RETINOPATI PREMATURITAS: MENGEMBANGKAN

PENGOBATAN DENGAN ANTI-VASKULAR ENDOTELIAL GROWTH

FAKTOR
M. Elizabeth Hartnett, MD

Address: 65 N. Mario Capecchi Drive, Salt Lake City, UT 84132.

Tel: 801-213-4044; Fax: 801-581-3357
Email: ME.Hartnett@hsc.utah.edu

Abstrak:

Tujuan: Membahas perkembangan retinopathy of prematurity (ROP) sejak pertama kali

deskripsi sebagai retrolental fibroplasia di AS, termasuk perubahan dalam pemahaman
tentang patofisiologi; metode diagnosis; destruktif, anti-VEGF, dan perawatan suportif; dan
perbedaan manifestasi ROP di seluruh dunia. Secara keseluruhan Tujuannya adalah untuk
memperjelas ROP saat ini dan merumuskan pertanyaan untuk mengoptimalkan perawatan di
masa mendatang.

Desain Studi: Reviwe Literatur dan Sintesis

Metode: Tinjauan kritis dan pertimbangan literatur dengan memasukkan sejarah artikel dan
yang berkenaan dengan patofisiologis faktor risiko, ROP di seluruh dunia, dasar dan ilmu
klinis khususnya mengenai mekanisme anti-VEGF dan agen yang diuji klinis.

Hasil: ROP telah berkembang dari mempengaruhi bayi yang lahir sekitar 2 bulan sebelum
waktunya (bayi premature) menjadi mempengaruhi bayi yang sangat prematur. Di seluruh
dunia, ROP berbeda dan di negara berkembang memiliki tampilan klinis yang mirip dengan
yang dialami di AS saat ROP pertama kali diterapkan. Terapi telah berkembang dari obat
yang mendestruksi avaskular perifer retina menjadi jenis obat yang menghambat stimulus
angiogenik stimuli terhadap agen anti-VEGF, yang menghambat patologis angiogenesis
tetapi juga meluas angiogenesis intraretinal normal dengan mengatur perkembangan
pembuluh darah intraretinal. Bukti uji klinis semakin bertambah dengan tujuan untuk
mengembangkan pengobatan yang tidak terlalu merusak, mengoptimalkan penglihatan dan
yang melindungi retina dan bayi.

Kesimpulan: Tujuan ROP adalah untuk mengoptimalkan perawatan prenatal dan perinatal,
meningkatkan kecerdasan diagnostik di seluruh dunia dan memperbaiki strategi pengobatan,
termasuk dengan anti-VEGF agen, untuk menghambat angiogenesis intravitreal dan
memfasilitasi vaskularisasi avascular retina sebelumnya, yang meliputi mendukung
perkembangan saraf dan vascular bayi prematur dan retina.
 Retinopati prematuritas (ROP) awalnya digambarkan sebagai Retrolental fibroplasia
(RLF) di AS pada tahun 1940-an dan, meskipun ada kemajuan dalam perawatan neonatal,
terus menjadi penyebab utama kehilangan penglihatan masa kanak-kanak di seluruh dunia.
Ablasi retina kompleks dari pertumbuhan pembuluh darah yang tidak terkontrol ke dalam
cairan vitreus (selanjutnya, disebut sebagai neovaskularisasi preretinal) tetap sebuah
penyebab kebutaan, tetapi profil risiko bayi dengan ROP "yang dijamin pengobatannya"
mengalami perubahan di AS dan berbeda dari negara-negara di seluruh dunia, yang memiliki
sumber daya dan berarti menyelamatkan bayi prematur tapi tidak mengoptimalkan
perawatan. Ada juga yang kekurangan tenaga terlatih dokter mata yang ahli dalam skrining
bayi prematur menggunakan oftalmoskopi tidak langsung atau tele-imaging untuk
mendiagnosis ROP yang dibenarkan pengobatan, mengelola pengobatan dan
mengidentifikasi reaktivasi atau penyakit progresif. Dalam perspektif ini, pemahaman saat ini
tentang bagaimana pengobatan antiVEGF tidak hanya mengurangi perkembangan
neovaskularisasi preretinal yang tidak terkontrol. ke dalam cairan vitreus tetapi juga
memfasilitasi "vaskularisasi intraretinal yang sedang berlangsung dari avaskular retina
sebelumnya” akan disajikan berdasarkan penelitian dasar dan klinis. Kekhawatiran anti-
VEGF yang berkelanjutan agen dan pengobatan tradisional pada bayi prematur dan retina
yang sedang berkembang akan dibahas begitu juga dengan arah dan pertanyaan di masa
depan, termasuk perbedaan profil risiko ROP di seluruh dunia.

Perubahan Evolusi ROP dan Perbedaan Profil Risiko di Seluruh Dunia

ROP adalah penyakit retinovaskular di mana pembuluh darah tumbuh menjadi

vitreous ke dalam retina. Pada saat Terry menjelaskan ROP pada 19.42, bayi prematur yang
berisiko lebih tinggi secara perkembangan dewasa lahir rata-rata 2 bulan lebih dini
dibandingkan dengan saat ini yang lahir 4 bulan lebih dini/prematur. Bayi juga lahir dengan
berat lahir lebih besar. Pembuluh darah retina, yaitu tidak meluas ke ora serrata sampai
sekitar usia kehamilan 40 minggu, ternyata juga mungkin lebih benar-benar berkembang
kemudian dibandingkan dengan hari ini. Kemampuan memeriksa retina perifer tadi terbatas,
sehingga pemahaman tentang penyebab ROP sebagian besar didasarkan pada eksperimen di
hewan yang baru lahir terkena kondisi serupa yang dialami bayi prematur di awal inkubator
yang kurang canggih dari hari ini. Eksperimen mengarah pada pengamatan bahwa oksigen
yang tinggi dan tidak diatur merusak kapiler retinal yang baru terbentuk, meninggalkan area
avascular retina. Retina avaskular ini didalilkan menjadi hipoksia ketika hewan itu
dipindahkan ke oksigen tambahan tinggi ke udara ambien dan diinduksi angiogenesis
fulminan ke dalam vitreous serta pembuluh retina yang berliku-liku. Sebuah studi prospektif
klinis multisenter oleh Patz dan Kinsey memberikan bukti bahwa paparan oksigen yang
tinggi saat lahir terkait dengan klinis RLF. Bagaimanapun kemampuan untuk memantau dan
mengatur oksigen belum dikembangkan, dan dengan kemajuan teknologi, pengaturan oksigen
hampir menghapuskan RLF. Namun, ROP muncul kembali dengan kemampuan untuk
menyelamatkan bayi yang sangat prematur. Proses tingginya oksigen di retinal yang
menginduksi kerusakan kapiler mungkin masih terjadi pada beberapa bayi dimana sumber
daya tidak mencukupi untuk memantau dan mengatur oksigen.
 Di negara maju, seperti AS, Kanada, Inggris, Swedia dan Australia, sebagai contoh,
ROP terjadi pada bayi yang sangat prematur yang lahir kurang dari 28 minggu usia
kehamilan atau kurang 1000 gram berat lahir. Pada mata bayi yang sangat prematur,
pembuluh darah retina mengalami perluasan tidak sempurna ke ora serrata sering
meninggalkan area penyebaran avascular retina. Oleh karena itu, jika pengobatan ROP yang
dibenarkan dengan perkembangan pengobatannya, itu termasuk incomplete peripheral retinal
vaskularisasi dan preretinal neovaskularisasi ke dalam cairan vitreus. Pemantauan/monitoring
oksigen dan perawatan skarang yang sesuai peraturan standar, jadi selain oksigen tinggi saat
lahir, faktor lain telah terkait dengan patofisiologi ROP. Ini bervariasi di seluruh wilayah di
dunia tetapi termasuk target saturasi oksigen, sepsis, faktor terkait ventilator, fluktuasi
oksigenasi, penyakit yang berhubungan dengan pensinyalan oksidatif, prematuritas ekstrim
dan pertumbuhan pascakelahiran yang buruk. Karena pembuluh darah retina sering
berkembang secara tidak sempurna pada bayi yang sangat prematur, menghambat
pertumbuhan pembuluh darah yang tidak normal untuk mengobati pertumbuhan neovaskular
preretinal ke dalam cairan vitreus juga dapat mengganggu vaskularisasi retina normal ke ora
serrata, dan perawatan untuk ROP, seperti krioterapi, laser atau agen anti-VEGF
menhancurkan avaskular perifer retina atau berpotensi mengganggu pertumbuhan pembuluh
darah retinal perifer ke ora serrata.

Kemajuan dalam Perawatan

Sebelum agen anti-VEGF untuk penyakit vitreoretinal dewasa, beberapa uji klinis
mani diuji metode yang mengikis retina perifer avaskular untuk menyebabkan regresi
preretinal neovaskularisasi dan mencegah ablasi retina fibrovaskular selanjutnya. ROP yang
dijamin pengobatan ditentukan oleh ambang batas karakteristik yang bersama-sama
menyebabkan risiko 50% hasil yang tidak diinginkan, dan cryotherapy mengurangi risiko
dibandingkan dengan tanpa pengobatan (Multicenter Uji Coba Cryotherapy untuk ROP). Uji
klinis multicenter kemudian menemukan kemanjuran dengan pengobatan laser untuk bentuk
yang lebih ringan dari ROP yang dijamin dengan pengobatan (tipe 1 ROP), yang berisiko
hasil yang tidak diinginkan adalah sekitar 15% (Pengobatan Dini untuk studi ROP). Ablasi
dari retina avaskular perifer diyakini dapat mengurangi hipoksia retina yang diekspresikan
faktor angiogenik atau untuk mengobati sel yang mengekspresikan faktor angiogenik. Sekali
laser atau krioterapi dilakukan, sulit untuk menentukan apakah retina avaskular dapat
memiliki dukungan vaskularisasi intraretinal yang meluas ke ora serrata. Ada bukti anekdot
bahwa pembuluh retina tumbuh di antara tempat pengobatan menuju ora serrata (personal
observasi), dan bukti yang lebih kuat dari sejarah kelompok perbandingan di studi
multicenter di mana mata mengalami regresi spontan dari preretinal neovaskularisasi dan
vaskularisasi dari avascular retina sebelumnya. Pengamatan mendukung pemikiran bahwa
jika pengobatan dikembangkan untuk memperpanjang vaskularisasi normal, stimulus untuk
neovaskularisasi preretinal yang abnormal mungkin dihilangkan.

Meskipun renovasi pembuluh darah retinal telah dilaporkan pada penyakit

retinovaskular dewasa, itu membutuhkan perbaikan dan pertumbuhan kembali vaskular
sebagai lawan memulai kembali sebuah proses perkembangan yang sempat terhenti, seperti
pada beberapa bayi prematur.
 Ketika VEGF ditemukan sebagai faktor pertumbuhan penting yang sebagian besar
bertanggung jawab untuk penyakit retinovaskular orang dewasa terkait dengan
neovaskularisasi preretinal, ada kekhawatiran bahwa terapi pengobatam bayi prematur
dengan agen anti-VEGF dapat menghentikan vaskularisasi retina normal, karena VEGF juga
penting untuk perkembangan pembuluh darah retinal. Interfensi potensialdengan
vaskularisasi normal mungkin juga mengakibatkan rekurensi preretinal di kemudian hari
neovaskularisasi dan pada kenyataannya, reaktivasi sekarang telah dilaporkan pada beberapa
bayi yang diobati dengan agen anti-VEGF.

Pendekatan baru untuk memfasilitasi vaskularisasi dari retina avaskular sebelumnya

sebagai alat untuk mencegah neovaskularisasi preretinal diuji secara eksperimental
berdasarkan arus patofisiologis faktor risiko. Model hewan dipilih yang mewakili ROP di
mana oksigen merupakan faktor karena terhambatnya perkembangan vaskular normal retina
perifer. Beberapa studi melaporkan bahwa menghambat atau mengatur mekanisme
pensinyalan yang dipicu oleh ROS (oksigen reaktif spesies) mendukung perkembangan
vaskular intraretinal tetapi tidak mencegah preretinal neovaskularisasi secara eksperimental.
Uji klinis selanjutnya juga gagal menemukan manfaat atau ditemukan toksisitas dari anti-
oksidan. Sinyal downstream dari jalur JAK / STAT3 di retinal sel endotel melalui pendekatan
eksperimental mengurangi neovaskularisasi preretinal tetapi berhasil tidak mempromosikan
vaskularisasi intraretinal dari retina avaskular sebelumnya. Namun, metode inovatif yang
secara khusus merobohkan, dan dengan demikian mengatur tetapi tidak menghapuskan,
pemberian isyarat melalui reseptor angiogenik VEGF, reseptor VEGF 2 (VEGFR2),
khususnya di retinal sel endotel memberikan bukti kuat bahwa regulasi jalur pensinyalan
VEGF bisa keduanya menghambat neovaskularisasi preretinal dan dapat memfasilitasi
vaskularisasi avascular retina sebelumnya. Meskipun berlawanan dengan intuisi yang
menghambat faktor angiogenik sebenarnya mempromosikan angiogenesis intraretinal, bukti
eksperimental menunjukkan pentingnya VEGFR2 pensinyalan dalam memesan keselarasan
membagi sel endotel retina untuk membentuk menjadi pembuluh darah yang dapat
memperpanjang vaskularisasi intraretinal ke ora serrate.

Bukti Klinis

Bukti klinis mendukung pengamatan eksperimental yang mengatur tindakan VEGF tidak
hanya menghambat neovaskularisasi preretinal, tetapi juga memperluas vaskularisasi
intraretinal retina avaskular sebelumnya menuju ora serrata. Namun, dosis dan jenis agen
anti-VEGF tampak penting. Uji klinis pertama, BEAT-ROP, menemukan 0,625 mg
bevacizumab efektif dapat mengurangi kebutuhan untuk retreatment pada usia 54 minggu
pasca-konseptual dibandingkan dengan laser di subkelompok bayi dengan ROP di zona I
atau zona posterior II. Laporan selanjutnya menggunakan dosis serupa yang dilaporkan ROP
berulang dengan perkembangannya menjadi ablasi retina pada bayi dengan usia
postkonseptual yang lebih tua daripada yang dilaporkan dalam riwayat alami penyakit atau
setelah perawatan laser, atau mengurangi VEGF serum selama lebih dari beberapa bulan
setelah injeksi. Temuan ini mengkhawatirkan, karena pemeriksaan retina perifer pada bayi
prematur yang lebih tua, lebih aktif sulit dilakukan tanpa sedasi di klinik. VEGF serum
rendah mungkin berbahaya untuk perkembangan organ, seperti otak, pada bayi prematur.
Penelitian telah melaporkan peningkatan risiko atau tidak berpengaruh pada hasil
neurokognitif pada bayi yang diobati dengan agen anti-VEGF intravitreal.

Namun, pertanyaan apakah penurunan VEGF serum benar-benar mempengaruhi

perkembangan neurokognitif pada bayi prematur memang sulit. Bayi yang sangat prematur
dengan risiko ROP terbesar juga berada risiko terbesar keterlambatan neurokognitif. Bayi
dengan risiko tertinggi tidak selalu termasuk di dalamnya uji klinis prospektif, dan
pengontrolan dan pencatatan dapat menyebabkan bias. Contoh terbaru dari hal ini berkaitan
dengan pertanyaan apakah eritropoietin yang diberikan pada bayi prematur bisa
meningkatkan perkembangan neurokognitif. Sebuah metaanalisis dari beberapa studi klinis
yang ditujukan pertanyaan ini menunjukkan manfaat eritropoietin untuk pelindung saraf,
tetapi uji klinis PENUT baru-baru ini, yang memiliki kriteria pencatatan yang ketat, tidak
menemukan nilai eritropoietin dini pengobatan pada hasil neurokognitif pada anak-anak di
usia 2 tahun. Studi pengujian anti-VEGF sampai saat ini pada bayi prematur telah dilakukan
secara retrospektif atau mungkin telah menyingkirkan bayi di risiko terbesar. Saat ini, sedikit,
jika ada, penelitian yang mengevaluasi efek anti-VEGF pada saraf retina, termasuk dengan
tomografi koherensi optik (OCT). Mempertimbangkan efek VEGF pada retina yang sedang
berkembang penting, karena VEGF juga merupakan faktor kelangsungan hidup bagi retina
lainnya sel selain sel endotel.

Obat yang mengatur VEGFR2 secara khusus pada sel endotel retina tanpa menghambatnya
efek menguntungkan pada sel retinal lain saat ini tidak tersedia. Model eksperimental
digunakan pengiriman subretinal terapi gen, tetapi ini tidak aman pada mata bayi manusia
prematur. Pendekatan saat ini untuk ROP menggunakan agen intravitreal yang mengikat
ligan, VEGF, untuk mengurangi pensinyalan melalui reseptor, tetapi pendekatannya tidak
spesifik untuk reseptor atau ke sel endotel. Namun, metode eksperimental itu mengurangi
ekspresi VEGF di Müller sel di mana itu diproduksi dalam model perwakilan ROP
memberikan bukti yang lebih besar efek anti-VEGF menipiskan retina saraf, tetapi efek anti-
VEGF yang lebih rendah mengurangi preretinal neovaskularisasi dan tidak menipiskan retina
saraf. Temuan ini bersama-sama menunjukkan bahwa Dosis yang tepat dari agen anti-VEGF
yang tepat dapat dengan aman memperpanjang angiogenesis intraretinal dan menghambat
neovaskularisasi preretinal tanpa mempengaruhi organ atau otak yang sedang berkembang.

Idealnya, dosis anti-VEGF intravitreal akan menetralkan VEGF berlebih dan dengan
demikian mengatur pensinyalan melalui VEGFR2 khusus pada sel endotel retina, tetapi tidak
diketahui apa itu konsentrasi VEGF intravitreal di mata bayi dengan ROP. Juga VEGF
konsentrasi dapat bervariasi dari bayi ke bayi dan mata ke mata. Volume vitreous dan darah
kecil pada bayi prematur sehingga kesalahan dosis dapat berdampak besar. Sulit untuk
mempersiapkan dan berikan volume dan konsentrasi kecil ke mata bayi prematur. Selain itu,
bayi dengan ukuran lebih besar ROP, dilaporkan di beberapa negara, memiliki volume
vitreous dan darah yang lebih besar. Menyuntikkan dosis obat yang serupa untuk bayi yang
lebih besar dapat menyebabkan konsentrasi anti-VEGF yang lebih rendah dalam darah aliran
dan efek sistemik yang lebih merusak pada bayi yang lebih dewasa secara perkembangannya.
Saat meninjau banyak penelitian di seluruh dunia yang membahas agen anti-VEGF di ROP,
ada perbedaan yang ditemukan, termasuk dalam definisi ROP yang dijamin pengobatan,
dalam ukurannya dan usia perkembangan bayi yang mengembangkan ROP, dan dalam agen
serta dosis yang digunakan. Oleh karena itu, Untuk membandingkan agen atau dosis dari
studi klinis yang berbeda tidaklah membantu. Tinjauan Cochrane sebelumnya tentang studi
yang menguji agen anti-VEGF untuk ROP menyimpulkan bahwa lebih banyak bukti
dibutuhkan.

Studi dan uji klinis prospektif dan acak terbaru telah dilaporkan sejak Ulasan
Cochrane pada tahun 2018. Studi RAINBOW menggunakan ranibizumab, yang lebih jelas
cepat dari darah dan mata, dibandingkan dengan laser, dan studi PEDIG ROP1 menguji dosis
bevacizumab yang diturunkan untuk menemukan dosis yang efektif dan aman. Study through
Regeneron juga menguji efek aflibercept terhadap laser dalam tipe 1 ROP.

STUDI PELANGI adalah studi label terbuka acak multisenter internasional yang menguji
keunggulan ranibizumab (0,2 mg, 0,1 mg) untuk laser. Studi ini tidak mencapai statistic
signifikansi sebagai studi superioritas, tetapi dosis ranibizumab 0,2 mg disimpulkan mungkin
lebih unggul dari laser. Uji coba dilakukan untuk tingkat yang lebih parah dari ROP yang
dijamin dengan pengobatan daripada ROP tipe 1 yang diuji dalam studi ETROP dan ROP1
dan terutama termasuk mata dengan ROP zona II. Kekambuhan dalam 6 bulan ditemukan
pada 31%, tetapi tidak ada penurunan VEGF serum dari kedua dosis ranibizumab pada satu
bulan. Studi PEDIG ROP1 menemukan bahwa bevacizumab, bahkan dengan dosis 0,031 mg,
efektif untuk tipe 1 ROP sampai 6 bulan. Jumlah bayi terlalu sedikit untuk dapat disimpulkan
dengan pasti tentang dosis yang benar, dan penelitian selanjutnya akan membandingkan dosis
yang dipilih dengan laser dengan hasil kemanjuran pengobatan, perluasan vaskularisasi retina
avaskular sebelumnya, reaktivasi dari ROP dan hasil neurokognitif.

Pertanyaan yang Sedang Berlangsung

Meskipun banyak pengetahuan telah diperoleh tentang ROP sejak deskripsi pertama
pada tahun 1942, pertanyaan tetap ada. Masih belum jelas dosis dan agen anti-VEGF apa
yang dapat diberikan dengan aman menghambat neovaskularisasi preretinal dan
memfasilitasi vaskularisasi sebelumnya retina avaskular tanpa melukai retina saraf atau organ
sistemik yang berkembang, termasuk otak. Pengobatan anti-VEGF idealnya menjadi agen
yang tidak perlu diulang suntikan, yang juga meningkatkan risiko pada mata. Jika ROP salah
didiagnosis dan pengobatannya salah dilakukan terlalu dini, maka efeknya mungkin serupa
dengan memberikan dosis yang terlalu tinggi. Karena itu, diagnosis yang akurat itu penting.
Telemedicine dan metode yang menggunakan kecerdasan buatan dan pembelajaran berbasis
mesin sedang dievaluasi. Ada kontroversi apakah akan mengobati retina avaskular persisten
dengan pengobatan laser setelah anti-VEGF. Ada risiko pengaktifan kembali setelah anti-
VEGF bahkan lebih dari setahun setelah pengobatan, dan ada kekhawatiran bahwa avaskular
retina persisten dapat meningkatkan risiko robekan retina di kemudian hari berdekatan
dengan retina avaskular yang menipis. Namun, belum ditetapkan bahwa laser akan
melakukannya, mencegah reaktivasi di semua kasus dan studi jangka panjang diperlukan
untuk mengatasi efek laser retina avaskular persisten pada risiko lepasnya retinal kemudian.
Juga tidak jelas apakah anti-VEGF meningkatkan risiko avaskular persisten retina atau ablasi
retina lambat, atau jika avaskular persisten retina pada mata yang tidak pernah
mengembangkan ROP atau dengan penurunan ROP memiliki risiko yang sama. Mungkin
retina bayi yang sangat prematur belum berkembang secara normal atau sepenuhnya dan
sedang berkembang tidak dapat mendukung vaskularisasi intraretinal lengkap ke ora serrata.
Jika avaskular persisten retina umum terjadi setelah anti-VEGF bahkan di zona II ROP,
mungkin laser akan menjadi optimal untuk antiVEGF sebagai pengobatan lini pertama. Uji
klinis sedang menguji efek anti-VEGF dibandingkan laser pada kesalahan bias, termasuk
miopia, vaskularisasi retina avaskular sebelumnya, dan struktur saraf retina, dan hasil ini,
selain penilaian studi di masa mendatang risiko ablasi retina, penting

Metode untuk vaskularisasi retina avaskular melalui suplementasi dan pertumbuhan nutrisi
faktor, termasuk IGF-1, sedang diuji. Sebuah studi awal menemukan infus IGF-1 tidak
mengurangi ROP, tetapi uji coba di masa depan akan menguji IGF-1 untuk komplikasi
prematuritas lainnya, dan ROP juga akan dilakukan evaluasi. Selain itu, penting untuk terus
menguji strategi untuk mengatasinya pelindung saraf dan efek neurovaskular pada
perkembangan saraf dan vascular pada retina. Di seluruh dunia, lebih banyak pekerjaan
dibutuhkan untuk memahami penyebab perbedaan pada bayi berisiko ROP. Pekerjaan di
bidang kesehatan masyarakat diperlukan untuk meningkatkan sumber daya dan
mengembangkan system mengoptimalkan perawatan sebelum dan sesudah melahirkan
termasuk mengecualikan metode penerapan untuk mengatur oksigen. Selain itu, penelitian
untuk mengidentifikasi penyebab dan menguji strategi untuk mencegah kelahiran prematur,
seperti dengan mengurangi pencemaran lingkungan dan faktor lainnya, dan dengan demikian
mengurangi jumlah bayi yang berisiko ROP itu penting.

Kesimpulan

Kesimpulannya, banyak perubahan telah terjadi sejak ROP pertama kali dijelaskan, termasuk
di kami pemahaman tentang patofisiologi penyakit untuk menemukan mekanisme
pengobatan yang berpotensi lebih baik. Ada berbagai tampilan dan penyebab ROP di seluruh
dunia, dari yang sangat ekstrim bayi prematur di negara maju hingga bayi besar di seluruh
dunia. Studi telah membuat hasil yang hebat, langkah-langkah dalam perawatan bayi
prematur, dan masih ada banyak yang harus dipelajari.