CONTINUING MEDICAL EDUCATION

Akreditasi PB IDI–2 SKP

Farmakoterapi untuk Osteoporosis

Esther Kristiningrum
Departemen Medical PT. Kalbe Farma Tbk. Jakarta, Indonesia

AbstrAk
Osteoporosis merupakan penyakit skeletal sistemik yang ditandai dengan massa tulang rendah dan kerusakan mikroarsitektur jaringan tulang
dengan konsekuensi tulang menjadi lebih rapuh dan lebih mudah fraktur. Di seluruh dunia, 1 dari 3 perempuan dan 1 dari 5 pria berusia di atas
50 tahun akan mengalami fraktur osteoporosis. Tujuan terapi farmakologis adalah untuk mengurangi risiko patah tulang. Obat osteoporosis
dikategorikan sebagai agen antiresorptif (misalnya bisphosphonate, estrogen, calcitonin, dan denosumab) atau agen anabolik (misalnya raloxifene
dan teriparatide). Pengobatan lini pertama untuk sebagian besar pasien osteoporosis pasca-menopause meliputi alendronate, risedronate,
zoledronic acid, dan denosumab.

kata kunci: Agen anabolik, agen antiresorpsi, fraktur, osteoporosis

AbstrAct
Osteoporosis is a systemic skeletal disease characterized by low bone mass and damage to bone microarchitecture with the consequence
of more fragile and more easily fractured bone. Worldwide, 1 in 3 women and 1 in 5 men over age 50 will experience osteoporotic fractures.
The goal of pharmacological therapy is to reduce the risk of fractures. Medications to treat osteoporosis are categorized as antiresorptive
agents (i.e., bisphosphonates, estrogen, calcitonin, and denosumab) or anabolic agents (i.e., raloxifene and teriparatide). The first-line treatment
for most postmenopause osteoporosis patients includes alendronate, risedronate, zoledronic acid, and denosumab. Esther kristiningrum.
Pharmacotherapy of Osteoporosis.

Keywords: Anabolic agents, antiresorptive agents, fracture, osteoporosis

OstEOPOrOsIs cepat terjadi pada usia pubertas, tulang makin padat; puncak pembentukan tulang pada usia
PENDAHULUAN besar, makin panjang, makin tebal, dan makin sekitar 25-30 tahun. Setelah usia 30 tahun,
Osteoporosis berasal dari kata “osteo” yang
berarti tulang, dan “porous” yang berarti
berlubang-lubang atau keropos. Jadi,
osteoporosis disebut juga pengeroposan
tulang, yaitu penyakit skeletal sistemik yang
ditandai dengan massa tulang rendah disertai
kerusakan mikroarsitektur jaringan tulang,
sehingga tulang menjadi lebih tipis dan
rapuh, sehingga cenderung mudah fraktur.1,2

Untuk mempertahankan integritas

kekuatannya, tulang terus-menerus
mengalami proses pembentukan dan
perombakan, yang dikenal dengan bone
remodelling. Tulang yang sudah tua akan
mengalami perombakan dan digantikan oleh
tulang yang baru. Pembentukan tulang paling
Gambar 1. Mikroarsitektur tulang normal dan tulang osteoporosis

Alamat Korespondensi email: esther.kristiningrum@kalbe.co.id

CDK Edisi Khusus CME-2/Vol. 47, th.2020 41

 CONTINUING MEDICAL EDUCATION
massa tulang mulai berkurang dan akan
terus berkurang seiring bertambahnya usia,
sehingga dapat mengakibatkan osteoporosis.1
Dalam bone remodelling, dua jenis sel yang
berperan, yaitu:3
„ Sel osteoblas, membentuk tulang baru
(formasi tulang)
„ Sel osteoklas, merombak/menghancurkan
tulang (resorpsi tulang)
Ketidakseimbangan kecepatan perombakan
tulang oleh osteoklas dengan pembentukan
tulang baru oleh osteoblas dapat
menyebabkan osteoporosis.
Epidemiologi
Osteoporosis dipertimbangkan sebagai
masalah kesehatan publik yang serius. Saat
ini, diperkirakan bahwa sekitar 200 juta orang
di dunia menderita penyakit ini.4 Prevalensi
osteoporosis pada perempuan 4 kali lebih
tinggi dibanding pada pria.2
Data Badan Litbang Gizi Depkes RI tahun
2006 menunjukkan prevalensi osteoporosis
sebesar 10,3% dan prevalensi osteopenia
sebesar 41,7%, berarti 2 dari 5 penduduk
Indonesia berisiko osteoporosis.5,8 Menurut
data “Indonesia White Paper” PEROSI,
prevalensi osteoporosis pada tahun 2007
mencapai 28,8% untuk pria dan 32,3%
untuk perempuan.6,8 Penelitian Departemen
Kesehatan (Depkes) menunjukkan bahwa
prevalensi osteoporosis adalah 19,7%,
sedangkan prevalensi osteopenia di Indonesia
mencapai 41,7%.7,8
Osteoporosis menyebabkan 8,9 juta fraktur
setiap tahun (kejadian fraktur setiap 3 detik).9
Sebanyak 1 dari 3 perempuan dan 1 dari 5
pria osteoporosis berusia di atas 50 tahun
mengalami fraktur.10 Pada perempuan usia
di atas 45 tahun, osteoporosis menyumbang
lebih banyak hari dirawat di rumah sakit
dibanding penyakit lain termasuk diabetes,
infark miokardium, dan kanker payudara.4
JENIs OstEOPOrOsIs
Osteoporosis dibagi menjadi tiga jenis
menurut penyebabnya, yaitu:2
1. Osteoporosis Primer, yaitu osteoporosis
yang bukan disebabkan penyakit (proses
alamiah). Termasuk osteoporosis primer
adalah:
„ Osteoporosis primer tipe 1, yaitu
42
osteoporosis akibat kekurangan estrogen
pada perempuan pasca-menopause, dan
akibat kekurangan testosteron pada pria
andropause.
„ Osteoporosis primer tipe 2, yaitu
osteoporosis akibat penuaan, disebut juga
osteoporosis senil.
2. Osteoporosis Sekunder, yaitu osteoporosis
yang disebabkan oleh berbagai kondisi klinis/
penyakit, seperti infeksi tulang, tumor tulang,
pemakaian obat tertentu, dan immobilitas
lama.
3. Osteoporosis Idiopatik, yaitu osteoporosis
yang tidak diketahui penyebabnya, ditemukan
pada usia kanak-kanak (juvenil), usia remaja,
dan pria usia pertengahan.
GEJALA DAN kOMPLIkAsI
Osteoporosis merupakan “silent disease”
karena tidak memiliki tanda dan gejala kecuali
jika terjadi fraktur. Fraktur dapat berakibat rasa
nyeri, deformitas tulang, kecacatan, bahkan
kematian.2,8
Gambar 2. Komplikasi osteoporosis
Fraktur osteoporosis paling sering di tulang
belakang, tulang panggul, dan tulang
pergelangan tangan.
PAtOGENEsIs
Etiopatogenesis utama osteoporosis pada
perempuan pasca-menopause adalah
defisiensi estrogen yang menyebabkan
percepatan turnover tulang, sedangkan
pada pria dan perempuan pre-menopause
adalah karena insufisiensi vitamin D dan
hiperparatiroidisme.10
Kombinasi faktor genetik, endokrin, dan
nutrisi dapat mengubah keseimbangan
antara resorpsi tulang dan deposisi tulang
melalui stimulasi aktivitas osteoklas dan
penghambatan aktivitas osteoblas dan
osteosit. Faktor endokrin utama dalam
terjadinya osteoporosis adalah hormon
paratiroid (PTH), vitamin D, calcitonin, dan
estrogen. PTH memicu absorpsi kalsium dari
ginjal, tulang, dan usus, memicu aktivitas
osteoklas, serta mengaktivasi vitamin D
menjadi calcitriol yang memicu absorpsi
kalsium dari usus. Peran PTH dan vitamin D
berlawanan dengan calcitonin, yang secara
reversibel menghambat fungsi osteoklas,
sehingga menghambat resorpsi tulang.
Estrogen juga menghambat resorpsi tulang
dengan mengikat reseptor spesifik, reseptor
estrogen a (Era) dan reseptor estrogen
b (Erb) untuk meningkatkan apoptosis
osteoklas. Penurunan produksi estrogen pada
perempuan pasca-menopause merupakan
salah satu faktor kejadian osteoporosis lebih
tinggi pada populasi ini.10
Faktor lain yang berperan dalam resorpsi
tulang adalah faktor fisik, seperti kerusakan
mikro berulang mengakibatkan RANKL
(receptor activator of nuclear factor kappa-B
ligand) berikatan dengan reseptornya (RANK)
yang diekspresikan pada pra-osteoklas,
menyebabkan aktivasi osteoklas.10 Selain itu,
stres oksidatif juga menyebabkan pelepasan
sitokin dan prostaglandin yang dapat
meningkatkan osteoklastogenesis melalui
upregulation RANKL dan downregulation
osteoprotegerin, protein yang secara normal
menghambat ikatan RANKL pada RANK.11
Faktor risiko2,12
1. Faktor risiko yang tidak dapat diubah/
dimodifikasi:
„ Usia lanjut
Seiring bertambahnya usia, terjadi penurunan
fungsi organ tubuh termasuk penyerapan
kalsium oleh usus; penurunan estrogen
atau testosteron akibat penuaan juga
meningkatkan risiko osteoporosis. Selain itu,
pada usia lanjut terjadi peningkatan hormon
paratiroid.
„ Jenis kelamin, di mana risiko pada
perempuan lebih tinggi
Osteoporosis lebih banyak pada perempuan
karena pengaruh penurunan estrogen yang
sudah dimulai sejak usia 35 tahun. Perempuan
hamil juga berisiko osteoporosis karena proses
pembentukan janin yang membutuhkan
banyak kalsium.
„ Riwayat osteoporosis keluarga kandung
(genetik)
„ Ras
Ras Asia dan Kaukasia atau orang kulit putih
CDK Edisi Khusus CME-2/Vol. 47, th.2020

memiliki risiko lebih besar untuk mengalami
osteoporosis, karena secara umum konsumsi
kalsiumnya rendah, intoleransi laktosa, dan
menghindari produk hewan. Sedangkan
ras kulit hitam dan Hispanik memiliki risiko
mengalami osteoporosis yang lebih rendah.
„ Penurunan hormon estrogen atau
testosteron akibat penuaan
2. Faktor risiko yang dapat diubah/
dimodifikasi:
„ Berat badan yang rendah dan struktur
tulang yang kecil
„ Kurang aktivitas fisik
Kurangnya aktivitas fisik dapat menghambat
aktivitas osteoblas sehingga densitas tulang
akan berkurang.
„ Kurang paparan sinar matahari
„ Kurang asupan kalsium
Jika asupan kalsium kurang, tubuh akan
mengeluarkan hormon yang akan mengambil
kalsium dari bagian tubuh lain, termasuk
tulang.
„ Merokok
Zat nikotin dalam rokok bisa mempercepat
resorpsi tulang dan menurunkan kadar dan
aktivitas estrogen, sehingga meningkatkan
skema. Algoritma penatalaksanaan osteoporosis.20
CDK Edisi Khusus CME-2/Vol. 47, th.2020
CONTINUING MEDICAL EDUCATION
risiko osteoporosis.
„ Konsumsi minuman tinggi kafein dan
alkohol
Kafein dan alkohol dapat menghambat
proses pembentukan massa tulang dan
menyebabkan terbuangnya kalsium bersama
urin, sehingga menyebabkan pengeroposan
tulang
„ Penggunaan obat tertentu jangka panjang
(kortikosteroid, antikejang, antikoagulan,
methotrexate)
Kortikosteroid dapat menghambat aktivitas
osteoblas sehingga meningkatkan risiko
osteoporosis.
DIAGNOsIs
Diagnosis osteoporosis memerlukan
pemeriksaan laboratorium dan diagnostik.
Penapisan awal sebaiknya dimulai pada
usia 50 tahun untuk memaksimalkan
manfaat pencegahan fraktur.13 Pemeriksaan
laboratorium digunakan untuk menyingkirkan
penyebab penyakit, seperti disfungsi tiroid
dan paratiroid serta hipomagnesemia.10
Densitas mineral tulang dipertimbangkan
menjadi pengukuran standar untuk diagnosis
osteoporosis dan penilaian risiko fraktur.14
Kebanyakan fraktur terjadi pada pasien
dengan densitas mineral tulang dalam kisaran
osteopenik (skor T antara -1 dan -2,5).14
Dual-energy x-ray absorptiometry (DEXA)
merupakan teknik diagnostik standar emas
untuk mengukur densitas mineral tulang
(BMD) karena absorpsi sinar X secara langsung
berkaitan dengan kandungan kalsium.10,15
Dikatakan osteoporosis jika skor T pasien
kurang atau sama dengan -2,5, osteopenia jika
skor T pasien antara -2,5 dan -1. Keterbatasan
DEXA dilaporkan pada pasien dengan riwayat
fraktur, osteoartritis, osteomalasia, dan
implan logam; kerugian metode ini adalah
kecenderungan perbedaan pengumpulan
dan interpretasi hasil.10,16
Computed tomography kuantitatif dapat
memenuhi beberapa keterbatasan DEXA,
dapat menghasilkan pengukuran densitas
tulang yang benar dengan alat diagnostik
tunggal. Namun, metode ini memerlukan
dosis radiasi lebih besar, lebih mahal, dan
kontrol kualitas karena memerlukan computed
tomography scanner untuk kalibrasi setiap
pengukuran. Kombinasi skor FRAX (Fracture
Risk Assessment Tool) dan ultrasonografi dapat
diadopsi untuk diagnosis osteoporosis karena
tidak memerlukan radiasi dan lebih hemat
biaya.17
Pemeriksaan BMD perlu dilakukan pada
perempuan berusia 65 tahun atau lebih,
pria berusia 70 tahun atau lebih, perempuan
lebih muda pasca-menopause dan pria
berusia 50-69 tahun yang mempunyai faktor
risiko osteoporosis, orang dewasa yang
mengalami fraktur setelah usia 50 tahun, dan
orang dewasa dengan kondisi (seperti artritis
rematoid) atau mengonsumsi obat-obatan
(seperti glukokortikoid) yang dikaitkan dengan
penurunan massa tulang.16
PENcEGAHAN
Pencegahan osteoporosis harus dimulai sedini
mungkin, bahkan sejak di dalam rahim, untuk
mencapai massa tulang semaksimal mungkin,
serta penurunan massa tulang seminimal
mungkin. Beberapa cara yang bisa dilakukan,
yaitu:2,17
„ Cukupi kebutuhan nutrisi, seperti kalsium
dan vitamin D. Kebutuhan kalsium 80-
1500 mg/hari dan vitamin D 800-1000 IU/
hari.
„ Olahraga atau aktivitas fisik yang cukup,
43
 CONTINUING MEDICAL EDUCATION

misalnya banyak berjalan kaki „ Pasien dengan T-score ≤ -2,5 osteoporosis seperti tidak merokok dan tidak
„ Hindari merokok dan minum alkohol „ Pasien dengan T-score antara -1 dan -2,5 minum alkohol, serta olahraga yang cukup
„ Kurangi konsumsi kafein dan soda jika probabilitas 10 tahun FRAX® (Fracture Risk dan menghindari risiko terjatuh atau fraktur.10
„ Pemeriksaan dini osteoporosis, terutama Assessment Tool) untuk fraktur panggul ≥3%
saat menopause dan osteoporotik mayor ≥20%. Bisphosphonate
Bisphosphonate oral merupakan obat yang
tAtALAksANA Berdasarkan cara kerjanya, obat osteoporosis efektif, terjangkau, dengan data keamanan
Osteoporosis tidak bisa disembuhkan, terdiri dari:17 jangka panjang untuk sebagian besar
namun perlu mendapat penatalaksanaan „ Antiresorptive agent senyawa. Jika tidak ada kontraindikasi spesifik,
untuk meningkatkan BMD, menghambat Merupakan obat yang menurunkan bisphosphonate oral dipertimbangkan
pengeroposan tulang, dan mencegah atau kehilangan massa tulang. sebagai terapi farmakologi lini pertama untuk
menurunkan risiko fraktur.18 Contoh: bisphosphonate, calcitonin, strontium perempuan pasca-menopause dengan
ranelate, denosumab risiko tinggi fraktur, dan telah disetujui
Meskipun telah tersedia terapi yang „ Anabolic agent FDA untuk osteoporosis yang disebabkan
efektif, namun osteoporosis sering kurang Merupakan obat yang meningkatkan massa oleh glucocorticoid. Bisphosphonate bekerja
terdiagnosis dan kurang mendapat terapi tulang: estrogen atau terapi sulih hormon, mempengaruhi jalur intraseluler spesifik
optimal, selain itu tingkat kepatuhan pasien selective estrogen receptor modulator (misal: pada osteoklas yang menyebabkan toksisitas
terhadap terapi dan kontrol yang masih raloxifene), teriparatide seluler. Secara spesifik, obat ini mengikat
rendah.19 hidroksiapatit dan menghambat resorpsi
Pemberian obat anti-osteoporosis sebaiknya tulang oleh osteoklas melalui beberapa cara,
Dalam algoritma penatalaksanaan tetap disertai asupan kalsium dan vitamin D yaitu sitotoksik atau injuri metabolik pada
osteoporosis pasca-menopause, penentuan yang cukup serta menghindari faktor risiko osteoklas matur, menghambat penempelan
risiko fraktur mencakup pengukuran BMD
tulang belakang lumbal dan tulang panggul, tabel 1. Obat untuk osteoporosis yang telah disetujui oleh FDA16
serta memasukkan nilai BMD panggul atau Indikasi
leher tulang paha ke dalam FRAX tool. Dengan Osteoporosis
Obat Osteoporosis Pasca-menopause Osteoporosis akibat Glucocorticoid
algoritma FRAX tersebut, risiko dikategorikan pada Pria
sebagai berikut:20 Pencegahan Pengobatan Pencegahan Pengobatan
Estrogen √
„ Risiko rendah, jika tidak ada fraktur tulang
Calcitonin √
panggul atau tulang belakang sebelumnya,
Raloxifene √ √
skor T BMD tulang panggul dan tulang Ibandronate √ √
belakang > -1,0, dan risiko fraktur tulang Alendronate √ √ √ √
panggul 10 tahun <3% dan risiko fraktur Risedronate √ √ √ √ √
osteoporosis utama 10 tahun <20%. Zoledronate √ √ √ √ √
„ Risiko sedang, jika tidak ada fraktur tulang Denosumab √ √
panggul atau tulang belakang sebelumnya, Teriparatide √ √ √
skor T BMD tulang panggul dan tulang
tabel 2. Efek penurunan kejadian yang telah terbukti16
belakang > -2,5, atau risiko fraktur tulang
panggul 10 tahun <3% atau risiko fraktur Obat Fraktur Vertebra Fraktur Non-vertebra Fraktur Panggul
osteoporosis utama 10 tahun <20%. Calcitonin √ Tidak menunjukkan efek Tidak menunjukkan efek
„ Risiko tinggi, jika ada fraktur tulang Raloxifene √ Tidak menunjukkan efek Tidak menunjukkan efek
panggul atau tulang belakang sebelumnya, Ibandronate √ Tidak menunjukkan efek Tidak menunjukkan efek
atau skor T BMD tulang panggul dan tulang Alendronate √ * √
Risedronate √ √ *
belakang ≤ -2,5 atau risiko fraktur tulang
Zoledronate √ √ √
panggul 10 tahun ≥3% atau risiko fraktur
Denosumab √ √ √
osteoporosis utama 10 tahun ≥20%.
Teriparatide √ √ Tidak menunjukkan efek
„ Risiko sangat tinggi, jika ada fraktur tulang *Terbukti memberikan efek, namun indikasinya belum disetujui FDA
belakang multipel dan T-skor BMD tulang
panggul atau tulang belakang≤ -2,5. tabel 3. Sediaan bisphosphonate16

Obat Dosis Oral Harian Dosis Oral Mingguan Dosis Oral bulanan IV
terapi Farmakologi
Alendronate 5 mg, 10 mg 35 mg, 70 mg
Terapi farmakologi sebaiknya dimulai
pada:10,14,20 Risedronate 5 mg 35 mg 150 mg

„ Pasien dengan osteopenia Ibandronate 2,5 mg 150 mg 3 mg/3 bulan

„ Pasien dengan riwayat fraktur osteoporotik Zoledronate 5 mg/tahun

pada panggul atau spinal Minodronate 1 mg

44 CDK Edisi Khusus CME-2/Vol. 47, th.2020


osteoklas pada tulang, menghambat
diferensiasi dan rekrutmen osteoklas, serta
mempengaruhi struktur osteoklas yang
diperlukan untuk resorpsi tulang (komponen
sitoskeleton).10
Jenis bisphosphonate berdasarkan
generasinya:21
1. Generasi pertama: etidronate, clodronate
2. Generasi kedua: alendronate, pamidronate
3. Generasi ketiga: risedronate, ibandronate,
zoledronate, minodronate
Terdapat 2 subkelas bisphosphonate:10,22
1. Nitrogen containing bisphosphonate
(NBP; misal: alendronate, ibandronate,
pamidronate, risedronate, zoledronate)
NBP menghambat enzim farnesyl
pyrophosphate synthase (FPPS) pada
jalur metabolik mevalonic acid yang
terlibat dalam pembentukan dan fungsi
osteoklas, sehingga osteoklas tidak aktif
dan menginduksi apoptosis osteoklas.
2. Non-nitrogen containing bisphosphonate
(NNBP; misal: etidronate).
NNBP bekerja melalui pembentukan
metabolit yang membentuk analog
ATP toksik yang menginduksi apoptosis
osteoklas.
Bisphosphonate memiliki keterbatasan,
yaitu:10,16
1. Dikontraindikasikan pada pasien dengan
hipokalsemia, kelainan esofagus, atau
tidak bisa bertahan dalam posisi tegak
(tidak berbaring) minimal selama 30 menit
(pada pemberian oral), dan jika GFR <30-
35 mL/menit (pada pemberian intravena).
2. Dapat menyebabkan efek samping
iritasi esofagus, hipokalsemia, nyeri
muskuloskeletal, dan fraktur atipikal yang
mungkin disebabkan oversupresi turnover
tulang.
3. Penggunaan jangka panjang NBP
terus-menerus dapat menyebabkan
osteonecrosis of the jaw, khususnya pada
pasien yang baru menjalani operasi
maksilofasial atau rongga mulut, sehingga
dianjurkan:
„ Pasien dengan risiko rendah fraktur,
obat dihentikan (“drug holiday”)
setelah terapi 3-5 tahun.
„ Pasien dengan risiko tinggi fraktur,
terapi diteruskan selama 10 tahun,
kemudian “drug holiday” selama 1-2
tahun.
CDK Edisi Khusus CME-2/Vol. 47, th.2020
CONTINUING MEDICAL EDUCATION
Pilihan pertama terapi bisphosphonate adalah
regimen oral alendronate atau risedronate
diminum sekali seminggu saat perut kosong
pada pagi hari dengan minimal 240 mL air
untuk meningkatkan absorpsi; pasien harus
dalam posisi tegak dan tidak makan atau
minum selama minimal 30 menit setelah
minum obat untuk mengurangi efek samping
gastrointestinal. Jika ada kontraindikasi
atau kurang ditoleransi, dapat diberikan
zoledronic acid atau ibandronate intravena.
Bisphosphonate sebaiknya dimulai 4-6 minggu
setelah fraktur dan tidak dihentikan pada
pasien fraktur osteopatik yang mendapat
obat kurang dari 5 tahun karena berpotensi
memperlambat penyembuhan.10
Di antara bisphosphonate, potensi antiresorpsi/
penghambatan PFFS clodronate < etidronate
< pamidronate < alendronate < ibandronate
< risedronate < zoledronate = minodronate.
Sedangkan afinitas terhadap hydroxyapatite
: risedronate < minodronate < zoledronate
< alendronate. Namun, hasil meta-analisis
menunjukkan bahwa manfaat menurunkan
risiko fraktur vertebra antara alendronate,
risedronate, ibandronate, dan zoledronic acid
tidak berbeda bermakna.23
Calcitonin
Calcitonin menghambat resorpsi tulang
dengan meningkatkan aktivitas osteoblas dan
dipertimbangkan sebagai terapi lini kedua
jika obat lini pertama tidak dapat ditoleransi
atau tidak efektif.10 Studi menunjukkan
bahwa calcitonin meningkatkan BMD lumbal
dan menurunkan petanda biologi turnover
tulang, namun tidak mencegah fraktur baru
tulang vertebra, non-vertebra, dan panggul.24
Calcitonin tersedia dalam bentuk injeksi dan
intranasal dengan dosis 100 IU subkutan 2 hari
sekali atau 200 IU intranasal sekali sehari.10
Strontium Ranelate
Obat ini menghambat fungsi osteoklas dan
memicu diferensiasi dan proliferasi osteoblas
melalui calcium sensing receptor (CaSR) yang
menyebabkan peningkatan BMD, meskipun
tidak terkait erat dengan penurunan bermakna
risiko fraktur.25 Obat ini telah disetujui di
Eropa untuk terapi pada pria dan perempuan
pasca-menopause dengan osteporosis berat
yang tidak bisa mentoleransi obat lain.10
Efek samping paling sering adalah kejadian
kardiovaskular, tromboembolisme, infark
miokardium, gangguan gastrointestinal, dan
gangguan saraf seperti sakit kepala, kejang,
dan gangguan memori.10 Karena berisiko
tinggi pada kardiovaskular, strontium ranelate
dipertimbangkan sebagai terapi lini kedua
untuk osteoporosis, hanya jika obat lain tidak
cocok dan tidak ada kontraindiaksi.26
Denosumab
Denosumab merupakan fully human
monoclonal antibody pertama yang secara
spesifik mengikat RANKL untuk menghambat
pembentukan dan aktivasi osteoklas, yang
menghambat resorpsi tulang. Denosumab
telah disetujui untuk terapi osteoporosis pada
perempuan pasca-menopause dan pria risiko
tinggi fraktur karena memiliki efikasi tinggi
dalam menurunkan fraktur tulang belakang
dan tulang panggul.10 Pemberian denosumab
subkutan setiap 6 bulan dapat menekan
resorpsi tulang sebesar 80-90%.27 Denosumab
bisa digunakan sebagai terapi lini pertama
pada pasien yang tidak toleran terhadap
bisphosphonate oral atau pasien gagal ginjal.
Denosumab ditoleransi dengan baik dan tidak
menyebabkan osteonecrosis of the jaw dan
fibrilasi arteri, namun kondisi hipokalsemia
dan defisiensi vitamin D harus diatasi terlebih
dahulu sebelum mulai dan selama terapi
denosumab.10
Denosumab subkutan dua kali setahun
selama 36 bulan dikaitkan dengan penurunan
risiko fraktur tulang vertebra, non-vertebra,
dan panggul pada perempuan dengan
osteoporosis.28 Hasil studi DECIDE (Determining
Efficacy: Comparison of Initiating DEnosumab
versus Alendronate) juga menunjukkan
bahwa denosumab SC 60 mg/6 bulan lebih
efektif meningkatkan BMD dibandingkan
alendronate oral 70 mg/minggu.29
Peralihan ke denosumab dapat ditoleransi
dengan baik dan lebih efektif meningkatkan
BMD dan menurunkan turnover tulang
dibandingkan risedronate pada perempuan
pasca-menopause yang sebelumnya diterapi
alendronate dengan kepatuhan suboptimal.30
Denosumab sebanding dengan zoledronic
acid dalam efektivitas (menurunkan risiko
fraktur non-vertebra) dan keamanan (risiko
infeksi serius dan CVD) dalam 1 tahun terapi.31
Denosumab tidak direkomendasikan untuk
terapi preventif osteoporosis perempuan
pra-menopause dan anak-anak, dan tidak
digunakan dalam kombinasi dengan obat
45
 CONTINUING MEDICAL EDUCATION
osteoporosis lainnya.10 Karena denosumab
menghambat ikatan RANKL pada RANK, yang
diekspresikan pada limfosit T, limfosit B, dan
sel dendritik selain pra-osteoklas, pernah
dilaporkan peningkatan risiko infeksi.10
Romosuzumab
Obat ini merupakan antibodi terhadap
sclerostin yang memperlambat pembentukan
tulang baru dan telah disetujui untuk terapi
osteoporosis pada perempuan pasca-
menopause dengan risiko tinggi fraktur.
Romosuzumab merupakan satu-satunya obat
yang punya efek meningkatkan pembentukan
tulang dan menurunkan resorpsi tulang,
sehingga menurunkan risiko fraktur dengan
cepat. Studi menunjukkan bahwa risiko
fraktur vertebra, lengan, atau tungkai lebih
rendah pada penggunaan romosuzumab
dibandingkan alendronate setelah 12 bulan
terapi, dengan efek samping sebanding.32
terapi sulih Estrogen
Reseptor estrogen α dan β berperan
dalam apoptosis osteoklas, sehingga terapi
sulih hormon estrogen progestin dengan
tibolone efektif mencegah osteoporosis
pada perempuan pasca-menopause.
Studi menunjukkan perubahan BMD
tulang lumbal, panggul, leher femur, dan
menurunkan petanda turnover tulang setelah
2 tahun terapi.33 Namun, karena berpotensi
meningkatkan risiko gangguan tromboemboli,
kanker payudara, cardiac event, stroke, dan
kanker endometrium, terapi sulih estrogen
tidak untuk terapi preventif osteoporosis
lini pertama, dan harus diberikan dengan
dosis efektif terendah dalam periode singkat,
serta tidak dihentikan mendadak karena
meningkatkan risiko fraktur osteoporotik.10
sErM
Selective estrogen receptor modulator
merupakan obat sintetik non-steroidal dengan
efek yang sama seperti estrogen pada tulang
dan kardiovaskular, tetapi tanpa efek buruk
pada payudara dan endometrium.10 Obat
SERM yang paling sering untuk pencegahan
osteoporosis perempuan pascamenopause
adalah raloxifene, lasofoxifene, dan
bazedoxifene, yang saat ini telah disetujui
FDA. Obat ini secara tipikal digunakan dalam
kombinasi dengan estrogen terkonjugasi.34
SERM menurunkan fraktur vertebra
pada perempuan osteoporosis dengan
meningkatkan massa tulang trabekular
46
pada skeleton aksial, tetapi secara statistik
tidak bermakna dalam menurunkan risiko
fraktur non-vertebra atau tulang panggul
dibandingkan plasebo. Lebih lanjut, raloxifene
juga meningkatkan porositas kortikal.35 Selain
osteoporosis, SERM juga efektif mencegah
dan mengobati kanker payudara perempuan
pramenopause tetapi meningkatkan risiko
stroke, tromboembolisme, kram tungkai,
dan gejala vasomotorik pada perempuan
pasca-menopause.11 Oleh karena itu, SERM
dikontraindikasikan untuk pencegahan
dan terapi osteoporosis pada perempuan
pra-menopause, namun sebagai terapi lini
pertama untuk pencegahan osteoporosis
pada perempuan pasca-menopause.10
Teriparatide
Teriparatide merupakan recombinant human
parathyroid hormone yang disebut PTH
peptide dan satu-satunya obat anabolik yang
saat ini disetujui untuk terapi osteoporosis
yang menstimulasi pembentukan tulang
osteoblastik, sehingga memperbaiki kualitas
dan massa tulang.36 Obat ini mengaktivasi
osteoblas dengan mengikat reseptor PTH/
PTHrP tipe 1, sehingga secara langsung
menstimulasi pembentukan tulang pada
lokasi remodelling aktif dan permukaan tulang
yang tidak aktif sebelumnya, serta menginisiasi
lokasi remodelling baru.10 Studi menunjukkan
peningkatan petanda biokimia pembentukan
tulang yang cepat selama bulan pertama
terapi teriparatide tanpa disertai peningkatan
resorpsi tulang.37 Teriparatide diberikan secara
injeksi subkutan 20 mcg/hari.10
Studi menunjukkan bahwa teriparatide
lebih efektif menurunkan risiko fraktur
vertebra dan meningkatkan BMD lumbal
dan columna femoris dalam jangka panjang
pada perempuan pasca-menopause dengan
osteoporosis dibanding bisphosphonate.38
Selain itu, teriparatide juga lebih efektif
menurunkan risiko fraktur vertebra dan
meningkatkan BMD lumbal, collumna femoris,
dan panggul pasien osteoporosis akibat
glukokortikoid dibanding bisphosphonate,
namun tidak menurunkan risiko fraktur non-
vertebra jika dibandingkan bisphosphonate.39
Abaloparatide
Abaloparatide merupakan 34-amino acid
peptide yang secara selektif mengikat
konformasi RG dari reseptor PTH tipe 1 dan
menunjukkan efek poten pada aktivitas
anabolik yang menyebabkan resorpsi tulang
yang lebih rendah dibanding teriparatide.40-42
Studi fase 2 pada 222 perempuan pasca-
menopause dengan osteoporosis selama 24
minggu menunjukkan bahwa abaloparatide
80 mcg/hari dikaitkan dengan peningkatan
BMD secara bermakna pada tulang panggul
total, leher tulang paha, dan tulang lumbal
dibandingkan dengan plasebo. Peningkatan
BMD pada tulang panggul total 2,6% dengan
abaloparatide 80 mcg/hari yang secara
bermakna lebih tinggi dibanding teriparatide
(0,5%, p=0,006).42 Studi ACTIVE (Abaloparatide
Comparator Trial in Vertebral Endpoints) fase
3 selama 18 bulan menunjukkan bahwa
abaloparatide meningkatkan BMD dan
menurunkan risiko fraktur vertebra dan non-
vertebra dibandingkan plasebo. Abaloparatide
juga meningkatkan BMD non-vertebra dan
menurunkan risiko fraktur osteoporotik mayor
dibandingkan dengan teriparatide.40
kalsium dan Vitamin D
Suplementasi kalsium dan vitamin D berperan
penting dalam tatalaksana osteoporosis, tetapi
tidak cukup untuk menurunkan risiko fraktur.
Rekomendasi asupan vitamin D berdasarkan
manfaat kombinasi kalsium dan vitamin D
untuk kesehatan skeletal. Secara umum,
asupan harian yang direkomendasikan pada
perempuan osteoporosis pasca-menopause
adalah 1200 mg kalsium (asupan total dari
makanan dan suplemen) dan 800 IU vitamin
D.10
PANDUAN tErAPI20
„ Pada perempuan pasca-menopause
dengan risiko tinggi fraktur:
bisphosphonate (alendronate, risedronate,
zoledronic acid, ibandronate) dan
denosumab sebagai terapi awal alternatif
„ Pada perempuan pasca-menopause
dengan risiko sangat tinggi fraktur (fraktur
vertebra berat/multipel): teriparatide atau
abaloparatide
„ Pada perempuan pasca-menopause
dengan risiko tinggi fraktur, risiko
DVT rendah dan tidak cocok dengan
bisphosphonate atau denosumab, atau
dengan risiko tinggi kanker payudara:
raloxifene atau bazedoxifene
„ Pada perempuan pasca-menopause
dengan risiko tinggi fraktur dengan
histerektomi, usia ≤ 60 tahun, 10 tahun
menopause, risiko DVT rendah, tidak cocok
dengan bisphosphonate atau denosumab,
CDK Edisi Khusus CME-2/Vol. 47, th.2020
 CONTINUING MEDICAL EDUCATION

dengan gejala vasomotor/klimaterik,
tanpa MI/stroke/kanker payudara: estrogen
atau tibolone
„ Pada perempuan pasca-menopause
dengan risiko tinggi fraktur, tidak bisa
mentoleransi/tidak cocok dengan
raloxifene, bisphosphonate, estrogen,
tibolone, denosumab, abaloparatide, atau
teriparatide: calcitonin
„ Kalsium 1000-1200 mg/hari dan vitamin
D 1000 IU/hari sebagai adjuvan terapi
osteoporosis
sIMPULAN
Osteoporosis ditandai dengan massa tulang
rendah dan kerusakan mikroarsitektur
jaringan, sehingga tulang menjadi lebih rapuh
dan lebih mudah fraktur. Bisphosphonate oral
dengan suplementasi kalsium dan vitamin
D masih merupakan pilihan pertama terapi
farmakologi osteoporosis. Teriparatide,
denosumab, dan SERM bisa diberikan setelah
terapi bisphosphonate atau pasien risiko tinggi
fraktur. Pemilihan terapi hendaknya juga
memperhatikan kepatuhan terapi.

DAFtAr PUstAkA:
1. Tandra H. Osteoporosis. Mengenal, mengatasi, dan mencegah tulang keropos. Jakarta: Gramedia Pustaka Utama; 2009.
2. Data dan kondisi penyakit osteoporosis di Indonesia. Pencegahan dan pengobatan. Infodatin. Pusat Data dan Informasi Kementerian Kesehatan RI. 2015.
3. Chen X, Wang Z, Duan N, Zhu G, Schwarz EM, Xie C. Osteoblast-osteoclast interactions. Connect Tissue Res. 2018;59(2):99-107. doi: 10.1080/03008207.2017. 1290085.
4. International Osteoporosis Foundation. Facts and statistics [Internet]. 2017 [cited 2019 May 20]. Available from: https://www.iofbonehealth.org/facts-statistics
5. Menteri Kesehatan Republik Indonesia. Pedoman pengendalian osteoporosis. Keputusan Menteri Kesehatan RI No. 1142/MENKES/SK/XII/2008.
6. Junaedi I. Osteoporosis. Jakarta: PT Bhuana Ilmu Populer; 2007.
7. Trihapsari E. Faktor-faktor yang berhubungan engan densitas mineral tulang perempuan ≥ 45 tahun di Departemen Pendidikan Nasional, Jakarta Pusat Tahun 2009
[Skripsi]. Jakarta; Universitas Indonesia; 2009.
8. Hi’miyah DA, Martini S. Hubungan antara obesitas dengan osteoporosis studi di Rumah Sakit Husada Utama Surabaya. Jurnal Berkala Epidemiologi 2013;1(2):172-81.
9. Johnell O, Kanis JA. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int. 2006;17:1726.
10. Pavone V, Testa G, Giardina SMC, Vescio A, Restivo DA, Sessa G. Pharmacological therapy of osteoporosis: A systematic current review of literature. Frontiers in
Pharmacology 2017;8:1-7.
11. Tabatabaei-Malazy O, Salari P, Khashayar P, Larijani B. New horizons in treatment of osteoporosis. DARU Journal of Pharmaceutical Sciences 2017;25:2.
12. Osteoporosis [Internet]. 2019 [cited 2019 May 20]. Available from: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/osteoporosis/symptoms-causes/syc-20351968.
13. Gillespie CW, Morin PE. Trends and disparities in osteoporosis screening among women in the United States, 2008-2014. Am J Med. 2017;130:306–16. doi: 10.1016/j.
amjmed.2016.10.018.
14. Unnanuntana A, Gladnick BP, Donnelly E, Lane JM. The assessment of fracture risk. J Bone Joint Surg Am. 2010;92(3):743-53. doi: 10.2106/JBJS.I.00919.
15. Compston J, Cooper A, Cooper C, Gittoes N, Gregson C, Harvey N, et al. UK clinical guideline for the prevention and treatment of osteoporosis.Arch. Osteoporos.
2017;12:43. doi: 10.1007/s11657-017-0324-5.
16. Watts NB. Emerging trends in postmenopausal osteoporosis [Internet]. 2019 [cited 2019 May 20]. Available from:https://www.acponline.org/system/files/
documents/about_acp/ chapters/oh/13-watts.pdf
17. American College of Rheumatology. Osteoporosis [Internet]. 2019 [cited 2019 May 20]. Available from: https://www.rheumatology.org/I-Am-A/Patient-Caregiver/
Diseases-Conditions/Osteoporosis
18. Wąsowski M, Proniewska-Sadowska M, Budzińska U. Bisphosphonates and denosumab-the efficacy in the fracture prevention. Post N Med. 2017;XXX(01):37-42.
19. Lewiecki EM. Managing osteoporosis: Challenges and strategies. Cleveland Clinic Journal of Medicine.2009;76(8):457-66.
20. Eastell R, Rosen CJ, Black DM, Cheung AM, Murad H, Shoback D. Pharmacological management of osteoporosis in postmenopausal women: An Endocrine Society.
Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(5):1595–622.
21. Watts NB. Treatment of osteoporosis with bisphosphonates. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 1998;27(2):419-39.
22. Watts NB, Diab DL. Long-term use of bisphosphonates in osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(4):1555-65. doi: 10.1210/jc.2009-1947.
23. Crandall CJ, Newberry SJ, Diamant A, Lim YW, Gellad WF, Booth MJ, et al. Comparative effectiveness of pharmacologic treatments to prevent fractures: An updated
systematic review. Ann Intern Med. 2014;161(10):711-23. doi: 10.7326/M14-0317.
24. Henriksen K, Byrjalsen I, Andersen JR, Bihlet AR, Russo L A, Alexandersen P, et al. A randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled study to evaluate the
efficacy and safety of oral salmon calcitonin in the treatment of osteoporosis in postmenopausal women taking calcium and vitamin D. Bone 2016;91:122-9. doi:
10.1016/j.bone.2016.07.019.
25. Italian Society of Osteoporosis, Mineral Metabolism and Skeletal Diseases (SIOMMMS), Italian Society of Rheumatology (SIR), Varenna M, Bertoldo F, Di Monaco
M, Giusti A, et al. Safety profile of drugs used in thetreatment of osteoporosis: A systematical review of the literature. Reumatismo 2013;65:143-66. doi: 10.4081/
reumatismo.2013.143.
26. O’Donnell S, Cranney A, Wells GA, Adachi JD, Reginster JY. Strontium ranelate for preventing and treating postmenopausal osteoporosis.Cochrane Database Syst.
Rev. 2006;4:CD005326. doi: 10.1002/14651858.CD005326.pub3.
27. Suzuki T, Nakamura Y, Kato H. Changes of bone-related mineralsduring denosumab administration in post-menopausal osteoporotic patients. Nutrients 2017;9:871.
doi: 10.3390/nu9080871.
28. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR, et al. FREEDOM Trial. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with
osteoporosis. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65. doi: 10.1056/NEJMoa0809493.
29. Brown JP, Prince RL, Deal C, Recker RR, Kiel DP, de Gregorio LH, et al. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of
bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: A randomized, blinded, phase 3 trial. J Bone Miner Res. 2009;24(1):153-61. doi: 10.1359/jbmr.080901.
30. Roux C, Hofbauer LC, Ho PR, Wark JD, Zillikens MC, Fahrleitner-Pammer A, et al. Denosumab compared with risedronate in postmenopausal women suboptimally
adherent to alendronate therapy: Efficacy and safety results from a randomized open-label study. Bone 2014;58:48-54. doi: 10.1016/j.bone.2013.10.006.

CDK Edisi Khusus CME-2/Vol. 47, th.2020 47

 CONTINUING MEDICAL EDUCATION

31. Anastasilakis AD, Polyzos SA, Efstathiadou ZA, Savvidis M, Sakellariou GT, Papatheodorou A, et al. Denosumab in treatment-naïve and pre-treated with zoledronic
acid postmenopausal women with low bone mass: Effect on bone mineral density and bone turnover markers. Metabolism. 2015;64(10):1291-7. doi: 10.1016/j.
metabol.2015.06.018.
32. New class drug significantly reduces spine fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis [Internet]. 2017 [cited 2019 May 20]. Available from: https://
www.sciencedaily.com/releases/2017/06/170614112901.htm
33. Cartwright B, Robinson J, Seed PT, Fogelman I, Rymer J. Hormone replacement therapy versus the combined oral contraceptive pill in premature ovarian failure: A
randomized controlled trial of the effects on bone mineral density. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:3497-505. doi: 10.1210/jc.2015-4063
34. Qaseem A, Forciea MA, McLean RM, Denberg TD, Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Treatment of low bone density or
osteoporosis to prevent fractures in men and women: A clinical practice guideline update from the american college of physicians. Ann Intern Med. 2017;166:818-
39. doi: 10.7326/M15-1361.
35. Börjesson AE, Farman HH, Movérare-Skrtic S, Engdahl C, Antal MC, Koskela A, et al. SERMs have substance-specific effects on bone,and these effects are mediated
via ERaAF-1 in female mice. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2016;310:912-8. doi: 10.1152/ajpendo.00488.2015.
36. Lindsay R, Krege JH, Marin F, Jin L, Stepan JJ. Teriparatide for osteoporosis: Importance of the full course. Osteoporos Int. 2016;27:2395-410. doi: 10.1007/s00198-
016-3534-6.
37. Lindsay R, Krege JH, Marin F, Jin L, Stepan JJ. Teriparatide for osteoporosis: Importance of the full course. 2016;27:2395-410. doi: 10.1007/s00198-016-3534-6.
38. Yuan F, Peng W, Yang C, Zheng. Teriparatide versus bisphosphonates for treatment of postmenopausal osteoporosis: A meta-analysis. Int J Surg. 2019;66:1-11. doi:
10.1016/j.ijsu.2019.03.004.
39. Liu CL, Lee HC, Chen CC, Cho DY. Head-to-head comparisons of bisphosphonates and teriparatide in osteoporosis: A meta-analysis. Clin Invest Med. 2017;40(3):146-
57. doi: 10.25011/cim.v40i3.28394.
40. Miller PD, Hattersley G, Lau E, Fitzpatrick LA, Harris AG, Williams GC, et al. Bone mineral density response rates are greater in patients treated with abaloparatide
compared with those treated with placebo or teriparatide: Results from the ACTIVE phase 3 trial. Bone 2018;120:137-40.
41. Hattersley G, Dean T, Corbin BA, Bahar H, Gardella TJ. Binding selectivity of abaloparatide for pth-type-1-receptor conformations and effects on downstream
signaling. Endocrinology. 2016;157(1):141-9. doi: 10.1210/en.2015-1726.
42. Leder BZ, O’Dea LS, Zanchetta JR, Kumar P, Banks K, McKay K, et al. Effects of abaloparatide, a human parathyroid hormone-related peptide analog, on bone mineral
density in postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:697-706.

48 CDK Edisi Khusus CME-2/Vol. 47, th.2020