Untuk CP-CML, penentuan skor risiko Sokal atau Hasford pasien disarankan sebelum memulai TKI.

Skor
Sokal didasarkan pada usia pasien, ukuran limpa, jumlah trombosit perifer, dan persentase ledakan
dalam darah tepi, sedangkan skor Hasford didasarkan pada jumlah eosinofil perifer dan basofil di
samping parameter Sokal. Salah satu dari skor ini membantu dalam stratifikasi pasien dengan CP-CML
menjadi risiko rendah, sedang, atau tinggi, yang akan memandu pilihan TKI. [16, 17] Selain skor risiko,
profil toksisitas TKI dan komorbiditas pasien memandu pilihan terapi.

Untuk pasien berisiko rendah, salah satu dari berikut ini dapat digunakan untuk pengobatan lini
pertama [2, 3, 15, 18]:

Imatinib, 400 mg PO setiap hari

Nilotinib, 300 mg dua kali sehari mg

Dasatinib, 100 mg PO setiap hari

Bosutinib 400 mg PO 1 x / hr

Untuk pasien berisiko menengah atau tinggi, bosutinib, dasatinib atau nilotinib lebih disukai daripada
imatinib; dosisnya sama dengan pasien berisiko rendah. [2, 3, 15, 18] Perhatikan bahwa transplantasi
sel induk hematopoietik alogenik (HCT) tidak direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama untuk
CP-CML.

Untuk pasien langka yang tidak toleran terhadap TIKI tersebut, pertimbangkan salah satu dari yang
berikut (perhatikan bahwa bosutinib dan ponatinib disetujui untuk digunakan hanya untuk pasien yang
resisten atau tidak toleran terhadap terapi lain, bukan untuk pengobatan lini pertama):

Bosutinib 400 mg PO 1 x / hr atau

Ponatinib 45 mg PO 1 x / hr
Bagi pasien intoleransi terhadap semua TKI, opsi berikut bisa menjadi alternatif:

Pegylated (PEG) -interferon alfa-2a 450 mcg SC mingguan atau

PEG-interferon alfa-2b 6 mcg / kg SC mingguan atau

Transplantasi sel induk hematopoietik

Terapi suportif

Untuk leukositosis simtomatik, opsinya meliputi:

Hidroksiurea

Apheresis

Untuk trombositosis simtomatik, opsinya meliputi yang berikut ini:

Hidroksiurea

Anti-aggregants

Anagrelide
Apheresis

Resistensi atau intoleransi terhadap TKI

Respon terhadap TKI dimonitor. Jika tonggak yang diinginkan tidak tercapai, evaluasi kepatuhan pasien,
pertimbangan interaksi obat baru, dan analisis mutasi direkomendasikan. Jika dipastikan intoleransi
atau respon yang tidak memadai, maka pilihan pengobatan didasarkan pada TKI lini pertama yang
digunakan, sebagai berikut:

Jika terdapat intoleransi atau respon yang kurang memadai terhadap imatinib, TKI lain yang dapat
dimanfaatkan adalah dasatinib, nilotinib, atau bosutinib.

Jika ada intoleransi atau respon yang tidak memadai terhadap dasatinib, TKI lain yang dapat
dimanfaatkan adalah nilotinib atau bosutinib.

Jika ada intoleransi atau respon yang tidak memadai terhadap nilotinib, pilihan TKI lainnya adalah
dasatinib atau bosutinib.

Risiko perkembangan tinggi setelah kegagalan dasatinib atau nilotinib, dan tidak ada bukti jelas yang
menunjukkan bahwa beralih ke TKI yang berbeda dalam kasus seperti itu akan meningkatkan hasil
jangka panjang. [19] Opsinya meliputi:

Omacetaxine

Ponatinib

Bosutinib
Omacetaxine

Omacetaxine (Synribo) adalah inhibitor translasi protein yang diindikasikan untuk CML fase kronis atau
akselerasi dengan resistensi dan / atau intoleransi terhadap dua atau lebih TKI (misalnya, dasatinib,
nilotinib, imatinib). [20, 21] Regimennya adalah sebagai berikut:

Induksi: 1,25 mg / m 2 SC dua kali sehari selama 14 hari berturut-turut dari siklus pengobatan 28 hari;
ulangi siklus sampai respons hematologi tercapai

Pemeliharaan: 1,25 mg / m 2 SC dua kali sehari selama 7 hari berturut-turut setiap 28 hari; lanjutkan
selama bermanfaat secara klinis

Ponatinib

Ponatinib (Iclusig), pan-BCR-ABL TKI, disetujui untuk pasien dengan fase CML (kronis, akselerasi,
ledakan) yang resisten atau tidak toleran terhadap terapi TKI sebelumnya, termasuk yang mengalami
mutasi T315I. [22] Karena ponatinib berisiko tinggi untuk kejadian tromboemboli, penggunaannya
dibatasi untuk pasien yang tidak diindikasikan terapi TKI lain. [19]

Dosis ponatinib: 45 mg PO sehari; lanjutkan selama tidak ada bukti perkembangan penyakit;
Pengurangan dosis dianjurkan untuk penggunaan bersama dengan inhibitor CYP3A4 dan toksisitas

Bosutinib

Bosutinib (Bosulif), TKI generasi kedua, merupakan inhibitor dual Src dan ABL kinase. Ini disetujui untuk
Ph + CML fase-kronis, akselerasi, atau ledakan pada pasien yang resisten atau intoleran terhadap terapi
lain, termasuk imatinib, dasatinib, atau nilotinib, tetapi tidak untuk digunakan pada kasus dengan mutasi
T315I. [23] FDA juga memberikan persetujuan yang dipercepat untuk leukemia mielogenous kronis fase
kronis kromosom Philadelphia yang baru didiagnosis (Ph + CML). [24, 25]

Dosis Bosutinib:
Ph + CML fase kronis yang baru didiagnosis (persetujuan dipercepat): 400 mg PO setiap hari dengan
makanan

Ph + CML kronis, progresif, atau fase ledakan dengan resistensi atau intoleransi terhadap terapi
sebelumnya: 500 mg PO setiap hari dengan makanan

Peningkatan dosis diperbolehkan pada pasien dengan Ph + CML yang tidak mencapai atau
mempertahankan respon hematologi, sitogenetik, atau molekuler dan tidak memiliki reaksi merugikan ≥
grade 3 pada dosis awal yang direkomendasikan; dosis dapat ditingkatkan dengan peningkatan 100 mg
sekali sehari; tidak melebihi 600 mg / hari.

Monitoring respon terhadap terapi TKI

Respon terhadap TKI biasanya dipantau dengan pengukuran respon hematologi, sitogenetik, dan
molekuler. [26, 27, 28]

Respon hematologi lengkap

CHR didefinisikan sebagai berikut:

Normalisasi hitung darah, dengan jumlah sel darah putih <10.000 / μL dan jumlah trombosit <450.000 /
μL

Apusan darah tepi normal tanpa sel imatur (mis., Promyelocytes, myelocytes, blast)

Tidak adanya gejala penyakit dan splenomegali teraba

Respon sitogenetik
Respon sitogenetik biasanya dilakukan pada sampel sumsum tulang dalam metafase (pada saat
diagnosis dan jika kegagalan untuk mencapai tonggak yang diinginkan atau hilangnya tonggak terjadi)
dan didefinisikan sebagai berikut [19]:

Respon sitogenetik lengkap (CCyR): Tidak adanya sel Ph + dalam metafase

Partial cytogenetic response (PCyR): Adanya sel Ph + dalam 1% -35% metafase

Respon sitogenetik utama: Adanya sel Ph + dalam 0% -35% metafase

Respon sitogenetik minor: Ph +> 35% metafase

Respon molekuler

Respon molekuler dipantau oleh studi reaksi rantai polimerase kuantitatif (qPCR) pada darah perifer.
Biasanya dilakukan saat diagnosis, kemudian setiap 3 bulan sampai transkrip BCR-ABL1 <0,1%, lalu
setiap 3-6 bulan. Definisi adalah sebagai berikut:

Respon molekuler awal: Transkrip BCR-ABL1 ≤10% pada 3 dan 6 bulan setelah TKI mulai

Respon molekuler utama: Transkrip BCR-ABL1 <0,10%

Respons molekuler dalam: Tidak ada transkrip BCR-ABL1 yang dapat dideteksi

Menurut National Comprehensive Cancer Network (NCCN), tonggak respons yang harus dicapai adalah
sebagai berikut

IONS
Protokol Perawatan

Protokol pengobatan untuk leukemia myelogenous kronis (CML) disediakan di bawah ini untuk fase
kronis, fase dipercepat, dan fase ledakan.

Rekomendasi pengobatan umum untuk leukemia myelogenous kronis

Penghambat tirosin kinase (TKI) adalah obat pilihan untuk terapi awal CML. [1] Imatinib adalah TKI lisan
pertama yang disetujui untuk pengobatan CML, pada bulan Mei 2001. Selanjutnya, TKI generasi kedua
dan ketiga (misalnya dasatinib, nilotinib) disetujui untuk terapi lini pertama. [2, 3]

Pengobatan dengan TKI secara signifikan menurunkan angka kematian pada pasien CML. Sebuah studi
oleh Tang dkk menetapkan bahwa terapi TKI jangka panjang dapat mengurangi jumlah sel punca
leukemia pada pasien tertentu. [4] Sebuah studi oleh Gugliotta et al yang meneliti penggunaan imatinib
pada pasien berusia 65 tahun atau lebih menemukan bahwa respon terhadap imatinib tidak dipengaruhi
oleh usia. [5]

Dalam studi IRIS (International Randomized Study of Interferon and STI571), imatinib menghasilkan
tingkat respons sitogenetik lengkap (CCyR) dan respons sitogenetik utama (MCyR) yang lebih tinggi
dibandingkan dengan interferon alfa dan sitarabinenal. [6] Selain itu, studi lanjutan menunjukkan
peningkatan yang signifikan dalam kelangsungan hidup acara 8 tahun, kebebasan dari perkembangan ke
fase akselerasi atau fase ledakan, dan kelangsungan hidup secara keseluruhan. [7]

Beberapa penelitian telah mengevaluasi kemanjuran dan keamanan dosis yang lebih tinggi dari imatinib
(800 mg) pada CP-CML yang baru didiagnosis [7, 8, 9] Dalam penelitian Tyrosine Kinase Inhibitor
Optimization and Selectivity (TOPS), pasien yang mengalami lebih sedikit gangguan pengobatan dan
yang menerima dosis imatinib yang lebih tinggi memiliki tingkat respons yang lebih tinggi dan lebih
cepat pada tahun pertama pengobatan, tetapi pada 42 bulan kelompok dosis tinggi dan rendah
menunjukkan tingkat yang sama dari respon molekuler utama (MMR) dan tidak ada perbedaan dalam
kelangsungan hidup bebas kejadian (EFS). ), kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS), atau
kelangsungan hidup keseluruhan (OS). Para penulis menyimpulkan bahwa kepatuhan terhadap dosis
yang diresepkan tanpa henti mungkin lebih penting daripada memulai terapi dengan dosis yang lebih
tinggi. [9]

Studi CML-IV dan SWOG 0325 melaporkan angka MMR yang lebih tinggi dengan 800 mg imatinib pada
12 bulan; Namun, dosis yang lebih tinggi tidak terkait dengan tingkat perkembangan yang lebih rendah
ke stadium lanjut CML. Juga, efek samping tingkat III dan IV dan tingkat interupsi yang lebih tinggi,
pengurangan dosis, dan bahkan penghentian dicatat. [10]

TKI generasi kedua telah menunjukkan efikasi yang unggul dan tingkat CCyR dan MMR yang lebih tinggi
jika dibandingkan dengan imatinib. Tingkat transformasi yang lebih rendah ke fase lanjutan juga
terlihat. [2, 3]

Dalam uji coba DASISION (DASatinib versus Imatinib Study In treatment-Naive CML patient), analisis 5
tahun terakhir menunjukkan MMR dan respon molekuler yang lebih tinggi secara signifikan dengan
pengurangan BCR-ABL ≥4,5 log pada Skala Internasional (MR4.5) pada pasien dengan CP-CML yang baru
terdiagnosis yang menerima dasatinib, 100 mg sekali sehari (n = 259), dibandingkan dengan mereka
yang menerima imatinib, 400 mg sekali sehari (n = 260). Namun, perkiraan PFS dan OS 5 tahun serupa
pada kedua kelompok. [2]

Dalam uji coba ENESTnd, yang membandingkan nilotinib dengan imatinib pada pasien dengan CP-CML
yang baru didiagnosis, pada 5 tahun, lebih dari setengah dari semua pasien dalam kelompok nilotinib
mencapai MR (4,5) dibandingkan dengan kurang dari sepertiga pasien di imatinib. lengan. Selain itu,
pasien yang menerima nilotinib menunjukkan tingkat perkembangan yang lebih rendah ke tahap CML
yang dipercepat atau meledak. Juga dalam penelitian ini, OS 5 tahun dan PFS serupa pada kedua
kelompok. [3]

Pada pasien yang mendapat terapi lini pertama dengan TKI, laju penurunan transkrip BCR-ABL1
berkorelasi dengan respons jangka panjang. [11, 12] Para peneliti IRIS melaporkan bahwa pasien
dengan transkrip BCR-ABL> 10% pada 6 bulan dan> 1% pada 12 bulan memiliki EFS yang lebih rendah
dan tingkat perkembangan yang lebih tinggi ke CML fase-atau ledakan, sementara mereka dengan MMR
(BCR-ABL1 ≤ 0,1%) pada 18 bulan tidak berkembang menjadi penyakit lanjut dan 95% EFS pada 7 tahun.
Respon sitogenetik awal atau respon molekuler untuk lini kedua dan terapi TKI selanjutnya juga telah
ditemukan sebagai prediktor yang baik untuk OS dan PFS. [13, 14, 15]
Rekomendasi pengobatan fase kronis

Untuk CP-CML, penentuan skor risiko Sokal atau Hasford pasien disarankan sebelum memulai TKI. Skor
Sokal didasarkan pada usia pasien, ukuran limpa, jumlah trombosit perifer, dan persentase ledakan
dalam darah tepi, sedangkan skor Hasford didasarkan pada jumlah eosinofil perifer dan basofil di
samping parameter Sokal. Salah satu dari skor ini membantu dalam stratifikasi pasien dengan CP-CML
menjadi risiko rendah, sedang, atau tinggi, yang akan memandu pilihan TKI. [16, 17] Selain skor risiko,
profil toksisitas TKI dan komorbiditas pasien memandu pilihan terapi.

Untuk pasien berisiko rendah, salah satu dari berikut ini dapat digunakan untuk pengobatan lini
pertama [2, 3, 15, 18]:

Imatinib, 400 mg PO setiap hari

Nilotinib, 300 mg dua kali sehari mg

Dasatinib, 100 mg PO setiap hari

Bosutinib 400 mg PO 1 x / hr

Untuk pasien berisiko menengah atau tinggi, bosutinib, dasatinib atau nilotinib lebih disukai daripada
imatinib; dosisnya sama dengan pasien berisiko rendah. [2, 3, 15, 18] Perhatikan bahwa transplantasi
sel induk hematopoietik alogenik (HCT) tidak direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama untuk
CP-CML.

Untuk pasien langka yang tidak toleran terhadap TIKI tersebut, pertimbangkan salah satu dari yang
berikut (perhatikan bahwa bosutinib dan ponatinib disetujui untuk digunakan hanya untuk pasien yang
resisten atau tidak toleran terhadap terapi lain, bukan untuk pengobatan lini pertama):

Bosutinib 400 mg PO 1 x / hr atau

Ponatinib 45 mg PO 1 x / hr

Bagi pasien intoleransi terhadap semua TKI, opsi berikut bisa menjadi alternatif:

Pegylated (PEG) -interferon alfa-2a 450 mcg SC mingguan atau

PEG-interferon alfa-2b 6 mcg / kg SC mingguan atau

Transplantasi sel induk hematopoietik

Terapi suportif

Untuk leukositosis simtomatik, opsinya meliputi:

Hidroksiurea

Apheresis

Untuk trombositosis simtomatik, opsinya meliputi yang berikut ini:

Hidroksiurea

Anti-aggregants
Anagrelide

Apheresis

Resistensi atau intoleransi terhadap TKI

Respon terhadap TKI dimonitor. Jika tonggak yang diinginkan tidak tercapai, evaluasi kepatuhan pasien,
pertimbangan interaksi obat baru, dan analisis mutasi direkomendasikan. Jika dipastikan intoleransi
atau respon yang tidak memadai, maka pilihan pengobatan didasarkan pada TKI lini pertama yang
digunakan, sebagai berikut:

Jika terdapat intoleransi atau respon yang kurang memadai terhadap imatinib, TKI lain yang dapat
dimanfaatkan adalah dasatinib, nilotinib, atau bosutinib.

Jika ada intoleransi atau respon yang tidak memadai terhadap dasatinib, TKI lain yang dapat
dimanfaatkan adalah nilotinib atau bosutinib.

Jika ada intoleransi atau respon yang tidak memadai terhadap nilotinib, pilihan TKI lainnya adalah
dasatinib atau bosutinib.

Risiko perkembangan tinggi setelah kegagalan dasatinib atau nilotinib, dan tidak ada bukti jelas yang
menunjukkan bahwa beralih ke TKI yang berbeda dalam kasus seperti itu akan meningkatkan hasil
jangka panjang. [19] Opsinya meliputi:

Omacetaxine

Ponatinib

Bosutinib
Omacetaxine

Omacetaxine (Synribo) adalah inhibitor translasi protein yang diindikasikan untuk CML fase kronis atau
akselerasi dengan resistensi dan / atau intoleransi terhadap dua atau lebih TKI (misalnya, dasatinib,
nilotinib, imatinib). [20, 21] Regimennya adalah sebagai berikut:

Induksi: 1,25 mg / m 2 SC dua kali sehari selama 14 hari berturut-turut dari siklus pengobatan 28 hari;
ulangi siklus sampai respons hematologi tercapai

Pemeliharaan: 1,25 mg / m 2 SC dua kali sehari selama 7 hari berturut-turut setiap 28 hari; lanjutkan
selama bermanfaat secara klinis

Ponatinib

LANJUTKAN MEMBACA DI BAWAH

Ponatinib (Iclusig), pan-BCR-ABL TKI, disetujui untuk pasien dengan fase CML (kronis, akselerasi,
ledakan) yang resisten atau tidak toleran terhadap terapi TKI sebelumnya, termasuk yang mengalami
mutasi T315I. [22] Karena ponatinib berisiko tinggi untuk kejadian tromboemboli, penggunaannya
dibatasi untuk pasien yang tidak diindikasikan terapi TKI lain. [19]

Dosis ponatinib: 45 mg PO sehari; lanjutkan selama tidak ada bukti perkembangan penyakit;
Pengurangan dosis dianjurkan untuk penggunaan bersama dengan inhibitor CYP3A4 dan toksisitas

Bosutinib

LANJUTKAN MEMBACA DI BAWAH

 Bosutinib (Bosulif), TKI generasi kedua, merupakan inhibitor dual Src dan ABL kinase. Ini disetujui untuk
Ph + CML fase-kronis, akselerasi, atau ledakan pada pasien yang resisten atau intoleran terhadap terapi
lain, termasuk imatinib, dasatinib, atau nilotinib, tetapi tidak untuk digunakan pada kasus dengan mutasi
T315I. [23] FDA juga memberikan persetujuan yang dipercepat untuk leukemia mielogenous kronis fase
kronis kromosom Philadelphia yang baru didiagnosis (Ph + CML). [24, 25]

Dosis Bosutinib:

Ph + CML fase kronis yang baru didiagnosis (persetujuan dipercepat): 400 mg PO setiap hari dengan
makanan

Ph + CML kronis, progresif, atau fase ledakan dengan resistensi atau intoleransi terhadap terapi
sebelumnya: 500 mg PO setiap hari dengan makanan

Peningkatan dosis diperbolehkan pada pasien dengan Ph + CML yang tidak mencapai atau
mempertahankan respon hematologi, sitogenetik, atau molekuler dan tidak memiliki reaksi merugikan ≥
grade 3 pada dosis awal yang direkomendasikan; dosis dapat ditingkatkan dengan peningkatan 100 mg
sekali sehari; tidak melebihi 600 mg / hari.

Monitoring respon terhadap terapi TKI

Respon terhadap TKI biasanya dipantau dengan pengukuran respon hematologi, sitogenetik, dan
molekuler. [26, 27, 28]

Respon hematologi lengkap

LANJUTKAN MEMBACA DI BAWAH

CHR didefinisikan sebagai berikut:

Normalisasi hitung darah, dengan jumlah sel darah putih <10.000 / μL dan jumlah trombosit <450.000 /
μL

Apusan darah tepi normal tanpa sel imatur (mis., Promyelocytes, myelocytes, blast)

Tidak adanya gejala penyakit dan splenomegali teraba

Respon sitogenetik

Respon sitogenetik biasanya dilakukan pada sampel sumsum tulang dalam metafase (pada saat
diagnosis dan jika kegagalan untuk mencapai tonggak yang diinginkan atau hilangnya tonggak terjadi)
dan didefinisikan sebagai berikut [19]:

Respon sitogenetik lengkap (CCyR): Tidak adanya sel Ph + dalam metafase

Partial cytogenetic response (PCyR): Adanya sel Ph + dalam 1% -35% metafase

Respon sitogenetik utama: Adanya sel Ph + dalam 0% -35% metafase

Respon sitogenetik minor: Ph +> 35% metafase

Respon molekuler

Respon molekuler dipantau oleh studi reaksi rantai polimerase kuantitatif (qPCR) pada darah perifer.
Biasanya dilakukan saat diagnosis, kemudian setiap 3 bulan sampai transkrip BCR-ABL1 <0,1%, lalu
setiap 3-6 bulan. Definisi adalah sebagai berikut:
Respon molekuler awal: Transkrip BCR-ABL1 ≤10% pada 3 dan 6 bulan setelah TKI mulai

Respon molekuler utama: Transkrip BCR-ABL1 <0,10%

Respons molekuler dalam: Tidak ada transkrip BCR-ABL1 yang dapat dideteksi

Menurut National Comprehensive Cancer Network (NCCN), tonggak respons yang harus dicapai adalah
sebagai berikut [19]:

LANJUTKAN MEMBACA DI BAWAH

Transkrip BCR-ABL1 1% -10% pada 3 atau 6 bulan

Transkrip BCR-ABL1 0,1% hingga <1% pada 12 bulan

Transkrip BCR-ABL1 <0,1% setelah 12 bulan

QPCR memiliki sensitivitas yang tinggi dan berkorelasi kuat dengan hasil yang diperoleh dari
pemeriksaan sumsum tulang, sehingga dapat meniadakan biopsi sumsum tulang selama pengobatan.
[29] Namun, jika qPCR tidak tersedia, maka pemantauan pengobatan harus menggunakan sitogenetik
sumsum tulang. [27, 28]

Pada pasien dengan kekurangan CHR, atau yang respon sitogenetiknya menunjukkan 100% Ph +, hasil
dari respon sitogenetik yang diukur pada 3 bulan, dan strategi pengobatan yang direkomendasikan,
adalah sebagai berikut [19]:

Ph +> 65%: Beralih ke TKI yang berbeda, pendaftaran uji klinis, atau evaluasi untuk HCT
Ph + ≤65%: Lanjutkan TKI dengan dosis yang sama

Pada pasien yang memiliki 36% -95% Ph +, hasil respon sitogenetik diukur pada 3 bulan, dan strategi
pengobatan yang direkomendasikan, adalah sebagai berikut [19]:

Ph +> 35%: Beralih ke TKI yang berbeda, pendaftaran uji klinis, atau evaluasi untuk HCT

Ph + ≤35%: Lanjutkan TKI dengan dosis yang sama

Pada pasien yang memiliki 1% -35% Ph +, hasil respon sitogenetik diukur pada 3 bulan, dan strategi
pengobatan yang direkomendasikan, adalah sebagai berikut [19]:

Ph +> 0%: Beralih ke TKI yang berbeda, pendaftaran uji klinis, atau evaluasi untuk HCT

Ph + 0%: Lanjutkan TKI dengan dosis yang sama

Pada 12 bulan, jika Ph +> 35%, maka pilihan pengobatan adalah beralih ke TKI yang berbeda,
mendaftarkan pasien dalam uji klinis, atau mengevaluasi HCT. Jika Ph + <35%, lanjutkan TKI dengan
dosis yang sama. Pantau toksisitas.

Sitogenetik sumsum tulang harus diulang jika tonggak sejarah tidak tercapai atau terjadi hilangnya
respons terhadap pengobatan. QPCR harus dilakukan dalam 1-3 bulan ketika ada peningkatan 1-log
dalam transkrip BCR-ABL1 dengan MMR. Analisis mutasi harus dilakukan jika ada peningkatan 1 log
pada transkrip BCR-ABL1 tanpa MMR. Jika tidak ada tonggak sitogenetik atau molekuler yang dicapai
pada 3, 6, atau 12 bulan setelah lini kedua dan terapi TKI berikutnya, maka terapi alternatif atau HCT
alogenik direkomendasikan.

CML yang dipercepat dan fase ledakan

 Uji klinis harus direkomendasikan untuk semua pasien dengan CML fase aklerasi (AP-CML) dan CML fase
ledakan (BP-CML). Analisis mutasi dianjurkan untuk semua pasien dengan penyakit lanjut sebelum
memulai terapi TKI. Pasien yang CMLnya berlanjut ke fase lanjut saat menjalani terapi TKI memiliki
prognosis yang lebih buruk dibandingkan dengan CML fase lanjutan de novo.

CML fase dipercepat:

TKI direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama untuk pasien dengan AP-CML yang baru
didiagnosis

Pada pasien dengan perkembangan penyakit menjadi AP-CML selama menjalani terapi TKI, TKI
alternatif akan bermanfaat sebagai jembatan menuju HCT alogenik.

Omacetaxine merupakan pilihan bagi pasien dengan perkembangan penyakit menjadi AP-CML pada
terapi TKI

CML fase ledakan

Presentasi awal dengan BP-CML jarang terjadi. HCT alogenik direkomendasikan sebagai pengobatan lini
pertama dalam kasus ini. Namun, pasien yang berkembang menjadi BP-CML saat menjalani terapi TKI,
harus dialihkan ke TKI alternatif sebagai terapi jembatan sebelum HCT alogenik.

TKI bersama dengan terapi kemo induksi diindikasikan. Terapi induksi AML untuk digunakan bila terapi
induksi myeloid BP-CML dan ALL direkomendasikan pada BP-CML limfoid.

Profilaksis SSP direkomendasikan untuk tipe limfoid, karena dilaporkan adanya keterlibatan SSP. [30]
 Resiko kambuh tinggi. Pilihan pengobatan termasuk infus limfosit donor (DLI); imatinib, pada pasien
yang awalnya tidak gagal imatinib; atau DLI bersama dengan imatinib.

Dasatinib mungkin efektif untuk pengobatan relaps ekstrameduler setelah transplantasi. [31]

Dosis TKI untuk penyakit stadium lanjut

Dosis TKI yang direkomendasikan untuk AP-CML dan BP-CML adalah sebagai berikut:

Imatinib - 300 mg dua kali sehari atau 600 mg sekali sehari

Nilotinib - 400 mg dua kali sehari

Dasatinib - 140 mg setiap hari

Ponatinib - 45 mg sekali sehari

Dosis omacetaxine untuk AP-CML sama dengan untuk CP-CML; omacetaxine tidak digunakan di BP-CML

Penghentian terapi TKI

Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa penghentian terapi TKI dapat dilakukan pada pasien
yang dipilih dengan sangat hati-hati, setelah respons yang diinginkan tercapai dan transkrip BCR-ABL1
menjadi tidak terdeteksi secara klinis. Kira-kira 40% -60% dari pasien tersebut kambuh dalam waktu 6
bulan, tetapi biasanya, semua pasien yang kambuh merespon untuk melanjutkan terapi TKI. [32, 33,34]
Namun, penghentian TKI dikaitkan dengan efek samping yang signifikan (misalnya, nyeri
muskuloskeletal) pada beberapa pasien. [34, 19]
 Pengulangan pengobatan imatinib segera setelah kekambuhan telah mencapai sisa penyakit minimal
yang tidak terdeteksi; Hasil serupa juga telah dilaporkan untuk terapi TKI lainnya. Namun, kriteria yang
sangat ketat digunakan dan jika TKI diinginkan dihentikan, semua kriteria ini harus dipenuhi dan tindak
lanjut yang cermat direkomendasikan. [19, 32]

Jaringan Kanker Komprehensif Nasional (NCCN) mencantumkan kriteria berikut untuk menghentikan
terapi TKI:

Usia ≥18 tahun

CP- CML

Tidak ada riwayat AP-CML atau BP-CML sebelumnya

Pada terapi TKI yang disetujui (imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, atau ponatinib) minimal 3 tahun

Bukti sebelumnya dari transkrip BCR-ABL1 yang dapat diukur

Respon molekuler yang stabil (MR4; ≤0,01% Skala Internasional [IS]) selama ≥2 tahun, sebagaimana
didokumentasikan pada setidaknya empat tes, dilakukan setidaknya dengan jarak 3 bulan

Tidak ada riwayat perlawanan terhadap TKI manapun

Akses ke uji qPCR yang andal dengan sensitivitas deteksi ≥4,5 log yang melaporkan hasil pada IS dan
memberikan hasil dalam 2 minggu.

Pemantauan molekuler bulanan selama 6 bulan pertama setelah penghentian, setiap dua bulan selama
bulan 7-24, dan triwulanan setelahnya (tanpa batas waktu) untuk pasien yang tetap dalam MMR (MR3;
≤0.1% IS).
 Konsultasi dengan Pusat Spesialis CML untuk meninjau kesesuaian penghentian TKI dan potensi risiko
serta manfaat penghentian pengobatan, termasuk sindrom penarikan TKI.

Untuk pasien yang kehilangan MMR, NCCN merekomendasikan untuk segera melanjutkan terapi TKI,
dengan pemantauan molekuler bulanan selama 6 bulan pertama dan setiap 3 bulan setelahnya, tanpa
batas waktu. Bagi mereka yang gagal mencapai MMR setelah 6 bulan dimulainya kembali TKI, pengujian
mutasi domain kinase BCR-ABL1 harus dilakukan, dan pemantauan molekuler bulanan harus dilanjutkan
selama 6 bulan berikutnya.