2.

3 Farmakokinetik Obat

Proses mulai dari masuknya obat ke dalam tubuh sampai dikeluarkan

kembali disebut farmakokinetik. Termasuk dalam proses farmakokinetik ialah
absorpsi, distribusi, biotransformasi/metabolisme, dan ekskresi obat. Untuk
menghasilkan efek, suatu obat harus terdapat dalam kadar yang tepat pada tempat
obat itu bekerja. Untuk mencapai tempat kerja, suatu obat harus melewati
berbagai membran sel tubuh.1
Respons yang diinginkan dari suatu obat biasanya berkaitan dengan kadar
obat pada tempat kerjanya sehingga tujuan terapi adalah mempertahankan kadar
obat yang cukup pada tempat kerja obat tersebut. Dalam praktiknya, sangat sulit
untuk mengukur kadar obat pada tempat kerja, dan akan lebih mudah mengukur
kadar obat dalam plasma darah, dan menghubungkan kadar obat dalam plasma
dengan respons yang diperoleh. Jadi, dapat dikata- kan bahwa tujuan terapi
dengan pemberian obat adalah untuk mempertahan- kan kadar obat yang cukup
dalam darah yang akan memberikan hasil peng- obatan yang kita inginkan.1

OBAT → DARAH (PLASMA) TEMPAT KERJA → EFEK

Jika suatu obat digunakan sebagai profilaksis, misalnya pada pencegahan

kekambuhan epilepsi, atau pemakaian obat yang responsnya sukar diukur
(misalnya, efek antiinflamasi), kadar obat dalam darah merupakan parameter yang
dapat digunakan secara efektif untuk memantau terapi.1
Setiap mempunyai gambaran farmakokinetik obat yang berbeda-beda.
Dosis yang sama dari suatu obat bila diberikan pada sekelompok orang dapat
menunjukkan gambaran kadar dalam darah yang berbeda-beda dengan intensitas
respons yang berlainan pula. Kenyataan hubungan konsentrasi obat dalam darah
dengan respons yang dihasilkan tidak banyak bervariasi dibanding dengan
hubungan dosis dengan respons.1
Dengan menganggap bahwa respons terhadap obat bergantung pada kadar
obat dalam darah, kita mengenal 3 macam kadar obat, yaitu kadar efektif
minimum, pada kadar di bawahnya tidak jelas adanya efek obat; kadar toksik,
pada kadar ini, efek-efek toksik (efek samping tidak diinginkan) mulai timbul; dan
kadar obat yang terletak di antara kadar efektif minimum dan kadar toksik yang
dikenal sebagai jendela terapeutik (lihat Gambar 2.2).1

(Gambar 2.2).1

Tujuan terapi adalah untuk mempertahankan kadar obat dalam batas-batas

therapeutic window sehingga efek yang diinginkan didapat dan efek samping
minimal. Harus diingat bahwa therapeutic window juga bervariasi secara indi-
vidual. Contoh obat yang mempunyai therapeutic window yang sempit adalah
fenitoin, yaitu antara 10 dan 20 mg/liter untuk mengontrol dan mencegah
timbulnya kejang.1

MEMBRAN SEL
Membran sel terdiri atas 2 lapisan lipid (lipid bilayer) dengan bagian-
bagian yang hidrofobik dan hidrofilik. Membran dikatakan berbentuk fluid-
mosaic model ketika terdapat molekul-molekul protein yang berpenetrasi ke
dalam- nya, serta terdapat pula molekul-molekul lipid yang dapat bergerak dan
mem- berikan sifat-sifat fleksibel, tahan elektrik, dan tidak mudah dilewati mole-
kul-molekul polar. Juga disebutkan bahwa protein dan lipid pada membran dapat
membentuk kanal-kanal hidrofobik atau hidrofilik yang memungkinkan
perpindahan molekul dengan sifat-sifat yang berbeda.1
Gerakan obat melewati membran sel . Untuk terjadinya proses-proses
absorpsi, distribusi, biotranformasi, dan ekskresi, obat perlu melewati membran
sel. Oleh karena itu, perlu diketahui bagaimana mekanisme dan cara obat
menembus dan melewati membran tersebut. Terdapat beberapa faktor yang
memengaruhi mudah atau sukarnya suatu obat melewati membran sel, antara lain
bentuk dan besarnya molekul obat, kelarutan pada tempat absorpsi, derajat
ionisasi, serta kelarutan relatif obat yang terionisasi dan tidak terionisasi dalam
lipid. Secara umum dapat disebutkan 4 cara utama molekul obat menembus
membran sel (Gambar 2-3), yaitu: (1) difusi melalui lipid, (2) difusi melalui
aqueous pores, (3) hergabung dengan suatu molekul pembawa yang bertindak
sebagai suatu kapal feri menyebrangi bagian lipid daripada membran, (4) dengan
cara pinositosis, yaitu suatu mekanisme yang berhubungan dengan kemampuan
sel untuk menelan tetesan-tetesan kecil sehingga terbentuk vesikel-vesikel yang
melewati membran sel.1

(Gambar 2-3)1
Difusi Pasif 
Kebanyakan obat melewati membran sel dengan cara difusi pasif
(misalnya, teofilin). Dalam proses ini tidak diperlukan energi, dan obat bergerak
me- nembus membran sel berdasarkan adanya suatu perbedaan kadar obat antara
dua permukaan membran, serta kelarutan obat dalam lipid bilayer yang mem-
bentuk membran sel. Cara demikian sering juga disebut difusi sederhana, terutama
untuk obat yang larut dalam lipid. Selain bergantung pada kelarut- an obat dalam
lipid, kecepatan difusi juga dipengaruhi oleh koefisien partisi lipid-air dari obat
tersebut, yaitu rasio dari kelarutan di dalam suatu pelarut organik terhadap
kelarutan obat tersebut di dalam air. Umumnya, makin besar koefisien partisi dan
kelarutan obat dalam lipid, makin mudah suatu obat menembus membran sel.1 
Membran sel juga permeabel terhadap air, baik secara difusi maupun se-
cara aliran melalui water-filled channel. Aliran air melewati membran ini
membawa substansi-substansi yang terlarut di dalamnya, seperti urea dan zat-zat
lain yang berat molekulnya tidak lebih dari 100-200. Jadi, obat yang tidak larut
dalam lipid dan mempunyai berat molekul lebih dari 200 tidak dapat melewati
membran secara difusi pasif.1 
Dalam kenyataannya, sebagian besar obat melewati membran sel dengan
cara difusi pasif, tidak ada energi yang diperlukan, kecepatan bertambah bila
kadar obat meningkat, dan tidak ada kecepatan difusi maksimum.1
Kebanyakan obat bersifat asam lemah atau basa lemah yang biasanya
dalam larutan terdapat dalam bentuk ion dan bentuk non-ion. Molekul obat dalam
bentuk non-ion biasanya larut dalam lipid dan akan mudah berdifusi pasif melalui
membran. Sebaliknya, molekul obat dalam bentuk ion akan sukar berdifusi
melalui membran sel karena kelarutannya dalam lipid rendah. Hal di atas
menyebabkan masuknya obat-obat ke dalam sel atau kemampu- an melewati
membran-membran lainnya sangat bergantung pada pH lingkungan dan pKa obat
itu sendiri. pKa adalah pH yang diperlukan agar suatu obat terionisasi sebesar
50%. Beberapa contoh obat-obat dengan nilai pKa masing-masing dapat dilihat
dalam Tabel 2-1.1

(Tabel 2-1)1

Sebagai contoh, asam lemah seperti asam salisilat (pKa = 3) dapat diab- sorpsi
dengan baik dalam lambung, sedangkan basa lemah seperti kina (pKa = 8,4) baru
diabsorpsi setelah obat mencapai usus halus yang lingkungannya bersifat kurang
asam. Pengaruh pH urine dalam ekskresi asam silisilat dan fenobarbital juga
merupakan contoh besarnya pengaruh pKa terhadap difusi obat-obat. Efek pH
pada ionisasi asam salisilat (pKa = 3) dapat dilihat pada Tabel 2-2.1
 (Tabel 2-2).1

Transpor yang dimediasi Pembawa1

a. Difusi pasif yang dipermudah (passive facilitated diffusion): berbeda
dengan difusi pasif, pada kadar obat yang tinggi transpor obat akan
mencapai kecepatan maksimum, yaitu pada saat peningkatan kadar obat
tidak lagi menambah kecepatan transpor obat melalui membran sel. Obat
bergerak dari kadar tinggi ke arah kadar rendah, jadi searah dengan
gradien konsentrasi. Sebelum tercapai kejenuhan, mula-mula kecepatan
transpor lebih cepat daripada difusi pasif. Sistem transpor ini bersifat
relatif spesifik dan peka terhadap hambatan kompetitif oleh obat (substrat)
lainnya. Contoh obat yang ditranspor dengan cara ini adalah B, 
b. Transpor aktif: suatu transpor yang dimediasi pembawa yang dapat
mencapai titik jenuh dan juga peka terhadap hambatan kompetitif.
Namun, pada transpor aktif, molekul obat bergerak dari kadar rendah ke
kadar tinggi, jadi bergerak melawan gradien konsentrasi. Untuk melawan
gradien konsentrasi diperlukan energi. Jadi, transpor aktif ini berbeda dari
difusi pasif yang dipermudah karena transpor aktif memerlukan energi
metabolik dan gerakan obat melawan gradien konsentrasi. Banyak obat
mengalami transpor aktif untuk melewati membran saraf, pleksus
choroidalis, sel tubuli ginjal, dan sel hati. Transpor aktif juga bersifat
selektif terhadap obat-obat tertentu. Contoh obat yang mengalami transpor
aktif adalah obat anti- hipertensi metildopa. Jadi, secara singkat dapat
dikatakan bahwa sifat- sifat transpor aktif adalah selektif, dapat dihambat
obat-obat sejenis, memerlukan energi, mempunyai titik jenuh, dan
gerakan obat melawan arah gradien konsentrasi.
 (Gambar 2-4)1

2.3.1 Absorpsi (Penyerapan)

Penyerapan mengacu pada transfer obat dari situsnya administrasi ke dalam

aliran darah. Rute khusus administrasi yang dipilih sangat mempengaruhi tingkat
dan mungkin tingkat penyerapan obat.2

A. Ingesti oral

Ingesti oral adalah yang pertama dan masih yang paling umum metode yang
digunakan untuk administrasi agen terapeutik. Itu keuntungan utama dari rute oral
terletak pada tiga area: kenyamanan, ekonomi, dan keamanan. Penerimaan pasien
secara oral obat yang baik karena tekniknya sendiri tidak menimbulkan rasa sakit,
dan personel terlatih tidak diperlukan untuk pencapaiannya. Kenyamanan dan
biaya rendah sehubungan dengan yang lain mode terapi sangat menonjol untuk
obat yang harus diberikan beberapa kali sehari secara jangka panjang. Rute oral
relatif aman karena penyerapan obat relatif lambat. Tiba-tiba konsentrasi darah
tinggi hampir tidak kemungkinan akan dicapai dengan konsumsi obat
sebagaimana mereka dengan injeksi parenteral. Reaksi alergi juga lebih kecil
kemungkinannya terjadi, terutama reaksi serius. Rute oral memang ada beberapa
kekurangan. Karena administrasi diri adalah aturan, kepatuhan pasien diperlukan
untuk terapi optimal. Obat penyerapan kemungkinan akan tertunda (rata-rata
klinis 30) hingga 60 menit) dan mungkin tidak lengkap. Inaktivasi metabolik atau
pembentukan kompleks juga dapat terjadi sebelum obat memiliki kesempatan
untuk mencapai sirkulasi sistemik. Keterbatasan ini ke rute lisan diterjemahkan ke
dalam peningkatan variabilitas di respons pasien. Akhirnya, spektrum reaksi yang
merugikan disebabkan oleh obat oral dapat meluas dari satu ujung saluran
pencernaan ke yang lain.2

Obat yang diminum secara oral dapat diserap sepanjang seluruh pencernaan
kanal, tetapi tingkat kontak relatif dengan mukosa menentukan jumlah serapan di
setiap segmen. Variabel yang mempengaruhi penyerapan termasuk durasi
paparan, konsentrasi obat, dan luas permukaan tersedia untuk diserap. Dalam
keadaan normal, oral dan mukosa esofagus terpapar obat secara terlalu singkat
selama proses menelan agar penyerapan terjadi. Usus besar biasanya tidak
berperan dalam penyerapan oral diberikan senyawa karena, dengan pengecualian
beberapa persiapan lepas lambat, biasanya sedikit obat yang dapat diserap
mencapainya. Dengan pengecualian, sebagian besar penyerapan obat harus terjadi
di lambung dan usus kecil.2

Pengaruh pH

Seperti dibahas sebelumnya, penyerapan dilakukan ketika obat tertelan

larut dalam lemak. Untuk elektrolit lemah, pH media sekitarnya mempengaruhi
tingkat ionisasi dan obat penyerapan. Karena konsentrasi H+ lambung dan usus
kecil menyimpang secara luas, kedua struktur itu tampaknya secara kualitatif
berbeda dalam pola obat masing-masing penyerapan. Gambar 2-6
mengilustrasikan perbedaan ini dan efeknya pada kombinasi analgesik yang
sebelumnya umum digunakan aspirin plus kodein. Aspirin adalah asam organik
dengan pKa (log negatif konstanta disosiasi) sebesar 3,49. Di lambung jus (pH 1
sampai 3), aspirin sebagian besar tetap tidak terionisasi, dan itu perjalanan
melintasi mukosa lambung dan masuk ke aliran darah. Namun, plasma memiliki
pH 7,4. Saat masuk dalam lingkungan ini, aspirin terionisasi menjadi suatu sejauh
mana pengembalian obat ke saluran pencernaan adalah dicegah oleh kelarutan
lipid yang rendah dari spesies anionik. Ketika keseimbangan terbentuk,
konsentrasi nonionisasi molekul aspirin di kedua sisi membran adalah sama, tetapi
jumlah total obat (terionisasi plus netral bentuk) jauh lebih besar di sisi plasma.
Konsentrasi relatif obat di setiap kompartemen dapat dihitung dengan persamaan
Henderson-Hasselbalch, sebagai berikut:2

(Gambar 2-6)2

Distribusi molekul obat yang tidak merata berdasarkan gradien pH

melintasi membran lambung adalah contoh penjebakan ion. Proses biologis yang
menopang partisi ini adalah sekresi H+ yang memakan energi oleh sel parietal
lambung. Karena beberapa asam organik memiliki pK a yang cukup rendah untuk
memungkinkan ionisasi signifikan pada pH lambung, hampir semua obat asam
secara teoritis harus diserap secara efektif di seluruh mukosa lambung.2

Untuk basis seperti kodein (pKa 7.9), kebalikannya berlaku. Kodein

hampir sepenuhnya terionisasi dalam asam lingkungan perut; penyerapan
diabaikan. Pada keseimbangan, hampir semua obat tetap berada di dalam perut.
Hanya basa yang sangat lemah yang tidak diionisasi pada pH lambung dan
tersedia untuk penyerapan. Perangkap ion senyawa basa dalam lumen lambung
kadang berguna dalam pengobatan forensik. Banyak obat yang disalahgunakan
adalah pangkalan organik (misal heroin, kokain, dan amfetamin). Bahkan saat
disuntikkan intravena, mereka cenderung menumpuk di perut dengan melintasi
mukosa lambung ke arah sebaliknya. Pertanyaan tentang overdosis intravena
seringkali dapat dijawab dari analisis isi lambung.2

Ketika cairan lambung masuk ke usus kecil, cairan itu dengan cepat
dinetralkan oleh sekresi pankreas, empedu, dan usus. PH seperempat proksimal
usus bervariasi dari 3 hingga 6, tetapi mencapai netralitas pada segmen yang lebih
distal. Di bawah kondisi yang lebih basa ini, aspirin berubah menjadi bentuk
anionik, sedangkan sebagian kecil molekul kodein melepaskan muatan positifnya.
Meskipun obat-obatan dasar lebih disukai untuk penyerapan asam di usus kecil,
ion trapping tidak seluas karena perbedaan pH di mukosa usus kecil. Perbedaan
dalam penyerapan usus berdasarkan pH lebih berkaitan dengan tingkat
penyerapan daripada dengan luasnya. Seperti yang diduga, netralisasi isi lambung
dengan pemberian antasida atau konsumsi makanan untuk sementara waktu
menghilangkan kesenjangan kualitatif dalam penyerapan elektrolit yang biasanya
diamati antara lambung dan usus kecil.2

B. Rute masuk lainnya

Mukosa oral dan rektal kadang-kadang digunakan sebagai tempat penyerapan

obat. Pemberian sublingual, di mana tablet atau troche dibiarkan larut sepenuhnya
di rongga mulut, mengambil keuntungan dari permeabilitas epitel oral dan
merupakan rute yang disukai untuk beberapa obat lipofilik yang poten, seperti
nitrogliserin dan oksitosin. Lapisan mukosa oral dan usus tidak berbeda secara
kualitatif sebagai permukaan penyerap, dan penyerapan yang sebanding telah
ditunjukkan pada banyak agen. 6 Salah satu alasan untuk memilih rute sublingual
adalah untuk menghindari kerusakan obat. Karena asam lambung dan enzim usus
serta hati dilewati, penyerapan sublingual secara keseluruhan bisa lebih efisien
untuk obat-obatan tertentu daripada penyerapan usus. Timbulnya efek obat juga
lebih cepat dibandingkan dengan konsumsi oral.2
Administrasi rektal dapat digunakan ketika rute enteral lainnya dihalangi, seperti
pada pasien yang tidak sadar atau mual. Meskipun sebagian besar obat yang
diserap memasuki sirkulasi tanpa harus melewati hati, penggunaannya seringkali
tidak dapat diprediksi. Beberapa obat yang mengiritasi mukosa lambung (mis.,
Xanthines) dapat diberikan secara rektal; bagi yang lain, sensitivitas dubur
melarang administrasi dengan rute ini.2

C. Inhalasi

Membran alveolar adalah rute masuk yang penting untuk beberapa obat dan
banyak zat berbahaya. Meskipun lapisan alveolar sangat permeabel, ia hanya
dapat diakses oleh agen yang berada dalam keadaan gas atau terhirup dalam
bubuk atau tetesan yang cukup halus untuk mencapai ujung terdalam dari pohon
pernapasan. Agen gas termasuk gas terapeutik, karbon monoksida, anestesi
inhalasi, dan berbagai pelarut organik yang mudah menguap. Kategori kedua dari
penetran membran alveolar secara kolektif dikenal sebagai aerosol. Istilah ini
mengacu pada partikel cair atau padat yang cukup kecil (biasanya berdiameter
≤10 μm) untuk tetap tersuspensi di udara untuk waktu yang lama. Partikel-partikel
semacam ini termasuk bakteri, virus, asap, serbuk sari, semprotan, dan debu.
Setiap bahan yang terbagi dengan halus, ketika dihirup, mencapai beberapa bagian
dari pohon pernapasan dan dipengaruhi oleh proses sedimentasi dan presipitasi
inersia. Sebagian besar aerosol mengandung campuran ukuran partikel. Partikel
yang relatif besar (≥5 μm) berdampak pada bronkiolus terminal dan cabang-
cabang yang lebih besar dari pohon pernapasan dan dikeluarkan dari paru-paru
oleh selubung lendir yang digerakkan oleh silia yang mengalir terus menerus
menuju faring. Partikel yang lebih kecil, yang mencapai kantung alveolar, dapat
diserap melalui sel-sel lapisan ke dalam aliran darah, diambil oleh proses
fagositosis, atau dibawa oleh film berair yang menutupi sel-sel alveolar ke
bronkiolus terminal di mana mereka bergabung dengan selimut mukosa.
Meskipun dua dari tiga kemungkinan nasib ini melibatkan pengambilan partikel,
mekanisme untuk menghilangkan padatan sangat efisien. Hanya sebagian kecil
debu yang terhirup seumur hidup yang tidak dapat dihilangkan dengan
transportasi siliaris.2

Penggunaan terapi aerosol tidak tersebar luas, tetapi beberapa obat darurat
disiapkan dalam bentuk ini. Karena timbulnya efek sangat cepat setelah
menghirup obat aerosol, rute ini dapat menyediakan sarana pengobatan mandiri
cepat untuk individu yang berisiko reaksi alergi akut terhadap racun atau obat.
Epinefrin adalah salah satu agen darurat yang dipasarkan sebagai aerosol. Banyak
obat pernapasan juga disiapkan dalam bentuk aerosol karena sangat efektif dengan
rute ini sambil meminimalkan paparan sistemik. Kecepatan dan efisiensi
penyerapan membran alveolar kadang-kadang dapat menimbulkan masalah untuk
terapi, seperti yang diilustrasikan oleh penggunaan aerosol bertekanan yang
mengandung isoproterenol. Meskipun 97% dari semprotan isoproterenol tertelan
dalam kondisi normal dan tidak aktif oleh berbagai enzim, terlalu banyak obat
dapat menghasilkan efek toksik. Data yang dikumpulkan selama 7 tahun di
Inggris menunjukkan bahwa penggunaan preparat yang tidak disiplin ini
meningkatkan mortalitas pada pasien asma. Pembatasan penjualan bebas dan
peringatan kepada dokter disertai dengan penurunan angka kematian. Temuan
seperti ini mencerminkan bahaya aerosol ketika disalahgunakan dan memberikan
peringatan untuk pengobatan sendiri yang tidak terkendali dengan obat berbahaya
yang berpotensi. Kekhawatiran terhadap aerosol juga terkait dengan pertanyaan
toksikologi, seperti penyerapan debu logam berat oleh pekerja industri.2

D. Injeksi Parenteral

Obat-obatan sering diberikan dengan injeksi parenteral ketika konsumsi oral

dihalangi oleh kondisi pasien, ketika onset efek yang cepat diperlukan, atau ketika
konsentrasi darah lebih besar daripada yang diperoleh dengan rute enteral
diperlukan. Metode injeksi yang dipilih bervariasi sesuai dengan obat dan
kebutuhan terapi pasien.2
E. Rute intravena

Pemberian obat dengan infus atau injeksi langsung ke aliran darah sangat
berguna ketika efek langsung atau konsentrasi darah yang tepat diinginkan.
Karena absorpsi dilewati, injeksi intravena menghindari penundaan dan variasi
dalam respons obat yang secara khas terkait dengan cara pemberian lainnya.
Pengenceran cepat dalam aliran darah dan relatif tidak pekanya endotel vena
terhadap obat sering kali memungkinkan pemberian senyawa atau larutan yang
terlalu mengiritasi untuk rute lain (mis., Obat antikanker alkilasi dan cairan
hipertonik). Juga, melalui teknik titrasi, rute intravena memberikan jalan untuk
pemberian obat yang terkontrol yang memiliki margin keamanan yang sangat
sempit antara konsentrasi terapi dan toksik. Infus lidokain untuk mencegah
aritmia ventrikel dan injeksi obat anti ansietas selama sedasi intravena adalah dua
contoh di mana titrasi digunakan untuk mencapai efek yang diinginkan sambil
menghindari reaksi yang merugikan. Meskipun banyak agen intravena tidak
memerlukan titrasi dan dapat diberikan dalam dosis standar, mereka harus tetap
disuntikkan secara perlahan. Jika diberikan terlalu cepat, dosis awalnya dapat
bergerak melalui jantung, paru-paru, dan arteri utama sebagai bolus konsentrasi
obat yang tinggi. Efek samping kardiopulmoner yang tidak spesifik tetapi
berpotensi bencana dapat terjadi, bahkan dari injeksi cepat larutan garam
sederhana. Sebagian besar obat harus diberikan selama 1 menit, yang mendekati
waktu sirkulasi darah ke seluruh tubuh. Prosedur ini menghindari konsentrasi
sementara yang tinggi dan memungkinkan penghentian jika ada efek yang tidak
diinginkan yang diamati selama injeksi.2

Kerugian utama dari rute intravena adalah bahwa, setelah obat disuntikkan,
sangat sedikit yang bisa dilakukan untuk menghilangkannya dari aliran darah.
Ketika respon yang merugikan dicatat dengan rute lain, penyerapan lebih lanjut
biasanya dapat ditunda atau mungkin bahkan dicegah. Reaksi toksik terhadap obat
yang diberikan intravena seringkali instan dan berat. Mengancam seumur hidup
Peristiwa anafilaksis juga lebih mungkin karena tentang kemungkinan reaksi
antigen-antibodi yang masif. Komplikasi lain dari injeksi intravena termasuk
vaskulitis dan emboli (dari iritasi obat, partikel di solusi yang disuntikkan, atau
trauma jarum), demam (dari injeksi pirogen seperti lipopolysaccharides bakteri),
infeksi, dan pembentukan hematoma. Akhirnya, intra-arteri yang tidak disengaja
injeksi obat-obatan (mis., promethazine) yang dimaksudkan untuk intravena
penggunaan telah menyebabkan arteriospasme, gangren, dan kehilangan anggota
tubuh.2

F. Rute intramuskuler

Rute intramuskular sering dipilih untuk obat yang tidak dapat diberikan
secara oral karena penyerapannya lambat atau tidak menentu, tinggi persentase
inaktivasi obat, atau kurangnya kerjasama pasien. Tingkat penyerapan dari situs
intramuskuler diatur oleh faktor yang sama yang mempengaruhi penyerapan
gastrointestinal, seperti sebagai koefisien partisi lipid / air, derajat ionisasi, dan
ukuran molekul. Banyak obat yang diserap sekitar tingkat yang sama,
bagaimanapun, terlepas dari faktor-faktor ini. Satu-satunya penghalang yang
memisahkan obat yang diendapkan secara intramuskular dari aliran darah adalah
endotel kapiler, multiseluler membran dengan celah antar sel yang besar. Banyak
yang tidak larut dalam lemak substansi dapat memasuki kompartemen vaskular
melalui ini celah, dan bahkan protein mampu diserap. Dalam hal ini keadaan,
aliran darah melalui jaringan sering menjadi penentu utama tingkat penyerapan
obat. Otot dengan aliran darah tinggi (mis., deltoid) memberikan penyerapan lebih
cepat angka dibandingkan otot dengan aliran yang lebih rendah (mis., gluteus
maximus). Umumnya, 5 hingga 30 menit diperlukan untuk onset obat efek, tetapi
periode latensi ini dapat dikontrol untuk beberapa tingkat. Berolahraga sangat
mempercepat penyerapan dengan merangsang sirkulasi lokal. Sebaliknya, serapan
dapat diminimalkan oleh aplikasi paket es atau tourniquets (dalam keadaan
darurat).2

Dengan pengecualian beberapa obat yang relatif tidak larut pada pH jaringan
(mis., diazepam, fenitoin), penyerapan dari injeksi intramuskular biasanya cepat
dan lengkap. Namun, formulasi telah dikembangkan untuk memenuhi kebutuhan
pelepasan obat yang berkepanjangan dan stabil. Persiapan depot ini terdiri dari
obat-obatan yang diproduksi sebagai garam yang tidak larut atau dibagikan dalam
kendaraan minyak, atau keduanya, seperti prokain penisilin ditangguhkan dalam
minyak kacang. Volume larutan yang relatif besar mungkin diberikan oleh rute
ini, tetapi rasa sakit di tempat suntikan sering terjadi, dan beberapa obat (mis.,
doksisiklin) terlalu mengganggu dikelola dengan cara ini.2

G. Rute subkutan

Injeksi obat ke dalam jaringan ikat subkutan adalah metode administrasi yang
banyak digunakan untuk agen yang bisa diberikan dalam volume kecil (≤2 mL)
dan tidak merusak secara lokal. Penyerapan subkutan mirip dengan istirahat otot,
dan waktu onset seringkali sebanding. Seperti halnya rute intramuskuler,
penyerapan dapat ditunda dengan berkurangnya aliran darah, baik melalui aplikasi
tekanan atau oleh pendinginan permukaan. Gangguan sirkulasi farmakologis
dengan vasokonstriktor juga merupakan strategi umum, terutama di anestesi lokal.
Karena kemudahan implantasi subkutan, pelet obat, kadang dicampur dengan
bahan matriks tidak larut, dapat dimasukkan untuk menyediakan hampir
pelepasan obat konstan selama berminggu-minggu atau berbulan-bulan.
Testosteron dan beberapa agen kontrasepsi progestasional (mis., levonorgestrel)
telah berhasil dikelola dengan pendekatan ini. Penyerapan lambat juga bisa
dicapai melalui penggunaan depot bentuk seperti yang dijelaskan untuk injeksi
intramuskular.2

Ketika administrasi subkutan dipilih untuk sistemik efeknya, mempercepat

penyerapan obat kadang-kadang menguntungkan. Menjelang akhir ini, pemanasan
jaringan mempromosikan penyerapan obat dengan meningkatkan sirkulasi lokal.
Pijat dari tempat suntikan, selain merangsang aliran darah, membantu
menyebarkan obat dan memberikan area permukaan yang meningkat untuk
penyerapan. Efek terakhir ini juga dapat dicapai melalui pemberian bersama
hyaluronidase, enzim yang rusak turun matriks mucopolysaccharide dari jaringan
ikat. Penyebaran lateral larutan encer sangat ditingkatkan sehingga hyaluronidase
terkadang digunakan untuk memungkinkan injeksi volume cairan besar dalam
situasi di mana intravena terus menerus infus sulit atau tidak mungkin.2

H. Rute injeksi parenteral lainnya

Suntikan intra-arteri kadang-kadang dilakukan ketika a efek terlokalisasi pada

organ atau area tubuh tertentu diinginkan. Suntikan pewarna radiopak untuk
tujuan diagnostik dan agen antineoplastik untuk mengontrol tumor yang
terlokalisasi adalah contoh yang paling sering ditemui. Administrasi intratekal
digunakan ketika akses langsung obat ke pusat sistem saraf (SSP) diperlukan.
Indikasi untuk injeksi ke dalam ruang subarachnoid termasuk produksi tulang
belakang anestesi dengan anestesi lokal dan resolusi akut Infeksi SSP dengan
antibiotik. Infus intraperitoneal cairan adalah pengganti yang berguna untuk
hemodialisis dalam perawatan keracunan obat. Meskipun injeksi intraperitoneal
adalah umum digunakan dalam percobaan hewan, risiko infeksi biasanya
menghalangi penggunaan tersebut pada manusia. Terakhir, intraosseous (anterior
tibial) injeksi obat darurat dapat digunakan ketika akses intravena tidak dapat
diperoleh dengan cepat.2

Semua teknik injeksi khusus ini berpotensi berbahaya bagi pasien. Mereka
harus dilakukan hanya ketika ditunjukkan secara tegas dan kemudian hanya oleh
personel yang berkualifikasi.2

- Aplikasi topikal

Obat-obatan sering diaplikasikan pada permukaan epitel untuk efek lokal

dan lebih jarang untuk penyerapan sistemik. Penetrasi obat di epitel sangat
dipengaruhi oleh tingkat keratinisasi.2

- Kulit

Epidermis adalah jaringan yang sangat dimodifikasi yang mengisolasi

tubuh dari lingkungan eksternal. Lapisan luar kulit (stratum corneum) padat
dikemas dengan protein keratin. Lapisan ini tahan terhadap air dan obat yang larut
dalam air, dan ketebalan dan kekurangan lipid relatif berbeda dengan yang lain
membran biologis menghambat bahkan difusi dengan kuat agen lipofilik. Sifat
kulit yang tahan air sampai larut dalam air obat-obatan sering kali mengharuskan
agen tersebut (mis., antibiotik, fungisida) dimaksudkan untuk kondisi
dermatologis diberikan oleh rute sistemik meskipun aksesibilitas kulit. Untuk
Namun, obat yang larut dalam lemak, rute perkutan sering berhasil untuk masalah
lokal. Gangguan pada keratin lapisan sangat meningkatkan penyerapan obat,
terutama hidrofilik senyawa. Jaringan ikat yang mendasari (dermis) cukup
permeabel untuk banyak solusi, meskipun berbeda sebagian besar jaringan
memiliki pasokan arteriovenous yang berlimpah pirau, yang dapat menyebabkan
penyerapan sistemik menjadi sangat khusus peka terhadap perubahan suhu.2

Resistensi umum dari kulit yang utuh terhadap obat-obatan tidak

membatalkan kebutuhan untuk berhati-hati ketika berhadapan dengan bahan kimia
yang berpotensi toksik. Dokumentasi yang memadai tentang penyerapan
epidermal zat asing telah menetapkan bahwa senyawa tertentu dapat dengan
mudah menembus kulit sehingga menyebabkan efek sistemik. Obat-obatan ini
termasuk pelarut organik, insektisida berbasis organofosfat dan nikotin, dan
beberapa gas saraf. Keracunan parah juga diakibatkan oleh pemakaian krim
sunburn yang berlebihan yang mengandung anestesi lokal. Bahkan zat yang tidak
larut dalam lipid seperti merkuri anorganik dapat berdifusi di seluruh kulit jika
kontak terlalu lama.2

Manfaat meningkatkan dan mengendalikan penyerapan perkutan secara

memadai untuk menjadikannya rute yang dapat diandalkan dalam pemberian obat
telah mendorong beberapa strategi. Suatu "sistem terapi transdermal" telah
dikembangkan untuk menyediakan serapan sistemik nitrogliserin, skopolamin,
fentanyl, dan nikotin secara terus-menerus untuk profilaksis angina pektoris,
profilaksis mabuk perjalanan, penanganan nyeri kronis, dan bantuan dengan
berhenti merokok. Sistem ini merupakan tambalan kompleks yang terdiri dari
dukungan kedap air, reservoir yang mengandung obat dalam bentuk tersuspensi,
semipermeabel membran, dan segel perekat bagian dalam.2
Membran mukosa

Aplikasi obat topikal untuk menawarkan membran mukosa beberapa

potensi keuntungan untuk terapi lokal. Jaringannya bisa sering divisualisasikan
oleh dokter, memungkinkan obat yang akurat penempatan. Penggunaan rute ini
umumnya meminimalkan sistemik sementara memberikan konsentrasi obat yang
optimal di daerah yang dirawat. Berbeda halnya dengan kulit, obat-obatan
memiliki sedikit kesulitan menembus selaput lendir untuk mempengaruhi kondisi
terlokalisasi. Penyerapan obat lipofilik sistemik dari selaput lendir mudah terjadi.
Sebelum fakta ini terjadi dihargai secara luas, aplikasi topikal tetracaine ke
mukosa faringeal dan trakea adalah penyebab utama lokal overdosis anestesi.
Dalam kedokteran gigi, penggunaan kortikosteroid untuk memperbaiki kondisi
peradangan juga menyebabkan sistemik tanggapan, seperti penindasan fungsi
adrenokortikal oleh triamcinolone. Meskipun efek ini umumnya ringan dan
sementara, mereka dapat menciptakan masalah bagi pasien dengan hipertensi,
diabetes mellitus, atau tukak lambung. Terapi lokal juga dapat memengaruhi
kesehatan sistemik dengan berperan sebagai antigenik stimulan dan, dalam kasus
antibiotik, dengan mengganggu ekologi mikroba normal dan mempromosikan
munculnya mikroorganisme yang resisten.2

Obat-obatan terkadang dioleskan secara mukosa untuk efek sistemik.

Selain sublingual dan rute rektal pemberian, mukosa hidung menawarkan yang
cocok jalan untuk pengambilan agen tertentu. Desmopresin, digunakan dalam
pengobatan diabetes insipidus, dan butorphanol, analgesik yang manjur, adalah
contoh obat yang bisa diberikan secara intranasal.2

Iontoforesis

Iontophoresis adalah pengangkutan listrik secara positif atau negatif obat

yang dibebankan ke seluruh jaringan permukaan. Tekniknya melibatkan melewati
arus listrik langsung dari polaritas yang sesuai melalui solusi obat dan pasien.
Permeasi dari selaput lendir, kulit, dan jaringan keras dimungkinkan dengan
pendekatan ini, namun total dosis yang diberikan kecil, dan sistemik toksisitas
tidak mungkin. Dalam terapi gigi, iontophoretic Aplikasi obat-obatan telah
digunakan dalam beberapa situasi. Gigi sulung lepas telah berhasil dicabut
setelahnya administrasi ionoforetik dari lidokain dengan epinefrin untuk anestesi
jaringan lunak.13 untuk pengobatan herpes orolabialis, arus galvanik
meningkatkan konsentrasi jaringan dari idoxuridine hingga tiga kali lipat yang
diperoleh dengan topikal aplikasi sendiri. Mungkin penggunaan iontophoresis
yang paling umum dalam kedokteran gigi adalah promosi pengambilan F ke
dalam terkena dentin hipersensitif. Larutan natrium fluorida 1% diberikan dengan
cara ini menghasilkan hasil yang lebih baik daripada melakukan pasta 33%.2

2.3.2 Distribusi Obat

Distribusi obat dapat didefinisikan sebagai proses meninggalkan aliran

sirku- lasi darah dan masuk ke dalam cairan ekstraseluler dan jaringan-jaringan.
Suatu obat harus berdifusi menembus membran sel apabila tempat kerjanya
adalah intraseluler. Dalam hal ini, kelarutan obat dalam lipid sangat penting untuk
terjadinya distribusi  efektif.1 

Dengan kata lain, distribusi obat adalah transfer obat yang reversibel dari
darah ke berbagai jaringan tubuh. Setelah obat masuk sirkulasi darah (sesudah
absorpsi). Obat akan dibawa ke seluruh tubuh oleh aliran darah dan kontak
dengan jaringan-jaringan tubuh saat distribusi terjadi. Sesaat sebelum terjadi
distribusi, mula-mula tidak ada obat di dalam jaringan, tetapi dengan
berlangsungnya distribusi, kadar obat dalam jaringan akan meningkat sam- pai
akhirnya terjadi keadaan yang disebut keadaan mantap (steady state). Kecepatan
distribusi obat masuk ke jaringan sama dengan kecepatan distribusi obat keluar
dari iaringan tersebut. Pada keadaan ini, perbandingan kadar obat dalam jaringan
dengan kadar dalam darah menjadi konstan dan keadaan ini disebut keseimbangan
distribusi.1

Kecepatan Distribusi Obat 

Faktor yang memengaruhi kecepatan distribusi obat adalah aliran darah ke

jaringan/organ tubuh, sifat-sifat fisik dan kimia obat, sifat membran memisahkan
jaringan dari darah/cairan interstisial, dan banyaknya obat yang terikat pada
protein plasma.1 

Perlu diingat bahwa obat dibawa ke seluruh jaringan tubuh oleh aliran
darah sehingga makin cepat obat mencapai jaringan, makin cepat pula obat
terdistribusi ke dalam jaringan. Oleh karena itu, pada jaringan tubuh mendapat
suplai darah relatif paling banyak dibandingkan dengan ukurannya, keseimbangan
distribusi akan terjadi paling cepat. Dalam Tabel 2-3 di- terangkan besarnya aliran
darah (perfusion rate = blood flow/tissue volume) ke jaringan tersebut pada
seorang laki-laki dengan berat badan 70 kg. 1

Sifat-sifat fisikokimia obat juga memengaruhi tercapainya keseimbangan

distribusi pada jaringan tertentu. Kalau suatu jaringan dapat menampung/
mengikat lebih banyak obat, dibutuhkan waktu yang lebih lama untuk mencapai
keseimbangan distribusi. Ambilan obat oleh suatu jaringan ditentukan oleh faktor
yang yang disebut koefisien partisi (Kp).1

(Tabel 2-3)1

Berdasarkan rumus tersebut, makin besar Kp, makin panjang waktu yang
diperlukan untuk mencapai keseimbangan distribusi. Jadi, sifat fisikokimia obat
yang menyebabkan makin banyaknya ambilan suatu obat oleh suatu jaringan
adalah sifat lipofilik yang tinggi (sangat mudah melarut dalam lipid). 1
 Membran-membran yang memisahkan jaringan atau organ dari darah
bersifat lipoid sehingga hanya obat-obat yang lipofilik yang dapat menembus
membran dengan mudah. Molekul-molekul obat yang terionisasi tidak mudah
melewati membran tersebut. Misalnya, asam salisilat (suatu asam lemah de- ngan
pKa = 3,0) terionisasi lebih dari 99% pada plasma (pH = 7,4) dan oleh karena itu,
salisilat masuk ke cairan serebro-spinalis secara lambat sekali.1

Kebanyakan membran diperkirakan berpori-pori yang dapat dilalui oleh

molekul polar yang kecil saja dan tidak dapat dilalui oleh molekul besar.
Sebaliknya, otot memiliki pori-pori yang relatif besar. Misalnya, gentamisin akan
diabsorpsi dengan baik bila disuntikkan intramuskular, tetapi tidak akan
diabsorpsi bila diberikan per oral. Ikatan obat dengan protein plasma mempunyai
peranan penting dalam distribusi obat ke dalam jaringan karena molekul-molekul
protein sangat besar dan tidak dapat melewati membran lipid. Oleh karena itu,
obat-obat yang terikat pada protein plasma tidak dapat didistribusikan ke jaringan-
jaringan dan hanya obat-obat bebas yang bisa didistribusikan ke dalam jaringan
tubuh.1 

Dengan demikian, kecepatan distribusi obat merupakan resultan dari dua

proses, yaitu proses pengiriman obat ke jaringan dan proses lewatnya obat
menembus membran-membran. Untuk obat-obat yang tak terionisasi, non- polar
tidak ada masalah dalam distribusi melewati membran sehingga untuk obat-obat
ini, distribusi dibatasi oleh banyak-sedikitnya aliran darah. Sementara itu, untuk
obat-obat yang terionisasi dan bersifat polar, akan mengalami kesukaran melewati
membran lipofilik sehingga distribusi obat-obat tersebut  dikatakan bersifat
diffusion rate limited. 1

Luas Distribusi Obat 

Distribusi total obat dalam tubuh dapat diperkirakan dengan cara

mengaitkan jumlah obat dalam tubuh dengan jumlah obat dalam darah, atau
dengan kadar obat dalam darah. Parameter yang mengaitkan jumlah obat dalam
tubuh dengan kadar obat dalam darah disebut volume distribusi (VD). 1
 Volume distribusi adalah suatu parameter yang penting dalam
farmakokinetik. Salah satu kegunaannya adalah untuk menentukan dosis obat
yang diperlukan untuk memperoleh kadar obat dalam darah dikehendaki. Obat-
obat dengan nilai VD yang kecil akan menghasilkan kadar dalam darah yang lebih
tinggi, sedangkan obat dengan kadar VD besar akan menghasilkan kadar dalam
darah yang lebih rendah. Untuk lebih praktis, kadar obat dalam  plasma lebih
sering diukur daripada kadar obat dalam darah. oleh karena itu, distribusi juga
dinyatakan sebagai berikut: 1

Volume distribusi dapat didefinisikan sebagai volume cairan yang akan

ditempati oleh obat, apabila jumlah total obat dalam tubuh terdapat dalam larutan
dengan kadar yang sama dengan plasma.1

Contoh: VD=3 liter (sama dengan volume plasma darah), misalnya heparin. V D=
12 liter (sama dengan volume cairan ekstraseluler), misalnya gentamisin. VD 40
liter (sama dengan volume total cairan tubuh), misalnya etanol. = 350 liter (jauh
lebih besar dari volume total cairan 'tubuh), misalnya digoksin. Selain itu, banyak
juga obat lainnya. 1

Nilai VD dari kebanyakan obat tidaklah mewakili distribusinya yang se-

sungguhnya didalam cairan tubuh. Di dalam praktiknya terlihat bahwa obat- obat
yang terdistribusi secara luas dalam tubuh akan mempunyai nilai VDyang relatif
besar dan sebaliknya, yang kurang terdistribusi akan memiliki nilai V D yang
relatif kecil. Suatu nilai VD yang sangat rendah dapat menunjuk- kan adanya
ikatan obat tersebut yang sangat besar dengan protein plasma.1 
Terdapat pula beberapa sawar (penghalang) terhadap distribusi obat, antara lain
sawar darah otak, plasenta, dan testis. Oleh karena adanya sifat- sifat sawar darah
otak, obat-pbat yang terionisasi dan polar sukar menembus SSP sebab obat harus
menembus sel endotel, dan bukan melalui sel-sel endotel tersebut. Bila ada proses
inflamasi, seperti yang terjadi pada meningitis, akan terjadi peningkatan
kemampuan obat-obat yang terionisasi dan polar tersebut untuk menembus sawar
darah otak.1 

Obat-obat yang larut dalam lipid akan lebih mudah menembus

plasenta dibandingkan obat-obat yang polar. Obat-obat yang mempunyai berat
molekul kurang dari 600 akan lebih mudah melewati plasenta bila dibandingkan
dengan yang molekulnya lebih besar. Oleh karena itu, obat-obat kan kepada sang
ibu kemungkinan dapat menembus plasenta dan mencapai janin, ini harus selalu
meniadi pertimbangan yang penting dalam terapi. 1

Adanya blood-testis barrier (sawar darah testis) juga dapat mengurangi

kemanjuran obat kemoterapi pada pengobatan neoplasma testis.1

2.3.3 Metabolisme Obat

Metabolisme obat terutama terjadi di hati, yakni membrane endoplasmic

reticulum (mikrosom) dan di cytosol. Tempat metabolism yang lain (ektrahepatik)
adalah: dinding usus, ginjal, paru, darah, otak, dan kulit, juga lumen kolon.
Tujuan metanolisme obat adalah mengubah obat yang nonpolar (larut lemak)
menjadi polar (larut air) agar dapat diekskresi melalui ginjal atau empedu. Dengan
perubahan ini obat aktif umumnya diubah menjadi inaktif, tetapi Sebagian
berubah menjadi lebih aktif (jika asalnya prodrug), kurang aktif, atau menjadi
toksik.3

Reaksi metabolism terdiri dari reaksi fase I dan reaksi fase II. Rekasi fase I
terdiri dari oksidasi, redukssi, dan hidrolisiss, yang mengubah obat menjadi lebih
polar denagan akibat menjadi inaktif, lebih aktif atau kurang aktif. Sedangkan
reaksi fase II merupakan reaksi konyugasi dengan substrat endogen: asam
glukuronat, asam sulfat, asam asetat atau asam amino, dan hasilnya menjadi
sangat polar, dengan demikian hampir selalu tidak aktif. Obat dapat mengalami
reaksi fase I saja atau reakis fase II saja atau reaksi fase I diikuti reaksi fase II.
Pada reaksi fase I, obat dibubuhi gugus polar seperti gugus hidroksil, gugus
amino, karboksil, sulfhidril, dsb, untuk dapat bereaaksi dengan substrat endogen
pasa reaksi fase II. Karena itu obat yang sudah mempunya gugus-gugus tersebut
dapat langsung bereaksi dengan substrat endogen (reaksi fase II). Hasil reaksi fase
I dapat juga sudah cukup polar untuk langsung diekskresi lewat ginjal tanpa harus
melalui reaksi fase II lebih dulu.3

Reaksi metabolism yang terpenting adaah oksidasi oleh enzom

cytochrome P450 (CYP) yang disebut juga enzim mono-oksigenase, atau MFO
(mixed-function oxidase), dalam endoplasmic reticulum hati. Ada sekitar 50 jenis
isoenzim CYP yang aktif pada manusia, tetapi hanya beberapa yang penting untuk
metabolism obat. Reaksi fase II yang terpenting selanjutnya adalah glukuronidasi
melalui enzim UDP-glukuronil transferase (UGT), yang terutama terjadi dalam
mikrosom hati, tetapi juga di jaringan ekstrahepatik (usus halus, ginjal, paru,
kulit). Reaksi konyugasi yang lain (asetilasi, sulfasi, konyugasi dengan glutation)
terjadi dalam sitosol.3

Jika enzim metabolism mengalami kejenuhan pada kisaran dosis terapi,

maka pada peningkatan dosis obat akan terjadi lonjakan kadar obat dalam plasma,
yang disebut farmakokinetik non-linear. Sebagai contoh: fenition untuk epilepsy
dan aspirin sebagai antiinflamasi.3

Inhibisi enzim metabolisme: hambatan terjadi secara langsung, dengan

akibat peningkatan kadar obat yang menjadi substrat dari enzim yang dihambat
juga terjadi secara langsung. Hambatan pada umumnya bersidat kompetitif
(karena merupakan substrat dari enzim yang sama), tetapi dapat juga bersifat
nonkompetitif (bukan substrat dari enzim yang bersangkutan atau ikatannya
ireversibel).3
2.3.4 Ekskresi Obat

Organ terpenting untuk ekskresi obat adalah ginjal. Obat diekskresi

melalui ginjal dalam bentuk utuh maupun bentuk metabolitnya. Ekskresi dalam
bentuk utuh atau bentuk aktif merupakan cara eliminasi obat melalui ginjal.
Ekskresi melalui ginjal melibatkan 3 prosses, yakni filtrasi glomelurus, sekresi
aktif di tubulus proksimal dan reabsorpsi pasif disepanjang tubulus.3

Filtrasi glomerulus menghasilkan ultrafiltrat, yakni plasma minus protein,

jadi semua obat bebas akan keluar dalam ultrafitrat, sedangkan yang terkait
protein tetap tinggal dalam darah. Sekresi aktif dari dalam darah ke lumen tubulus
proksimal terjadi melalui transporter membran P-glikoprotein (P-gp) dan MRP
(multidrug-resistance protein) yang terdapat di membran sel epitel dengan
selektivitas berbeda, yakni MRP untuk anion organik dan konyugat (misal
penisilin, probenesid, glukuronat, sulfat, dan konyugat glutation), dan P-gp untuk
kation organik dan zat netral (kuinidin, digoksin)3

Reabsorpsi pasif terjadi di sepanjang tubulus untuk bentuk nonion obat

yang larut lemak. Oleh karena derajat ionisasi bergantung pada pH larutan, maka
ini dimanfaatkan untuk mempercepat ekskresi ginjal pada keracunan suatu obat
asam atau obat basa. Obat asam yang relatif kuat (pKa ≤ 2) dan obat basa relatif
kuat (pKa ≥ 12, misalnya gunetidin) terionisasi sempurna pada pH ekstrim urin
akibat asidifikasi dan alkalinisasi paksa (4,5-7,5).3

Ekskresi melalui ginjal akan berkurang jika terdapat gangguan fungsi

ginjal. Lain halnya dengan pengurangan fungsi hati yang tidak dapat dihitung,
pengurangan fungsi ginjal dapat dihitunb berdasarkan pengurangan klirens
kreatinin. Dengan demikian pengurangan dosis obat pada gangguan fungsi ginjal
dapat dihitung.3

Ekskresi obat yang kedua penting adalah melalui empedu ke dalam usus
dan keluar bersama feses. Transporter membran P-gp dan MRP terdapat di
membran kanalikulus sel hati dan mengsekresi aktif obat-obat dan metabolit ke
dalam empedu dengan selektivitas berbeda, yakni MRP untuk anion organik dan
konyugat, serta P-gp untuk kation organik sterois, kolesterol dan garam empedu.
P-gp dan MRP juga terdapat di membran sel usus, maka sekresi langsung obat dan
metabolit dari darah ke lumen usus juga terjadi.3

2.3.5 Bioavailabilitas

Bioavailabilitas adalah persentase atau fraksi dari dosis pemberian yang

mencapai sirkulasi sistemik pasien. Contoh faktor yang dapat mengubah
bioavailabilitas meliputi karakterisktik disolusi dan absorpsi bentuk kimia obat
yang diberikan (misalnya garam, ester), bentuk sedian obat (misalnya tablet,
kapsul), rute pemberian, stabilitas kandungan aktif di dalam saluran cerna (GI),
dan tingkat metabolisme obat sebelum mencapai sirkulasi sistemik.4

Untuk menghitung jumlah obat yang diabsorpsi, dosis pemberian harus

dikalikan dengan faktor bioavailabilitas, yang biasanya diberi simbol huruf “F”.
Sebagai contoh, bioavailabilitas tablet digoksin yang diberikan secara oral
diperkirakan sebesar 0,7.1-3. Hal ini bearti bahwa jika 250 mcg (0,25 mg) digoksin
diberikan secara oral, dosis efektif atau dosis yang diabsorpsi dapat dihitung
dengan mengalikan dosis pemberian dengan F:4

Jumlah obat yang diabsorpsi atau mencapai sirkulasi sistemik = (F)(dosis)

= (0,7)(250mcg)

= 175 mcg

2.3.6 Wakru Paruh (t½)

Waktu paruh (t½) adalah waktu yang dibutuhkan oleh jumlah total obat di
dalam tubuh atau konsentrasi obat di dalam plasma untuk berkurang sebanyak
setengahnya. Waktu paruh terkadang dilambangkan dengan β½ untuk
membedakannya dari waktu paruh distribusi (α t½) dalam model dua
kompartemen. Waktu paruh merupakan fungsi konstanta laju eliminasi, K.4
 0,693
t½ =
K

Konstanta laju elimnasi (K) adalah fraksi atau persentase dari jumlah total
obat di dalam tubuh yang dikeluarkan per satuan waktu dan merupakan fungsi
klirems dan volume distribusi.4

Cl
K=
V

Jika nilai K yang digunakan diturunkan dari konsentrasi plasma yang

diperoleh selama fase penurunan, interval waktu pengambilan sampel harus
memiliki rentang sedikitnya satu waktu paruh.

Jika volume distribusi dan klirens obat diketahui, waktu paruh dapat
diestimasi dengan menggunakan persamaan:4

o , 693(V )
t½ =
Cl
 DAFTAR PUSTAKA

1. Staf Pengajar Departemen Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya.

2008. Kumpulan Kuliah Farmakologi. 2nd Ed. Jakarta: EGC, 16-30.
2. Yagiela JA, Dowd FJ, Johnson BS. 2011. Pharmacology and Therapeutics
for Dentistry. 6th Ed. St.Louis Missouri: Mosby Elsevier, 21-26.
3. Syarif A, Estuningtyas A, Dewoto H, dkk. 2007. Farmakologi dan Terapi.
5th. Jakarta: Badan Penerbit FKUI, 8-12
4. Winter M.E. 2009. Farmakokinetika Klinis Dasar. 5th ed. Jakarta: Penerbit
Buku Kedokteran EGC, 43-46