VALIDASI

PENDAHULUAN
 Industri farmasi merupakan badan usaha yang memiliki
izin usaha dari Menteri Kesehatan untuk melakukan
kegiatan pembuatan obat atau bahan obat.
 Sebagai fasilitas kefarmasian dibidang pembuatan,
industri farmasi harus membuat obat sesuai persyaratan
yang telah ditetapkan CPOB yakni aman (safety),
berkhasiat (efficacy) dan bermutu (quality).
 Dalam pencapaiannya menghasilkan obat yang
memenuhi persyaratan CPOB ( ada 12 aspek )
 PENDAHULUAN
 Salahsatu aspek penting dalam CPOB adalah Kualifikasi
dan Validasi.
 Aspek ini akan menentukan mutu obat yang dihasilkan,
karena kegiatan kualifikasi dan validasi dilakukan
sebelum, selama dan sesudah proses produksi obat
dilakukan.
 Pengawasan selama proses produksi obat disebut in
procces control yang membutuhkan personil tervalidasi,
artinya personil yang melakukan pengawasan harus
memahami tugasnya. Selain personil, peralatan dan
sistem yang digunakan untuk proses produksi sebelum
dan sesudahnya harus divalidasi agar dapat
menciptakan obat yang bermutu.
 SEJARAH
 Istilah Validasi pertama kali dicetuskan oleh Dr. Bernard
T. Loftus, Direktur Food and Drug Administration (FDA)
Amerika Serikat pada akhir tahun 1970-an, sebagai
bagian penting dari upaya untuk meningkatkan mutu
produk industri farmasi.
 Hal ini dilatar belakangi adanya berbagai masalah mutu
yang timbul pada saat itu yang mana masalah-masalah
tersebut tidak terdeteksi dari pengujian rutin yang
dilaksanakan oleh industri farmasi yang bersangkutan.
 Validasi juga diadopsi oleh negara-negara yang
tergabung dalam the Pharmaceutical Inspection Co-
operation/Scheme (PIC/S), Uni Eropa (EU) dan World
Health Organization (WHO).
 DEFENISI FDA
 US FDA (Badan pengawasan Obat dan Makanan, Amerika
Serikat) dalam The FDA’s 1987 Guideline mendefinisikan
validasi sebagai :

”Establishing documented evidence, which provides a high

degree of assurance that a spesific process will consistently
produce a product meeting its pre-determined spesifications and
quality characteristics.”
 DEFENISI WHO
 WHO mendefinisikan sebagai :

”A documented act of providing that any procedure, process,

equipment, material, activity or system, actually leads to the
expected result.”
 DEFENISI POM
 Badan POM RI (Anonim, 2006) memberikan definisi validasi
sebagai :

”Tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap

bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau
mekanisme yang digunakan dalam produksi maupun pengawasan
mutu akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan.” (CPOB:
2006)
 PENGERTIAN
Dari definisi-definisi tersebut tersebut di atas membawa
pengertian :

 Validasi adalah suatu tindakan pembuktian, artinya validasi

merupakan suatu pekerjaan “dokumentasi”.

 Tata cara atau metode pembuktian tersebut harus dengan

“cara yang sesuai”, artinya proses pembuktian tersebut ada tata
cara atau metodenya, sesuai dengan prosedur yang tercantum
dalam CPOB.
 PENGERTIAN
 “Obyek” pembuktian adalah tiap-tiap bahan, proses, prosedur,
kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme yang
digunakan dalam produksi dan pengawasan mutu (ruang
lingkup).

 Sasaran/target dari pelaksanaan validasi ini adalah bahwa

seluruh obyek pengujian tersebut akan senantiasa mencapai
hasil yang diinginkan secara terus menerus (konsisten).
 CAKUPAN VALIDASI
 Validasi merupakan bagian dari program Penjaminan Mutu
(Quality Assurance) sebagai upaya untuk memberikan jaminan
terhadap khasiat (efficacy), kualitas (quality) dan keamanan
(safety) produk-produk industri farmasi.

 Validasi mencakup paling tidak 4 (empat) bidang utama dalam

industri farmasi, yaitu Hardware, terdiri dari instrument,
peralatan produksi dan sarana penunjang; Software, berupa
seluruh dokumen dan sistem/mekanisme kerja dalam industri
farmasi; Metode Analisa; dan Kesesuaian sistem.
 MENGAPA
DILAKUKAN?
 Karena harus memenuhi peraturan pemerintah
Untuk menjamin mutu → akan dilakukan peningkatan mutu
dan kepercayaan diri suatu industri atas produk yang
dihasilkan sehingga konsumen percaya dengan produk tersebut
Terjadi penghematan biaya produksi → supaya tidak terjadi
pekerjaan berulang, meningkatkan efektifitas produksi →
menghindarkan biaya yang tidak perlu misalnya karena
kegagalan produksi
MAKSUD DAN TUJUAN
 Mengidentifikasi parameter proses yang kritis
 Menetapkan batas toleransi yang dapat diterima dari masing-
masing parameter proses yang kritis
 Memberi cara atau metode pengawasan terhadap proses yang
kritis
 SASARAN
 Menjamin prosedur produksi yang aman
 Untuk menjamin reproduksibilitas (mempunyai
keterberulangan yang sedapat mungkin mempunyai efektifitas
yang sama)
 Untuk menekan sekecil mungkin resiko penyimpangan yang
mungkin timbul jika dibandingkan dengan prosedur klasik
yang lazim dilakukan dengan prosedur (yang telah divalidasi)
 PELAKSANAAN
Secara garis besar, pelaksanaan validasi di industri farmasi
terbagi menjadi 3 (tiga), yaitu:

• Pre Validation, terdiri dari Kualifikasi Mesin, Peralatan dan

Sarana Penunjang, serta Validasi Metode Analisa.

• Process Validation, terdiri dari: Validasi Proses Produksi dan

Validasi Pengemasan, dan Validasi pembersihan.

• Post Validation, terdiri dari : Periodic Review, Change Control

dan Revalidasi.
 LANGKAH-LANGKAH
PELAKSANAAN MENURUT FDA
FDA dalam “Guideline on General Principles of Process Validation”, memberikan panduan
langkah-langkah dalam pelaksanaan validasi, yang tertuang dalam “validation life cycle”
berikut ini, yaitu :
1. Membentuk Validation Comitee (Komite Validasi), yang bertanggung jawab terhadap
pelaksanaan validasi di industri farmasi yang bersangkutan.
2. Menyusun Validation Master Plan (Rencana Induk Validasi), yaitu dokumen yang
menguraikan (secara garis besar) pedoman pelaksanaan validasi di industri farmasi yang
bersangkutan.
3. Membuat Dokumen Validasi, yaitu protap (prosedur tetap), protokol serta laporan validasi.
4. Pelaksanaan validasi.
5. Melaksanakan Peninjauan Periodik, Change Control dan Validasi ulang (revalidation).
 RENCANA INDUK
VALIDASI (RIV)
 Perencanaan validasi yang dibuat, dimuat dalam Rencana Induk
Validasi (RIV) yang menyajikan informasi mengenai program kerja
validasi perusahaan dan memberi rincian jadwal kerja validasi yang
harus dilaksanakan.
 Program yang telah dibuat akan dilaksanakan oleh Tim Validasi
seperti : kepala QA, kepala QC, dan kepala Produksi serta kepala
bagian lain yang bersangkutan.
 Rincian kegiatan validasi dan kualifikasi yang akan dilakukan dibuat
kedalam bentuk protokol validasi yang tertulis (terdokumentasi).
Protokol validasi merinci langkah kritis dan kriteria penerimaan.
 Bagaimana Cara Melaksanakan Validasi
????
1. Membentuk Komite Validasi & Gugus tugas
2. Membuat Rencana Induk Validasi (Validation Master Plan)
3. Menetapkan Jadwal Validasi
4. Membuat Dokumen Validasi (protokol & laporan validasi)
 Komite Validasi (Validation Committee)
Ketua : QA Manager
Anggota : Produksi, QC/IPC, Tekhnik, R&D, Bagianlain yang terkait
 Rencana Induk Validasi
(Validation Master Plan)
Definisi :
Dokumen yang menguraikan (dalam garis besar)
tentang program/kegiatan validasi di industri
farmasi ybs secara keseluruhan.
Format :
1. Pendahuluan (filosofi, maksud dan tujuan
pelaksanaan program validasi)
2. Organisasi dan Tanggung Jawab
3. Perencanaan, Pendekatan dan Jadwal Pelaksanaan
Fasilitas, proses dan produk; kriteria pelulusan; format
dokumentasi; matriks pendekatan dan penjadwalan
kegiatan
….. Lihat contoh Dokumen “Validation Master Plan”
Process Validation Time Line
 Macam-macam Validasi
1. Validasi (Kualifikasi) Mesin, Peralatan Produksi dan
Sarana Penunjang
- Design Qualification (DQ);
- Installation Qualification (IQ)
- Operational Qualification (OQ);
- Performance Qualification (PQ)
2. Validasi Metode Analisa
3. Validasi Proses Produksi
- Prospective Validation
- Concurrent Validation
- Retrospective Validation
4. Validasi Proses Pengemasan
5. Validasi Pembersihan (Cleaning Validation)
 Kualifikasi Mesin, Peralatan Produksi &
Sarana Penunjang
KETENTUAN UMUM :
 Validasi pada Mesin, Peralatan dan Sarana Penunjang disebut
dengan Kualifikasi
 Kualifikasi adalah kegiatan pembuktian (dokumentasi) bahwa
perlengkapan, fasilitas atau sistem yang digunakan dalam
proses/sistem akan bekerja dengan kriteria yang diinginkan
secara konsisten
 Kualifikasi merupakan first step (langkah awal) dari keseluruhan
pelaksanaan validasi
 Terdiri dari 4 tingkatan :
 Design Qualification (DQ)
 Installation Qualification (IQ)
 Operational Qualification (OQ)
 Performance Qualification (PQ)
 Validasi Metode Analisa
Tujuan:
 Untuk membuktikan bahwa semua Metoda Analisa yang digunakan
dalam pengujian maupun pengawasan mutu, senantiasa mencapai hasil
yang diinginkan secara konsisten (terus-menerus)

Cakupan (Ruang Lingkup) :

 Dilakukan untuk semua Metoda Analisa yang digunakan untuk
Pengawasan Kegiatan Produksi
 Dilakukan dgn Semua Peralatan yang telah dikalibrasi dan diuji
Kesesuaian sistemnya (Alat & Sistem sudah dikualifikasi)
 Menggunakan Bahan Baku Pembanding yg Sudah Dibakukan dan
Disimpan ditempat yg sesuai
 Untuk Metode Analisa Adopsi (prosedur sudah ada dari dokumen
resmi, misalnya FI, USP, BP, NF, dll), parameter yang diuji hanya
Akurasi & Presisi (verifikasi)
 Untuk Metode Analisa Modifikasi atau eksplorasi (Prosedur belum
ada), semua parameter harus diuji (validasi), yaitu
Spesifitas/Selektifitas, Linearitas, Akurasi, Presisi, Limit of
Detection, Limit of Quantitation, dan Robustness
 Validasi Proses Produksi
TUJUAN :
 Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur produksi
yang berlaku dan digunakan dalam proses produksi (Batch
Processing Record), senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara
terus menerus.
 Mengurangi problem yang terjadi selama proses produksi
 Memperkecil kemungkinan terjadinya proses ulang (reworking
process)
 Meningkatkan efektifitas dan efisiensi produksi
 Validasi Proses Produksi
KETENTUAN UMUM :
 Validasi Proses Produksi adalah BUKAN merupakan bagian dari
Research & Development (R&D), namun merupakan PROSES
PEMBUKTIAN prosedur produksi yang telah disusun oleh R&D
(Prosedur Produksi sudah ada).
 Validasi adalah BUKAN merupakan proses “mencari” namun
Validasi adalah proses “pembuktian” bahwa proses/prosedur
produksi yang digunakan akan menghasilkan produk yang
memenuhi syarat (spesifikasi) produk yang telah ditetapan secara
terus-menerus (konsisten).
 Validasi Proses Produksi baru bisa dilakukan, jika hal – hal berikut
sudah dilaksanakan :
 Kualifikasi mesin/peralatan produksi/sarana penunjang.
 Validasi Metode Analisa.
 Sebelum pelaksanaan Validasi Proses Produksi harus dibuat
Protokol validasi yang sudah disetujui oleh QA Manager.
Validasi Proses Produksi
 Urut-urutan Pelaksanaan Validasi Proses
Produksi
1. Pemilihan proses produksi yang di-validasi
2. Pembuatan Protokol Validasi dan Penentuan Kriteria
(Batas) Penerimaan
3. Pembuatan lembar kerja (worksheet) validasi
4. Pelaksanaan validasi
5. Pengujian sampel
6. Membuat Kesimpulan
7. Pembuatan Laporan Validasi
 Validasi Proses Pengemasan
Tujuan :
Untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa :
 Proses pengemasan yang dilakukan telah sesuai dengan
Prosedur Tetap Proses Pengemasan yang telah ditentukan serta
memberikan hasil yang sesuai dengan persyaratan (rekonsiliasi)
yang telah ditentukan secara terus menerus (reliable and
reproducible)
 Operator/pelaksana yang melakukan proses pengemasan
kompeten serta mengikuti prosedur pengemasan dan peralatan
pengemasan yang telah ditentukan
 Proses pengemasan yang dilakukan, tidak terjadi peristiwa mix
– up (campur baur) antar product maupun antar batch
Mengapa harus dilakukan validasi pengemasan ??
 Sebagian besar kesalahan ada di bagian proses pengemasan
 Kesalahan di bagian pengemasan, sangat sulit dideteksi
 Ada anggapan bahwa proses pengemasan BUKAN proses yang
penting, sehingga pengawasan sering diabaikan
 Validasi Pembersihan
Tujuan :
Untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa :
- cara pembersihan yang digunakan tepat dan dapat dilakukan
berulang-ulang (reliable and reproducible)
- peralatan/mesin yang dicuci tidak terdapat pengaruh yang
negatif karena efek pencucian
- operator/pelaksana yang melakukan pencucian kompeten,
mengikuti prosedur pembersihan dan peralatan pembersihan
yang telah ditentukan
- cara pencucian menghasilkan tingkat kebersihan yang telah
ditetapkan. Misal : sisa residu, kadar kontaminan, dll

Mengapa Prosedur Pembersihan harus divalidasi ??

 Peralatan digunakan untuk bermacam produk
 Meningkatnya kontak permukaan antara bahan dgn alat/mesin
 Tuntutan c-GMP
 Bagaimana Cara Pelaksanaan
Validasi Pembersihan ??
1. Pemilihan prosedur (Protap) Sanitasi yang Diuji
2. Pembuatan Protokol Validasi
3. Penetapan Metode Pengambilan sampel
4. Pembuatan lembar kerja (worksheet) validasi
5. Pelaksanaan validasi
6. Pengujian sampel
7. Penentuan Kriteria (Batas) Penerimaan
8. Membuat Kesimpulan
9. Pembuatan Laporan Validasi

Penetapan Prosedur Pembersihan (bekas product/active substance)

yang divalidasi :
 Bahan-bahan yang sulit dibersihkan (dari pengalaman)
 Product-product yg memiliki tingkat kelarutan yang jelek
 Product-product yg mengandung bahan yang sangat toxic, carscinogenic,
mutagenic, teratogenic, etc.
 Untuk bahan yg sama, dipilih yang memiliki dosis yg lebih tinggi
 Periodic Review, Change Control &
Revalidation
Periodic Review
Periodic Review merupakan evaluasi secara berkala pada setiap
periode tertentu terhadap seluruh dokumen validasi yang telah
disusun
Periodic Review  membandingkan (me-review) kondisi dinamis
obyek validasi pada saat dilakukan validasi dengan kondisi
terkini.

Change Control
Change Control merupakan upaya industri farmasi untuk
melakukan pengawasan terhadap perubahan yang dapat
mengakibatkan perubahan kualitas produk, misalnya :
sistem/prosedur, proses produksi, spesifikasi bahan, dan lain-lain.
 Tabel Validasi Sediaan Tablet

NO TAHAP PENGAMBILAN PARAMETER YANG PEMERIKSA JUMLAH CONTOH

PEMBUATAN CONTOH DIPERIKSA YANG DIAMBIL

1 Premixing Diambil minimal 10 titik  Keseragaman kadar QC unit 10 @ 3xberat tablet

pada bagian atas, tengah dan  Bulk dencity Produksi + 100 gram
bawah wadah penyampur  Moisture content Produksi + 100 gram

2 Mixing Diambil minimal 10 titik  Keseragaman kadar QC unit 10 @ 3xberat tablet

pada bagian atas, tengah dan  Bulk dencity Produksi + 100 gram
bawah wadah penyampur  Moisture content Produksi + 100 gram

3 Drying Diambil minimal 3 titik pada  Moisture content Produksi + 5 gram

(Powrex) bagian atas, tengah dan
bawah alat pengering

4 Sieving Diambil pada bagian atas,  % fines Produksi + 50 gram

tengah dan bawah  Bulk dencity Produksi
 Particle size Produksi

5 Lubrikasi Diambil minimal 10 titik  Keseragaman kadar QC unit 10 @ 3xberat tablet

pada bagian atas, tengah dan  Yield Produksi
bawah

6 Compression tablet Pada awal, tengah dan akhir  Keseragaman bobot Produksi Setiap jam @ 20 tablet
pencetakan  Kekerasan Produksi Setiap 2jam@10 tablet
 Keregasan Produksi Setiap 2jam@10 tablet
 Waktu hanncur Produksi Setiap 2jam@10 tablet
 Ukuran Produksi Setiap 2jam@10 tablet
(tebal; panjang)
 Susut pengeringan (bila
QC unit Total 109
ada)
 Tes disolusi
 Keseragaman kadar QC unit 3 interval @ 8 tablet
QC unit 20 interval @ 7 tablet

7 Coating Diambil pada tahap  Berat Produksi + 100 tablet

subcoated, precolouring dan  Susut pengeringan Produksi
colouring  Penampakan Produksi
Tabel Variabel Parameter Kritis Sediaan Padat (tablet)

N TAHAP PEMBUATAN PARAMETER KRITIS PARAMETER PEMERIKSAAN

O

1 Drying mixing  Speed  Content uniformity

 Mixer load
 Mixing time

2 Coating solution  Temperature (larutan)  % solid

 Speed (pengadukan)  cemaran mikroba

3 Granulasi  Speed  LOD / RH / moisture content

 Mixer load
 Mixing time
 Hole of sieve (lubang ayakan)

4 Pengeringan  Drying time  LOD / RH / moisture content

 Inlet / outlet temperature
 Air flow
 Filter vibration time
 Filter vibration period

5 Sieving  Mesh size of sieve  Particle size analysis

6 Prelubrikasi  Mesh size of sieve  LOD / RH / moisture content
 Particle size analysis

7 Blending  Blending time  LOD / RH / moisture content

 Mixer load  Particle size analysis
 Speed  Content uniformity
 Bulk dencity
 Tap dencity

8 Pencetakan  Compression force  Berat

 Compression speed  Ketebalan
 Keregasan
 Disolusi
 Content uniformity
 Kadar
 Impurity
 Penampilan fisik tablet

9 Penyalutan
a. Larutan penyalut
 Waktu pelarutan  Pemerian dan warna
 Suhu pelarutan  Viskositas
 Density
 Cemaran mikroba
 Pemerian
b. Tablet salut film  Waktu penyalutan  Kadar
 Suhu penyalutan  Disolusi
 LOD / RH / moisture content
 Weight gaint (penambahan berat)

10 Pengemasan (blister)  Temperature / pressure of forming & sealing  Blister integrity

 Speed  Missing tablets
 Batch details
 Foreign materials
 Product / container appearance
 Cemaran mikroba
TERIMA KASIH....