Kerusakan kulit ekstrinsik berkembang karena beberapa faktor: radiasi pengion, stres fisik dan psikologis

yang parah, asupan alkohol, gizi buruk, makan berlebihan, polusi lingkungan, dan paparan radiasi UV
(UVR). Generasi ROS yang diinduksi UV di kulit mengembangkan stres oksidatif, ketika pembentukannya
melebihi kemampuan pertahanan antioksidan dari sel target [3]. Paparan akut terhadap UVR
menghabiskan aktivitas katalase di kulit dan meningkatkan oksidasi protein [4]. Diperkirakan bahwa di
antara semua faktor lingkungan, UVR berkontribusi hingga 80% dan merupakan faktor lingkungan
terpenting dalam perkembangan kanker kulit dan penuaan kulit [5]. Mekanisme utama dimana UVR
memulai respon molekuler pada kulit manusia adalah melalui pembentukan fotokimia dari ROS
terutama pembentukan anion superoksida (O2 - ∙), hidrogen peroksida (H2O2), radikal hidroksil (OH ∙),
dan oksigen singlet (1O2) [6 ]. UVR menembus kulit, mencapai sel, dan diserap oleh DNA, yang
mengarah pada pembentukan fotoproduk yang menonaktifkan fungsi DNA. Menurut Pattison dan
Davies (2006), UVR dapat memediasi kerusakan melalui dua mekanisme yang berbeda: (a) penyerapan
langsung cahaya insiden oleh komponen seluler, menghasilkan pembentukan keadaan tereksitasi dan
reaksi kimia berikutnya, dan (b) mekanisme fotosensitisasi, di mana cahaya diserap oleh penyensitizer
endogen (atau eksogen) yang tertarik pada status tripletnya. Fotosensitiser tereksitasi dapat
menyebabkan kerusakan sel dengan dua mekanisme: (a) transfer elektron dan proses abstraksi hidrogen
untuk menghasilkan radikal bebas (Tipe I) atau (b) transfer energi dengan O2 untuk menghasilkan
keadaan tereksitasi reaktif, oksigen singlet (Tipe II) [ 7]. Oksidasi DNA dapat menghasilkan berbagai
jenis kerusakan DNA: untai putus, pertukaran kromatid saudara, ikatan silang DNA-protein, kerusakan
gula, situs abasic, dan modifikasi basa. Kematian sel, perubahan kromosom, mutasi, dan transformasi
morfologi diamati setelah paparan UV sel prokariotik dan eukariotik. Berbagai jenis kerusakan DNA yang
diinduksi UV kini telah dikenali, termasuk pemutusan tegakan (tunggal dan ganda), dimer pirimidin tipe
cyclobutane, 6–4 produk Pyo dan isomer Dewar yang sesuai, glikol timin, 8-hidroksi guanin, dan banyak
lagi .

Selain oksidasi DNA inti, UVR juga dapat menyebabkan kerusakan oksidatif pada DNA mitokondria
(mtDNA). Penuaan adalah fenomena multifaktorial yang ditandai dengan peningkatan kerentanan
terhadap kehilangan sel dan penurunan fungsional, di mana mutasi DNA mitokondria dan respons
kerusakan DNA mitokondria dianggap memainkan peran penting [8]. Telah dikemukakan bahwa sinar
matahari yang melewati kulit bahkan dapat menyebabkan kerusakan DNA pada sel darah putih yang
beredar melalui kapiler kulit [9], tetapi kerusakan terbesar ada di dalam sel kulit, termasuk kerusakan
DNA mitokondria kulit [10]. Oksigen singlet yang dihasilkan oleh sinar UVA telah terbukti menyebabkan
putusnya untaian dalam DNA mitokondria, yang mengakibatkan penghapusan mtDNA. DNA
mitokondria diyakini sebagai target paling kritis dari produksi ROS endogen karena terletak di membran
mitokondria bagian dalam, di dekat rantai transpor elektron, tempat terbentuknya sebagian besar
radikal bebas. Di masa lalu, diyakini bahwa mitokondria tidak memiliki kapasitas perbaikan DNA, tetapi
ini tidak benar. Penyelidikan yang dilakukan dalam dua dekade terakhir telah mengkonfirmasi bahwa
mitokondria memang memiliki mekanisme perbaikan DNA yang efektif, dan pemahaman tentang
bagaimana mekanisme ini berfungsi meningkat secara signifikan dalam beberapa tahun terakhir. Jalur
perbaikan DNA utama yang digambarkan secara aktif terjadi di mitokondria mamalia adalah perbaikan
eksisi dasar atau jalur BER [8]. Namun, memang benar bahwa mitokondria tidak menghilangkan
kerusakan DNA yang diinduksi UV yang mungkin penting dalam kerusakan foto dan pembentukan
kanker kulit. Telah diamati akumulasi mtDNA yang lebih besar yang ditemukan pada kulit yang terpapar
sinar matahari dibandingkan dengan kulit yang dilindungi [11, 12]. Mutasi yang paling sering terjadi
adalah penghapusan pasangan 4,977 basa yang juga disebut penghapusan umum, yang meningkat pada
kulit yang mengalami fotoaging. Walaupun kerusakan DNA akibat ROS bukanlah kejadian yang langka
karena diperkirakan sel manusia bertahan rata-rata 105 hit oksidatif per hari akibat metabolisme
oksidatif sel [13], DNA secara fungsional sangat stabil, sehingga kejadian kanker jauh lebih banyak. lebih
rendah dari yang diharapkan, dengan mempertimbangkan frekuensi tinggi dari serangan oksidatif.