394 475 1 SM PDF
394 475 1 SM PDF
MajalahTianti
Farmasi Indonesia, 16(2), 1124 – 129, 2005
Abstrak
Abstract
were bioequivalent. But the Cpmax value of the formula C was significantly
lower in comparison with the formulas A and B.
Key words: furosemide, solid dispersion, bioavailability.
Pendahuluan DA
Obat-obat yang kelarutannya sangat kecil dC/dt = ------- Cs (2)
sering banyak menimbulkan masalah pada Vh
proses absorpsinya setelah obat diberikan, Dari persamaan (2) terlihat bahwa
karena obat dapat diabsorpsi oleh tubuh bila dC/dt dapat ditingkatkan melalui peningkatan
sudah dalam bentuk terdistribusi secara A dan Cs. Cara praktis untuk meningkatkan
molekular di tempat proses absorpsi kedua parameter tersebut dapat dilakukan pra-
berlangsung.Upaya mengatasinya antara lain perlakuan terhadap bahan obat melalui pem-
dapat dilakukan melalui peningkatan kecepatan bentukan dispersi padat. Melalui pembentukan
disolusinya. dispersi padat ini memungkinkan terjadinya
Furosemid merupakan obat diuretik pengecilan ukuran partikel, perubahan struktur
kuat, terutama diberikan pada penderita internal kristal, terbentuknya campuran eutek-
hipertensi. Pada pemberian secara oral, obat ini tik, terjadinya larutan padat dan terbentuknya
hanya sekitar 60 % yang dapat terabsorpsi. Pada ikatan kompleks antara bahan obat dan bahan
pemberian dosis tunggal 80 mg, dicapai kadar pembawa. Masing-masing merupakan pendu-
puncak dalam plasma (Cpmaks) 2,3 µg/ml kung untuk meningkatkan kecepatan disolusi
setelah 60 sampai 70 menit dengan durasi 6 bahan obat (Chiou dan Riegelman, 1971).
sampai 8 jam (Anonim, 2002). Adanya peningkatan kecepatan disolusi ini akan
Sangat rendahnya fraksi obat yang disertai peningkatan kecepatan absorpsi obat,
terabsorpsi tersebut merupakan akibat dari sehingga ketersediaan hayatinya juga akan
kelarutannya yang sangat kecil, karena meningkat (Shargel and Yu, 1993; Pan et al.,
furosemid sangat sukar larut dalam air 2000).
(Anonim, 1995). Menurut Kaplan (1974), dari Ada tiga parameter yang sering diguna-
kelarutannya ini dapat diperkirakan bahwa kan untuk mengevaluasi ketersediaan hayati
kecepatan disolusi furosemid menjadi langkah obat, yaitu: AUC, tmaks dan Cp maks. Ketiga para-
penentu (rate limiting step) pada proses meter ini dapat memberikan gambaran menge-
absorpsinya; artinya, dengan meningkatkan nai jumlah dan kecepatan obat yang terabsorpsi
kecepatan disolusi furosemid akan disertai ke sirkulasi sistemik (Shargel and Yu, 1993).
peningkatan kecepatan absorpsinya. Menurut Beberapa bahan pembawa yang sering
Hukum Fick pertama, kecepatan disolusi dapat digunakan pada pembuatan dispersi padat
dinyatakan dengan persamaan (Carstensen, antara lain: PEG 4000, PEG 6000 dan PVP
1974): (Chiou dan Riegelman, 1971) dan siklodekstrin
(Ozdemir and Ordu, 1998). Peneliti terdahulu
telah membuktikan bawa PVP dapat mening-
DA katkan kelarutan dan ketersediaan hayati furo-
dC/dt = ------ (Cs – Cb) (1) semid (Syukri et al., 2001); Siklodekstrin dapat
V h meningkatkan kecepatan disolusi furosemid
(Ozdemir and Ordu, 1998); PEG 4000 dapat
Dengan, dC/dt = kecepatan disolusi, D = koe- meningkatkan kecepatan disolusi dan keterse-
fisien difusi, A = luas bidang difusi, V = diaan hayati piroksikam (Pan, et al., 2000), serta
volume medium disolusi, h = tebal lapisan PEG 4000 dapat meningkatkan kecepatan
difusi, Cs kelarutan (solubility) bahan obat dan disolusi intrinsik furosemid (Novtyana, 2001)
Cb = kadar obat yang terlarut setelah waktu t. juga meningkatkan kelarutan furosemid
Pada kondisi sink (Cs >> Cb) persamaan (1) (Indariyani, 2001).
dapat diubah menjadi:
Penelitian ini merupakan kelanjutan dari Proses ekstraksi dilakukan sebagai berikut:
penelitian tersebut, yaitu akan mengetahui 250 µl plasma darah yang mengandung furosemid
pengaruh pembentukan dispersi padat furose- ditambah 50 µl HCl 0,1 N, lalu campuran ini
mid-PEG 4000 terhadap ketersediaan hayatinya diekstraksi dengan 3,0 ml etilasetat. Setelah di-vortex
pada kelinci jantan. selama 2 menit, 2,0 ml lapisan etilasetat diambil ke
tabung lain dan ditambah 2,5 ml dapar fosfat pH 8,0
Metodologi (µ = 0,1 M) lalu di-vortex selama 2 menit dan
Bahan
disentrifuga dengan kecepatan 2500 rpm selama 10
Bahan yang digunakan pada penelitian ini menit. Fase airnya diambil 2,0 ml lalu diasamkan
adalah furosemid dan PEG 4000, masing-masing dengan 1,0 ml HCl 0,5 N.
dengan derajat farmasetik, tablet Lasix R (PT Pada larutan ini kemudian dicari panjang
Aventis), heparin dan bahan- bahan kimia derajat gelombang eksitasi dan emisi serapan maksimumnya
pro analisis. Subyek uji pada penelitian ini digunakan dengan menggunakan spektrofluorometer (Kelly et
6 kelinci jantan domestik umur 5 sampai 6 bulan al., 1974 yang dimodifikasi Hakim, 1996) dan diukur
dengan berat antara 1,5 sampai 2 kg. serapannya. Sebelum kurva baku dibuat, terlebih
dulu dilakukan uji perolehan kembali untuk maksud
Alat validasi metode analisis yang akan digunakan,
Alat utama yang digunakan pada penelitian dengan larutan forosemid yang kadarnya: 5, 10 dan
ini adalah Spektrofluorometer Hitachi F-2500, 30 µg/ml.
sentrifuga Mettler Toledo AG 285 dan Vortex
Thermolyne 37600. Pengambilan sampel darah
Kepada subyek uji setelah diberi kapsul obat
Pembuatan dispersi padat secara oral lalu diambil darahnya melalui vena
Furosemid dan PEG 4000 dengan marginalis pada jam ke: 0; 0,5; 1; 2; 3; 4; 4,5; 5; 6; 7; 8;
perbandingan berat (1 : 1) dilarutkan dalam aseton 10; 12 dan 24. Sampel darah tersebut masing-masing
p.a. secukupnya, kemudian pelarut diuapkan. Kristal disentrifuga dengan kecepatan 3000 rpm selama 15
yang diperoleh diayak setelah dikeringkan. menit, lalu diambil plasmanya sebanyak 250 µl,
selanjutnya ditentukan kadar furosemidnya secara
Pembuatan sediaan furosemid spektrofluorometri setelah diekstraksi terlebih
Dibuat tiga macam sediaan capsul yang dahulu dengan cara seperti pada pembuatan kurva
masing-masing mengandung 40 mg furosemid: baku.
1. Formula A: kapsul berisi dispersi padat furose-
mid PEG 4000 (1 : 1) Analisis data
2. Formula B: kapsul berisi tablet LasixR yang Hasil yang diperoleh dari data hubungan
sebelumnya dibuat serbuk antara kadar obat dalam plasma sebagai fungsi waktu
3. Formula C: berisi serbuk furosemid tanpa pra- dari formula A, formula B dan formula C, masing-
perlakuan masing detentukan: AUC, tmaks dan Cpmaks,
Masing-masing bahan yang akan diteliti kemudian dibandingkan dengan analisis varian
sebelum dimasukkan dalam kapsul diayak lebih dulu (ANAVA) satu jalan dan Post Hoc Tests (Uji Tukey
dengan ayakan yang sama. dan Bonferroni) dengan taraf kepercayaan 95 %.
Tabel I. Harga perolehan kembali dan kesalahan acak penetapan kadar furosemid dalam plasma
darah (n = 3)
Kadar sebenarnya Kadar terukur Perolehan kembali Kesalahan acak
(µg/ml) (µg/ml) (%) (%)
5 4,25 ± 0,09 84,9 ± 1,9 2,1
15 14,23 ± 0,22 94,9 ± 1,5 1,55
30 28,47 ± 0,07 94,9 ± 0,2 0,3
Tabel II. Hubungan antara kadar furosemid dalam
plasma dengan intensitas fluoresensinya
Kadar obat dalam
Intensitas fluoresensi
plasma (µg/ml)
5 14,57
10 31,20
15 45,52
20 62,31
25 76,63
30 92,45
15
14
13
Kadar obat dalam plasma (µ g/ml)
12
11 Formula A
10 Formula B
9
Formula C
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Waktu (jam)
Gambar 1. Kurva kadar purata furosemid dalam plasma sebagai fungsi waktu setelah
pemberian sediaan kapsul furosemid formula A (kapsul disperse padat
furosemid-PEG 4000), formula B (kapsul serbuk tablet LasixR) dan
formula C (kapsul serbuk furosemid tanpa praperlakuan) pada kelinci
jantan (n=6) secara oral.
Tabel III Harga purata parameter ketersediaan hayati pada kelinci jantan (n = 6)
dari sediaan kapsul furosemid formula A, formula B dan formula C
Parameter Formula A Formula B Formula C
[AUC] (µg/ml) 97,4 ± 11,9 99,5 ± 4,8 80,3 ± 15,1
tmaks (jam) 4,3 ± 0,2 5,1 ± 0,2 3,8 ± 0,2
Cpmaks (µg/ml) 15,7 ± 0,6 14,0 ± 0,9 10,6 ±1,0
Keterangan:
Formula A : kapsul yang mengandung dispersi padat furosemid-PEG 4000
Formula B : kapsul yang mengandung serbuk LasixR
Formula C : kapsul yang mengandung serbuk furosemid tanpa praperlakuan
Hasil percobaan pembuatan kurva baku bahwa fraksi obat total yang terabsorpsi tidak
furosemid diperoleh panjang gelombang berbeda bermakna antara formula A, formula B
eksitasi serapan maksimum pada 275 nm dan dan formula C.
panjang gelombang emisi serapan maksimum Jika dilihat gambar 1, harga tmaks formula
pada 409 nm. A paling kecil, tetapi bukan berarti bahwa
Kurva baku hubungan antara kadar kecepatan absorpsinya paling tinggi, melainkan
furosemid dalam plasma dan intensitas disebabkan oleh jumlah furosemid yang
fluoresensinya yang diukur pada panjang terabsorpsi pada awal waktu, yaitu absorpsi
gelombang eksitasi serapan maksimum 275 nm pada segmen saluran cerna bagian atas hanya
dan pada panjang gelombang emisi serapan sebagian, sisa furosemid baru terabsorpsi
maksimum 409 nm diperoleh data seperti kemudian di segmen saluran cerna bagian
terlihat pada Tabel II. bawah, akibatnya sebelum obat terabsorpsi
Dari data tersebut setelah dibuat secara maksimal, kadar obat dalam plasma
persamaan regresi linear diperoleh persamaan: sudah turun. Dugaan ini diperkuat dari angka
arah kurva naik pada gambar 1. Sebaliknya
Y = 3,0999 X - 0,468 (3) absorpsi obat formula A dan formula B sejak
awal obat yang terabsorpsi hampir maksimal,
dengan Y = intensitas fluoresensi dan X = sehingga memberikan kadar puncak obat dalam
kadar furosemid dalam plasma. Koefisien plasma Cpmaks tinggi, yaitu berturut-turut 15,7
korelasinya rhitung = 0,9992, lebih besar dari µg/ml dan 14,0 µg/ml, sedangkan formula C
harga r tabel = 0,874. Dengan demikian hanya 10,6 µg/ml. Dari hasil perhitungan
persamaan (3) dapat digunakan untuk secara statistik dengan taraf kepercayaan 95 %
penentuan kadar furosemid dalam plasma. ternyata harga Cpmaks antara formula A dan
Hasil perhitungan kadar purata formula B tidak berbeda bermakna, sedangkan
furosemid dalam plasma setelah pemberian untuk formula C ada perbedaan bermakna, baik
kapsul furosemid formula A, formula B dan dengan formula A maupun dengan formula B.
formula Cpada hewan uji, kemudian dibuat
kurva hubungan antara kadar obat dalam
Kesimpulan
plasma sebagai fungsi waktu, hasilnya dapat Dari analisis data secara keseluruhan
dilihat pada Gambar 1. dapat disimpulkan bahwa, adanya peningkatan
Lebih lanjut, hasil perhitungan ketiga
kelarutan dan disolusi intrinsik melalui
parameter ketersediaan hayati furosemid formula
A, formula B dan formula C dapat dilihat pada
pembentukan dispersi padat furosemid-PEG
Tabel III. 4000 (1 : 1) dapat meningkatkan ketersediaan
Besarnya [AUC] dari ketiga formula, dari hayatinya, dan ternyata bioekuivalen dengan
hasil perhitungan setelah dibandingkan dengan pembandingnya, yaitu serbuk LasixR tablet,
ANOVA satu jalan ternyata tidak memberikan yang masing-masing dalam bentuk sediaan
perbedaan yang bermakna (P > 0,05). Ini berarti kapsul.
Daftar Pustaka
Anonim, 1995, Farmakope Indonesia, Ed. IV, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta,
400 – 402.
Anonim, 2002, AHFS Drug Information, Book 5, American Society of Health-System Pharmacist,
USA, 2566 – 2570.
Carstensen, J.T., 1974, Theories of Dissolution Single Particulate System, in: Dissolution Technology,
(Leeson,L.G., and Cartensen, J.T. Ed.), The Industrial Pharmaceutical Technology
Section of Pharmaceutical Sciences, Washington DC, 1 – 28.
Chiou, W.L., and Riegelman, S., 1971, Pharmaceutical Application of Solid Dispersion System, J.
Pharm. Sci., 60 (9), 1281 – 1301.
Hakim, L., 1996, Ekstraksi Urin Furosemida pada Kelinci setelah Pra-Perlakuan dengan Bunga
Kubis, Laporan Penelitian, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.
Indriyani, K., 2001, Peningkatan Kelarutan Furosemida melalui Pembentukan Kompleks dengan
PEG 4000, Skripsi, Fakultas Farmasi Universitas Ahmad Dahlan, Yogyakarta.
Kaplan, S., 1974, Biological Implication of In Vitro Dissolution Testing, in: Dissolution Technology,
(Leeson, L., and Cartensen, J.T., Ed.), The Industrial Pharmaceutical Technology
Section of Pharmaceutical Sciences, Washington DC, 167.
Kelly, M.R., Cutler, R.E., Forrey, A.W., and Kimpel, B.M., 1974,Pharmacokinetics of Orally
Administered Furosemide, Clin. Pharmacol. Ther., 15: 178 – 186.
Novtyana, E., 2001, Peningkatan Kecepatan Disolusi Intrinsik Furosemida melalui Pembentukan
Dispersi Padat dengan PEG 4000, Skripsi, Fakultas Farmasi Universitas Ahmad
Dahlan, Yogyakarta.
Ozdemir, N., and Ordu, S., 1998, Improvement of Dissolution Properties of Furosemide by
Complexation with β-Cyclodextrine, Drug-Dev. Ind. Pharm.24 (1): 19 – 25.
Pachla, L.A., Wright, D.S., and Chen, R.R.L., 1978, Bioanalytic Consideration for Pharmacokinetics
and Biopharmaceutics Studies, J. Clin. Pharmacol., 26: 332 –335.
Pan, R.N., Chen, J.H., and Chen, R.R.L., 2000, Enhancement of Dissolution and Bioavailability of
Piroxicam in Solid Dispersion System, Drug-Dev. Ind. Pharm., 26 (9): 984 – 994.
Shargel, L., and Yu, A.B.C., 1993, Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 3rd Ed., Appleton &
Lange, Norwalk, 202 - 215.
Syukri, Y., Hakim, L., Yuwono, T., 2001, Ketersediaan Hayati Relatif Furosemid dalam bentuk
Dispersi Padat, Sains Kesehatan, 14 (3): 311 – 317.