkan di Beijing.38
kontak rumah tangga mungkin telah terinfeksi di rumah sakit, bukan di
rumah mereka. Analisis tanggal terjadinya kontak dari kasus indeks
Singapura pertama menunjukkan bahwa semua rumah tangga dan sosial
kontak nya terinfeksi ketika mereka mengunjungi dia di rumah sakit.
Selama 2002-2003 epidemi SARS, transmisi ke kontak sosial dan kasual
itu kadang-kadang dilaporkan sebagai akibat dari paparan singkat namun
intens untuk kasus sakit parah di ruang tertutup (misalnya di rumah sakit, 5,39
pasar,29 kantor,40 pesawat terbang,41 transportasi pribadi,39,29 dan kereta42)
Atau dari paparan lebih lama untuk pasien yang kurang sakit parah. Infeksi
yang didapat di masyarakat telah dikaitkan dengan pertemuan keagamaan. 43
Secara keseluruhan, risiko tertular SARS dari perjalanan udara, bahkan
sebelum travel advisory kedua, sangat kecil. 44 Kepadatan kejadian transmisi
sekunder dihitung sebagai 1 per 100 orang-jam perjalanan dalam satu
studi.45 Transmisi di gedung-gedung publik, sekolah, atau pengaturan udara
terbuka belum dilaporkan.50,46
PKARAKTERISTIK ATIENT
Sebagian besar transmisi SARS berasal dari orang-orang sakit yang telah
dirawat di rumah sakit. Akibatnya, 21% dari semua kasus yang pekerja
kesehatan, dengan kisaran dari 19% menjadi 57% di lokasi wabah yang
berbeda [Tabel 20.2]. Hal ini juga menyebabkan 53% dari semua kasus
adalah perempuan, karena mereka lebih terwakili di kalangan pekerja
kesehatan. Data ini tidak termasuk kasus pada pasien lainnya dan
pengunjung dalam pengaturan perawatan kesehatan sehingga meremehkan
risiko total SARS di rumah sakit selama epidemi. Di Kanada, misalnya,
transmisi SARS hampir secara eksklusif perawatan kesehatan yang
berhubungan dengan hanya beberapa kasus yang diperoleh dalam rumah
tangga yang terkena dampak atau dalam masyarakat luas.
Semua kelompok usia yang terpengaruh (rentang usia 0-100 tahun, usia rata-
rata 42 tahun). Hal ini tidak sepenuhnya mengerti mengapa SARS adalah jarang
pada anak-anak yang lebih muda, tetapi mungkin sebagian disebabkan oleh
kenyataan bahwa anak-anak kurang mungkin untuk terkena

Tabel 20.2 SARS pada pekerja perawatan kesehatan di wabah
situs, November 2002-Juli 2003
Jumlah kasus pekerja perawatan
kasus kesehatan
Daerah Jumlah Persentase (%)
Kanada 251 109 43
Cina 5327 1002 19
Hong Kong (Cina) 1.755 386 22
Taiwan, Cina 346 68 20
Orang Filipina 14 3 21
Singapura 238 97 41
Viet Nam 63 36 57
Semua situs
wabah 7994 36 57
Sumber: Data yang dilaporkan ke WHO
SARS sebagai akibat dari perilaku pelindung oleh orang tua terkena (terutama
pekerja perawatan kesehatan) dan kemungkinan lebih rendah dari paparan
dalam pengaturan perawatan kesehatan. Kebanyakan anak-anak hanya
mengalami sakit ringan.47,48Tidak ada bukti bahwa anak-anak muda
asymptomatically terinfeksi. Di Beijing, hanya 1% kasus adalah anak-anak di
bawah 10 tahun.3serosurvei usia bertingkat di Provinsi Guangdong, di mana
proporsi yang lebih tinggi dari kasus diperoleh di masyarakat, dapat memberikan
pemahaman yang lebih baik dari risiko untuk anak-anak sebelum tindakan
pengendalian sepenuhnya dilaksanakan. Anak-anak tampaknya tidak akan
terlibat dalam transmisi di sekolah-sekolah atau untuk orang dewasa. Dalam
satu-satunya rantai terdokumentasi dengan baik penularan dari anak ke kontak
rumah tangga, anak 11 tahun menular SARS untuk empat orang (tiga orang
dewasa dan satu anak) dalam rumah tangga lain. 49 Remaja dengan SARS
mungkin mengembangkan penyakit berat yang membutuhkan terapi oksigen
atau ventilasi dibantu.50,51 SARS yang diperoleh selama kehamilan dikaitkan
dengan tingginya insiden keguguran spontan, persalinan prematur, dan
hambatan pertumbuhan dalam kandungan. 52 Ibu hamil juga mengalami kasus
tingkat kematian yang lebih tinggi.53, 54
The case fatality rate pada orang dewasa meningkat dengan usia di
semua pusat dan melebihi 50% dalam kasus berusia 55 tahun ke atas. 4
Secara keseluruhan, 20% -25% dari kasus diperlukan perawatan intensif
selama sakit mereka.
SEBUAHGejala infeksi DAN KONTRIBUSI SARS TRANSMISI

survei serologis populasi berisiko SARS pada tahun 2003 menemukan
bahwa infeksi tanpa gejala yang sangat umum. 55,56,57,58,59 Di Hong Kong,
hanya dua dari 1.068 kontak kasus SARS (0,19%) yang tidak
mengembangkan gejala memiliki antibodi SARS. 56 Sebuah survei dari 12.000
warga Hong Kong yang ditemukan hanya tujuh hasil positif (0,009%). 59 Di
Taiwan, Cina, sebuah survei dari 623 sehat
pekerja perawatan kesehatan yang merawat pasien SARS ditemukan
serokonversi asimtomatik hanya dua rumah sakit di mana empat dari 433
pekerja perawatan kesehatan memiliki antibodi SARS (0,92%). 60
Sebagian besar kasus SARS yang dikonfirmasi laboratorium bertemu WHO
definisi kasus klinis (penyakit berat), namun infeksi ringan telah dilaporkan.
kasus ringan dari infeksi SARS-CoV mungkin sulit untuk mendeteksi, dan bisa
secara teoritis telah penting dalam transmisi. Namun, tidak ada bukti bahwa
mereka memainkan peran penting dalam transmisi selama epidemi. infeksi
ringan belum terlibat dalam peristiwa super menyebar.19,57,61,62
Meskipun pemeriksaan dekat kontak sebelum gejala, tidak ada transmisi
diamati dari infeksi tanpa gejala. 51,63 Jika transmisi tanpa gejala tidak terjadi,
itu harus sangat jarang terjadi.
REPRODUCTION NOMOR DI BERBAGAI TRANSMISI

PENGATURAN DAN BAWAH BERBEDA STRATEGI KONTROL
Jumlah reproduksi dasar (R0) Adalah jumlah rata-rata kasus sekunder
terinfeksi oleh orang yang terinfeksi, selama periode menular seluruh
mereka, ketika memasuki populasi benar-benar rentan dan sebelum
langkah-langkah pengendalian yang dilembagakan. Untuk SARS, R 0
diperkirakan sekitar 3,64 konsisten dengan kondisi infektivitas spread relatif
rendah melalui kontak langsung atau virus-sarat tetesan yang lebih besar
yang bepergian hanya beberapa meter bukan oleh aerosol.
Interval seri adalah jumlah rata-rata hari antara timbulnya gejala dalam kasus
primer dan timbulnya gejala pada kasus sekunder. Untuk SARS, itu relatif
panjang di 8,4 hari (SD 3,8 hari), 65 yang membantu dalam identifikasi awal
kontak dan aplikasi yang cepat dari langkah-langkah pengendalian.
Data dari Singapura di mana pelacakan kontak lengkap menunjukkan
bahwa sebagian besar kasus SARS tidak menularkan infeksi kepada orang
lain.65Dari kasus-kasus yang tersisa, sebagian besar infeksi menular hanya
beberapa orang lain, tapi lima kasus infeksi menular sampai sekitar 20 atau
lebih. Peristiwa ini dengan jumlah besar (bervariasi didefinisikan) dari
transmisi disebut “super-menyebarkan” peristiwa dan dibahas dalam Bab 13.
21,66,67,68,69,70,71 Super menyebarkan peristiwa memainkan
peran utama dalam transmisi SARS di semua
situs. Mereka menyumbang 71% dan 75% dari kasus SARS di Hong Kong
dan Singapura, masing-masing.72 Sebuah meta-analisis peristiwa super

menyebarkan masih diperlukan untuk lebih memahami faktor-faktor perilaku,
biologi, dan lingkungan yang mendasari.
MTINDAKAN ODELLING KONTROL

Pemodelan data Hong Kong mendukung temuan dari Singapura bahwa
tingkat harian infeksi berkorelasi dengan jumlah kasus gejala yang tidak
terisolasi dalam waktu empat hari dari onset gejala. 72
A Studi pemodelan menemukan bahwa manajemen kasus berbasis rumah sakit
dengan
tindakan pencegahan untuk mencegah penularan memiliki dampak terbesar
pada jumlah reproduksi.64 model mereka menunjukkan bahwa untuk R 0dari 3,
kasus isolasi sebagai ukuran tunggal dapat mengendalikan wabah SARS jika
isolasi mengurangi transmisi empat kali lipat dan waktu yang berarti untuk isolasi
dalam waktu tiga hari dari onset gejala. Bahkan penundaan kecil dalam kasus
isolasi secara substansial mengurangi efektivitas kasus isolasi. Hasil ini
konsisten dengan temuan bahwa mengurangi waktu yang berarti dari gejala
onset isolasi dari 4,8 hari menjadi 3,7 hari tidak cukup untuk mengendalikan
wabah di Hong Kong.73 Analisis tambahan dari 1.709 kasus di Hong Kong
menunjukkan bahwa dikonfirmasi laboratorium kasus SARS yang sangat
berkerumun geografis.74 Menggunakan metode kartografi dan geostatistik
penyelidikan epidemiologi dapat memberikan data kuantitatif real-time untuk
mengidentifikasi dan melacak penyebaran geospasial penyakit menular.
SUMMARY
Fitur epidemiologi kunci dari SARS, yang didefinisikan awal dengan
informasi yang terbatas, tetap berlaku. Yang paling Temuan penting adalah
bahwa transmisi SARS tidak terjadi sampai setelah gejala awal,
memungkinkan isolasi awal kasus untuk mengakhiri wabah. Modus utama
penularan adalah melalui droplet pernapasan yang membutuhkan kontak
dekat atau pemindahan melalui fomites. Namun, dalam keadaan khusus,
aerosolisasi dapat terjadi, menyebabkan penyebaran udara.
REFERENCES
1 Berat akut sindrom pernafasan (SARS): wabah multinegara - Update
27. Satu bulan ke wabah SARS global yang: Status wabah dan pelajaran
untuk masa depan dekat. Jenewa, Organisasi Kesehatan Dunia, 2003
(http://www.who.int/csr/don/2003_04_11/en/).
2 Ringkasan kasus SARS yang telah sakit sejak 1 November 2002 sampai
tanggal 31 Juli 2003 (Berdasarkan data per 31 Desember 2003). Jenewa,
Organisasi Kesehatan Dunia, 2004 (http://www.who.int/csr/sars/country/
table2004_04_21 / en /).
3 Liang W et al. Berat akut sindrom pernapasan, Beijing, 2003. Emerging
4 Dokumen konsensus tentang epidemiologi akut sindrom pernafasan parah
(SARS). Jenewa, Organisasi Kesehatan Dunia, 2003 (WHO / CDS / CSR /
GAR / 2003,11).
5 Varia M et al. (Untuk Wabah Rumah Sakit Tim Investigasi). Investigasi wabah
nosokomial sindrom pernapasan akut parah (SARS) di Toronto, Kanada.
Canadian Medical Association Journal, 2003, 169: 285-292.

6 Chow KY et al. Wabah sindrom pernapasan akut parah di sebuah rumah
sakit tersier di Singapura, terkait dengan pasien primer dengan presentasi
atipikal: studi epidemiologi. British Medical Journal, 2004.328: 195.
7 Donnelly CA et al. penentu epidemiologi dari penyebaran agen penyebab
sindrom pernapasan akut parah di Hong Kong. Lancet, 2003, 361: 1761-
1766.
8 Zhao CH et al. Manifestasi klinis, pengobatan, dan hasil dari sindrom
pernapasan akut parah: analisis dari 108 kasus di Beijing. Zhonghua Yi

Xue Za Zhi, 2003, 83: 897-901. [Abstrak. Pasal dalam bahasa Cina]
9 Wu W et al. Sebuah wabah rumah sakit sindrom pernapasan akut parah di
Guangzhou, Cina. Cina Medical Journal (bahasa Inggris), 2003, 116: 811-818.
10 Chan-Yeung M et al. akut sindrom pernapasan. International Journal of
Tuberkulosis dan Penyakit Paru 2003, 7: 1117-1130.

11 Tsang KW et al. Sekelompok kasus sindrom pernapasan akut parah di

12 Chan W et al. Epidemiologi linkage dan implikasi kesehatan masyarakat
dari sekelompok sindrom pernapasan akut parah dalam sebuah keluarga.

Pediatric Infectious Disease Journal, 2004, dalam pers.
13 Lau JT et al. transmisi SARS antara pekerja rumah sakit di Hong Kong.
Emerging Infectious Diseases, 2004, 10: 280-286.

14 Peiris JSM et al. pengembangan klinis dan viral load dalam wabah
komunitas coronavirus terkait SARS pneumonia: percobaan klinis

prospektif. Lancet, 2003, 361: 1767-1772.
15 Manajemen sindrom akut pernapasan parah (SARS). Revisi 11 April 2003.
Jenewa, Organisasi Kesehatan Dunia, 2003 (http://www.who.int/csr/

SARS / manajemen / en /).
16 Chan PKS et al. diagnosis laboratorium SARS. Emerging Infectious
Diseases, 2004, 10: 825-831.

17 Liu W et al. jangka panjang SARS coronavirus ekskresi dari kohort pasien,
Cina. Emerging Infectious Diseases, 2004, 10: 1841-1843.

18 Leung WK et al. Keterlibatan enterik infeksi coronavirus sindrom terkait
pernafasan akut parah. Gastroenterologi, 2003, 125: 1011-1017.

19 Chang WT et al. paparan SARS dan gawat darurat pekerja. Emerging

20 Yu IT et al. Bukti penularan udara dari akut parah virus sindrom pernapasan.
New England Journal of Medicine 2004, 351: 609-611.

21 Wong TW et al. Cluster SARS di kalangan mahasiswa kedokteran terkena
pasien tunggal, Hong Kong. Emerging Infectious Diseases, 2004, 10: 269-276.
22 Loeb M et al. SARS antara perawat perawatan kritis, Toronto. Emerging

23 Lee N et al. Sebuah wabah utama dari sindrom pernapasan akut parah di
24 Rebenau HF et al. Stabilitas dan inaktivasi SARS coronavirus. Mikrobiologi
Medis dan Imunologi (Berlin) 2005, 194: 1-6.

25 Drazen JM. cluster kasus sindrom pernapasan akut parah. New England
Journal of Medicine 2003, 348: e6-7.

26 Dia JF et al. Sebuah studi epidemiologi pada kasus utama sindrom
pernapasan akut parah yang terjadi di berbagai kota di provinsi Guangdong

(bahasa Inggris abstrak). Di Cina Medis Jurnal Asosiasi. Beijing: Cina
Medical Association, 27 Mei 2003, p44.
27 Wong T et al. Akhir pengakuan SARS di wabah nosokomial, Toronto,
Kanada. Emerging Infectious Diseases [disampaikan].

28 McDonald LC et al. SARS di fasilitas kesehatan, Toronto dan Taiwan.

29 Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. Berat akut sindrom pernapasan,
Singapura, 2003. Morbidity and Mortality Weekly Report 2003, 52: 405-411.
30 Rendah DE, McGeer A. SARS: satu tahun kemudian. New England Journal
of Medicine 2003, 349: 2381-2382.
31 Svoboda T et al. tindakan kesehatan masyarakat untuk mengontrol
penyebaran sindrom pernapasan akut parah selama wabah di Toronto.

32 Ha LD et al. Kekurangan transmisi SARS di kalangan pekerja rumah sakit
umum, Viet Nam. Emerging Infectious Diseases, 2004, 10: 265-268.

33 Timbangan DC et al. Penyakit di staf perawatan intensif setelah paparan
singkat untuk sindrom pernafasan akut parah. Emerging Infectious

Diseases, 2004, 10: 1205- 1210.
34 Lau JT et al. SARS dalam tiga kategori pekerja rumah sakit, Hong Kong.

35 Tomlinson B, Cockram C. SARS: pengalaman di Rumah Sakit Prince of
Wales, Hong Kong. Lancet, 2003, 361: 1486-1487.

36 Lau JT et al. infeksi sekunder Kemungkinan di rumah tangga pasien SARS
di Hong Kong. Emerging Infectious Diseases, 2004, 10: 235-243.

37 Goh DL-M et al. transmisi rumah tangga sekunder SARS, Singapura.
Emerging Infectious Diseases [seri secara online] 2004 Februari [tanggal

dikutip] (http: / /www.cdc.gov/ncidod/EID/vol10no2/03-0676.htm).
38 Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. Efisiensi karantina selama
epidemi sindrom pernapasan akut parah, Beijing, Cina, 2003. Morbidity and
Mortality Weekly Report 2003, 52: 1037.
39 Organisasi Kesehatan Dunia. wabah SARS di Filipina. Weekly
Epidemiological Record, 2003, 78: 189-192.

40 Kesehatan Kanada. Belajar dari SARS. Pembaharuan kesehatan
masyarakat di Kanada. Sebuah laporan dari Komite Penasehat Nasional
SARS dan Kesehatan Masyarakat, Oktober 2003 (http://www.hc-
sc.gc.ca/english/pdf/sars/sars-e.pdf).
41 Olsen SJ et al. Transmisi sindrom pernapasan akut parah pada pesawat.
New England Journal of Medicine, 2003: 349: 2414-20.

42 Chiu RWK, Chim SSC, Lo Ymd. epidemiologi molekul SARS - dari Amoy
Gardens ke Taiwan. New England Journal of Medicine 2003, 349: 1875

1876.
43 Kesehatan Kanada. Ringkasan dari Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS)
Kasus: Kanada dan Internasional. Ottawa, 16 April 2003 (http://www.hc-sc.gc.ca/
pphb-dgspsp / SARS-SRAS / eu-ae / sars20030416_e.html, diakses 1 April 2005).
44 Wilder-Smith A, Paton NI, Goh KT. risiko rendah sindrom pernapasan akut
parah pada pesawat terbang: pengalaman Singapura. Kedokteran Tropis
dan Kesehatan Internasional, 2003, 8: 1035-1037.
45 Desenclos JC et al. Pengenalan SARS di Perancis, Maret-April 2003.

46 Wang M et al. Studi epidemiologi dan langkah-langkah untuk
mengendalikan sindrom pernapasan akut parah di Kota Guangzhou
(bahasa Inggris abstrak). Dalam koleksi makalah tentang SARS yang
diterbitkan dalam bahasa Cina Medis Jurnal Asosiasi. Beijing: Cina Medical
Association, 27 Mei 2003: 50.
47 Leung TF et al. sindrom pernafasan akut parah (SARS) pada anak-anak:
epidemiologi, presentasi dan manajemen. Pediatric pernapasan Reviewsm

2003, 4: 334-339.
48 Ng PC et al. SARS pada bayi baru lahir dan anak-anak. Biologi dari
neonatus, 2004, 85: 293-298.

49 Chan WM et al. linkage epidemiologi dan implikasi kesehatan masyarakat
dari sekelompok sindrom pernapasan akut parah dalam sebuah keluarga.

Pediatric Infectious Disease Journal, 2004, 23 (12): 1156-1159.
50 Hon KLE et al. presentasi klinis dan hasil sindrom akut pernapasan parah
pada anak-anak. Lancet, 2003, 361: 1701-1703.

51 Fong NC et al. saudara kembar remaja dengan sindrom pernafasan akut
parah (SARS). Pediatri, 2004, 113: 146-149.

52 Wong SF et al. Kehamilan dan hasil perinatal wanita dengan sindrom
pernapasan akut parah. American Journal of Obstetri dan Ginekologi,

2004, 191: 292-297.
53 Lam CM et al. Sebuah studi kasus-kontrol membandingkan klinis dan hasil
dari wanita hamil dan tidak hamil dengan sindrom pernafasan akut parah.
British Journal of Gynecology, 2004, 111: 771-774.
54 Shek CC et al. Bayi yang lahir dari ibu dengan sindrom pernapasan akut
parah. Pediatrics, 2003, 112: e254-e256.

55 Lee HKK et al. Asimtomatik akut pernapasan sindrom terkait infeksi
coronavirus. Emerging Infectious Diseases, 2003, 9: 1491-1492.
56 Leung GM et al. Prevalensi antibodi SARS-CoV di semua kontak pasien
Hong Kong Muncul Infectious Diseases, 2004, 10: 1653-1656.
57 Rainer TH et al. Spektrum infeksi coronavirus sindrom terkait pernafasan akut
parah. Annals of Internal Medicine, 2004, 140: 614-619.
58 Yu IT, Sung JJ. Epidemiologi wabah sindrom pernapasan akut parah
(SARS) di Hong Kong: apa yang kita tahu dan apa yang tidak kita lakukan.
Epidemiologi dan Infeksi, 2004, 132: 781-786.
59 Universitas Cina Hong Kong. Wilayah-lebar SARS studi prevalensi
menunjukkan Hong Kong tidak reservoir manusia untuk SARS coronavirus.
Hong Kong, 2004 (http://www.cuhk.edu.hk/ipro/pressrelease/040315e.htm,
diakses 26 Oktober 2004).
60 Hsueh PR et al. tes antibodi SARS untuk serosurveilans. Emerging

61 Li G et al. Ringan akut sindrom pernapasan. Emerging Infectious Diseases,
2003, 9: 1182-1183.
62 Lim PL et al. Laboratorium yang didapat akut sindrom pernapasan. New
England Journal of Medicine 2004, 350: 1740-1745.

63 Vu TH et al. SARS di Northern Viet Nam. New England Journal of Medicine
2003, 348: 2035.

64 Lloyd-Smith JO, Galvani AP, Getz W. membatasi penularan sindrom
pernapasan akut parah dalam masyarakat dan rumah sakit-nya. Prosiding

Royal Society London, seri B 2003, 270: 1979-1989.
65 Lipsitch M et al. dinamika transmisi dan kontrol sindrom pernapasan akut
parah. Ilmu, 2003, 300: 1966-1970.

66 Organisasi Kesehatan Dunia. Severe Acute Respiratory Syndrome -
Singapura. Weekly Epidemiological Record, 2003, 78: 157-162.

67 Gopalakrishna G et al. transmisi SARS dan rumah sakit penahanan.

68 Peiris JSM et al. The akut sindrom pernapasan. New England Journal of
Medicine 2003, 349: 2431-2441.

69 Shen Z et al. Peristiwa Superspreading SARS, Beijing, 2003. Emerging

70 Xie S et al. Analisis satu kasus akut parah sindrom pernafasan “super-
pemancar” dan rantai penularan. Cina Journal of Epidemiology, 2003, 24:

449-453.
71 Poutanen SM et al. Identifikasi sindrom akut pernapasan parah di Kanada.

72 Li Y et al. Memprediksi Super menyebarkan acara selama 2003 akut
epidemi sindrom pernafasan parah di Hong Kong dan Singapura. American
Journal of Epidemiology, 2004, 160: 719-728.
73 Riley S et al. dinamika penularan agen etiologi dari sindrom pernafasan
akut parah (SARS) di Hong Kong: dampak dari intervensi kesehatan

masyarakat. Ilmu, 2003, 1961-1966.
74 Lai PC et al. Memahami pengelompokan spasial sindrom pernafasan akut
parah (SARS) di Hong Kong. Lingkungan Health Perspectives, 2004, 112:

1550-1556.

21 SEBUAHNimal
coronavirus
CORONAVIRUS KELUARGA
Keluarga Coronaviridae terdiri dari tiga genera: Coronavirus, Torovirus,
dan arterivirus-menyelimuti, virus positif-untai RNA dengan genom
nonsegmented yang berbagi kesamaan dalam genom organisasi dan
ekspresi. Secara historis, genus Coronavirus terdiri tiga antigen dan genetik
kelompok yang berbeda [Tabel 21.1]. Baru muncul SARS / SARS seperti
coronavirus (CoVs) hanya jauh terkait genetik untuk CoVs dikenal dan
sementara compose kelompok IV,1,2,3 atau subkelompok kelompok II.4 CoVs
ini termasuk manusia,1,5,6 musang, dan anjing rakun isolat. 7
Semua CoVs mengandung setidaknya empat protein struktural: nukleokapsid
(N) protein, lonjakan menonjol (S) glikoprotein (dibelah atau uncleaved
tergantung pada spesies CoV), membran glikoprotein integral (M), dan protein
amplop.8 Beberapa kelompok CoVs II termasuk sapi CoV (BCoV) juga
mengandung permukaan hemagglutinin-esterase (HE), yang memiliki homologi
dengan HE virus influenza kelompok C menunjukkan peristiwa rekombinasi
sebelumnya antara kedua virus ini.8The S (dan HE saat sekarang) fungsi dalam
lampiran virus dan fusi dan induksi antibodi. Kecuali untuk gen RNA polimerase
sangat besar dengan dua frame pembacaan terbuka (ORFs), yang CoV ORFs
protein nonstruktural yang tersisa beragam dalam jumlah, ukuran, dan
pengaturan genom.8
RESPIRATORY DAN enterik HEWAN coronavirus

CoVs hewan menyebabkan spektrum yang luas dari penyakit di host mereka
termasuk enterik, pernapasan, reproduksi, neurologis, hati, nefritis, dan penyakit
sistemik umum [Tabel 21.1]. Mereka menginfeksi spesies beragam host (manusia,
hewan liar dan domestik, spesies burung, tikus), menghasilkan baik yang akut dan
infeksi persisten variabel keparahan. Karena kedua pneumonia dan diare terjadi
pada kasus SARS, ulasan ini memberikan gambaran singkat tentang aspek-aspek
kunci dari infeksi hewan CoV pernapasan dan enterik dengan analogi potensi untuk
SARS-CoV. Sebuah tinjauan lebih rinci dari CoVs hewan ini dengan perbandingan
dengan SARS tersedia.9

Tabel 21.1 Anggota Coronavirus genus, jaringan target, dan penyakit
Penyakit situs / infeksi

kelompok Tuan demam
genetik Virus rumah pernafasan tipus Lain
saya HCoV-229E Manusia X atas

TGEV Babi X atas X SI
X atas /
PRCV Babi paru-paru viremia
PEDV Babi X SI, Colon
FIPV / FCoV Kucing X atas X SI sistemik
CCoV Anjing X SI
RaCoV kelinci
sistemik
BCoV?
II HCoV-OC43 Manusia X atas Sebuah
MHV Mouse X Hepatitis, CNS, sistemik,

RcoV Tikus X mata, kelenjar ludah
(sialodocry-
adenitis)
HEV Babi X CNS
X atas /
BCoV Ternak paru-paru X SI, Colon
AKU AKU AKU IBV Ayam X atas X Ginjal, saluran telur

TCoV (TECoV) Turki X SI
IV? SARSCoV Manusia X paru-paru X? Viremia, ginjal?

IIA? Musang Himalaya X X subklinis?
musang
kelapa
Raccoon
anjing
Rakun anjing
COV ? X subklinis?
SI = usus kecil; CNS = sistem saraf pusat; ? = tidak diketahui
a Mungkin suatu BCoV-seperti COV dari seorang anak10
EMergence BARU CHAIVS

Seperti SARS, CoVs baru seperti kelompok saya virus babi epidemi diare
(PEDV) pada babi muncul dari sumber yang tidak diketahui. PEDV
disebabkan penyakit diare fatal pada populasi naif, kemudian berkurang
dalam tingkat keparahan dan menjadi endemik sebagai kekebalan populasi
diperoleh.11 PEDV secara genetik lebih erat terkait dengan manusia CoV
229E dibandingkan dengan kelompok hewan lain saya CoVs,12 dan, tidak
seperti CoVs kelompok I lainnya, itu hanya tumbuh di sel Vero seperti SARS-
CoV,13 membesarkan menarik, tapi terjawab, pertanyaan tentang asal-
usulnya.
CoVs hewan baru dengan jaringan diubah tropisme (jaringan yang lebih
disukai bahwa virus tumbuh di) dan virulensi juga mungkin timbul secara spontan
dari strain yang ada. Kelompok I babi pernapasan CoV (PRCV) adalah alami
penghapusan gen S mutan dari yang sangat virulen babi enterik menular
gastroenteritis

virus (TGEV).14,15strain PRCV muncul secara independen di Eropa dan
Amerika Serikat pada 1980-an, seperti yang ditunjukkan oleh perbedaan
ukuran dari ujung 5' penghapusan gen S daerah (621-681 nukleotida).
Penghapusan daerah ini mungkin menyumbang tropisme jaringan diubah
(dari enterik untuk pernapasan) dan virulensi dari strain PRCV berkurang. 16,17
SIMILARITIES TO SARS coronavirus

PRCV memiliki beberapa kesamaan dengan SARS-CoV, termasuk tanda-
tanda klinis demam, dispnea, polypnoea, dan anoreksia dan kurang batuk
dan rhinitis. Menyebar melalui tetesan dan ulangan di paru-paru pada tingkat
tinggi (107-108 TCID50) Memproduksi pneumonia interstitial (mempengaruhi
5% -60% dari paru-paru). Hal ini menginfeksi paru-paru sel epitel dan
mungkin makrofag, mengakibatkan infiltrasi bronchiolar sel mononuklear,
eksudat lymphohistiocytic, dan nekrosis sel epitel. 14,15,18,19PRCV menginduksi
transien viremia virus juga terdeteksi dari sekret hidung, tonsil, dan trakea.
PRCV ulangan lebih lanjut dalam sel terdefinisi dalam lamina propria usus,
tetapi tanpa menginduksi atrofi vili atau diare dan dengan penumpahan feses
terbatas.15 Baru-baru ini, bagaimanapun, isolat feses dari PRCV terdeteksi
dengan minor (mutasi titik) pada gen S dibandingkan dengan isolat hidung
dari babi yang sama.20pengamatan tersebut menunjukkan adanya CoV
quasispecies di host dengan beberapa strain lebih disesuaikan dengan usus,
akibat wajar potensi penumpahan feses dari SARS-CoV. Penyebarluasan
PRCV di Eropa telah mengungsi lebih virulen TGEV, bertindak sebagai
vaksin alami.14,15
Meski belum jelas untuk SARS-CoV, kemampuan CoVs tertentu untuk
bertahan dalam tuan rumah mereka juga memberikan kesempatan lebih lama
untuk mutan baru yang akan dipilih dengan tropisme diubah jaringan dan
virulensi dari kalangan quasispecies RNA virus (atau segerombolan virus).
Contohnya adalah varian sistemik virulen, kelompok saya CoV Feline Infectious
Peritonitis Virus (FIPV), yang sangat mungkin timbul dari infeksi persisten kucing
dengan kurang virulen kucing enterik CoV.21,22
THE PERAN kofaktor

Infeksi COV pernapasan dan enterik di host hewan alami (babi, sapi,
unggas) telah menyediakan informasi penting tentang penyakit CoV
patogenesis yang berpotensi berlaku untuk SARS-CoV. infeksi enterik COV
(TGEV, BCoV) saja sering menyebabkan infeksi fatal pada hewan muda.
Namun, pada orang dewasa, infeksi CoV pernafasan yang lebih parah atau
sering berakibat fatal bila dikombinasikan dengan faktor-faktor lain termasuk
pernapasan co-infeksi (virus, bakteri) dan stres dan transportasi hewan
(pengiriman demam ternak).27,28,29,30
Mendasari penyakit atau pernapasan co-infeksi, dosis, aerosol, dan rute
infeksi dan imunosupresi (kortikosteroid) adalah semua kofaktor potensial
berhubungan dengan keparahan dari SARS. kofaktor ini juga dapat
memperburuk tingkat keparahan virus infectious bronchitis (IBV), BCoV,
TGEV, atau infeksi PRCV
PNEUMOENTERIC coronavirus
SARS mungkin pneumoenteric seperti kelompok II BCoVs. 9 Selain kompleks
penyakit pernapasan, pengiriman demam, BCoV menyebabkan dua sindrom
lainnya yang berbeda klinis pada sapi: betis diare dan disentri musim dingin
dengan hemorrhagic diare pada orang dewasa [Tabel
21.1].9,23,24,25,26,27,28,29,30,31Atas dasar BCoV seroprevalensi antibodi, virus ini di
mana-mana pada sapi di seluruh dunia. Semua BCoV isolat dari kedua infeksi
enterik dan pernapasan yang antigenik yang sama dan pneumoenteric,
menginduksi baik shedding hidung dan feses, sering dengan paru-paru, dan
selalu dengan usus, lesi pada betis diinokulasi.9,32,33 Hanya titik mutasi, tetapi
tidak penghapusan telah terdeteksi pada gen S antara isolat BCoV enterik dan
pernapasan, termasuk yang dari hewan yang sama. 34,35 Subklinis hidung dan
feses virus shedding terdeteksi di betis terinfeksi BCoV-expermentally- ditantang
dengan strain BCoV heterolog,32,33 mengkonfirmasikan studi lapangan
menunjukkan bahwa berulang infeksi saluran pernapasan atas BCoV sering
terjadi di betis dan bahwa hewan subklinis terinfeksi mungkin waduk untuk
BCoV.36
Demam pengiriman diakui sebagai multifaktorial, kompleks penyakit
pernapasan polymicrobial pada sapi penggemukan dewasa muda. Infeksi
BCoV yang umum pada sapi penggemukan dengan beberapa faktor
memperburuk BCoV penyakit pernapasan dan penyakit demam pengiriman
kompleks.27,28,29,30 Pengiriman sapi jarak jauh dalam kurungan dekat dengan
feedlots dan mencampuradukkan sapi dari beberapa peternakan membuat
tekanan fisik yang membanjiri mekanisme pertahanan hewan dan
memberikan kontak dekat untuk paparan patogen baru atau strain yang
sebelumnya tidak ditemui.
Untuk pengiriman demam, berbagai faktor predisposisi (virus, stres)
memungkinkan bakteri komensal dari rongga hidung (Mannheimia haemolytica,
Pasteurella sp, Mycoplasma sp, dll) untuk menginfeksi paru-paru, menyebabkan
pneumonia fibrinous fatal.23,24,25,30Seperti PRCV atau SARS infeksi, pengobatan
antibiotik orang tersebut dengan rilis besar lipopolisakarida bakteri (LPS)
berpotensi memicu induksi sitokin proinflamasi, yang selanjutnya dapat
memperburuk kerusakan paru-paru. Babi terinfeksi PRCV diikuti dengan dosis
subklinis E. coli LPS dalam waktu 24 jam dikembangkan demam tinggi dan
penyakit pernapasan lebih parah daripada ketika terkena setiap agen saja,
dengan penyakit yang paling mungkin ditekankan oleh sitokin proinflamasi yang
diinduksi oleh LPS bakteri dalam konser dengan virus. 37
Infeksi berurutan babi dengan arterivirus (keluarga Coronaviridae) PRRSV, diikuti
dalam lima hari oleh PRCV, meningkat secara signifikan lesi paru-paru dan
mengurangi berat badan dibandingkan dengan infeksi dengan masing-masing virus
saja.19 Infeksi ganda juga menyebabkan lebih babi shedding PRCV sengau untuk
jangka waktu lama dan,
mengherankan, peningkatan shedding feses dari PRCV. Babi diinokulasi
dengan PRCV diikuti dalam dua sampai tiga hari oleh babi influenza A virus
(SIV) telah mengurangi titer paru SIV tetapi lesi paru lebih parah daripada
babi tunggal yang terinfeksi.38Tingginya tingkat interferon (INF) -alpha
disebabkan oleh PRCV mungkin telah mengganggu replikasi SIV tetapi juga
mungkin telah berkontribusi untuk lesi paru-paru meningkat melalui
mechansims immunopathologic. studi tersebut sangat relevan dengan infeksi
potensial ganda dengan SARS-CoV dan virus influenza dan perawatan yang
diusulkan pasien SARS dengan IFN-alpha.
inokulasi eksperimental babi menunjukkan bahwa pemberian PRCV oleh
aerosol daripada rute oronasal, atau dalam dosis tinggi, mengakibatkan titer
virus yang lebih tinggi gudang dan lagi shedding. 39Juga, PRCV tinggi dosis
induksi penyakit pernapasan lebih parah dari dosis yang lebih rendah. Babi yang
diberikan 108,5 TCID50 dari PRCV memiliki pneumonia lebih parah dan kematian
dari babi terpapar oleh kontak,40 dan dosis intranasal lebih tinggi dari galur PRCV
lain (AR310) disebabkan penyakit pernapasan moderat sedangkan dosis yang
lebih rendah diproduksi infeksi subklinis.18
Sebuah luapan baru dari BCoV shedding feses diamati dalam salah satu dari
empat musim dingin disentri BCoV terinfeksi sapi diobati dengan
deksametason.30 Demikian pula, pengobatan babi tua dengan deksametason
sebelum TGEV tantangan menyebabkan berlimpah diare dan mengurangi
respon limfoproliferatif di babi dirawat.41masalah data kenaikan gaji ini untuk
pengobatan kortikosteroid pasien SARS yang terkait dengan kemungkinan
imunosupresi sementara mengarah ke penyakit pernapasan memburuk atau
meningkat dan berkepanjangan COV shedding. Atau, pengobatan kortikosteroid
dapat membantu mengurangi tingkat sitokin proinflamasi jika mereka ditemukan
untuk memainkan peran utama dalam immunopathology paru-paru.
SEBUAHVian PERNAPASAN coronavirus

Tidak seperti SARS, yang menargetkan paru-paru yang mengakibatkan pneumonia,
kelompok burung
III CoV virus infectious bronchitis (IBV) adalah penyakit pernapasan bagian atas
yang sangat menular dari ayam. Hal ini menyebar dengan aerosol atau transmisi
mungkin fekal-oral dan didistribusikan di seluruh dunia. 42,43 Genetik dan CoVs
antigen terkait erat telah diisolasi dari burung dan kalkun, 44,45tapi di kalkun muda,
mereka menyebabkan hanya enteritis. Infeksi pernafasan ayam yang ditandai
dengan tanda-tanda klinis pernapasan bagian atas termasuk rales trakea, batuk,
dan bersin.42,43Infeksi IBV yang paling parah pada anak ayam. IBV ulangan di sel
epitel trakea dan bronkus, saluran usus, saluran telur, dan ginjal, menyebabkan
nekrosis dan edema dengan daerah kecil pneumonia dekat bronkus besar,
penurunan produksi telur, dan nefritis interstitial di ginjal. 42,43Apakah SAR-CoV
juga menginfeksi ginjal seperti IBV atau hadir dalam urin sebagai konsekuensi
dari viremia menginduksi, adalah unkown. Pada burung yang lebih tua, penyakit
atau kematian parah terjadi kemudian dari sistemik E. coli co-infeksi setelah IBV
kerusakan pada saluran pernapasan atau Mycoplasma sp co-infeksi dengan
IBV.42,43 The IBV pulih
sebentar-sebentar dari saluran pernapasan selama sekitar 28 hari setelah infeksi
dan dari kotoran setelah pemulihan klinis, dengan sekum tonsil menjadi reservoir
yang mungkin untuk IBV ketekunan, mirip dengan kegigihan FIPV di usus
kucing.21 Tidak seperti banyak kelompok I atau II CoVs atau SARS-CoV, yang
hanya memiliki satu serotipe, IBV memiliki beberapa serotipe, rumit diagnosis
dan kontrol.42,43
sayaNTERSPECIES TRANSMISI DARI coronavirus

Kemungkinan bahwa SARS adalah zoonosis menular dari hewan liar tidak
pernah terjadi sebelumnya untuk CoVs dalam pandangan penularan antar
spesies sebelumnya didokumentasikan dari CoVs hewan dan waduk satwa liar
untuk CoV. Sebagai contoh, babi antigen terkait erat (TGEV), anjing, dan kucing
CoV (FIPV) babi lintas menginfeksi, dengan ekspresi penyakit variabel dan
proteksi-silang.9,15,28 ruminansia liar Captive pelabuhan CoVs antigen seperti sapi
COV,46,47 dan CoVs ini eksperimental menginfeksi betis. 46 Bovine COV secara
alami dapat menginfeksi spesies mamalia (manusia, anjing), 48,49 tetapi mereka
juga dapat eksperimen menginfeksi dan menyebabkan penyakit bahkan dalam
beragam host burung.45 Jelas, CoVs bisa dan harus dielakkan spesies inang
hambatan untuk beradaptasi dengan host baru.
VACCINE PEMBANGUNAN
Kebutuhan untuk vaksin target untuk melindungi jaringan mukosa (paru-paru,
usus) untuk mencegah infeksi CoV pernapasan dan enterik telah dan masih
merupakan tantangan besar untuk desain hewan efektif atau vaksin SARS-CoV.
Ada vaksin COV sering hanya sedikit efektif di lapangan. vaksin hidup biasanya
lebih efektif daripada vaksin dibunuh untuk TGEV pada babi, 15 dan IBV pada
ayam.42 Penetral IgG antibodi dalam serum umumnya gagal untuk berkorelasi
dengan perlindungan, sedangkan antibodi IgA dalam susu atau usus adalah
berkorelasi kekebalan terhadap enterik COV TGEV.15,50 Infeksi FIPV sistemik
terus-menerus dari kucing, penetral serum IgG antibodi terhadap protein S tidak
hanya gagal untuk melindungi tetapi penyakit memperburuk dengan
berkontribusi terhadap immunopathology tersebut. 51 Untuk kedua TGEV dan IBV,
priming dengan virus hidup diikuti dengan meningkatkan dengan virus tewas
adalah strategi yang efektif untuk meningkatkan kekebalan mukosa pelindung. 15
vaksin subunit termasuk protein S hanya sebagian efektif kecuali disampaikan
melalui vektor yang efektif hidup replikasi (seperti adenovirus) yang diawetkan
situs antigenik conformationally tergantung pada protein S dan respon antibodi
penetral lokal diinduksi.15 Meskipun vaksin yang sangat efektif untuk infeksi CoV
banyak hewan yang masih sulit dipahami, memahami dasar untuk keberhasilan
dan kegagalan mereka memberikan pelajaran yang sangat berharga untuk
pengembangan vaksin SARS.
SUMMARY
Studi infeksi CoV hewan dapat meningkatkan pemahaman kita tentang
persamaan dan perbedaan penyakit CoV patogenesis dan target untuk
kontrol. Banyak pertanyaan yang belum terjawab untuk SARS patogenesis
sangat relevan dengan strategi untuk pencegahan dan pengendalian SARS.
Apa adalah situs awal replikasi virus? Apakah SARS-CoV pneumoenteric
seperti BCoV dengan derajat variabel infeksi pada saluran pencernaan dan
pernafasan dan penyakit diendapkan oleh co-faktor yang dibahas atau
variabel yang tidak diketahui? Atau, adalah SARS terutama ditargetkan untuk
paru-paru seperti PRCV dengan penumpahan feses virus tertelan dan
dengan gejala sisa terdefinisi berkontribusi terhadap kasus diare? Apakah
SARS-CoV menginfeksi paru-paru secara langsung atau melalui viremia
setelah replikasi awal dalam situs lain (rongga mulut, tonsil, atas saluran
pernapasan) dan apakah hal itu produktif menginfeksi organ sasaran
sekunder (usus, ginjal) melalui viremia setelah replikasi di paru-paru?
Akhirnya, gigih, makrofag-tropik, infeksi FIPV sistemik kucing hadiah belum
Model penyakit CoV lain dan dilema bagi strategi pengendalian berusaha
karena antibodi meningkatkan penyakit FIPV, membuat perlindungan dengan
vaksin sulit.
Asal zoonosis yang diduga SARS CoV [lihat Bab 24], dan kecenderungan
diakui beberapa CoVs hambatan lintas spesies menggambarkan kebutuhan
untuk studi transmisi hewan lebih memahami bagaimana virus circumvents
host-spesies penghalang dan beradaptasi untuk spesies inang baru. The
epidemi SARS harus menghasilkan penyelidikan baru dari pertanyaan
penelitian fundamental berlaku untuk SARS-CoV dan yang lainnya baru
muncul atau re-emerging penyakit manusia zoonosis, banyak yang, seperti
SARS-CoV disebabkan oleh virus RNA sangat bervariasi. 52
REFERENCES
1 Drosten C et al. Identifikasi coronavirus baru pada pasien dengan sindrom
pernafasan akut parah. New England Journal of Medicine 2003, 348: 1967-
1976.
2 Marra MA et al. Genom urutan coronavirus SARS-terkait. Ilmu, 2003, 300:
1399-404.
3 Giliran PA et al. Karakterisasi coronavirus baru yang berhubungan dengan
sindrom pernafasan akut parah. Ilmu, 2003, 300: 1394-1399.
4 Snijder EJ et al. Unik dan fitur dilestarikan dari genom dan proteome dari
SARS-coronavirus, perpecahan-off awal dari coronavirus grou: p 2 garis
keturunan. Journal of Molecular Biology, 2003, 331: 991-1004.
5 Marra MA et al. Genom urutan coronavirus SARS-terkait. Ilmu, 2003, 300:
1399-404.

7 Guan Y et al. Isolasi dan karakterisasi virus yang berhubungan dengan
SARS coronavirus dari hewan di Cina selatan. Ilmu, 2003, 302: 276-278.
8 Lai MMC, Cavenagh D. biologi molekuler dari coronavirus. Kemajuan
dalam Virus Research, 1997, 48: 1-100.

9 Saif LJ. biologi komparatif coronavirus: pelajaran untuk SARS. Dalam Peiris M,
ed. SARS: Wabah baru pertama abad ke-21, Oxford, UK, Blackwell
Publishing, 2005 (dalam pers).
10 Zhang XM et al. Biologis dan karakterisasi genetik dari coronavirus
hemagglutinating diisolasi dari anak diarrhoeic. Journal of Medical Virology,

1994, 44: 152-161.
11 Pensaert MB. Porcine epidemi diare. Dalam Straw B. et al., Eds. Penyakit
Babi, 8 ed. Ames, Iowa, Iowa State Press, 1999: 179-185.

12 Duarte M et al. analisis urutan babi epidemi virus diare genom antara gen
protein nukleokapsid dan lonjakan mengungkapkan ORF polimorfik.

Virologi, 1994, 198: 466-476.
13 Hoffman M, Wyler R. Penyebaran virus diare epidemi babi dalam kultur sel.
Journal of Clinical Microbiology, 1988, 26: 2235-2239.

14 Laude H, Van Reeth K, Pensaert M. Porcine coronavirus pernapasan: fitur
molekul dan interaksi virus-tuan. Penelitian Veteriner, 1993, 24: 125-150.

15 Saif LJ, virus Wesley R. Menular gastroenteritis. Dalam Straw B. et al., Eds.
Penyakit Babi, 8 ed. Ames, Iowa, Iowa State Press, 1999: 295-325.
16 Ballesteros ML, Sanchez CM, Enjuanes L. Dua amino perubahan asam di
N-terminal menular gastroenteritis coronavirus lonjakan hasil protein dalam

hilangnya tropisme enterik. Virologi, 1997, 227: 378-388.
17 Sanchez CM et al. Target rekombinasi menunjukkan bahwa gen lonjakan
menular gastroenteritis coronavirus adalah penentu tropisme dan virulensi

enterik nya. Journal of Virology, 1999, 73: 7607-7618.
18 Halbur PG et al. reproduksi eksperimental pneumonia pada babi
gnotobiotic dengan babi pernapasan coronavirus isolat AR310. Journal of
Veterinary Diagnostic Investigasi, 1993, 5: 184-188.
19 Hayes JR. Evaluasi infeksi ganda babi pembibitan dengan US strain dari
babi reproduksi dan pernapasan virus sindrom dan coronavirus

pernapasan babi [tesis master]. Columbus, Ohio, The Ohio State
University, 2000.
20 Costantini V et al. penumpahan pernapasan dan enterik dari babi
pernapasan coronavirus (PRCV) babi di sentinel yang disapih dan urutan

gen S parsial isolat PRCV. Archives of Virology, 2004, 149: 957-974.

21 Herrewegh AAPM et al. Kegigihan dan evolusi coronavirus kucing dalam
koloni kucing-peternakan tertutup. Virologi, 1997, 234: 349-363.
22 Vennema H et al. Sebuah perbandingan genom FECVs dan FIPVs dan
apa yang mereka memberitahu kita tentang hubungan antara coronavirus

kucing dan evolusi mereka. Feline Praktisi, 1995, 23: 40-44.
23 Lathrop SL et al. Hubungan antara infeksi saluran pernafasan disebabkan
coronavirus sapi dan kesehatan dan pertumbuhan kinerja sapi di feedlot.

American Journal of Veterinary Research, 2000, 61: 1062- 1066.
24 Storz J et al. Coronavirus isolasi dari sampel swab hidung pada sapi
dengan tanda-tanda penyakit saluran pernapasan setelah pengiriman.

Journal of American Veterinary Medical Association, 1996, 208: 1452-
1455.
25 Storz J et al. infeksi coronavirus dan Pasteurella di bovine demam
pengiriman pneumonia dan kriteria Evan untuk sebab-akibat. Journal of

Clinical Microbiology, 2000, 38: 3291-3298.
26 Hasoksuz M et al. Isolasi coronavirus pernapasan sapi dari sapi
penggemukan dan perbandingan sifat biologis dan antigenik mereka
dengan coronavirus enterik sapi. American Journal of Veterinary Research,
1999, 60: 1227-1233.
27 Cho KO et al. Evaluasi penumpahan bersamaan dari coronavirus sapi
melalui rute pernapasan dan enterik pada sapi penggemukan. American

Journal of Veterinary Research, 2001, 62: 1436-1441.
28 Saif LJ, Heckert RA. coronavirus enterik. Dalam: Saif LJ, Theil KW, Eds.
Diare virus Manusia dan Hewan, Boca Raton, Florida, CRC Press, 1990:
185- 252.
29 Tsunemitsu H, Saif LJ. perbandingan antigenik dan biologis coronavirus
sapi yang berasal dari neonatal diare betis dan disentri musim dingin sapi
dewasa. Archives of Virology, 1995, 140: 1303-1311.
30 Tsunemitsu H, Smith DR, Saif LJ. inokulasi eksperimental sapi perah
dewasa dengan coronavirus sapi dan deteksi coronavirus dalam tinja oleh
RT-PCR. Archives of Virology, 1999, 144: 167-175.
31 Traven M et al. reproduksi eksperimental disentri musim dingin pada sapi
menyusui menggunakan BCV: perbandingan dengan infeksi BCV di betis

susu-makan. Hewan Mikrobiologi 2001, 81: 127-151.
32 Cho KO et al. penelitian lintas perlindungan pernapasan, diare betis dan
strain disentri musim dingin coronavirus di betis dan RT-PCR dan

bersarang PCR untuk deteksi mereka. Archives of Virology, 2001, 146:
2401-2419.
33 El-Kanawati Z et al. Infeksi dan proteksi-silang penelitian disentri musim
dingin dan betis diare sapi coronavirus strain dalam kolostrum-kekurangan

dan betis gnotobiotic. American Journal of Veterinary Research, 1996, 57:
48- 53.

34 Chouljenko VN et al. Perbandingan genom dan prediksi amino urutan
asam pernapasan dan enterik coronavirus sapi diisolasi dari hewan yang
sama dengan pneumonia pengiriman fatal. Journal of General Virology,
2001, 82: 2927-2933.
35 Hasoksuz M et al. analisis molekuler dari subunit S1 dari glikoprotein
lonjakan pernapasan dan enterik isolat sapi coronavirus. Virus Penelitian,

2002, 84: 101-109.
36 Heckert RA, Saif LJ, Agnes AG. Sebuah studi longitudinal sapi enterik
coronavirus dan infeksi pernafasan pada anak sapi perah di dua kawanan
di Ohio. Hewan Mikrobiologi, 1990, 22: 187.
37 Van Reeth K, Nauwynck H, Pensaert M. Peran potensial untuk tumor
necrosis factor-alpha bersinergi antara coronavirus pernapasan babi dan

lipopolisakarida bakteri dalam induksi penyakit pernapasan pada babi.
Journal of Medical Microbiology, 2000, 49: 613-620.
38 Van Reeth K, Pensaert MB. Porcine pernafasan gangguan coronavirus-
dimediasi terhadap replikasi virus influenza pada saluran pernapasan babi

pengumpan. American Journal of Veterinary Research, 1994, 55: 1275-1281.
39 Van Cott JL et al. Antibodi-sel mensekresi virus gastroenteritis menular dan
babi pernapasan coronavirus di gut- dan bronkus-terkait jaringan limfoid babi

neonatal. Journal of Immunology, 1993, 150: 3990-4000.
40 Jabrane A, Girard C, Elazhary Y. Patogenisitas dari coronavirus
pernapasan babi diisolasi di Quebec. Canadian Kedokteran Hewan
Journal, 1994, 35: 86- 92.
41 Shimizu M, Shimizu Y. Pengaruh suhu ambien pada respon klinis dan
kekebalan tubuh babi terinfeksi virus gastroenteritis menular. Hewan

Mikrobiologi, 1979, 4: 109-116.
42 Cavanagh D, Naqi S. Infectious bronkitis. Dalam:. Saif YM et al, eds.
Penyakit Babi, 11 ed. Ames, Iowa, Iowa State Press, 2003: 101-119.
43 Masak J, Mockett APA. Epidemiologi virus bronkitis menular. Dalam: Siddell
SG, ed. The Coronaviridae. New York, Plenum Press, 1995: 317-335.
44 Guy JS et al. karakterisasi antigenik dari coronavirus kalkun diidentifikasi
dalam anak ayam enteritis dan sindrom yang terkena dampak kematian
kalkun. Penyakit Avian, 1997, 41: 583-590.
45 Ismail MM et al. Eksperimental sapi coronavirus di poults kalkun dan ayam
muda. Penyakit Avian, 2001, 45: 157-163.

46 Tsunemitsu H et al. Isolasi coronavirus antigenik dapat dibedakan dari
coronavirus sapi dari Sambar dan rusa ekor putih dan waterbuck dengan diare.
Journal of Clinical Microbiology, 1995, 33: 3264-3269.
47 Majhdi F, Minocha HC, Kapil S. Isolasi dan karakterisasi coronavirus dari
rusa betis dengan diare. Journal of Clinical Microbiology, 1997, 35: 2937-
2942.
48 Zhang XM et al. Biologis dan karakterisasi genetik hemagglutinating sebuah

coronavirus diisolasi dari anak diarrhoeic. Journal of Medical Virology,
1994, 44: 152-161.
49 Erles K et al. Deteksi coronavirus anjing baru pada anjing dengan penyakit
pernapasan. Dalam: Prosiding Simposium Internasional ke-9 di

Nidoviruses. Belanda, 2003: 49.
50 Van Cott JL, Brim TA, Lunney J. Kontribusi sel mensekresi antibodi yang
diinduksi di mukosa limfoid jaringan babi diinokulasi dengan strain

pernapasan atau enterik dari coronavirus untuk kekebalan terhadap
tantangan coronavirus enterik. Journal of Immunology, 1994, 152: 3980-
3990.
51 Olsen CW. Sebuah tinjauan kucing menular virus peritonitis: biologi
molekuler, imunopatogenesis, aspek klinis, dan vaksinasi. Hewan

Mikrobiologi, 1993, 36: 1-37.
52 Taylor LH. Faktor risiko untuk timbulnya penyakit manusia. Transaksi filosofis dari
Royal Society of London B: Biological Sciences, 2001, 356: 983-990.
22 THE SARS
coronavirus
(SARS-COV)
Pada bulan Maret 2003, WHO memperingatkan dunia dengan probabilitas

penyakit baru, sekarang ditunjuk sebagai sindrom pernafasan akut parah
(SARS). Untuk menemukan penyebabnya, WHO segera membentuk jaringan
virtual laboratorium bekerja pada spesimen klinis dari pasien dengan
SARS.1Jaringan ini diselidiki pasien dari wabah di Viet Nam, Hong Kong (Cina),
dan Singapura dan kasus di Jerman. Secara kolektif, laboratorium ini mampu
mengecualikan sejumlah patogen potensial termasuk influenza, sebagai
penyebab SARS. Deteksi paramyxoviruses dengan mikroskop elektron dan
metapneumovirus manusia dengan reaksi balik transcriptase-polymerase chain
(RT-PCR) dan budaya dilaporkan pada beberapa pasien dengan SARS, 1 dan
ada juga melaporkan bahwa Chlamydia telah diamati pada paru-paru pasien di
otopsi di Guangdong.1Namun, tidak satupun dari agen ini dapat dideteksi pada
semua pasien di semua situs. Antara 21 dan 24 Maret tiga laboratorium di
jaringan WHO melaporkan bahwa mereka telah secara independen terisolasi
virus baru pada sel FRhK-4 atau Vero E6.2,3,4Virus itu diidentifikasi oleh
mikroskop elektron untuk menjadi coronavirus. partikel virus serupa diamati
dengan mikroskop elektron dalam biopsi paru-paru dari pasien dengan SARS. 2
Analisis genetik muncul untuk menunjukkan bahwa ini adalah coronavirus
baru.2,3,4 Bab ini memberikan gambaran tentang virus ini, sekarang disebut SARS
coronavirus (SARS-CoV).
SEBUAHETIOLOGI
Pasien dengan SARS konsisten serokonversi untuk SARS-CoV sementara
ada sedikit bukti serologis infeksi masa lalu di kontrol sehat, atau sumbangan
darah yang diambil sebelum wabah. inokulasi eksperimental SARS-CoV ke kera
cynomolgous mengakibatkan penyakit yang mirip dengan SARS, memuaskan
yang terakhir dari postulat Koch untuk menetapkan etiologi penyakit menular. 5,6
Kurangnya bukti serologis dalam sampel manusia dikumpulkan sebelum 2002
menyarankan bahwa SARS-CoV bukan virus yang sebelumnya telah beredar
pada manusia. Seperti kebanyakan baru, virus yang sebelumnya belum diakui
selama masa lalu dua

dekade, itu mungkin bahwa SARS-CoV berasal dari sumber hewani [lihat
Bab 24].
GPETUNJUK ENETIC
Dalam beberapa minggu dari isolasi awal SARS-CoV, genom virus telah
benar-benar diurutkan.7,8Temuan ini menegaskan bahwa SARS-CoV adalah
berbeda dari hewan yang sebelumnya dikenal dan coronavirus manusia di
tingkat penuh genom. Ini dikecualikan kemungkinan bahwa SARS-CoV
muncul dengan rekombinasi alami atau buatan dari genom coronavirus
sebelumnya dikenal. Organisasi genom dan filogeni menunjukkan bahwa
SARS-CoV mungkin coronavirus kelompok II, tetapi hanya jauh dengan
coronavirus lain dalam kelompok. 9 Its resmi posisi taksonomi dalam
Coronaviridae masih harus dibentuk oleh Komite Internasional tentang
Taksonomi Virus.
Studi tentang evolusi molekuler virus dikonfirmasi pemotongan epidemiologi 10
bahwa epidemi global dikaitkan dengan pasien indeks di Metropole Hotel [lihat
Bab 14].11,12,13,14 Namun, kasus paling awal dari SARS di Provinsi Guangdong,
China, pada akhir 2002 dan Januari 2003, serta di Hong Kong pada Februari
2003, secara genetik lebih beragam. 15,16 Ini awal isolat SARS-CoV menunjukkan
tingkat yang lebih tinggi dari mutasi nonsynonymous, menunjukkan bahwa virus
itu masih beradaptasi dengan host manusia.14Beberapa strain SARS-CoV awal
ini memiliki segmen 29-nukleotida tambahan dalam ORF8. Dalam hal ini, mereka
mirip dengan SARS-CoV seperti strain hewan terdeteksi di pasar di
Guangdong,16 mendukung anggapan bahwa SARS memiliki asal zoonosis.
Spread
Dibandingkan dengan virus pernapasan lainnya, SARS-CoV itu luar biasa
stabil di lingkungan. Ini tinggal infektif selama beberapa hari bahkan setelah
itu telah kering pada permukaan atau dalam feses. 17,18Properti ini sebagian
dapat menjelaskan infektivitas nya di rumah sakit melalui kontak fomite dan
tidak langsung. Hal ini diduga telah memberi kontribusi pada tingkat wabah di
Amoy Gardens perumahan di Hong Kong. 19 Faktor-faktor lain di rumah sakit
penyebaran prosedur yang berhubungan dengan intubasi, ventilasi, dan
suplementasi oksigen, memberikan kontribusi untuk tetesan SARS aerosol. 20
PATHOGENESIS
virus menular terdeteksi dalam tinja dan urine serta saluran pernapasan,
menunjukkan bahwa SARS adalah infeksi disebarluaskan, tidak satu terbatas pada
saluran pernapasan.21,22,23Deteksi virus menular dalam urin menunjukkan bahwa
menyebar virus melalui fase viraemic. Sementara virus menular belum

meyakinkan didokumentasikan dalam darah perifer, RNA virus reproducibly
terdeteksi dalam serum24 dan sel-sel darah putih perifer. 25 RNA virus dalam
sekresi pernapasan dan tinja dapat ditunjukkan oleh RT-PCR selama tiga
sampai empat minggu atau bahkan lebih lama. 22 Namun, virus menular
jarang terisolasi setelah minggu ketiga penyakit, 22,23 sebuah temuan yang
konsisten dengan kurangnya bukti untuk transmisi SARS selama masa
pemulihan.
Kuantitatif RT-PCR tes SARS-CoV di saluran pernapasan dan kotoran
mengungkapkan bahwa viral load terus meningkat selama minggu pertama
sakit dan puncak sekitar sepersepuluh untuk kesebelas hari penyakit. 21,26 Hal
ini menjelaskan mengapa, dalam lima hari pertama sakit, transmisi
tampaknya kurang umum.27 viral load yang lebih tinggi dalam serum pada
saat masuk,24 atau pada saluran pernapasan pada minggu kedua
penyakit,28berkorelasi dengan prognosis buruk, menunjukkan bahwa terus
replikasi virus memainkan peran penting dalam patogenesis dan bahwa agen
antivirus yang efektif akan membantu meningkatkan kemungkinan
pemulihan. Sementara jendela kesempatan untuk intervensi terapi dengan
agen antivirus relatif sempit di influenza (36 sampai 48 jam setelah onset
penyakit), dengan SARS, kesempatan untuk manfaat klinis mungkin lebih
luas. Salah satu aspek dari patogenesis yang tidak mudah dijelaskan oleh
sitolisis virus langsung adalah limfopenia ditandai secara konsisten diamati
pada pasien dengan SARS,29 karena sejauh ini sampai saat ini tidak ada
bukti in vivo atau in vitro yang SARS-CoV menginfeksi limfosit atau prekursor
mereka.
Perubahan patologis dominan pada pasien dengan SARS yang
kerusakan alveolar difus, edema paru, infiltrat alveolar dicampur dengan
dominan makrofag dan membran hialin. Kemudian tahap acara penyakit
mengorganisir difus kerusakan alveolar dengan metaplasia skuamosa fokus
dari epitel bronkus dan fibrosis dari dinding alveolar, serta sel-sel raksasa
multinukleat dari makrofag atau asal sel epitel. 30,31 mikroskop elektron,
hibridisasi in situ, dan metode immunohistological meyakinkan menunjukkan
infeksi virus di pneumocytes dan enterosit (sel epitel alveoli paru-paru dan
usus, masing-masing).32,33,34,35,36 Tampaknya ada kerusakan sel sedikit atau
infiltrat sel di mukosa usus, dan mekanisme yang mengarah ke diare tidak
jelas.
Seperti banyak infeksi virus lainnya, infeksi SARS-CoV memicu sejumlah respon
sitokin.37,38,39,40 Hal ini belum jelas apakah bermain ini berperan dalam patogenesis. 41
Seperti coronavirus lain, protein lonjakan SARS-CoV adalah penentu penting
attachment virus ke sel.42,43,44 Reseptor fungsional utama untuk SARS-CoV telah
diidentifikasi menjadi metallopeptidase angiotensin converting enzyme 2 (ACE-2). 45,46
ACE-2 diekspresikan pada pneumocytes alveolar dan enterosit, 47di mana virus ini
dikenal mereplikasi. Namun, tidak semua sel yang mengekspresikan ACE-2
dukungan replikasi virus in vivo atau in vitro.48
Protein S glikosilasi telah ditunjukkan untuk mengikat C-jenis lektin DC-
spesifik ICAM-3 grabbing non-integrin (DC-SIGN) diekspresikan pada sel
dendritik,
yang kemudian memediasi infeksi SARS-CoV di trans sel yang
mengekspresikan ACE-2 manusia, tapi DC-SIGN tidak memulai SARS-CoV
ke dalam sel dendritik.42 Manusia CD209L (juga dikenal sebagai L-SIGN)
yang merupakan 77% identik dengan manusia DC-SIGN, juga dapat
mengikat S protein dan virus masuk menengahi, 49 namun perannya dalam
memulai replikasi virus produktif masih belum jelas.
A full-length clone menular dari SARS-CoV telah dikembangkan dan akan
memungkinkan analisis yang lebih rinci dari faktor virulensi dari SARS-CoV
melalui pendekatan genetika terbalik.50
Genetika kerentanan host atau resistensi sedang dieksplorasi meskipun
temuan masih awal. HLA-B * 4601 telah dikaitkan dengan penyakit SARS
yang parah di Taiwan, Cina,51 tetapi asosiasi belum dikonfirmasi dalam studi
lain.43 HLA-B * 0703 telah dikaitkan dengan kerentanan penyakit, dan HLA-
DRB1 * 0301 dengan resistensi terhadap SARS. 52 Mekanisme yang
mendasari asosiasi penyakit ini masih belum jelas.
SUMMARY
SARS-CoV adalah coronavirus yang sebelumnya tidak terdeteksi yang telah
dikonfirmasi melalui beberapa bukti sebagai penyebab SARS. Its kelangsungan
hidup di lingkungan dan di aerosol yang dihasilkan selama prosedur medis
seperti pengabutan dipromosikan penyebaran SARS-CoV. Wabah SARS
menunjukkan potensi untuk sebuah novel, muncul penyakit virus untuk
menyebabkan pandemi dengan dampak global utama. Pentingnya langkah-
langkah pengawasan global untuk cepat mendeteksi wabah penyakit menular
potensial signifikansi internasional, seperti SARS, tidak bisa terlalu
ditekankan.53,54 Pengalaman yang diperoleh dari SARS juga menunjukkan
pentingnya koordinasi internasional dalam menanggapi wabah besar, 55,56 dan
secara khusus pembentukan cepat dari jaringan internasional para ahli,
sebagaimana dicontohkan oleh jaringan laboratorium. 1 Keberhasilan jaringan
laboratorium di cepat mengisolasi dan mengkarakterisasi SARS-CoV merupakan
langkah penting dalam pertempuran untuk mengendalikan penyebaran SARS,
sehingga dalam pengembangan alat diagnostik dan, melalui pengetahuan kita
tentang agen etiologi, untuk dapat lebih baik memahami transmisi, patogenesis,
dan ekologi penyakit.
REFERENCES
1 Organisasi Kesehatan Dunia. Kolaborasi multisenter untuk menyelidiki
penyebab sindrom pernapasan akut parah. Lancet, 2003, 361: 1730-1733.
2 Peiris JS et al. Coronavirus sebagai kemungkinan penyebab sindrom
pernapasan akut parah. Lancet, 2003, 361: 1319-1325.
3 Ksiazek TG et al. Sebuah coronavirus baru yang berhubungan dengan
sindrom pernafasan akut parah. New England Journal of Medicine 2003, 348:
1953-1966
4 Drosten C et al. Identifikasi coronavirus baru pada pasien dengan sindrom
pernafasan akut parah. New England Journal of Medicine 2003, 348: 1967-
1976.
5 Fouchier RA et al. Etiologi: postulat Koch dipenuhi untuk virus SARS.
Nature 2003, 423: 240.

6 Kuiken T et al. Baru ditemukan coronavirus sebagai penyebab utama
sindrom pernapasan akut parah. Lancet, 2003, 362: 263-270.

7 Marra MA et al. Genom urutan coronavirus SARS terkait. Ilmu, 2003, 300:
1399-1404.

9 Snijder EJ et al. Unik dan fitur dilestarikan dari genom dan proteome dari
SARS-coronavirus: split-off awal dari kelompok coronavirus 2 garis

keturunan. Journal of Molecular Biology, 2003, 331: 991-1004.
10 Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. Update: Wabah akut parah
pernapasan sindrom-di seluruh dunia, 2003. Morbidity and Mortality

Weekly Report 2003, 52: 241-248.
11 Ruan YJ et al. full-length analisis urutan genom komparatif dari 14 SARS
isolat coronavirus dan mutasi umum yang terkait dengan asal-usul diduga
infeksi. Lancet, 2003, 361: 1779-1785.
12 Guan Y et al. epidemiologi molekuler dari coronavirus baru yang
menyebabkan sindrom pernafasan akut parah. Lancet, 2004, 363: 99-104

13 Yeh SH et al. Karakterisasi akut pernapasan genom parah sindrom coronavirus di
Taiwan: epidemiologi molekuler dan evolusi genom. Prosiding National Academy of
Sciences Amerika Serikat, 2004, 101: 2542-2547;
14 Cina Konsorsium Epidemiologi SARS Molekuler. evolusi molekuler dari
coronavirus SARS selama epidemi SARS di Cina. Ilmu, 2004, 303: 1666-
1669.
15 Zhong NS et al. Epidemiologi dan penyebab sindrom akut parah
pernafasan (SARS) di Guangdong, Republik Rakyat Cina, pada bulan

Februari 2003. Lancet, 2003, 362: 1353-1358.
16 Guan Y et al. Isolasi dan karakterisasi virus yang terkait dengan SARS
coronavirus dari hewan di Cina selatan. Ilmu, 2003, 302: 276-278.

17 Data pertama pada stabilitas dan ketahanan SARS coronavirus yang
disusun oleh anggota jaringan laboratorium WHO. Jenewa, World Health

Orgization, 2003 (http: /
/www.who.int/csr/sars/survival_2003_05_04/en/index.html, diakses 1 April
2005).
18 Rabenau HF et al. Stabilitas dan inaktivasi SARS coronavirus. Mikrobiologi
Medis dan Imunologi, 2005, 194: 1-6.

19 Yu IT et al. Bukti penularan udara dari akut parah virus sindrom pernapasan.

20 Somogyi R et al. Penyebaran droplet pernapasan dengan terbuka
dibandingkan masker pengiriman oksigen tertutup. Dada, 2004, 125: 1155-
1157.
21 Peiris JS et al. pengembangan klinis dan viral load dalam wabah komunitas
coronavirus terkait SARS pneumonia: studi prospektif. Lancet, 2003, 361:

1767-1772.
22 Chan KH et al. Deteksi SARS coronavirus pada pasien yang dicurigai
SARS. Emerging Infectious Diseases, 2004, 10: 294-299.

23 Chan PK et al. diagnosis laboratorium SARS. Emerging Infectious
Diseases, 2004, 10: 825-831.

24 Ng EK et al. Analisis Serial konsentrasi plasma dari SARS coronavirus
RNA pada pasien anak dengan sindrom pernafasan akut parah. Kimia
Klinik, 2003, 49: 2085-2088.
25 Li L et al. ulangan SARS-coronavirus dalam sel mononuklear darah perifer
(PBMC) dari pasien SARS. Journal of Clinical Virology, 2003, 28: 239- 244.
26 Cheng PKC et al. pola shedding virus coronavirus pada pasien dengan
kemungkinan akut parah sindrom pernapasan. Lancet, 2004, 363: 1699-1700.

27 Lipsitch M et al. dinamika transmisi dan kontrol sindrom pernapasan akut
parah. Ilmu, 2003, 300: 1966-1970.

28 Hung IFN et al. viral load di spesimen klinis dan manifestasi SARS.

29 Wong RSM et al. manifestasi hematologi pada pasien dengan sindrom
pernafasan akut parah: analisis retrospektif. British Medical Journal, 2003,

326: 1358-1362.
30 Nicholls JM et al. Paru-paru patologi yang fatal akut parah sindrom
pernapasan. Lancet, 2003, 361: 1773-1778.

31 Frank TJ et al. Paru patologi akut parah sindrom pernafasan (SARS): studi
8 kasus otopsi dari Singapura. Manusia Patologi, 2003, 34: 743- 748.
32 Chow KC et al. Deteksi akut parah pernapasan coronavirus sindrom terkait
di pneumocytes paru-paru. Americal Journal of Patologi Klinik, 2004, 121:

574-580.
33 Untuk KF et al. Jaringan dan tropisme seluler dari coronavirus yang
berhubungan dengan sindrom pernafasan akut parah: in situ studi

hibridisasi kasus fatal. Journal of Pathology, 2004, 202: 157-163.
34 Nakajima N et al. SARS sel coronavirus yang terinfeksi di paru terdeteksi
oleh baru dalam teknik hibridisasi in situ. Jepang Journal of Infectious

Diseases, 2003, 56: 139-141.
35 Chong PY et al. Analisis kematian selama akut parah sindrom pernafasan (SARS)
epidemi di Singapura: tantangan dalam menentukan diagnosis SARS. Archives of
Patologi dan Laboratorium Kedokteran, 2004, 128: 195-204.

36 Leung WK et al. Keterlibatan enterik infeksi coronavirus sindrom terkait
pernafasan akut parah. Gastroenterologi, 2003, 125: 1011-1017.
37 Wong CK et al. Plasma sitokin inflamasi dan kemokin pada sindrom
pernapasan akut parah. Clinical and Experimental Imunologi, 2004, 136:

95-103.
38 Zhang Y et al. Analisis sitokin serum pada pasien dengan sindrom
pernafasan akut parah. Infeksi dan Imunitas, 2004, 72: 4410-4415.

39 Ng PC et al. profil sitokin inflamasi pada anak-anak dengan sindrom
pernafasan akut parah. Pediatrics, 2004, 113 (1): e7-E14 (http: //

www.pediatrics.org/cgi/content/full/113/1/e7, diakses 1 April 2005).
40 Jones BM et al. Berkepanjangan gangguan in vitro produksi sitokin pada
pasien dengan sindrom pernafasan akut parah (SARS) diobati dengan ribavirin
dan steroid. Clinical and Experimental Imunologi, 2004, 135: 467-473.
41 Openshaw PJM. Apa darah perifer memberitahu Anda di SARS? Clinical
and Experimental Imunologi, 2004, 136: 11-12.

42 Yang ZY et al. entri pH tergantung dari akut parah sindrom pernapasan
coronavirus dimediasi oleh glikoprotein spike dan ditingkatkan dengan transfer

sel dendritik melalui DC-SIGN. Journal of Virology, 2004, 78: 5642-5650.
43 Simmons G et al. Karakterisasi pernapasan coronavirus sindrom terkait akut
parah (SARS CoV) lonjakan glikoprotein-dimediasi masuknya virus. Prosiding

National Academy of Sciences Amerika Serikat, 2004, 101: 4240-4245,
44 Hofmann H et al. Kerentanan terhadap SARS coronavirus S berkorelasi
infeksi protein yang diturunkan dengan ekspresi angiotensin converting

enzyme 2 dan infeksi dapat diblokir oleh reseptor larut. Biokimia dan
Biofisik Komunikasi Penelitian, 2004, 319: 1216-1221.
45 Li W et al. Angiotensin-converting enzyme 2 adalah reseptor fungsional
untuk coronavirus SARS. Nature 2003, 426: 450-454.

46 Wang P et al. Ekspresi kloning dari reseptor fungsional yang digunakan
oleh SARS coronavirus. Biokimia dan Biofisik Komunikasi Penelitian, 2004,

315: 439-444.
47 Hamming Aku et al. jaringan distribusi dari ACE-2 protein, reseptor
fungsional untuk SARS coronavirus: langkah pertama dalam memahami

SARS patogenesis. Journal of Pathology, 2004, 203: 631-637.
48 Untuk KF, Lo AWI. Menjelajahi patogenesis akut parah sindrom pernafasan
(SARS): distribusi jaringan dari coronavirus (SARS-CoV) dan diduga

reseptor, angiotensin-converting-enzyme 2 (ACE-2). Journal of Pathology,
2004, 203: 740-743.
49 Jeffers SA et al. CD209L (L-SIGN) adalah reseptor untuk akut berat
sindrom pernapasan coronavirus. Prosiding National Academy of Sciences

Amerika Serikat, 2004, 101: 15.748-15.753.

50 Yount B et al. genetika terbalik dengan panjang cDNA menular penuh akut
parah sindrom pernapasan coronavirus. Prosiding National Academy of
Sciences Amerika Serikat, 2003, 100: 12.995-13.000.
51 Lin M et al. Asosiasi HLA kelas 1 dengan infeksi coronavirus sindrom
pernafasan akut parah. BMC Medical Genetics, 2003, 4: 9.

52 Ng MHL et al. Asosiasi kelas manusia-leukosit-antigen 1 (B * 0703) dan
kelas II (DRB1 * 0301) genotipe dengan kerentanan dan ketahanan

terhadap perkembangan sindrom pernapasan akut parah. Journal of
53 Heymann DL et al. Hot spot di dunia kabel: WHO surveilans muncul dan
penyakit re-emerging. Lancet Infectious Diseases, 2001, 1: 345-353.

54 Smolinski MS, Hamburg MA, Lederberg J (eds). Ancaman mikroba untuk
Kesehatan: Munculnya, Deteksi dan Response. Institute of Medicine, The

National Academies Press, Washington, DC, 2003.
55 Heymann DL. Tanggapan internasional terhadap wabah SARS pada tahun
2003. filosofis Transaksi Royal Society, London, B. Biological Sciences,

2004, 359: 1127-1129.
56 Mackenzie JS et al. Respon WHO untuk SARS dan persiapan untuk masa
depan. Dalam: Knobler S, Mahmoud A, Lemon S, Mack A, Sivitz L,

Oberholtzer K, eds. Belajar dari SARS: Mempersiapkan Wabah Penyakit
Berikutnya. Institute of Medicine, The National Academies Press, Washington
DC, 2003; 42-50.

23 LABORATORY
DIAGNOSTIK
Bab ini mengkaji kemampuan dan keterbatasan metode utama diagnosa

laboratorium SARS. Beberapa pendekatan diagnostik berpotensi baik tidak
disebutkan karena mereka belum dievaluasi secara luas pada sampel klinis.
SEBUAHNTIBODY PENGUJIAN
Penyaringan.Ini menjadi jelas awal selama 2003 epidemi bahwa hampir
semua pasien dengan gambaran klinis dari SARS mengembangkan antibodi IgG
spesifik terhadap SARS-coronavirus (SARS-CoV).1 Dalam 92% dari 417 kasus
SARS di Hong Kong (China), titer antibodi IgG serum naik empat kali atau lebih
antara sampel berpasangan, menggunakan tes imunofluoresensi (IFA). 2
Perjalanan waktu serokonversi menggunakan IFA pertama kali
didokumentasikan dalam kohort 70 pasien SARS dari Hong Kong. 3IgG terdeteksi
dalam rata-rata 20 (± 5,1) hari setelah timbulnya gejala. Studi lain dari IFA
ditemukan IgG dalam serum dari enam pasien SARS mulai dari kesembilan
untuk hari kedelapan belas setelah onset penyakit. 4 Secara umum, hasil negatif
IgG menggunakan IFA tidak bisa mengecualikan SARS, kecuali diambil
setidaknya 28 hari dari timbulnya gejala.
IFA telah menjadi “metode pilihan” untuk pengujian serologis (tes
antibodi). Ini bukan hanya karena tes IFA adalah metode pertama yang
tersedia, tetapi juga karena keuntungan yang jelas lain dari metode ini,
termasuk sensitivitas umum yang tinggi dan persyaratan teknis yang rendah
untuk menyiapkan metode. Namun, personel laboratorium yang
berpengalaman dibutuhkan untuk menginterpretasikan hasil dan menyiapkan
slide dengan virus menular.
Enzim immunoassay (EIA) telah digunakan dalam beberapa penelitian untuk
mengatasi kelemahan ini. tes tersebut mudah untuk menangani dan tidak
membutuhkan interpretasi subjektif dari hasil. antigen uji rekombinan dapat
digunakan dalam EIA tanpa risiko infeksi. protein nukleokapsid rekombinan dari
SARS-CoV atau peptida sintetik homolog dengan nukleokapsid atau U274
protein telah terbukti menjadi antigen uji yang tepat dalam beberapa penelitian
[Tabel 23.1]. Kepekaan sebagian besar sesuai dengan metode IFA. Satu studi
AMDAL menunjukkan bahwa antibodi IgM tidak muncul secara signifikan lebih
awal dari antibodi IgG tapi menghilang setelah sekitar

tiga bulan dari timbulnya gejala. 5 Demikian pula, antibodi IgA tidak terdeteksi
lebih awal atau lebih sering daripada IgG. 6 Whether IgM testing may provide
a differentiation between old and ongoing infections is questionable because
detectable IgM antibodies do not develop in all patients with confirmed IgG
seroconversion.5,6
Table 23.1. Synopsis of EIA methods for antibody detection

Study Antigen Days after Sensitivity Specificity Gold standard
onset
Timani KA et al7 Recombinant N >20 16/16 (100%) 131/131 (100%) Probable case
definition
Guan M et al8 Recombinant 16–65 74/74 (100%) 209/210 (99.5%) Probable case
(Gst-N and Gst-U274) definition
Hsueh PR et al9 Peptides (S,M,N) 35–175 69/69 (100%) 1541/1541 (100%) Probable case
definition and
whole virus
ELISA
Chen W et al10 Whole virus 22–28 41/45 (91%) NA Probable case
definition
Chen W et al10 Recombinant N 12–43 100/106 (94%) 142/149 (95.3%) Whole virus IFA
Chen W et al10 Recombinant 21–30 43/57 (75%) 385/385 (99.5%) Suspected case
(Gst-N and Gst-U274) >30 18/19 (95%) definition and IFA
Cumulative (361/386) 94% 361/386 (99.6%)
ELISA, enzyme linked immunosorbent assay; IFA, immunofluorescence assays; NA, not applicable
Confirmation.Although all published IFA and EIA methods have a

specificity well above 90% [Table 23.1], the risk of obtaining false-positive
results with any of these assays requires confirmatory testing by an
alternative method. Western blot (WB) and virus neutralization tests (NT) are
currently recommended methods used for serologic confirmation.
WB potentially provides greater specificity because the numbers and
molecular weights of reactive test antigens can be used for interpreting
results. The sensitivity of WB, as compared with that of IFA or EIA, has been
determined to range between 85% and 100%. 11,12 13 WB can thus confirm IFA
or EIA results in most patients.
NT provides enhanced specificity by examining not only the binding of
antibodies to virus epitopes, but also their functional ability to interfere with
virus entry, which is a very specific process. A significant rise in NT titre can
reliably prove an infection. On the other hand, not all infected patients
develop enough neutralizing antibodies to provide a positive NT.
Because NT is a cumbersome method, only few data exist on its clinical
sensitivity. Among 623 patients with SARS in Beijing, 86% tested positive for
neutralizing antibodies.14 In a cohort of 469 patients in Taiwan, China, several of
them sampled in the early phase of disease, NT was positive in 48% of patients,
SARS: How a global

epidemic was stopped 219
as opposed to 58% in EIA.13 NT is an appropriate method for expert laboratories
to provide definite confirmation of infection when virus cannot be detected.
VIRUS TESTING
Reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR).The first
methods for detecting SARS-CoV in clinical samples were described along with
the primary identification of the agent.1,15,16 In each of these studies, RT-PCR
detected SARS-CoV in most SARS patients, confirming the aetiology of the new
disease. First-generation tests relied on conventional RT-PCR followed by
agarose gel electrophoresis. A retrospective study compared two popular first-
generation protocols.1,15 These tests were distributed via a WHO Internet
resource during the 2003 epidemic. 17 Nasopharyngeal aspirates, throat swabs,
and urine and stool samples from serologically confirmed SARS patients in Hong
Kong were tested. Sensitivities ranged between 50% and 72%, depending on the
test and clinical material used [Table 23.2]. Crucially, the sensitivity of RT-PCR in
respiratory samples reached reasonable levels only after one week of disease,
leaving two thirds of patients who were later on confirmed with SARS
undiagnosed on admission to hospital.3 Stool samples give the highest rates of
detection, 10 days after symptom onset, and are recommended. 3
Table 23.2 Comparison of first-generation RT-PCR methods
Type of samplea Sensitivity of first generation RT-PCR methods

Peiris JS et al1 Drosten C et al15
Nasopharyngeal aspriate 61% 68%
Throat swab 65% 72%
Urine 50% 54%
Stool 58% 63%
Clinical samples from 86 SARS patients, confirmed by seroconversion

Source: Yam WC et al. Evaluation of reverse transcription-PCR assays for
rapid diagnosis of severe acute respiratory syndrome associated with a
novel coronavirus. Journal of Clinical Microbiology, 2003, 41:4521–4524.
Different approaches have been explored to improve the sensitivity of RT-PCR.

Testing two samples instead of one per patient increased detection rates slightly. 17
The same was achieved by testing one sample per patient two times, increasing the
chance of detection of randomly distributed RNA in low-concentration samples. 18
Poon and colleagues increased the sample input volume in the RNA extraction,
thereby improving the sensitivity of their first-generation RT-PCR from 22% to 44% in
50 nasopharyngeal aspirate samples.19 However, this approach might not work with
every assay, since RT-PCR has limited capacity
SARS: How a global

220 epidemic was stopped
to operate in the presence of background nucleic acids and other substances
interfering with amplification. Inhibition control reactions, either by parallel
testing of spiked patient samples or by internal inhibition control techniques,
are mandatory for reliable diagnostic performance.
Real-time RT-PCR has been used early on, but only some laboratories
could conduct clinical evaluation with sufficiently large cohorts of patients.
SARS-CoV was detected in 80% of 50 nasopharyngeal aspirates on the first
to the third day after admission with a probe-based assay, as opposed to
44% with a first-generation test. 20 However, in most other studies available,
different highly optimized real-time RT-PCR assays provided sensitivities
around or below 70% in respiratory swabs and aspirates [Table 23.3]. Similar
figures were obtained for other types of clinical samples. Thus, real-time RT-
PCR cannot be considered more sensitive than conventional assays.
The switching of the RT-PCR target gene within the SARS-CoV genome
has been proposed as another means to achieve better sensitivity. During
replication, coronaviruses generate an excess of subgenomic mRNA
species, all of which contain the nucleocapsid (N) gene. 24 If virus-replicating
cells were present in clinical samples, one would expect a higher sensitivity
in N-gene-based RT-PCR. Though this hypothesis was supported by
observations in experimental animals, it could not be confirmed in three
independent studies on SARS patients. 18,19,25
Table 23.3 summarizes the results of some of the larger clinical evaluation
studies on SARS RT-PCR. Data from these studies indicate that samples from
either the lower respiratory tract or nasopharyngeal aspirates should be tested.
These samples should be complemented with stool specimens after 10 days of
Table 23.3 Cumulative sensitivity of RT-PCR in different clinical samples

Study Nasopharyngeal Other upper Lower Stool Urine Blood/plasma
aspirate respiratory respiratory
specimens tract tract
Cheng PK et al1 355/789 (45%) 116/489 (24%) 22/29 (76%) 150/540 (28%) 6/198 (3%) 20/89 (23%)
Chan KH et al2 29/98 (30%) 15/53 (28%) 5/9 (56%) 5/25 (20%) 0/15 (0%) -
Tang P et al2 33/102 (32%) 10/17 (59%) 19/30 (63%) - 2/81 (2%)
Drosten C et al18 11/19 (58%) 12/12 (100%) 20/23 (87%) - 3/7 (43%)
Zhai J et al3 - 11/76 (15%) 113/180 (63%) 60/326 (18%) - 96/426 (23%)
Poon LL et al19 43/98 (44%) - - 22/37 (59%) - -
Wu HS et al13 - 145/207 (52%) - - - -
Cumulative 427/985 (43%) 287/825 (35%)
758/1931 (39%) 162/247 (66%) 276/981 (28%) 6/213 (3%) 121/603 (20%)
Clinical samples from 86 SARS patients, confirmed by seroconversion

a
Source: Yam WC et al. Evaluation of reverse transcription-PCR assays for rapid diagnosis of severe acute
respiratory syndrome associated with a novel coronavirus. Journal of Clinical Microbiology, 2003, 41:4521–4524.
SARS: How a global

disease. An initially negative result should be confirmed by a second testing after
two to three days. However, negative RT-PCR results will not rule out SARS in
suspected patients because of the tests’ general lack of clinical sensitivity.
Immunoassays.These ‘bedside’ methods are used to detect viruses;
however, data on their effectiveness for detecting SARS are limited. The
reportedly low amount of virus particles in early respiratory specimens will make
a sensitive antigen test for these samples a difficult goal to achieve. 19 For serum,
an antigen assay targeted at secreted nucleocapsid protein has been evaluated
on 85 patients sampled from the first to the fifth day after the onset of symptoms.
Sensitivity was high at 94%, 26 suggesting that this test could be a real alternative
to RT-PCR in the early phase of disease. However, the same authors using the
same test found in a different clinical cohort only 50% sensitivity on the third to
the fifth day, and 71% on the sixth to the tenth day. 27 This is below the sensitivity
of RT-PCR. Thus, the method must be evaluated further before it can be
recommended as a standard procedure to complement RT-PCR.
SUMMARY
Several test methods are available that are fairly reliable in detecting
antibodies to the virus or the virus itself. Each method has advantages and
limitations. IFA is the method of choice for testing for antibody, but EIA has
some advantages in terms of cost, requirements, and safety. RT-PCR is
generally used for detecting virus. Unfortunately, there is no test that is
reliably positive early in the course of SARS, when the result is needed for
public-health actions to prevent spread.
REFERENCES
1 Peiris JS et al. Coronavirus as a possible cause of severe acute respiratory
syndrome. Lancet, 2003, 361:1319–1325.
2 Chan KH et al. Detection of SARS coronavirus in patients with suspected
SARS. Emerging Infectious Diseases, 2004, 10:294–299.
3 Peiris, JS et al. Clinical progression and viral load in a community outbreak
of coronavirus-associated SARS pneumonia: a prospective study. Lancet,
2003, 361:1767–1772.
4 Hsueh PR et al. Microbiologic characteristics, serologic responses, and
clinical manifestations in severe acute respiratory syndrome, Taiwan.
Emerging Infectious Diseases, 2003, 9:1163–1167.
5 Li G, Chen X, Xu A. Profile of specific antibodies to the SARS-associated
coronavirus. New England Journal of Medicine, 2003, 349:508–509.
6 Woo PC et al. Detection of specific antibodies to severe acute respiratory
syndrome (SARS) coronavirus nucleocapsid protein for serodiagnosis of
SARS coronavirus pneumonia. Journal of Clinical Microbiology, 2004,
42:2306– 2309.
SARS: How a global

7 Timani KA et al. Cloning, sequencing, expression, and purification of
SARS-associated coronavirus nucleocapsid protein for serodiagnosis of
SARS. Journal of Clinical Virology, 2004, 30:309–312.
8 Guan M et al. Recombinant protein-based enzyme-linked immunosorbent
assay and immunochromatographic tests for detection of immunoglobulin G

antibodies to severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus in SARS
patients. Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology, 2004, 11:287–91.
9 Hsueh PR et al. SARS antibody test for serosurveillance. Emerging
Infectious Diseases, 2004, 10:1558–562.

10 Chen W et al. Antibody response and viraemia during the course of severe
acute respiratory syndrome (SARS)-associated coronavirus infection.

Journal of Medical Microbiology, 2004, 53:435–438.
11 He Q et al. Development of a Western blot assay for detection of antibodies
against coronavirus causing severe acute respiratory syndrome. Clinical

and Diagnostic Laboratory Immunology, 2004, 11:417–422.
12 Wang YD et al. Detection of antibodies against SARS-CoV in serum from
SARS-infected donors with ELISA and Western blot. Clinical Immunology,

2004, 113:145–150.
13 Wu HS et al. Serologic and molecular biologic methods for SARS-
associated coronavirus infection, Taiwan. Emerging Infectious Diseases,

2004, 10:304– 310.
14 Nie Y et al. Neutralizing antibodies in patients with severe acute respiratory
syndrome-associated coronavirus infection. Journal of Infectious Diseases,

2004, 190:1119–1126.
15 Drosten C et al. Identification of a novel coronavirus in patients with severe
acute respiratory syndrome. New England Journal of Medicine, 2003,

348:1967–1976.
16 Ksiazek TG et al. A novel coronavirus associated with severe acute respiratory
syndrome. New England Journal of Medicine, 2003, 348:1953–1966.

17 Yam WC et al. Evaluation of reverse transcription-PCR assays for rapid
diagnosis of severe acute respiratory syndrome associated with a novel

coronavirus. Journal of Clinical Microbiology, 2003, 41:4521–4524.
18 Drosten C et al. Evaluation of advanced reverse transcription-PCR assays
and an alternative PCR target region for detection of severe acute

respiratory syndrome-associated coronavirus. Journal of Clinical
Microbiology, 2004, 42 (in press).
19 Poon LL et al. Detection of SARS coronavirus in patients with severe acute
respiratory syndrome by conventional and real-time quantitative reverse

transcription-PCR assays. Clinical Chemistry, 2004, 50:67–72.
20 Poon LL et al. Early diagnosis of SARS Coronavirus infection by real time
RT-PCR. Journal of Clinical Virology, 2003, 28:233–238.
SARS: How a global

21 Cheng PK et al. Viral shedding patterns of coronavirus in patients with
probable severe acute respiratory syndrome. Lancet, 2004, 363:1699–1700.
22 Tang P et al. Interpretation of diagnostic laboratory tests for severe acute
respiratory syndrome: the Toronto experience. Canadian Medical
Association Journal, 2004, 170:47–54.
23 Zhai J et al. Real-time polymerase chain reaction for detecting SARS
coronavirus, Beijing. Emerging Infectious Diseases, 2004, 10:300–303.

24 Rota PA et al. Characterization of a novel coronavirus associated with
severe acute respiratory syndrome. Science, 2003, 300:1394–1399.

25 Ng EK et al. Quantitative analysis and prognostic implication of SARS
coronavirus RNA in the plasma and serum of patients with severe acute
respiratory syndrome. Clinical Chemistry, 2003, 49:1976–80.
26 Che XY et al. Nucleocapsid protein as early diagnostic marker for SARS.
Emerging Infectious Diseases, 2004, 10:1947–1949.

27 Che XY et al. Sensitive and specific monoclonal antibody-based capture
enzyme immunoassay for detection of nucleocapsid antigen in sera from

patients with severe acute respiratory syndrome. Journal of Clinical
Microbiology, 2004, 42:2629–2635.
SARS: How a global

24 THE ANIMAL
CONNECTION
An important source of emerging diseases is the transfer of infectious

agents from animals to humans through changes in ecology, human
behaviour, technology or industry, international travel and commerce, or
microbial characteristics, compounded perhaps by a breakdown in public-
health measures.1
Since its discovery in 2003, the SARS coronavirus (SARS-CoV) has been
thought to originate in animals. This chapter summarizes the published studies
that support this hypothesis, and the issues that still have to be addressed to
prevent the re-emergence of SARS.
EPIDEMIOLOGICAL LINKS
Evidence of an animal origin for SARS first
came from epidemiological studies of early
cases in Guangdong Province, China. The
first cases or clusters occurred between
November 2002 and February 2003 in several
independent geographic areas in the southern
part of the province.2 This suggests multiple
introductions of the virus from a common
source, perhaps a wild animal used for food.
Wild animals are commonly eaten in the Pearl
Civet cats, shown here inside a cage at a market
River Delta region, sometimes to show social in Guangzhou, may have played a role in the
status or wealth. Several of the early patients emergence of the SARS coronavirus.
were chefs or seafood merchants, or had

contact in other ways with wildlife used for food. 3 Those who handled, killed,
and sold wild animals or who prepared and served food made up 39% of
those who fell ill before the end of January, but only 2%–10% of cases from
February to April.4 The early cases were also more likely to live within walking
distance of a market where live animals were sold, killed, and butchered,
than the later cases.4
SARS: How a global

SOURCE OF THE VIRUS
Researchers in China have tried to identify the natural reservoir of SARS-CoV
by screening samples from wildlife and domestic species or from archived
collections, but most of their findings are unpublished. Samples from six
Himalayan palm civets, a raccoon dog, and a Chinese ferret badger from a live-
animal market in Shenzhen showed infection with a SARS-like virus. 5 When
researchers compared this virus with the human SARS-CoV, they found that the
animal virus genome had a 29-nucleotide sequence not found in the human virus
genome. But five isolates from patients in the early phase of the outbreak
retained this 29-nucleotide sequence.6 All of the patients had come into contact
with some of the earliest independent cases in Guangzhou. These findings add
compelling evidence to suggest that the virus originated in animals and then
possibly mutated, becoming more readily transmissible between humans.
Four different studies have investigated SARS-CoV antibody levels
among workers in live-animal markets.5,7,8,9 Workers involved in the trade and
slaughter of wild animals were consistently found to be at greater risk of
having SARS-CoV antibodies; between 13% and 40% of them tested positive
for the antibodies.5,7,8 The proportion of antibody-positive workers was even
higher among traders of palm civets, at between 59% and 72%. 7,8
Interestingly, in all of these studies antibody-positive individuals did not report
having experienced symptoms of SARS.5,7,8,9 These findings suggest either
that infections can be asymptomatic or that these workers were exposed to a
less severe SARS-like animal CoV, which might have cross-reacted with the
SARS-CoV antibody test. The workers may also have acquired immunity
from low-level exposure over time.
SARS CORONAVIRUS IN OTHER ANIMALS

Other groups have studied the effect of SARS-CoV in other species to
develop animal models or to identify possible hosts for the virus. The first
animal model developed was the cynomolgus macaque. 10 This study helped
fulfil Koch’s postulates and confirm SARS-CoV as the aetiologic agent of
SARS. Ferrets develop SARS-like clinical signs and are therefore good
alternative models, besides primates, for SARS research. 11 Domestic poultry
and pigs were found to be unlikely reservoirs or amplifying hosts, following
experimental infections to determine their susceptibility to the virus, 12,13
although it is not known if prior immunity of the pigs to another coronavirus
had an effect. Civets,14 golden hamsters,15 and mice16 have been shown in
recent experiments to be susceptible to infection by SARS-CoV and may also
be used as animal models for future studies.
SARS: How a global

After the first case of community-acquired SARS in China was identified in
the winter of 2003–2004, findings from studies of animals from live-animal
markets in the late fall of 2003 prompted the cull of about 10,000 palm civets
and several other small mammals. 17,18 Dr Guan Yi reported that the viral
genomic sequence obtained from a recently sampled palm civet was identical
to that found in the patient.17 In all, four community-acquired cases of SARS
were identified between December 2003 and January 2004. According to a
presentation on this cluster at the International Conference on Emerging
Infectious Diseases in 2004, the only clear case of exposure to a palm civet
was a waitress who worked in a restaurant that had the animals in a cage,
with evidence of SARS-CoV, in front of the shop. 19
ISSUES TO BE RESOLVED
While a growing body of evidence suggests
that palm civets may have been involved in the
spread of SARS-CoV, many questions persist
regarding which other animals may have
contributed to its spread, and which animals
could serve as the reservoir host. For example,
rats may have been a source or vector of the
SARS virus in the outbreak in Amoy Gardens,
Hong Kong (China) in 2003.20 This theory has
been largely discounted, but it remains a A poster promotes the killing of civet cats,
possibility. The studies of civet cats in markets cockroaches, and rats at the Xinyuan live-animal
market in Guangzhou, 14 January 2004.
may not be representative of
infection in other places, as seroprevalence has been found to differ
markedly between civet cats in the market and those on the farm. 21
A diagnostic test to screen animals for the virus or antibodies urgently
needs to be developed and validated to help track the movements of the
virus. The factors that influenced the emergence of the SARS-CoV in the
winter of 2003 must also be investigated. As noted above, several studies
into the origin of SARS have been done or are under way in China, but much
of the data remains unpublished.
A research framework has been developed by WHO in collaboration with
colleagues from the Government of China, but it needs to be fully
implemented. The origin and ecology of the SARS virus must be understood
before appropriate preventive measures can be developed.
SARS: How a global

SUMMARY
Epidemiological, virological, and serological studies suggest that the palm
civet in southern China may have played a role in the emergence of the
SARS-CoV, but many questions remain unanswered. The close relationship
between these animals and humans seems to have been a likely
precondition. Appropriate preventive measures can be developed only with a
clear understanding of the origin and ecology of the SARS-CoV. The
scientific community must therefore continue to collaborate toward a better
understanding of the chain of transmission to avoid future pandemics.
REFERENCES
1 Morse SS. Factors in the emergence of infectious diseases. Emerging
Infectious Diseases, 1995, 1(1):7–15.
2 Zhong NS et al. Epidemiology and cause of severe acute respiratory
syndrome (SARS) in Guangdong, People’s Republic of China, in February

2003. Lancet, 2003, 362:1353–1358.
3 He JF et al. Severe acute respiratory syndrome in Guandong Province of
China: epidemiology and control measures. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za

Zhi, 2003, 37(4):227–232.
4 Xu R-H et al. Epidemiologic clues to SARS origin in China. Emerging
Infectious Diseases, 2004, 10(6):1030–1037.

5 Guan Y et al. Isolation and characterization of viruses related to the SARS
coronavirus from animals in Southern China. Science, 2003, 203:276–278.

6 The Chinese SARS Molecular Epidemiology Consortium. Molecular
evolution of the SARS coronavirus during the course of the SARS epidemic
in China. Science, 2004, 303:1666–1669.
7 Xu HF et al. An epidemiologic investigation on infection with severe acute
respiratory syndrome coronavirus in wild animal traders in Guangzhou.

Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi, 2004, 38(2):81–83.
8 Yu D et al. Prevalence of IgG antibody to SARS-associated coronavirus in
animal traders, Guangdong Province, China, 2003. Morbidity Mortality

Weekly Report, 2003, 52(41):986–987.
9 Wang M et al. Analysis of the risk factors of severe acute respiratory
symdrome coronavirus infection in workers from animal markets. Zhonghua

Liu Xing Bing Xue Za Zhi, 2004, 25(6):503–505.
10 Fouchier RAM et al. Koch’s postulates fulfilled for SARS virus. Nature,
2003, 423:240.
11 Martina BEE et al. SARS virus infection of cats and ferrets. Nature, 2003,
425:915.
12 Swayne DE et al. Domestic poultry and SARS coronavirus, China.
Emerging Infectious Diseases, 2004, 10(5):914–916.

SARS: How a global
25 sarsVACCINE
DEVELOPMENT
As emphasized in a resolution of the World Health Assembly in May

2003,1 a safe, highly effective and affordable SARS vaccine would be an
invaluable complement to other containment or therapeutic measures to
prevent a future epidemic.
Several countries have made the development of SARS vaccines a high
priority, and will soon evaluate how safe and immunogenic the most advanced
candidate vaccines are in humans. However, several key scientific questions still
need to be answered. These relate notably to the need to generate data on: the
genetic diversity and evolution of the SARS coronavirus (SARS-CoV); the nature
of protective immune responses (including the potential for antibodies to worsen
disease); and the natural history of the disease. In addition, current animal
models need to be standardized to provide more reliable results on the efficacy
of candidate vaccines, specific regulatory and licensing issues need to be dealt
with, and strategies should be thought out for the deployment of future SARS
vaccines.2
This chapter provides a brief overview of the challenges to the
development of a SARS vaccine.
GENETIC DIVERSITY AND EVOLUTION

If it is like other coronaviruses, SARS-CoV is prone to genetic variations
through frequent mutations and can diversify and continuously evolve
through RNA recombination. 3 With some coronavirus infections, selected
escape mutations appearing under immune pressure can result in major
shifts in pathogenicity and tissue specificity. Most SARS-CoV isolates from
the 2002– 2003 outbreak are largely conserved, but some recent results
suggest that more genetically diverse strains of SARS-CoV do exist and can
cause a SARS-like illness. In addition, genetically diverse SARS-CoV could
emerge as a result of cross-species transmission of SARS-like viruses from
wild animals. Genetic and biological changes in the SARS-CoV might pose a
problem for the development of broadly protective SARS vaccines. It is
therefore important to continue monitoring variations in the virus to ensure
that candidate vaccines will protect against all SARS-CoV strains. 4
SARS: How a global
RELIABLE ANIMAL MODELS
Reliable animal models will be essential to the development and
preclinical evaluation of candidate SARS vaccines. Extensive research being
done in this area shows that various animal species, including mice, cats,
ferrets, civet cats, pigs, hamsters, chickens, as well as nonhuman primates
(Macaca fascicularis, Macaca mulata), can be infected with the SARS-CoV.
Each of these animal models can vary significantly in levels of viral
replication, demonstrated pathological events and clinical evidence of illness.
However, none of the animal models tested to date has been able to
reproduce the development of the severe disease observed in humans.
In addition, there is an urgent need to further standardize these animal
models, to allow for a more robust evaluation of both the safety and the
efficacy of SARS candidate vaccines. Likewise, well-characterized reagents
should be developed and made widely available for challenge experiments to
facilitate a comparison of results obtained by different groups. 5
CORRELATES OF PROTECTION
To accelerate vaccine development, the correlates of immune protection
should be known; this is not the case with SARS. The results of animal
experiments suggest that a neutralizing humoral response can protect against
infection by the SARS-CoV, but it is likely that both humoral and cellular immune
responses would help protect against disease progression or virus transmission.
There is some preliminary evidence that the viral S protein could be one of the
targets for neutralizing antibodies, while cellular immune responses could be
induced by the viral nucleoprotein. However, further research is needed to
determine the role of different immune mechanisms of protection against SARS.
The experience with cat coronavirus vaccines highlights the need to be aware of
potential immune-mediated enhancement of susceptibility to infection or disease
in vaccines (immunopathogenesis), which poses an additional challenge for
safety monitoring with various candidate vaccines.6
In the absence of definitive information on correlates of immune protection,
different vaccination strategies are being developed in parallel to stimulate different
effectors of immunity at either the systemic or the mucosal level. Among the vaccines
being explored are nonreplicating immunogens (whole-inactivated virus and subunit
recombinant vaccines) and candidate vaccines that can induce cellular immunity (live
attenuated, vectored, and DNA vaccines). Both types of vaccines could also be used
in different “prime-boost” combinations to induce broadly reactive immune responses.
The front-line SARS vaccine research has focused on the development of whole-
inactivated candidate vaccines. Several of these have reached advanced stages of
preclinical development and are being considered for testing in human clinical trials
(by Sinovac, China; Aventis Pasteur,
SARS: How a global

France; Baxter Healthcare, Austria; Chiron, Italy; and several others). Other
candidate vaccines based on novel technologies like recombinant candidate
proteins, plasmid DNA, and viral-vectored vaccines are also being
developed.7,8,9,10
REGULATORY ASPECTS
From a regulatory point of view, all these vaccine candidates must meet the
required standards for good manufacturing practice (GMP) production, to ensure
safe and high-quality products. The scientific and ethical review of protocols and
the conduct of clinical trials in humans will need special consideration. Finally, a
major hurdle on the pathway to a licensed SARS vaccine might be the difficulty
or even impossibility of studying vaccine efficacy in humans. Indeed, with SARS
cases currently absent, vaccine efficacy cannot be assessed. On the other hand,
should the virus re-emerge on a scale to allow such assessment, this might have
to be made under the pressure of an emergency epidemic situation, perhaps
greatly complicating the conduct of efficacy trials. The national regulatory
authorities of countries wishing to license a SARS vaccine will therefore need to
establish the bases on which they will make decisions about surrogates of
efficacy in humans for future products submitted for their approval.
SUMMARY
There are several important challenges to the development of a safe and
effective SARS vaccine. All these challenges will need to be addressed
through intensive and close international collaboration.
REFERENCES
1 Resolution WHA56.29. Severe acute respiratory syndrome. Geneva, World
Health Organization, 2003.
2 Kieny M-P, Esparza J. SARS and the public good. SCRIPS Magazine,
2003, June:26–27.
3 Domingo et al. Molecular Basis of Virus Evolution. Cambridge, University
Press, 1995, 181–191.
4 WHO Expert Group Consultation on “Needs and Opportunities for SARS
Vaccine Research and Development”, 31 October – 1 November 2003.
Geneva, World Health Organization
(http://www.who.int/vaccine_research/ , accessed 1 April 2005).
5 Report of the WHO Consultation on “SARS Animal Models”, 5–6 February
2004, Rotterdam. Vaccine, 2004 (in press).
6 Corapi WV, Olsen CW, Scott FW. Monoclonal antibody analysis of
neutralization and antibody-dependent enhancement of feline infectious
SARS: How a global

peritonitis virus. Journal of Virology, 1992, 66:6695–6705.
7 Cavanagh D. Severe acute respiratory syndrome vaccine development:
experiences of vaccination against avian infectious bronchitis coronavirus.

Avian Pathology, 2003, 32:567–582.
8 Marshall E, Enserink M. Caution Urged on SARS Vaccines. Science, 2004,
303:944–946.
9 Yang ZY et al. A DNA vaccine induses SARS coronavirus neutralization
and protective immunity in mice. Nature, 2004, 428:561–564.

10 Choy WY et al. Synthetic peptide studies on the severe acute respiratory
syndrome (SARS) coronavirus spike glycoprotein: Perspective for SARS

vaccine development. Clinical Chemistry, 2004, 50 (in press).
SARS: How a global

26 BIOSAFETY AND
BIOCONTAINMENT
ISSUES
Following the identification of SARS coronavirus (SARS-CoV), a novel and

previously unrecognized human pathogen causing significant mortality,
concerns began to be raised about the safe handling of clinical specimens
associated with SARS, as well as about safety issues related to culturing the
virus, to avoid laboratory-acquired infections. In response to these concerns,
the World Health Organization (WHO) developed biosafety guidelines for the
handling of SARS specimens in April 2003. 1
The guidelines recommended that any activities that required virus culture
or manipulations involving the growth or concentration of the virus should be
carried out in biosafety level 3 (BSL3) facilities, and routine diagnostic
procedures (such as testing of serum and blood samples for serology, clinical
chemistry, and haematology, or manipulations involving neutralised or
inactivated virus) should be conducted under BSL2. Any procedure that could
generate an aerosol should be performed in a class 2 biological safety
cabinet within a BSL3 laboratory, and the operator should wear protective
equipment, including disposable gloves, solid-front or wrap-around gowns
with cuffed sleeves, eye protection, and a surgical mask. If a procedure was
performed outside a biological safety cabinet, it should only be done in a
BSL3 laboratory and a full-face shield should be used.
No case of laboratory-acquired infection was reported during the outbreak.
BIOSAFETY IN THE POST-OUTBREAK PERIOD

Once the SARS outbreak was over in early July 2003, and human transmission
had ceased, biocontainment of SARS-CoV became increasingly important. The only
known sources of SARS-CoV, other than wildlife, were diagnostic or research
laboratories. It was suspected that many clinical specimens might have been stored in
diagnostic pathology laboratories, especially in countries that had had SARS cases,
and stored under inappropriate containment conditions. The risks
SARS: How a global

were possibly greater for clinical specimens sent to nonmicrobiological
laboratories, such as haematology, clinical chemistry, and pathology
laboratories. In addition, strains of SARS-CoV had been distributed to many
research laboratories around the world, and in many instances there was no
record of which laboratories had received the virus, or whether they had in
turn passed the virus on to other laboratories. Thus, there was a growing
unease that accidental laboratory-acquired infections might give rise to
renewed epidemic activity.
These concerns appeared to be realized in September 2003 when a
laboratory-acquired case of SARS was confirmed in Singapore in a 27-year-old
research worker. The patient had been working on West Nile virus in a laboratory
that had also been doing research on SARS-CoV. Fortunately, the case was
relatively mild and did not give rise to secondary infections. 2,3 An international
investigation into the case concluded that cross-contamination of West Nile virus
samples with the SARS-CoV in the laboratory was the source of the infection,
and both viruses were detected in a research specimen. How this accidental
laboratory contamination occurred is not known. The investigation identified
several inappropriate laboratory practices, and made a series of
recommendations for their correction. 3 There was also some concern about
whether the BSL3 laboratory in which the infection occurred complied with
internationally accepted standards, such as those published by WHO, 4 or from
the United States of America.5 This event showed the need to train all workers
employed at the BSL3 level, and the importance of facilities meeting accepted
international biocontainment/biosafety standards.
Laboratory biosafety was a major topic of discussion at an informal SARS
Laboratory Workshop in Geneva in October 2003. 6 The participants
discussed a number of biosafety issues, including the biocontainment level
for culturing SARS-CoV; working with the live virus; storing SARS-CoV
cultures and clinical specimens; and the need for national inventories of
SARS-CoV and for national certification of laboratories working with the virus.
The participants endorsed the WHO biosafety guidelines with respect to
biosafety levels for culturing the virus (BSL3) and for diagnostic activities
(BSL2, using BSL3 work practices). They recommended that SARS-CoV
cultures be stored at least at BSL3, and that clinical specimens known or
suspected to contain SARS-CoV be stored preferably at BSL3, or at a
minimum in a locked freezer in a BSL2 facility. It was also recommended that
national governments keep an inventory of laboratories working with or
storing SARS-CoV, including clinical specimens.
The workshop’s deliberations and recommendations were used in
developing the post-outbreak biosafety guidelines for handling SARS-CoV
specimens and cultures.7
SARS: How a global

LABORATORY-ACQUIRED INFECTIONS IN CHINA
A second laboratory-acquired infection with SARS-CoV occurred in Taipei
in December 2003. A senior research worker became infected while
attempting to decontaminate a safety cabinet in a BSL4 facility at the Institute
of Preventative Medicine, National Defence University. 8 An international
investigation concluded that poor laboratory practice was at fault. There was
no further transmission. Once again, the need for good training in laboratory
practice, at the BSL3/BSL4 levels, was brought out.
A third and potentially more serious event occurred between February and
May 2004. The index case in the outbreak was a 26-year-old postgraduate
medical student from Anhui Medical University who was working at the
National Institute of Virology of China’s Centre for Disease Control Beijing.
She became ill in late March and transmitted the infection to seven others,
one of whom, her mother, later died. A second postgraduate student working
in the same laboratory also became infected but did not transmit the virus to
anyone else. Thus, between late March and late April, there were nine cases
of SARS, one death, and three generations of transmission. 9,10,11,12,13,14,15,16
Subsequent investigations of staff working at the National Institute of
Virology revealed two other cases of infection in February resulting in SARS-
like illnesses among workers in the same laboratory. 17 The main cause of the
outbreak was the transfer of an incompletely inactivated culture of SARS-
CoV from the BSL3 laboratory into the laboratory where the infections had
occurred.17 There was also an additional concern that instances of SARS-like
disease had occurred in laboratory workers and in hospitalized patients with
a history of working in a facility in which SARS-CoV was being cultured, yet
none of these individuals were tested for SARS-CoV infection until mid April
2004, three weeks after symptoms first occurred. Furthermore there was no
monitoring of the health of staff in the Institute of Virology.
The lessons learnt from this outbreak included the need to ensure training of
laboratory workers at the requisite biosafety levels, the need for good and safe
laboratory practices, the need for monitoring the health of all research workers
using cultures of live SARS-CoV or in contact with those so doing, and the
importance of taking a proper patient history at the time of admission to hospital.
BIOSAFETY AND BIOCONTAINMENT OF SARS CORONAVIRUS

A new epidemic of SARS would most likely emerge from an animal reservoir
or a laboratory doing research with live cultures of SARS-CoV or handling stored
clinical specimens containing SARS-CoV. The risk of re-emergence from a
laboratory source is thought to be potentially greater. 18,19 For this reason, WHO
provided guidelines for the handling, packing, and shipping of SARS-CoV or
specimens containing SARS-CoV, and clearly indicated the laboratory practices
SARS: How a global

that required BSL3 facilities and those that could be done under BSL2
conditions.1,7 The laboratory-acquired infections in Singapore, Taipei, and
Beijing indicate that these guidelines have not been strictly followed and
reaffirm the importance of strong national monitoring of their
implementation.20 In addition, WHO has recently published an extensively
revised and expanded third edition of its Laboratory Biosafety Manual, 4 which
significantly extends and supports the guidelines.
However, concerns have been raised about the current levels of containment
and the lack of consistency found in different national biocontainment/biosafety
manuals. Varying requirements are evident between guidelines for BSL3
laboratories for human and animal pathogens in the United States of America,
and between the guidelines set out by the United States, the United Kingdom,
Australia, Europe, Canada, and WHO. Many of the guidelines do not provide
sufficient protection, such as against possible aerosol transmission in the event
of an accidental breakage outside a biosafety cabinet within BSL3 containment.
To circumvent these possible scenarios, a “BSL3 plus” standard is urgently
needed to provide greater operator protection through personal air pressure
respirators, negative pressure environment, HEPA filtration of exhaust air, and
showers. To maintain strict biocontainment, it may also be necessary to
chemically treat waste. To ensure conformity and the guideline enforcement, the
International Organization for Standardization should develop a set of
international standards for laboratory design, maintenance, and operator training
at the different biosafety levels.
There are a number of crucial lessons from the SARS outbreak and from
the subsequent laboratory-acquired infections with respect to biosafety and
biocontainment.
• Personnel working in BSL2, BSL3 and BSL4 laboratories should be
properly trained. No research staff should be permitted to work with agents
under these conditions unless they have been fully trained and understand
the work practices essential to these levels of biosafety, including the use of
personal protective equipment.
• National biosafety levels for laboratories must, at a minimum, meet
the standards required in the WHO Laboratory Biosafety Manual, 3rd ed. 4 An
international agreement should be sought to develop standards for the
building and maintenance of biologically secure laboratories, based on the
currently accepted biosafety levels with additional safeguards to protect
against accidental spillages, preferably through an independent organization
such as the International Organization for Standardization.
• The health of all those working with SARS-CoV and others who may
be in contact with them must be monitored so that laboratory infections can
be detected at an early stage.
SARS: How a global

• BSL2, BSL3, and BSL4 facilities must be regularly maintained so they
continue to operate effectively.
• Laboratory workers must strictly adhere to the WHO guidelines when
working with live cultures of SARS-CoV or with animals infected with live
SARS-CoV.
In addition to these lessons, WHO strongly encourages countries to
undertake an inventory of laboratories holding SARS-CoV or clinical samples or
material potentially containing SARS-CoV. These clinical samples and other
infective materials must be stored appropriately and all work with these materials
must be done at the correct containment level. The intention is not to restrict
laboratories from working with SARS-CoV; indeed, the more work that is done,
the greater our knowledge about this novel virus. Rather, it is hoped that a
detailed up-to-date inventory will make a laboratory accident or escape of virus
less likely. Countries are also urged to set national guidelines and standards for
biosafety and biocontainment based on those described by WHO. 4
Finally, it is important to emphasize the basic components of laboratory
biosafety that ensure a safe workplace: facility design; laboratory practices;
safety equipment; and medical surveillance. Each aspect must be addressed,
especially medical surveillance, which is often overlooked. 21
SUMMARY
Laboratory-acquired SARS infections, which were a theoretical concern
during the outbreak, have become an actual risk in the post-outbreak period.
Biocontainment and biosafety issues need to be properly addressed to ensure
that SARS does not re-emerge from a laboratory-acquired infection. All countries
should develop their own national guidelines for biosafety and biocontainment,
compliant with those described in the Laboratory Biosafety Manual, 3rd ed., so
that SARS-CoV and other dangerous pathogens remain contained. The lack of
consistency in the national biocontainment and biosafety guidelines for design,
building, maintenance, and operator training of BSL 1-4 laboratories needs to be
addressed, and more stringent guidelines should be developed through the
International Organization for Standardization.
SARS: How a global

REFERENCES
1 Biosafety guidelines for handling of SARS specimens. Geneva,
World Health Organization, 25 April 2003
(http://www.who.int/csr/sars/ biosafety2003_04_25/en/, accessed
1 April 2005).
2 Severe acute respiratory syndrome (SARS) in Singapore: an
update. Geneva, World Health Organization, 16 September 2003

(http://www.who.int/csr/don/ 2003_09_16/en/, accessed 1 April
2005)
3 Severe acute respiratory syndrome (SARS) in Singapore, update
2. Geneva, World Health Organization, 24 September 2003

(http://www.who.int/csr/don/ 2003_09_24/en/, accessed 1 April
2005).
4 Laboratory Biosafety Manual, 3rd ed. Geneva, World Health
Organization 2004.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC) and National Institutes of
Health (NIH). Biosafety in Microbiological and Biomedical Laboratories, 4th ed.,
Washington, DC, U

Epid Translate 1111111

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Epid Translate 1111111

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

19 CLINICAL

Gambar 19.1 saja Natural SARS di khas

Gambar 19.2 unilateral konsolidasi yang berkembang menjadi

SARS: Bagaimana global

Sekitar 20% sampai 25% dari pasien akhirnya mengalami kegagalan

THROMBISIS DAN Pulmonary Embolism

RKEGAGALAN ESPIRATORY. KEMATIAN DAN faktor prognostik

dengan SARS di wilayah yang lebih besar Toronto. Journal of American

coronavirus terkait SARS pneumonia: studi prospektif. Lancet, 2003, 361:

kelas II (DRB1 * 0301) genotipe dengan kerentanan dan ketahanan

hasil setelah wabah besar. Thorax, 2004, 59: 414-420.

Kong. American Journal of Roentgenology 2003, 181: 11-17.

pasien terkena atau dengan penyakit. Radiologi, 2003, 228: 395-400.

pernafasan akut parah. Intensive Care Medicine 2004, 30: 381-387.

pernapasan parah syndrome-. Gastroenterologi, 2003, 125: 1011-1017.

Journal of Medical Virology, 2004, 74: 1-7.

sindrom pernapasan akut parah. American Journal of Medicine 2004, 116:

pernafasan akut parah: analisis retrospektif. British Medical Journal, 2003,

SARS: Bagaimana global

American Journal of Kidney Diseases, 2003, 42: 1069-1074.

pada pasien dialisis. American Journal of Kidney Diseases, 2003, 42:

akut parah: a ekokardiografi studi lanjutan 30 hari. Sirkulasi, 2003, 108:

sindrom pernapasan akut parah: studi kasus-kontrol. Clinical Infectious

Association Journal, 2004, 170: 927.

pernapasan akut parah di Hong Kong. Annals of Internal Medicine, 2003,

GLobal PENELUSURAN SARS

SARS: Bagaimana global

epidemi dihentikan 185

Australia 4 2 6 15 (1-45) 0 0 6 (100) 0 (0) 26 3 Feb 1 Apr 03

dengan onsets penyakit setelah 5 Juli 2003.

THE KEBUTUHAN GLOBAL KERJA SAMA DI

SARS: Bagaimana global

SARS: Bagaimana global

SEBUAHGejala infeksi DAN KONTRIBUSI SARS TRANSMISI

REPRODUCTION NOMOR DI BERBAGAI TRANSMISI

dan Singapura, masing-masing.72 Sebuah meta-analisis peristiwa super

MTINDAKAN ODELLING KONTROL

SARS: Bagaimana global

pernapasan akut parah: analisis dari 108 kasus di Beijing. Zhonghua Yi

Tuberkulosis dan Penyakit Paru 2003, 7: 1117-1130.

Hong Kong. New England Journal of Medicine 2003, 348: 1977-1985.

dari sekelompok sindrom pernapasan akut parah dalam sebuah keluarga.

Emerging Infectious Diseases, 2004, 10: 280-286.

komunitas coronavirus terkait SARS pneumonia: percobaan klinis

Jenewa, Organisasi Kesehatan Dunia, 2003 (http://www.who.int/csr/

Diseases, 2004, 10: 825-831.

Cina. Emerging Infectious Diseases, 2004, 10: 1841-1843.

pernafasan akut parah. Gastroenterologi, 2003, 125: 1011-1017.

Infectious Diseases, 2004, 10: 1117-1119.

New England Journal of Medicine 2004, 351: 609-611.

Infectious Diseases, 2004, 10: 251-255.

SARS: Bagaimana global

Medis dan Imunologi (Berlin) 2005, 194: 1-6.

Journal of Medicine 2003, 348: e6-7.

pernapasan akut parah yang terjadi di berbagai kota di provinsi Guangdong

Kanada. Emerging Infectious Diseases [disampaikan].

Emerging Infectious Diseases, 2004, 10: 777-781.

penyebaran sindrom pernapasan akut parah selama wabah di Toronto.

umum, Viet Nam. Emerging Infectious Diseases, 2004, 10: 265-268.

singkat untuk sindrom pernafasan akut parah. Emerging Infectious

Emerging Infectious Diseases, 2004, 10: 1399-1404.

Wales, Hong Kong. Lancet, 2003, 361: 1486-1487.

di Hong Kong. Emerging Infectious Diseases, 2004, 10: 235-243.