Kejang demam didefinisikan sebagai kejang yang disertai demam tanpa infeksi sistemik saraf pusat atau

gangguan metabolisme. Ini adalah jenis kejang yang paling umum dalam 5 tahun pertama kehidupan,
yang mempengaruhi 2–5% dari semua anak [1]. Anak-anak dengan kejang demam sederhana biasanya
memiliki prognosis yang baik, tanpa bukti peningkatan angka kematian, hemiplegia, atau defisit kognitif
[2]. Penelitian sebelumnya mengidentifikasi berbagai faktor risiko kejang demam, termasuk
keterlambatan perkembangan, keluar dari unit neonatal setelah 28 hari, kehadiran di tempat penitipan
anak, infeksi virus, riwayat keluarga kejang demam, vaksinasi tertentu, dan defisiensi nutrisi, termasuk
zat besi dan seng [3 –8]. Tingkat prevalensi kejang demam berbeda antar wilayah. Prevalensi kejang
demam 5 tahun yang baru-baru ini dilaporkan di Korea Selatan adalah 6,92%, yang sedikit lebih tinggi
dari rata-rata prevalensi 2-5% dari semua anak di seluruh dunia [9]. Meskipun ini adalah kondisi jinak,
pasien dan keluarganya mungkin memiliki pengalaman yang sangat menakutkan dan tingkat kecemasan
yang tinggi. Dalam budaya Korea, banyak orang tua mencari obat oriental untuk kejang demam, di mana
mereka mungkin menerima obat herbal atau akupunktur tak dikenal untuk anak kecil mereka [10]. Oleh
karena itu penting untuk menentukan faktor risiko yang dapat dicegah dan memberikan informasi yang
memadai kepada orang tua mereka untuk mencegah intervensi yang tidak perlu pada anak dengan
kejang demam.

Zat besi adalah nutrisi penting yang bertindak sebagai kofaktor untuk beberapa enzim dalam tubuh,
serta berperan dalam produksi dan fungsi neurotransmiter, hormon, dan duplikasi DNA (asam
deoksiribonukleat). Besi juga penting untuk enzim yang terlibat dalam reaksi neurokimia, seperti
pembentukan mielin, metabolisme dari beberapa neurotransmiter, dan metabolisme energi otak [11].
Anemia defisiensi zat besi dikaitkan dengan kelainan perilaku dan gangguan kognitif. Ini memiliki potensi
kerusakan otak ireversibel jika terjadi selama periode paling aktif dari perkembangan otak pada anak-
anak [12].

Laporan tentang hubungan antara kejang demam dan status zat besi tidak konsisten; beberapa
penelitian menunjukkan bahwa kekurangan zat besi dengan atau tanpa anemia lebih umum pada anak-
anak dengan kejang demam [13-18], sedangkan penelitian lain tidak menemukan hubungan antara
kekurangan zat besi dan kejang demam [19-21]. Meskipun banyak penelitian telah membahas masalah
ini, namun anemia defisiensi besi sama pentingnya karena merupakan masalah nutrisi yang tersebar
luas dan dapat dicegah dengan pemeriksaan dan masalah klinis. Namun demikian, hampir semua
penelitian sebelumnya dilakukan di Timur Tengah, khususnya di Iran dan Pakistan, dengan hanya sedikit
penelitian yang dilakukan di belahan dunia lain. Karena status zat besi dan prevalensi anemia defisiensi
besi sangat terkait dengan keadaan sosial ekonomi, malnutrisi, praktik menyapih, yang sangat
bergantung pada perbedaan budaya dan geografis [22], hubungan antara kejang demam dan anemia
defisiensi besi dapat bervariasi antar daerah. wilayah.

Di sini, kami membandingkan status besi anak-anak dengan kejang demam dan kontrol untuk
menyelidiki hubungan antara status besi dan kejang demam pada anak-anak di Korea Selatan.

Metode
Studi kasus kontrol prospektif ini dilakukan antara Agustus 2015 dan Juli 2017. Populasi penelitian terdiri
dari 128 pasien berusia 6 sampai 60 bulan yang dirawat di Departemen Pediatri Rumah Sakit Universitas
Kyung Hee (Seoul, Korea Selatan). Enam puluh tiga anak dengan kejang demam dan 65 kontrol dengan
penyakit demam hanya dimasukkan dalam penelitian ini. Orang tua dari semua pasien memberikan
persetujuan tertulis untuk dimasukkan dalam penelitian ini, yang telah disetujui oleh Komite Etik Ilmu
Kedokteran Rumah Sakit Universitas Kyung Hee.

Kelompok kejang demam (n = 63) termasuk pasien dengan kejang disertai demam ≥38 ° C tanpa infeksi
sistem saraf pusat atau gangguan metabolisme. Kelompok kontrol (n = 65) dipilih secara acak dari antara
anak-anak yang dirawat karena penyakit demam, seperti gastroenteritis, otitis media, atau infeksi
saluran pernapasan, tanpa kejang sekitar waktu yang sama dengan kasus. Pasien dengan penyakit
kardiovaskular kronis, ginjal, reumatologi atau malig- nant, dan hemoglobinopati, atau kelainan darah
lainnya dikeluarkan dari penelitian karena mereka lebih cenderung mengalami anemia. Pasien dengan
penyakit sistem saraf pusat seperti keterlambatan perkembangan, cacat motorik, dan cacat mental atau
kognitif juga dikeluarkan karena mereka dapat mengalami defisiensi nutrisi yang dapat mempengaruhi
hasil penelitian. Semua pasien dan kontrol kejang demam menerima diet yang sesuai untuk usia mereka
tanpa masalah makan. Kejang demam dan kelompok kontrol sebanding dalam usia, distribusi jenis
kelamin, dan karakteristik klinis penyakit demam. Investigasi hematologi rutin dilakukan di unit gawat
darurat atau hari pertama masuk. Hasil laboratorium mengenai indeks darah dan status zat besi
dianalisis menggunakan hitung darah lengkap (CBC), zat besi serum, feritin plasma, kapasitas pengikatan
zat besi total (TIBC), dan saturasi transferin, yang dibandingkan antara kedua kelompok. Pasien
didiagnosis dengan kejang demam kompleks jika mereka mengalami kejang berkepanjangan (> 15 menit
dalam durasi), fokal, atau berulang (lebih dari satu kejang dalam 24 jam) [23]. Variabel pemboratan
dibandingkan antara pasien dengan kejang demam kompleks dan sederhana.

Anemia didefinisikan sebagai tingkat hemoglobin (Hb) dari 2 standar deviasi di bawah nilai normal untuk
usia, yaitu Hb <10,5 g / dL untuk usia 6-24 bulan dan <11,5 g / dL untuk usia 2-5 tahun. Kekurangan zat
besi didefinisikan sebagai besi serum <22 μg / dL, feritin plasma <30 ng / mL, atau saturasi transferrin
<16% [24, 25].

Anak-anak dengan riwayat kejang afebrile, obat antiepilepsi apa pun, infeksi sistem saraf pusat, defisit
neurologis, atau keterlambatan perkembangan dikeluarkan dari penelitian.

Sebuah studi percontohan pada 60 pasien (24 kasus dan 34 kontrol) dilakukan untuk estimasi ukuran
sampel. Menggunakan G * power 3.1, berdasarkan α = 0.05 dan daya studi (1 – β) = 0.8, mean level
feritin 38.4 ± 20.5 ng / mL (case) dan 60.9 ± 53.1 ng / mL (control), ukuran sampel masing-masing
kelompok diperkirakan 52. Data yang terkumpul dianalisis dengan menggunakan software statistik SPSS
21.0. Uji Chi-square digunakan untuk analisis variabel kualitatif, sedangkan variabel kontinu
dibandingkan antara kelompok kasus dan kontrol menggunakan uji-t sampel independen. Setelah
memeriksa normalitas data dengan uji Shapiro-Wild, kami menerapkan uji Mann-Whitney U untuk data
non-normal dan uji t independen untuk data yang didistribusikan secara normal. Plot q-q dari
hematokrit dan kadar besi serum disajikan dalam Gambar. 1 dan 2, mewakili variabel normal dan non-
normal. Analisis univariat dari semua variabel yang mempengaruhi kejang demam dianggap signifikan
secara statistik dengan P <0,10. Analisis regresi logistik ganda dilakukan untuk memeriksa hubungan
antara kekurangan zat besi dan perkembangan kejang demam. P <0,05 diambil untuk menunjukkan
signifikansi statistik.

Hasil

Populasi penelitian terdiri dari 63 anak pada kelompok kejang demam dan 65 anak pada kelompok
kontrol.). Usia rata-rata adalah 27,1 ± 13,5 bulan pada kelompok kejang demam dan 22,8 ± 13,3 bulan
pada kelompok kontrol (P = 0,07). Kadar hemoglobin rata-rata adalah 12,27 ± 0,75 g / dL pada kelompok
kejang demam dan 12,16 ± 1,01 g / dL pada kelompok kontrol; perbedaannya tidak signifikan.
Perbandingan karakteristik demografis dan klinis antara dua kelompok menunjukkan bahwa suhu tubuh
sedikit lebih tinggi pada kelompok kejang demam dibandingkan kelompok kontrol (Tabel 1). Tidak ada
perbedaan usia, jenis kelamin, atau durasi demam antara kedua kelompok. Penyebab paling umum dari
penyakit demam adalah infeksi saluran pernapasan atas pada kelompok kejang demam (61,9%) dan
pneumonia pada kelompok kontrol (43,1%).

Di antara anak-anak berusia 6 sampai 24 bulan, dua dari 65 anak dalam kelompok kontrol dan tidak ada
dari 63 anak dalam kelompok kejang demam mengalami anemia. Dua anak yang lebih tua berusia 24
sampai 60 bulan di setiap kelompok mengalami anemia; perbedaannya tidak signifikan secara statistik
(9,1% vs. 8,7%, masing-masing, P> 0,05). Tabel 2 menyajikan ringkasan indeks variabel status zat besi
pada kejang demam dan kelompok kontrol. Besi serum (masing-masing 18,32 ± 10,36 μg / dL vs 25,85 ±
18,84 μg / dL, P = 0,03), feritin plasma (35,98 ± 19,36 ng / mL vs 56,81 ± 41,51 ng / mL, P <0,001), dan
saturasi transferin (5,70 ± 3,30% vs 8,45 ± 6,37%, masing-masing, P = 0,01) secara signifikan lebih rendah
pada kelompok kejang demam dibandingkan dengan kontrol.

Ferritin <30ng / mL (49,2% vs 16,9%, masing-masing, P <0,001) dan besi serum <22 ng / dL (79,4% vs
55,4%, masing-masing, P = 0,004) lebih umum pada kejang demam. kelompok dibandingkan dengan
kelompok kontrol. Membandingkan variabel hematologi antara kejang demam sederhana (n = 47) dan
kompleks (n = 16), tidak ada perbedaan hemoglobin, besi serum, TIBC, ferritin, atau saturasi transferin
(Tabel 3). Selain itu, proporsi anak-anak dengan saturasi transferin <16% lebih tinggi pada kelompok
kejang demam dibandingkan kelompok kontrol (95,4% vs 86,1%, masing-masing, P = 0,01) (Tabel 4).
Analisis univariat menemukan bahwa besi serum, ferritin, dan saturasi transferin secara signifikan terkait
dengan peningkatan risiko kejang demam dengan P <0,10. Dalam analisis regresi logistik multivariat
dengan variabel signifikan ini, besi serum rendah <22 ng / dL (rasio odds 3,42, interval kepercayaan 95%
[CI] 1,31-8,9, P = 0,012) dan rendah

feritin plasma <30 ng / mL (rasio odds 6,18, 95% CI 2,32-16,42, P <0,001) terbukti meningkatkan risiko
berkembangnya kejang demam (Tabel 5).
Diskusi

Hasil studi kontrol kasus prospektif ini menunjukkan bahwa defisiensi zat besi, tetapi bukan anemia
defisiensi zat besi, lebih umum pada anak-anak dengan kejang demam dibandingkan dengan kontrol
dengan penyakit demam tetapi tidak ada kejang. Dalam analisis logistik multivariat, besi serum dan
feritin plasma yang rendah terbukti berhubungan dengan peningkatan risiko kejang demam.

Anemia defisiensi besi terjadi pada usia yang sama

kejang dan merupakan masalah umum, khususnya

negara yang memilih, di mana 44-66% anak di bawah usia 4 tahun mengalami anemia, dengan setengah
dari kasus ini disebabkan anemia defisiensi besi [26, 27].

Hubungan antara defisiensi besi dan kejang demam telah diteliti dalam sejumlah penelitian, namun
hasilnya tetap kontroversial.

Dalam studi kasus-kontrol yang dilakukan pada tahun 1996, Pisacane et al. [13] melaporkan bahwa
anemia defisiensi besi secara signifikan lebih sering terjadi pada kasus kejang demam (30%)
dibandingkan di rumah sakit 14%) dan populasi (12%) kontrol. Studi kasus-kontrol berikutnya dari Iran
dan India juga menunjukkan peningkatan prevalensi anemia defisiensi besi pada anak-anak dengan
kejang demam [13, 14, 28, 29]. Sementara itu, sebuah penelitian di Kanada menunjukkan bahwa anak-
anak dengan kejang demam dua kali lebih mungkin mengalami defisiensi zat besi (kadar feritin plasma ≤
30 ng / dL) dibandingkan dengan mereka yang hanya menderita penyakit demam (OR, 1,84; 95% CI ,
1.02-3.31), tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan dalam proporsi anemia antara kedua kelompok
[30]. Papageorgiou dkk. [17] juga melaporkan bahwa feritin plasma rendah <30ng / dL lebih sering
terjadi pada kasus kejang demam dibandingkan dengan kontrol (24% vs 4%, masing-masing, P = 0,004)
di Yunani. Dalam sebuah penelitian yang dilakukan di Yordania, rata-rata kadar feritin secara signifikan
lebih rendah pada kasus kejang demam pertama dibandingkan dengan kontrol [15]. Sebaliknya,
Amirsalari et al. [31] dan Bidabadi et al. [20] melaporkan tidak ada hubungan yang signifikan antara
status defisiensi besi dan kejang demam. Kobrinsky dkk. [19] bahkan menyarankan bahwa kekurangan
zat besi dapat melindungi dari perkembangan kejang demam. Mengikuti hasil yang bertentangan ini,
empat meta-analisis terbaru menunjukkan bahwa anemia defisiensi besi secara signifikan meningkatkan
risiko kejang demam dengan OR 1,27-3,78 [25-28]. Dalam meta-analisis oleh Kwak et al. [32], anemia
defisiensi besi, didiagnosis berdasarkan feritin plasma (OR 3,78; 95% CI, 1,80– 7,94; P <0,001) atau MCV
(OR 2,08; 95% CI, 1,36–3,17; P = 0,001), dikaitkan dengan kejang demam. Karimi dkk. [33] melakukan
analisis subkelompok kejang demam sederhana dan kejang demam pertama, dan memperoleh OR 2,98
(95% CI, 1,67-5,31) dan 2,23 (95% CI, 1,33-3,73), masing-masing. Nasehi dkk. [34] juga melaporkan
peningkatan risiko kejang demam pada anak-anak dengan anemia defisiensi besi (OR = 1,27. 95% CI,
1.03-1.56), meskipun tingkat feritin tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok dalam meta-
analisis mereka. Meta-analisis subkelompok lain menurut prevalensi anemia menemukan risiko yang
lebih besar dari kejang demam di daerah dengan prevalensi anemia defisiensi besi rendah atau sedang
dibandingkan dengan prevalensi tinggi [35]. Dalam penelitian ini, defisiensi zat besi, yang didefinisikan
dengan kadar feritin yang rendah (<30 ng / mL) atau serum besi yang rendah (<22 ng / dL), dikaitkan
dengan peningkatan risiko kejang demam, meskipun anemia defisiensi besi tidak terkait dengan kejang
demam. Perbedaan dalam hubungan kejang demam dengan anemia / keadaan defisiensi zat besi
mungkin disebabkan oleh perbedaan latar belakang etnis, status sosial ekonomi, dan status gizi yang
sesuai, serta definisi anemia dan defisiensi zat besi. status yang digunakan dalam studi yang berbeda.

Khususnya, prevalensi keseluruhan anemia defisiensi besi dalam penelitian ini adalah 4,7% (6/128), yang
jauh lebih rendah daripada penelitian sebelumnya yang dilakukan di Timur Tengah. Prevalensi anemia
defisiensi besi yang rendah mungkin mencerminkan perbaikan status gizi pada anak-anak di Korea
Selatan. Sebagian besar pasien berasal dari ibu kota, Seoul, yang merupakan kota besar dengan kualitas
hidup yang tinggi. Sejumlah kecil penderita anemia mungkin menderita

menyebabkan kurangnya hubungan antara anemia defisiensi besi dan kejang demam. Namun,
kekurangan zat besi itu sendiri ditemukan meningkatkan risiko kejang demam dalam penelitian ini.

Zat besi adalah nutrisi penting untuk pertumbuhan dan perkembangan yang tepat pada anak-anak.
Kekurangan zat besi mengganggu fungsi banyak organ, menyebabkan anemia, pertumbuhan dan
perilaku abnormal, defisit kognitif, termoregulasi yang berubah, gangguan kinerja fisik, dan disfungsi
kekebalan [12, 36]. Efek kekurangan zat besi pada perkembangan otak telah diidentifikasi dalam
berbagai penelitian pada hewan. Zat besi penting untuk metabolisme katekolamin dan untuk berbagai
enzim dan neurotransmiter yang ada di sistem saraf pusat. Kekurangan zat besi meningkatkan dopamin
ekstraseluler dan norepinefrin di kaudatus-putamen dan menurunkan tingkat reseptor dopamin D1 dan
D2 dan pemancar monoamine [37]. Lebih lanjut, kekurangan zat besi pada awal kehidupan mengubah
metabolisme dan neurotransmisi dalam struktur otak utama, seperti basal ganglia dan hipokampus, dan
mengganggu mielinisasi [38]. Bayi berusia 6-24 bulan dengan anemia defisiensi besi berisiko mengalami
hasil kognitif, motorik, sosioemosional, dan perkembangan saraf yang lebih buruk [39]. Selain itu,
defisiensi zat besi dikaitkan dengan beberapa gangguan neurologis, seperti sindrom kaki gelisah, mantra
menahan napas, dan gangguan hiperaktif defisit perhatian, yang terkait dengan peningkatan rangsangan
otak. Baru-baru ini, Rudy et al. [40] menunjukkan bahwa tikus yang terpapar defisiensi zat besi postnatal
mengalami penurunan ambang kejang dan peningkatan kerentanan kejang terhadap jenis kejang
tertentu. Mekanisme tepat yang mendasari hubungan antara defisiensi besi dan hipereksitabilitas otak
belum sepenuhnya dijelaskan, tetapi bukti di atas menunjukkan bahwa gangguan aktivitas
neurotransmitter normal dan metabolisme otak dapat mempengaruhi anak-anak dengan defisiensi besi
untuk meningkatkan risiko kejang demam.
Status zat besi juga dapat mencerminkan kesehatan umum, termasuk nutrisi, pertumbuhan, dan
kekebalan pada anak-anak. Status kesehatan umum yang lebih buruk dapat dikaitkan dengan kejang
demam melalui ambang kejang yang rendah atau infeksi yang sering [41, 42].

Batasan utama dari penelitian ini adalah potensi efek perancu feritin sebagai agen reaktan fase akut,
yang dapat mengganggu identifikasi pengaruh status zat besi pada kejang demam. Namun, pasien pada
kelompok kejang demam dan kelompok kontrol diikutsertakan pada saat penyakit demam, sehingga
diduga bahwa perbedaan tingkat feritin antara kedua kelompok akan signifikan.

Hasil penelitian ini patut diperhatikan berdasarkan desain prospektif dan lokasinya di Asia Timur,
berbeda dengan kebanyakan penelitian sebelumnya tentang masalah ini. Defisiensi zat besi merupakan
masalah yang signifikan bagi anak-anak di seluruh dunia, yang harus diperhatikan oleh dokter.

Kesimpulan

Kekurangan zat besi, yang ditentukan oleh kadar feritin yang rendah atau zat besi serum yang rendah,
dikaitkan dengan peningkatan risiko kejang demam. Oleh karena itu, pada anak-anak dengan kejang
demam, kami menyarankan bahwa dokter harus memperhatikan status zat besi bahkan pada kadar
hemoglobin normal. Studi lebih lanjut diperlukan untuk menentukan patomekanisme rinci yang
mendasari hubungan antara defisiensi besi dan ambang kejang yang lebih rendah. Selain itu, studi
prospektif lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah suplementasi zat besi dapat mencegah
terjadinya kejang demam