TELAAH JURNAL

TELAAH KRITIS

Dalam telaah kritis penulis menggunakan beberapa metode yang disesuaikan

dengan metode penelitian masing-masing jurnal. Metode CONSORT untuk telaah
kritis jurnal dengan metode penelitian RCT, metode PRISMA untuk metode meta-
analysis/systematic review.

Beberapa poin pokok yang terdapat di dalam telaah PRISMA dan CONSORT
adalah: Judul, Abstrak, Metode, Hasil, Diskusi, dan Pendanaan. Telaah kritis
ditampilkan dalam kertas kerja (worksheet) menggunakan sistem cek list (√) yang
diberikan bila di dalam artikel tersebut terdapat poin yang diminta. Semakin lengkap
daftar cek list, terutama pada kolom Metode dan Hasil, maka semakin baik
penelitian pada jurnal tersebut.

Berikut rangkuman dari telaah jurnal-jurnal RCT dalam penulisan ini:

Penulis Kriteria seleksi Intervensi Keluaran Metodologi

Moucari R, et al Pasien usia > 40 ADV 10 mg selama SGPT, HBV Prospektif

tahnun dengan 20 minggu, DNA, HbsAg,
HbeAg negatif kemudian ADV dan
Peg-IFN 180mcg,
dan terakhir dengan
Peg-IFN tunggal
selama 44 minggu

Validitas
Was there a clearly defined
research question ?
Were the group randomised?
Were all patients accounted
for at its conclusion ?
Moucari R, et al
YES, tujuan studi ini menilai respon terapi sekuensial ADV
dan Peg-IFN terhadap virologi (HBV DNA) dan serologi
(HbsAg) pasein hepatitis B dengan HbeAg negatif
NO, 20 pasien hepatitis B dengan HbeAg negatif diberikan
perlakuan tanpa kelompok kontrol
YES, tidak ada pasien yang drop out. Lama studi cukup
panjang 20 minggu untuk ADV, dilanjutkan 4 minggu untuk
ADV dan PEG-IFN kemudian 44 minggu untuk PEG-IFN.
Dilanjutkan pemantauan pada minggu ke 92 dan 116. Pasien

Were the research
participants “blinded” ?
Equal treatement
Did randomisation produce
comparable group at the start
of the the trial ?
(Importancy) What is the
measure
. Saat terapi ADV, penurunan median HBV-DNA tidak
Penilaian validitas eksterna:
telah dilakukan pemeriksaan virologi (HBV-DNA), serologi
(HbsAg), dan pemeriksaan biokimia. Sebelumnya pasien
telah dilakukan biopsi
NO, semua pasien mengisi form persetujuan sebelum
dilakukan biopsi hati dan menerima terapi yang sama
YES, semua pasien menerima ADV diikuti ADV+IFN
dilanjutkan dengan IFN
NO, pasien tidak dibagi menjadi 2 kelompok saat awal studi
Moucari R, et al
berbeda antara SVR dan non-SVR : log10copies/mL, IQR =
2.5–4.5 log10 kopi/mL vs 3.7 log10 kopi/mL, IQR = 2.7–4.7
log10 kopi/mL, (P = 0.86).
Kadar HBV-DNA tidak berbeda signifikan antara SVR dan
non-SVR pada minggu 24 dan 44 pada terapi Peg-IFN (2.8
log10 kopi/mL, IQR = 1.8–4.0 log10 kopi/mL vs 3.3 log10
kopi/mL, IQR = 3.3–3.5 log10 kopi/mL, P = 0.31), namun
perbedaan signifikan terjadi pada minggu ke 68 (1.8 log10
kopi/mL, IQR = 1.8–1.8 log10 kopi/mL vs 3.3 log10
kopi/mL, IQR = 2.9–4.0 log10 kopi/mL, P = 0.001)
Akurasi HbsAG dan HBV-DNA menurun pada terapi ADV
dalam perdiksi SVR : area under the ROC curve 0.67 untuk
HBsAg dan 0.52 untuk HBV-DNA.
Akurasi HBsAg dan HBV-DNA pada 24 minggu awal pada
terapi PEG-IFN dalam prediksi SVR : area under the ROC
curve 0.88 untuk HBsAg dan 0.73 untuk HBV-DNA
Penulis Hasil Validitas Reliabilitas

Moucari R, et al Terapi sekuensial Peg-IFN Baik Baik

memberikan manfaat dalam
memperbaiki kadar SGPT,
menurunkan dan
mempertahankan kadar
HBV-DNA dan HBsAG

Berdasarkan penelitian oleh Moucari R, dkk(10), yang mempelajari efek dari terapi
sekuensial adefovir dan Peg-IFN terhadap respon virologi (HBV DNA) dan serologi
(HbsAg) pada 20 pasein dengan HbeAg-negatif, menggunakan metode pengumpulan
data secara kohort dimana serum HBV-DNA dan HbsAg di nilai saat awal terapi dan
saat berlangsungnya terapi (minggu ke 20,44 dan 68) dan di pantau setelah selesai
terapi (minggu ke 92 dan 116).
Didapatkan penurunan kadar SGPT pada akhir terapi sekuensial dan respon tersebut
bertahan saat pemantauan, dan mencapai kadar normal (<40IU/L) pada minggu ke-
24 dan 48 setelah selesai terapi. Terjadi penurunan kadar HBV-DNA hingga akhir
dari terapi sekuensial, 18 pasien (90%) mencapai respon virologi (HBV-DNA
<10.000 kopi/mL) dan
10 diantaranya HBV-DNA tidak terdeteksi (<70 kopi/mL). Terjadi penurunan kadar
HbsAg, namun penurunannya tidak signifikan saat terapi ADV (median = 0.0 log10
IU/mL, IQR = 0.0–0.5 log10 IU/mL), hasil tersebut kontras dengan penurunan
HbsAg saat terapi PEG-IFN, penurunan median 0.3 log10 IU/mL (IQR = –0.1–0.7
log10IU/mL) dan
0.3 log10 IU/mL (IQR = –0.1–0.8 log10IU/mL) pada minggu 44 dan 68 diikuti
minggu 24 dan 48 pada terapi PEG-IFN. Pada akhir terapi sekuensial, 4 pasien
(20%) yang mencapai respon serologi tidak satupun mencapai serokonversi HbsAg,
namun terjadi penurunan kadar HbsAg yang terus menerus sepanjang periode terapi.
Hal ini tidak terjadi pada pasien yang tidak mencapai respon serologi.
 NAMA : ALAN DW SAPUTRA
NIM : PO713203181005
PRODI: D3 TLM
RESUME JURNAL
Terapi Sekuensial Interferon
Pada Hepatitis B Kronik

A. LATARBELAKANG
Infeksi hepatitis B secara global menginfeksi 350 juta orang diseluruh dunia dan merupakan
penyebab utama terjadinya penyakit liver tahap akhir, karsinoma hepatoselular (KHS) dan
kematian. Progresifitas penyakit liver terkait infeksi virus hepatitis B (VHB) menjadi sirosis,
dekompensasi hepatik dan KHS diperkirakan mencapai 0,5-1,2 juta kematian pertahun.

Eradikasi komplit VHB jarang tercapai. Pilihan terapi yang tersedia saat ini antara lain analog
nukleosida (AN) dan pegylated interferon (Peg-IFN). AN oral merupakan pilihan yang potent
dan diketahui dapat mencegah progresifitas fibrosis dan kelanjutannya, hingga menimbulkan
KHS. Namun, terapi oral jangka panjang menjadi isu bagi ketaatan pasien dan dipertanyakan
keamanan jangka panjangnya, terkait resistensi dan tingginya biaya.(2-3) AN diketahui
menurunkan HbsAg, namun penurunan ini dapat berlangsung lambat. AN bekerja dengan
menghambat tempat berikatan polimerase virus, berkompetisi dengan nukleosida atau
nukleotida, dan menterminasi pemanjangan rantai DNA.

IFN adalah mediator inflamasi fisiologis dari tubuh berfungsi dalam pertahanan terhadap
virus. IFN-α memiliki efek antiviral, imunomodulator dan antiproliferatif. Waktu paruh IFN
di darah hanya 3-8 jam, namun pengikatan IFN pada molekul polyethylene glycol
(pegylation) akan memperlambat absorbsi, pembersihan, dan mempertahankan kadar dalam
serum dalam waktu yang lebih lama sehingga memungkinkan pemberian mingguan. Peg-IFN
dapat menurunkan HbsAg lebih cepat, dengan menginduksi sel T sitotoksik terhadap
hepatosit yang terinfeksi. IFN juga mengaktifkan sel natural killer dan makrofag. Selain itu,
IFN juga merangsang produksi protein kinase spesifik yang berfungsi mencegah sintesis
protein sehingga menghambat replikasi virus. Protein kinase juga akan merangsang apoptosis
sel yang terinfeksi virus.
Trial oleh Wedemeyer, dkk (2011) dan Marcellin, dkk (2010) telah membuktikan penurunan
HbsAg yang sangat kuat terhadap pasien yang mendapat terapi kombinasi Peg- IFN dengan
AN, namun kombinasi ini juga menurunkan covalently closed cirsular DNA (cccDNA), yang
merupakan template VHB. Namun, jadwal yang paling optimal untuk kombinasi belum
diketahui. Seperti yang telah di observasi sebelumnya, bahwa penurunan HbsAg saat terapi
AN dimulai setelah supresi HBV-DNA komplit, hal tersebut terlihat bahwa penambahan peg-
IFN dapat memberikan keuntungan pada terapi AN jangka panjang, merupakan pendekatan
yang dapat diaplikasikan. Oleh karena itu dalam EBCR ini akan dilakukan penelusuran
mengenai manfaat terapi sekuensial interferon pada pasien dengan hepatitis B kronik dalam
mencapai complete response

B. TUJUAN
Untuk mengetahui seberapa baik pemberian interferon sebagai terapi sekuensial pada
Hepatitis B kronik.

C. METODOLOGI
Prosedur pencarian literatur untuk menjawab masalah klinis tersebut adalah dengan
penelusuran pustaka secara on-line dengan menggunakan mesin pencari PubMed. Kata kunci
yang digunakan untuk MeSH adalah : interferon sequential therapy OR peg-ifn addon
nucleotide analogues therapy AND hepatitis b AND complete response OR hbsag
seroconversion Untuk mencari laporan atau artikel dengan bukti terkini dan baik,
penulusuran
dibatasi pada artikel dengan metode penelitian: Randomized Controlled Trial, Metaanalysis
atau Clinical trial dan Systematic Review. Dari penelusuran awal penulis dapati 159 artikel.
Penulis juga memberi batasan mencari artikel dengan tahun penerbitan dibawah lima tahun
sejak Februari 2014, berbahasa Inggris, artikel dengan akses naskah lengkap, serta spesies
hanya pada manusia. Dari penelusuran akhir didapatkan 4 artikel klinis yang kemudian
dilakukan seleksi melalui abstrak. Penelusuran akhir menghasilkan 1 artikel yang dinilai
dapat menjawab pertanyaan klinis yang telah diajukan.

D. HASIL
Berdasarkan penelitian oleh Moucari R, dkk, yang mempelajari efek dari terapi sekuensial
adefovir dan Peg-IFN terhadap respon virologi (HBV DNA) dan serologi (HbsAg) pada 20
pasein dengan HbeAg-negatif, menggunakan metode pengumpulan data secara kohort
dimana serum HBV-DNA dan HbsAg di nilai saat awal terapi dan saat berlangsungnya
terapi (minggu ke 20,44 dan 68) dan di pantau setelah selesai terapi (minggu ke 92 dan 116).
Didapatkan penurunan kadar SGPT pada akhir terapi sekuensial dan respon tersebut
bertahan saat pemantauan, dan mencapai kadar normal (<40IU/L) pada minggu ke-24 dan
48 setelah selesai terapi. Terjadi penurunan kadar HBV-DNA hingga akhir dari terapi
sekuensial, 18 pasien (90%) mencapai respon virologi (HBV-DNA <10.000 kopi/mL) dan
10 diantaranya HBV-DNA tidak terdeteksi (<70 kopi/mL). Terjadi penurunan kadar HbsAg,
namun penurunannya tidak signifikan saat terapi ADV (median = 0.0 log10IU/mL, IQR =
0.0–0.5 log10 IU/mL), hasil tersebut kontras dengan penurunan HbsAg saat terapi PEG-IFN,
penurunan median 0.3 log10 IU/mL (IQR = –0.1–0.7 log10IU/mL) dan 0.3 log10 IU/mL
(IQR = –0.1–0.8 log10IU/mL) pada minggu 44 dan 68 diikuti minggu 24 dan 48 pada terapi
PEG-IFN. Pada akhir terapi sekuensial, 4 pasien (20%) yang mencapai respon serologi tidak
satupun mencapai serokonversi HbsAg, namun terjadi penurunan kadar HbsAg yang terus
menerus sepanjang periode terapi. Hal ini tidak terjadi pada pasien yang tidak mencapai
respon serologi.

Pada studi ini, kombinasi NA dan Peg-IFN merupakan pendekatan yanglogis karena kedua
bekerja melalui mekanisme yang berbeda. Studi sebelumnya, dikatakan supresi HBV-DNA
lebih besar pada kelompok yang menggunakan terapi kombinasi dari tunggal, baik Peg-IFN
maupun ADV, namun tidak berlangsung setelah selesai terapi, hal ini dibuktikan dari studi
yang lebih besar.Rasionalisasi dari studi ini adalah bahwa supresi virus yang diinduksi oleh
NA akan menurunkan sintesis dan ekspresi dari protein virus pada permukaan hepatosit,
dimana akan menyimpan ulang respon imun dan mengoptimalisasi efek imunomodulator
dari Peg-IFN untuk membersihkan sel yang terinfeksi.Pada studi ini menunjukkan pada
terapi sekuensial IFN tercapainya kadar SVR yang tinggi (SGPT yang normal dan HBV-
DNA <10.000 kopi/mL) mencapi 50% pasien. Namun, kekurangan dari studi ini adalah
jumlah pasien yang kecil dan tidak terdapat kelompok kontrol.

Temuan besar lain pada studi ini yaitu akurasi serum HbsAg saat terapi menurun dalam
prediksi SVR, dimana area under the ROC curve sangat baik (0,88) pada minggu 24 diikuti
minggu 44 pada terapi Peg-IFN. Dimana penurunan kadar HBV-DNA menjadi kurang akurat
dalam prediksi prediksi SVR(area under the ROC curve = 0,73), dan kadar HBV-DNA tidak
berbeda secara signifikan antara SVR dan non-SVR hingga akhir terapi.Namun, penurunan
serum HbsAg menjadi tidak jelas saat terapi sekuensial pada non-SVR, dibandingkan dengan
SVR yang memperlihatkan penurunan yang linear sepanjang waktu, dengan 40% mencapai
respon serologi. Lebih lanjut, serum HbsAg mulai menurun pada SVR pada awal terapi
ADV.

E. KESIMPULAN
Dari telaah diatas dapat diambil kesimpulan bahwan pemberian terapi sekuansial interferon
dapat menjadi alternatif terapi dalam tatalaksana Hepatitis B kronik dengan Hbeag negatif,
dimana SVR tercapai pada 50%, namun di perlukan studi yang lebih besar untuk mendulung
hal tersebut.
 DAFTAR PUSTAKA

Liaw YF CC. Hepatitis B virus infection. Lancet. 2009;373:582-92.

Giacomin A CN, Sergio A et al. Hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma:

primary, secondary and tertiary prevention. Eur J Cancer Prev. 2011;20(5):381-8.

Brunetto MR LA. New approaches to optimize treatement responses in chronic hepatitis

B. Antivir Ther. 2010;15(3):61-8.

Gani R HI, Djumhan A, Setiawan PB, Djumhana A, et al. Konsensus Nasional

Penatalaksanaan Hepatitis B di Indonesia. Jakarta2012.

Van Bommel F BT, editor. HBV treatment-standard of care in Hepatology, a clinical

textbook. Duesseldorf: Fliying Publisher; 2009.

MR Brunetto FM, Bonino F, Lau GK, Farci P, Yurdaydin C, et al. Hepatitis B virus
surface antigen levels: a guide to sustained response to peginterferon alpha-2a in
HBeAg- negative chroic hepatitis B. Hepatology. 2009;49(4):1141-50.

Wursthorn K LM, Dandri M, Volz T, Buggisch P, Zollner B, et al. Peginterferon alpha-

2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology. 2006;44(3):675-84.

Takkenberg RB TV, Zaaijer HL, Weegink CJ, Dijkgraaf MGW, Jansen PLM, et al.
Intrahepatic response markers in chronic hepatitis B patients treated with peginterferon
alfa-2a and adefovir. J Gastroentrol hepatol. 2011;26(10):1527-35.

Jaroszewicz J HH, Markova A, Deterding K, Wursthon K, Schul S, et al. Hepatitis B

suface antigen (HBsAg) decrease and serum interferon-inducible protein-10 levels as
predictive markers for HBsAg loss during treatment with nucleos(t)ide analogues.
Antivir Ther. 2011;16(6):915-24.

Moucari R BN, Ripault MP, Castelnau C, Mackiewicz V, Dauvergne A, Valla D,

Vidaud M, Chanoine MH, Marcellin P. Sequential therapy with Adefovir dipivoxil and
pegylated interferon alfa-2a for HbeAg-negative patients. J Viral Hepat.
2011;18(8):580-6.