Kelompok 3 - Tetes Mata - Validasi Edited

TUGAS MAKALAH FARMASI INDUSTRI
“VALIDASI SEDIAAN STERIL TETES MATA-CARA ASEPTIS”
OLEH:
KELOMPOK 3
Andi Ameilia Sari Riandika (N014201030)
Firdaus Fahkar (N014201034)
A.Hasriani (N014201036)
Hesti Rahayu Nilamsari (N014201049)
Dina Maghfirani (N014201050)
Putri Suryani P B Berutu (N014201055)
Anwar Sam (N014201066)
Widiyastuti Darwis (N014201104)
Muh. Bisfain Asaf (N014201106)
Andi Nurul Anisa (N014201109)
SEMESTER AWAL 2020/2021

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2020
BAB I
LATAR BELAKANG
Berdasarkan Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan No. 34

Tahun 2018 Tentang Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik, Cara
Pembuatan Obat yang Baik yang selanjutnya disingkat CPOB adalah cara
pembuatan obat dan atau bahan obat yang bertujuan untuk memastikan agar
mutu obat dan atau bahan obat yang dihasilkan sesuai dengan persyaratan
dan tujuan penggunaan. Pedoman CPOB meliputi 25 aspek diantaranya
adalah pembuatan produk steril. Pembuatan produk steril hendaklah
dilakukan di area bersih, memasuki area ini hendaklah melalui ruang
penyangga udara untuk personel dan/atau peralatan dan bahannya. Area
bersih hendaklah dijaga tingkat kebersihannya sesuai standar kebersihan
yang ditetapkan dan dipasok dengan udara yang telah melewati filter dengan
efisiensi yang sesuai. Berbagai kegiatan persiapan komponen, pembuatan
produk dan pengisian hendaklah dilakukan di ruang terpisah di dalam area
bersih. Kegiatan pembuatan produk steril dapat digolongkan dalam dua
kategori; pertama, produk yang disterilkan dalam wadah akhir dan disebut
juga sterilisasi akhir, kedua, produk yang diproses secara aseptis pada
sebagian atau semua tahap. (BPOM CPOB, 2018).
Produk yang ditujukan untuk menjadi steril, bilamana memungkinkan,
hendaklah diutamakan disterilisasi akhir dengan cara panas dalam wadah
akhir. Bila sterilisasi cara panas tidak memungkinkan karena stabilitas dari
formula produk, hendaklah dipakai metode sterilisasi akhir yang lain setelah
dilakukan filtrasi dan/atau proses aseptis. Suspensi tetes mata Neomycin dan
Prednisolon Asetat tidak disterilisasi akhir karena bahan aktifnya memiliki
stabilitas yang rendah terhadap suhu sterilisasi. Tidak dilakukan filtrasi pada
produk akhir karena salah satu bahan aktif yaitu prednisolon asetat praktis
tidak larut dalam air, sehingga sediaan ini dibuat dengan proses aseptis
(BPOM CPOB, 2018; WHO, 2019).
Dalam proses aseptis, produk obat, wadah, dan penutupnya terlebih
dahulu menjalani metode sterilisasi secara terpisah sesuai stabilitasnya.
Misalnya, wadah kaca mengalami sterilisasi panas kering; penutup karet
mengalami sterilisasi panas basah; dan bentuk sediaan cair mengalami
filtrasi. Masing-masing proses manufaktur ini membutuhkan validasi dan
kontrol. Setiap proses tersebut memungkinkan terjadinya kesalahan yang
pada akhirnya dapat menyebabkan produk terkontaminasi dan karenanya
memerlukan kontrol yang cermat (FDA cGMP, 2004). Oleh karena itu,
penting dilakukan validasi sebagai tindakan pembuktian bahwa proses
mencapai hasil yang diharapkan sesuai persyaratan yang tercantum.
BAB II
ISI
A. Validasi
1. Validasi Proses
Validasi Proses diartikan sebagai tindakan pembuktian yang
didokumentasikan bahwa proses yang dilakukan dalam batas parameter
yang ditetapkan dapat bekerja secara efektif dan memberi hasil yang dapat
terulang untuk menghasilkan produk jadi yang memenuhi spesifikasi dan
atribut mutu yang ditetapkan sebelumnya (Priyambodo, 2012).
Validasi bertujuan untuk memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa
prosedur produksi yang berlaku dan digunakan dalam proses produksi (Batch
Processing Record), senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara
terus-menerus, mengurangi problem yang terjadi selama proses produksi
serta memperkecil kemungkinan terjadinya proses ulang (Priyambodo, 2012).
Tujuan pelaksanaan dari validasi proses adalah:
1. Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur yang berlaku
dan digunakan dalam
2. proses produksi, senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara
terus menerus.
3. Mengurangi masalah yang mungkin terjadi selama proses produksi.
4. Memperkecil kemungkinan terjadinya proses ulang (reworking)
(Priyambodo, 2012).
Validasi proses dilakukan dengan pendekatan sebagai berikut:
a. Validasi Prospektif
Validasi Prospektif adalah Validasi yang dilakukan sebelum pelaksanaan
produksi rutin dari produk yang akan dipasarkan dan dilaksanakan
sebelum produk diedarkan yang berlaku untuk:
 Produk baru,
 Modifikasi pada proses produksi yang dapat berdampak pada
karakteristik produk tersebut. Prasyarat lain adalah Laporan produk
transfer dari bagian R&D ke bagian Produksi.
b. Validasi Konkuren
Validasi Konkuren adalah Validasi yang dilakukan pada saat pembuatan
rutin produk untuk dijual yang oleh suatu hal belum dilakukan validasi
prospektif. Produk yang telah divalidasi secara prospektif karena hal
tertentu seperti:
 Perubahan parameter proses sebagai tindak lanjut dari adanya
penyimpangan atau rekomendasi dari Pengkajian Mutu Produk
 Perubahan pabrik pembuat eksipien dengan spesifikasi yang sama
 Perubahan mesin dengan spesifikasi yang sama
 Transfer pembuatan produk ke pabrik lain
Dapat dilakukan validasi konkuren (Badan POM RI, 2013).
2. Validasi Pembersihan
Tujuan dari pelaksanaan Validasi Pembersihan (Cleaning Validation)
adalah untuk membuktikan bahwa prosedur yang ditetapkan untuk
membersihkan suatu peralatan pengolahan, hingga pengemasan primer
mampu membersihkan sisa bahan aktif obat dan deterjen yang
digunakan untuk proses pencucian dan juga dapat mengendalikan
cemaran mikroba pada tingkat yang dapat diterima (Priyambodo, 2012).
3. Validasi Metode Analisis
Tujuan validasi metode analisis adalah untuk menunjukkan bahwa
metode analisis sesuai dengan tujuan penggunaannya. Validasi metode
analisis umumnya dilakukan terhadap 4 jenis, yaitu:
 Uji identifikasi.
 Uji kuantitatif kandungan impuritas (impurity).
 Uji batas impuritas.
 Uji kuantitatif zat aktif dalam sampel bahan aktif obat atau obat atau
komponen tertentu dalam obat.
Metode analisi lain, seperti uji disolusi untuk obat atau penentuan ukuran
partikel untuk bahan aktif obat, hendaklah juga divalidasi (Badan POM RI,
2012).
B. Media Fill
1. Definisi dan metode media fill
Media fill adalah validasi proses aseptis yang dilakukan dalam kondisi
produksi normal. Uji simulasi aseptis hendaklah dilakukan semirip mungkin
dengan proses aseptis pada produksi rutin dan termasuk semua wadah dan
peralatan yang digunakan perlu dilakukan pada kombinasi yang diperlukan
dari ukuran wadah. Bila proses produksi aseptis dimulai pada saat
pencampuran bahan sampai dengan pengisian, maka proses simulasi
hendaklah mencakup seluruh proses, tangki dan wadah yang digunakan.
Simulasi validasi proses aseptis dengan metode fill dilakukan dengan
ketentuan frekuensi:
1. Validasi awal (initial validation)
Terdiri dari 3 bets validasi proses aseptis berurutan dengan jumlah
minimum 5000 ampul. Validasi awal harus dilakukan apabila:
a. Ada proses baru
b. Ada mesin baru
c. Setelah perubahan kritis pada proses dan peralatan
d. Setelah modifikasi kritis pada sistem tata udara atau LAF filling hood.
2. Revalidasi periodik
Revalidasi periodik dilakukan tiap 6 bulan dengan bets (jumlah
minimum 5000)
3. Keadaan khusus
Setelah kegiatan perawatan ruangan yang besar risiko\konya terhadap
sterilitas ruangan (contoh:pengecatan ruangan) atau overhol mesin :
validasi awal (dengan 3 best berurutan) sebelum fasilitas digunakan
kembali.
Bila ada kegagalan atau pertumbuhan pada hasil media pertumbuhan,
hendaklah dilakukan identifikasi jenis cemaran dan dibandingkan
cemaran yang mungkin diperoleh dari pemantauan lingkungan dan
personil. Inkubasi hendaklah dilakukan pada 2 suhu yaitu:
1. 20°C – 25°C selama 7 hari pertama
2. 30°C – 35°C untuk 7 hari berikutnya.
Suhu inkubasi lain hendaklah berdasarkan data pendukung yang
tervalidasi. Sebelum inkubasi di awali dan saat/setelah pengamatan pada
hari ke 7 wadah di bolak balik agar larutan media dapat membasahi
seluruh permukaan wadah. Pengamatan hendaklah dilakukan pada hari
ke 8 (setelah inkubasi pada suhu 20 oC – 25OC, sebelum inkubasi suhu
30oC – 35OC), bila memungkinkan dan setelah hari ke 14.
2. Media pertumbuhan
Hendaklah dilakukan kontrol negatif dan kontrol positif minimal
menggunakan 1 bakteri dan satu kapang. Media pertumbuhan yang dipakai
hendaklah lulus Growth promotion test (GPT) dengan menggunakan 100
CFU mikroba gram positif, gram negatif, bakteri anaerob, kapang dan ragi
seperti:
a. Bacillus subtilis
b. Staphylococcus aureus
c. Pseudomonas aeruginosa
d. Candida albicans
e. Aspergillus niger
Pemilihan media juga harus mempertimbangkan kemampuannya
menumbuhkan mikroorganisme lingkungan. Pada umumnya media yang
digunakan:
a. Soybean casein digest (SCDM) / Trypticase soy broth (TSB).
b. Media fluid Thiogycolate
c. Larutan pepton
d. Inokulum dari bakteri anaerob
e. Inokulum bakteri aerob
f. Inokulum jamur
3. Proses Inkubasi
Validasi operasi pemrosesan aseptik harus mencakup penggunaan
media nutrisi pertumbuhan mikrobiologis sebagai pengganti produk. Ini telah
disebut sebagai pengisian media atau simulasi proses. Media nutrisi terpapar
ke permukaan kontak produk peralatan, sistem wadah, lingkungan kritis, dan
manipulasi proses untuk secara dekat mensimulasikan paparan yang sama
dengan produk itu sendiri. Wadah tertutup yang diisi dengan media kemudian
diinkubasi untuk mendeteksi kontaminasi mikroba. Hasilnya diinterpretasikan
untuk menentukan potensi setiap unit produk obat tertentu untuk
terkontaminasi selama operasi aktual (misalnya, penyalaan, penambahan
bahan steril, sambungan aseptik, pengisian, dan penutupan). Data
pemantauan lingkungan merupakan bagian integral dari validasi operasi
pemrosesan aseptik.
Pada umumnya media tumbuh mikrobiologi seperti kedelai media
soybean casein digest harus digunakan. Penggunaan media pertumbuhan
anaerobik (mis., Media cairan tioglikolat) sesuai untuk keadaan khusus.
Media yang dipilih harus didemonstrasikan untuk mendorong pertumbuhan
USP. Unit media harus diinkubasi untuk waktu yang cukup (periode tidak
kurang dari 14 hari) pada suhu yang memadai untuk meningkatkan deteksi
organisme yang sulit dibudidayakan. Setiap unit yang berisi media harus
diperiksa kontaminasi oleh personel dengan pendidikan yang sesuai,
pelatihan, dan pengalaman dalam teknik mikrobiologi. Harus ada
pengawasan langsung dari unit kendali mutu selama pemeriksaan tersebut.
Wadah bening dengan sifat fisik identik harus digunakan sebagai pengganti
amber atau wadah buram lainnya untuk memungkinkan deteksi visual
pertumbuhan mikroba.
Tujuan pemantauan mikrobiologis adalah untuk mendeteksi
mikroorganisme secara reproduktif untuk tujuan pemantauan keadaan
pengendalian lingkungan. Metode yang konsisten akan menghasilkan
database yang memungkinkan dilakukannya perbandingan dan interpretasi
data yang baik. Media kultur mikrobiologi yang digunakan dalam pemantauan
lingkungan harus divalidasi karena mampu mendeteksi jamur (yaitu, ragi dan
kapang) serta bakteri, dan diinkubasi pada kondisi waktu dan suhu yang
sesuai. Jumlah bakteri aerobik total dapat diperoleh dengan diinkubasi pada
suhu 30◦C sampai 35◦C selama 48 sampai 72 jam. Jumlah gabungan ragi
dan jumlah jamur umumnya diperoleh dengan diinkubasi pada suhu 20◦C
sampai 25◦C selama 5 sampai 7 hari. Banyak media pemantauan lingkungan
yang masuk harus memasukkan kontrol positif dan negatif. Pengujian
promosi pertumbuhan harus dilakukan pada semua banyak media yang
disiapkan. Jika sesuai, agen inaktivasi harus digunakan untuk mencegah
penghambatan pertumbuhan dengan disinfektan ruangan bersih.
1. Sampling dan Inkubasi
Uji sterilitas dibatasi dalam kemampuannya untuk mendeteksi
kontaminasi tingkat rendah. Sebagai contoh, evaluasi statistik
menunjukkan bahwa rencana pengambilan sampel uji sterilitas USP telah
dijelaskan oleh USP sebagai "hanya memungkinkan deteksi kontaminasi
di mana 10% dari unit terkontaminasi sekitar sembilan kali dari sepuluh
dalam membuat pengujian." (Price, 1998) Untuk mengilustrasikan lebih
lanjut, jika 10.000 unit lot dengan tingkat kontaminasi 0,1% diuji sterilitas
dengan menggunakan 20 unit, ada kemungkinan 98% bahwa batch
tersebut akan lulus pengujian. Sensitivitas yang terbatas ini
mengharuskan untuk memastikan bahwa untuk tujuan rilis batch, harus
sesuai jumlah unit yang diuji dan sampelnya mewakili secara seragam
sebagai berikut:
 Seluruh kelompok. Sampel harus diambil di awal, tengah, dan akhir
operasi pemrosesan aseptik.
 Keadaan pemrosesan batch. Sampel harus diambil sehubungan
dengan intervensi pemrosesan atau kunjungan. Karena sensitivitas
tes yang terbatas, setiap hasil positif dianggap sebagai masalah
cGMP yang serius dan harus diselidiki secara menyeluruh.
2. Parameter inkubasi
Waktu dan suhu inkubasi untuk setiap kelompok unit yang diinkubasi
dan spesifikasinya untuk setiap kelompok unit yang mengalami dua (atau
lebih) berbeda suhu harus ditentukan.
3. Metode Inkubasi
Setiap unit yang terisi harus diperiksa sebelum inkubasi; setiap cacat
yang mengganggu penutupan kontainer atau unit non-integral akan
ditolak dan didokumentasikan.
Perbedaan dalam praktik industri: inkubasi dilakukan selama 14 hari
pada suhu 20-35 ° C (+/- 2,5 ° C): dilakukan selama 7 hari pada suhu 20-
25 ° C dan selanjutnya 7 hari pada suhu 30-35 ° C ; itu dilakukan selama
7 hari pada 30-35 ° C dan kemudian memindahkan wadah yang terisi ke
20-25 ° C
Kurangnya kesepakatan menunjukkan bahwa pemilihan kondisi
inkubasi digunakan. Unit diinkubasi dalam posisi terbalik untuk paruh
pertama masa inkubasi dan kemudian dikembalikan ke posisi tegak untuk
sisanya.
4. Interpretasi Hasil Tes
Proses simulasi berjalan harus diamati, dan terkontaminasi unit harus
sesuai dengan perkiraan waktu dan aktivitas yang disimulasikan selama
pengisian media. Rekaman video dari isi media telah terbukti berguna dalam
mengidentifikasi praktik personel yang dapat berdampak negatif pada proses
aseptik.
Setiap unit yang terkontaminasi harus dianggap tidak menyenangkan dan
diselidiki sepenuhnya. Mikroorganisme harus diidentifikasi hingga tingkat
spesies. Dalam kasus kegagalan pengisian media, penyelidikan
komprehensif harus dilakukan, dengan menyelidiki semua kemungkinan
penyebab kontaminasi. Dampak pada obat-obatan komersial yang diproduksi
secara online sejak pengisian media terakhir yang berhasil juga harus dinilai.
Setiap kali ada kontaminasi dalam batch pengisian media, itu harus
dianggap sebagai indikasi masalah produksi potensial. Penggunaan statistik
memiliki keterbatasan untuk evaluasi pengisian media yaitu jumlah unit yang
terkontaminasi tidak diharapkan meningkat secara proporsional dengan
jumlah botol dalam pengisian media run. Hasil pengujian harus menunjukkan,
dengan tingkat keyakinan yang tinggi, bahwa unit yang diproduksi oleh
operasi pemrosesan aseptik steril.
Operasi pemrosesan aseptik modern di fasilitas yang dirancang sesuai
telah menunjukkan kemampuan untuk memenuhi tingkat kontaminasi
mendekati nol (Leahy dan Sullivan, 1978) dan biasanya tidak menghasilkan
kontaminasi isian media. Misalnya, satu unit yang terkontaminasi dalam
10.000 unit kelompok pengisian media harus diselidiki sepenuhnya, tetapi
biasanya tidak dianggap cukup sebagai penyebab validasi ulang jalur.
Namun, insiden intermiten di media ini mengisi kontaminasi tingkat dapat
menjadi indikasi masalah kontaminasi tingkat rendah yang persisten. Oleh
karena itu, setiap pola kumpulan pengisian media dengan kontaminasi tingkat
rendah harus diselidiki secara komprehensif dan akan menyebabkan validasi
ulang garis.
Penggunaan kriteria penerimaan pengisian media yang memungkinkan
terjadinya kontaminasi yang jarang tidak berarti bahwa banyak produk obat
yang didistribusikan yang mengaku steril mungkin mengandung unit yang
tidak steril. Tujuan dari proses aseptik adalah untuk mencegah kontaminasi.
Produsen bertanggung jawab penuh atas pengiriman unit non-steril apa pun,
tindakan yang dilarang menurut FD&C Act. FDA juga mengakui bahwa
mungkin ada beberapa batasan ilmiah dan teknis tentang seberapa tepat dan
akurat validasi dapat menandai sistem kontrol yang dimaksudkan untuk
mengecualikan kontaminasi.
Seperti halnya batch validasi lainnya, penting untuk diperhatikan bahwa
"pembatalan" proses pengisian media harus jarang terjadi. Lot pengisian
media harus dibatalkan hanya dalam keadaan di mana prosedur tertulis
mengharuskan lot komersial untuk ditangani secara setara. Dokumentasi
pendukung dan justifikasi harus disediakan dalam kasus seperti itu.
5. Perlengkapan dan Peralatan
Peralatan kritis yang harus dikualifikasi antara lain sterilisator misal
otoklaf dan oven. Kualifikasi kinerja otoklaf hendaklah mencakup:
 Distribusi panas
Pengukuran hendaklah menggunakan probe / termokopel minimal 10
buah; 12 buah untuk 2 m3 dan tiap penambahan 1 m3 jumlah probe /
termokopel hendaklah ditambah 2, dengan perbedaan suhu antar probe /
termokopel tidak lebih dari 1°C sedangkan titik tertinggi dan terendah
hasil pemeriksaan distribusi panas hendaklah maksimal 5°C dalam
keadaan kosong.
 Penetrasi panas
Penetrasi panas dilakukan menggunakan mikroba standar antara lain:
a. Bacillus stearothermophilus
Kualifikasi hendaklah dilakukan terhadap otoklaf dalam keadaan
baik kosong maupun terisi untuk tiap jenis muatan, misal: wadah
terisi, wadah kosong, pakaian dan sebagainya. Untuk muatan yang
berisi cairan lebih dari 100 ml (misalnya 250 ml, 500 ml dan 1000 ml)
hendaklah dilakukan pemetaan suhu (container mapping). Pemetaan
suhu dapat dilakukan dengan ”bracketing method” bila mempunyai
ketiga jenis kemasan tersebut.
Untuk proses sterilisasi wadah yang besar, filter yang sudah
dirakit dalam rumah filter dan obat jadi dalam kemasan yang besar,
termokopel dan bioindikator hendaklah dimasukkan ke dalamnya.
Kualifikasi kinerja oven : Kualifikasi hendaklah dilakukan terhadap
oven dalam keadaan kosong maupun terisi untuk tiap jenis muatan,
misal: wadah kosong, nozzle dan sebagainya. Untuk produk yang
harus bebas pirogen, kualifikasi oven hendaklah mencakup validasi
proses depirogenisasi. Penetrasi panas dilakukan menggunakan
mikroba standar antara lain:
b. Bacillus subtilis
Kualifikasi hendaklah dilakukan pada:
 alat baru dipasang, dimodifikasi, dipindahkan atau penggantian
setiap komponen yang kritis dari sterilisator;
 rekualifikasi periodik;
 tiap perubahan konfigurasi muatan (”loading pattern”); dan
 masalah kontaminasi.
Termokopel yang dipakai untuk melakukan kualifikasi baik otoklaf
maupun oven sterilisator hendaklah dikalibrasi sebelum dan
sesudah kualifikasi.
6. Kondisi Ruangan
Proses aseptik dilakukan harus dilakukan dalam area yang ditentukan
secara spesifik dengan ukuran yang memadai. Harus ada area terpisah
dalam proses pembuatan agar terhindar dari kontaminasi. Ruangan
pembuatan secara aseptis juga harus menyesuaikan udara yang di filter
dengan HEPA dengan tekanan positif agar kondisi didalam area pembuatan
dapat terkontrol. Pada area ruangan pembuatan secara aseptis harus selalu
dikontrol kondisi ventilasi, filtrasi udara serta suhu ruangan. Hal ini
dimaksudkan agar area ruangan maupun peralatan dapat terkontrol dengan
tekanan udara yang memadai, jumlah mikroorganisme yang telah sesuai
dengan ketentuan, serta debu, kelembapan dan suhu telah sesuai pada saat
proses pembuatan, pengemasan hingga penyimpanan produk obat.
Dalam pengelolaan produk secara aseptic, area proses pembuatan
memerlukan pemisahan dan pengendalian serta masing-masing area
memiliki perbedaan derajat kualitas udara tergantung pada jenis area
operasi. Desain area didasarkan pada mikrobiologi dan standar partikulat
yang ditentukan dari peralatan, komponen dan produk yang berdasarkan
operasi tertentu dan area tertentu. Area pada proses aseptic didasarkan pada
mikrobiologi dan partikulat yang diperoleh selama proses kualifikasi.
Kualifikasi ruang bersih awal mencakup beberapa penilaian kualitas udara di
bawah kondisi asbuilt dan statis, sedangkan ruang atau area terakhir
klasifikasi harus diturunkan dari data yang dihasilkan di bawah kondisi
dinamis, yaitu, dengan personil yang ada, peralatan di tempatnya, dan
operasi yang sedang berlangsung. Pemrosesan secara aseptic harus
dilakukan pemantauan fasilitas secara rutin.
Tabel klasifikasi ruangan aseptik:
C. Protokol Validasi
PROTOKOL VALIDASI PROSES
P-Neo® Tetes Mata
Protokol No : Lokasi Pabrik: Tanggal:
Nama Produk : P-Neo® eye drop Makassar, Sulawesi 15 oktober 2020
No. Produk : Selatan
Latar Belakang
Sebelum memulai rutinitas produksi, proses pembuatan P-Neo® Tetes Mata harus divalidasi
terlebih dahulu sesuai dengan standar internal maupun CPOB.
Hal ini juga bertujuan mendokumentasikan bukti-bukti bahwa proses pembuatan selalu
menghasilkan produk yang diinginkan, sesuai dengan spesifikasi dan kelengkapan kualitas.
Tujuan
Untuk memvalidasi pembuatan produk baru : P-Neo® Tetes Mata sesuai dengan hasil
pengembangan produk baru No …. Tanggal : 15 oktober 2020
Disiapkan oleh : Tim Pelaksana Validasi
Nama/Fungsi Departemen Tanda tangan Tanggal
Firdaus Fahkar
(Pengawas Produksi)
Hesti Rahayu
(Pengawas Laboratorium)
Dina Maghfirani
(Dokumentasi - QA)
Andi Nurul Annisa
(Dokumentasi - QA)
Widiyastuti Darwis
(Dokumentasi - QA)
Diperiksa dan Disetujui oleh Tim Pengkaji Mutu
Nama/Fungsi Departemen Tanda tangan Tanggal
Muh. Bisfain Asaf
(Apoteker PJ Produksi)
Anwar Sam
(Kepala Pabrik)
Andi Ameilia Sari R.
(Apoteker PJ Mutu)
A. Hasriani
(Apoteker PJ Mutu)
Putri Suryani Purnama B.B.
(Apoteker PJ Mutu)
Riwayat Perubahan Dokumen
No. Revisi Alasan Perubahan Tanggal berlaku
00 Dokumen Baru
DAFTAR ISI
1. Ruang Lingkup ......................................................................................... 1

2. Penanggung Jawab................................................................................... 1
3. Komposisi/formula..................................................................................... 1
4. Spesifikasi Bahan Awal............................................................................. 4
5. Perlengkapan dan Peralatan..................................................................... 6
6. Sistem Penunjang..................................................................................... 6
7. Kondisi Ruangan....................................................................................... 7
8. Bagan Alur Produksi.................................................................................. 8
9. Proses Pembuatan dan Parameter Kritis.................................................. 9
10. Pola Pengambilan Sampel....................................................................... 10
11. Dokumentasi............................................................................................. 16
12. Pengemasan.............................................................................................16
13. Stabilitas................................................................................................... 16
14. Penggunaan Bets..................................................................................... 16
15. Kesimpulan Validasi Proses..................................................................... 16
16. Contoh Laporan Validasi.......................................................................... 17
17. Contoh Laporan Penyimpangan Validasi Proses..................................... 18
1. Ruang Lingkup
Protokol ini merupakan panduan untuk melakukan validasi proses
pengolahan Tetets mata P-Neo® di Fasilitas Produksi Sediaan Steril
meliputi pengawasan parameter kritis pembuatan, pengambilan sampel
yang tepat dan pengujian selama pengolahan.
Validasi proses dilakukan terhadap tiga bets berurutan, dengan ukuran
bets yang sama yang digunakan untuk pembuatan bets produksi.
Prosedur dan dokumentasi dengan CPOB yang berlaku dan standar
internal.
2. Penanggung Jawab
2.1. Bagian Produksi
Bertanggung jawab untuk:
2.1.1. Menyusun laporan validasi
2.1.2. Memastikan bahwa:
 Peralatan terkait sudah terkualifikasi, tersimpan dengan
benar dan siap digunakan
 SPO yang digunakan untuk memproduksi bets validasi,
pengawasan selama proses dan pengambilan sampel sudah
sesuai yang tercantum dalam protokol ini.
 Proses pembuatan dilaksanakan sesuai Prosedur
Pengolahan Induk yang berlaku
2.2. Pemastian Mutu
Pemastian Mutu bertanggung jawab :
2.2.1. Mengkaji dan menyetujui Protokol dan Laporan Validasi
2.2.2. Mengevaluasi hasil uji stabilitas
2.2.3. Menangani kendala dan penyimpanan dalam validasi
2.2.4. Mengkaji dan memberikan persetujuan serta pelulusan atas
bets validasi
2.3. Pengawasan Mutu
Pengawasan Mutu bertanggung jawab :
2.3.1. Melaksanakan pengujian fisika dan kimia yang diperlukan untuk
meluluskan produk
2.3.2. Melakukan pengujian tambahan yang diminta dalam Protokol ini
2.3.3. Melakukan uji stabilitas
3. Komposisi/formula
Ukuran Bets: 10.000 botol
Catatan jumlah nyata
Per botol bets yang divalidasi
Langkah Komponen Bets
Bets Bets Bets 3
1 2
PROSES Prednisolon acetate 0,5% 5 Kg
Neomycin Sulfate 0,35% 3.5 Kg
Polymyxin B Sulfate 10.000 unit 100.000.00
0 unit
Benzalkonium Klorida 0,02% 0.5 Kg
Sodium acetat tryhidrat 83.3 mg 0.833 Kg
Polyvynil alcohol 140 mg 1.4 kg
Propylene glycol 0,1 mL 1L
Polysorbat 80 0,003 mL 0.03 L
PVA Micronizing diluent 0.055 mL 0.55 L
Water Purified Ad 10 mL Ad 100 L
4. Spesifikasi Bahan Awal

Daftar bahan awal yang digunakan pada proses pembuatan:
Komponen Nama Kode Pemasok Spesifikasi/No. Metode

Dagang Bahan Analisis
Prednisolon Prednisolon SD001 Samex - Deskripsi : Serbuk putih
acetate acetate Overseas atau hampir putih
- Kemurnian : 99%
- Kemasan :
1kg/Aluminum Foil Bag,
25 kg/drum
Neomycin Neomycin SD002 Rhom-Pharma - Deskripsi : serbuk
Sulfate Sulfate berwarna putih
- Kemurnian : 99 %
- Kemasan : 20 or 25kg
kraft bags
Polymyxin B Polymyxin B SD003 Hebei China - Deskripsi : Serbuk atau
Sulfate Sulfate (Mainland) butiran putih
- Kemurnian : 99-100%
- Kemasan : 25 kg PE
bags
Benzalkonium Benzalkonium SD004 Henan China - Deskripsi: Berbentuk
klorida klorida (Mainland) serpihan atau serbuk
berwarna putih sampai
krem
- Kemasan: 20 Kg kraft
bags, 25 kg kraft bags
Sodium acetat Sodium acetat SD005 China - Deskripsi: Serbuk putih,
tryhidrat tryhidrat (Mainland) tidak berbau
- Kemasan: 20 kg kraft
bags, 25Kg kraft bags
Polyvynil Polyvynil SD006 Jiangsu China - Deskripsi: Cairan jernih

alcohol alcohol (Mainland) tak berwarna, mudah
menguap, bau khas,
dan mudah terbakar
- Kemurnian : 99,9%
- Kemasan: 230 Kg/drum
Propylene Propylene SD007 Jiangsu China - Deskripsi: cairan
glycol glycol (Mainland) bening tak berwarna,
bau aromatik
- Kemurnian: 99,9%
- Kemasan: 250 Kg/drum
Polysorbat 80 Polysorbat 80 SD008 Henan China - Deskripsi : kristal putih
(Mainland) - Kemurnian : 99%
- Kemasan : 25kg/bag, or
25kg/ drum
Water Purified Water Purified SD009 Tianjin China - Deskripsi : Serbuk putih
(Mainland) - Kemurnian : 99-100,5%
- Kemasan: 25 Kg/bags
5. Perlengkapan dan Peralatan

Peralatan dan perlengkapan yang digunakan pada proses pembuatan harus sudah
dikulaifikasi dan dikalibrasi sebelum produksi dimulai.
Rujukan
No.
Langkah Peralatan Kualifikasi/
Identitas Tanggal
Kalibrasi
Timbangan ...
Penimbangan Merek ... Tipe ...
Timbangan ...
Merek ... Tipe ...
Timbangan ...
Merek ... Tipe ...
Timbangan ...
Merek ... Tipe ...
Pembasahan dan Grinder merek ...
sterilisasi Tipe ...
Sterilisasi Autoklaf merek ...
Tipe ...
Penggilingan Tornado mill
merek ... Tipe ...
Pencampuran I Mixing Tank
Merek ... Tipe ...
Pencampuran II Mixing Tank
Merek ... Tipe ...
Pencampuran III Mixing Tank
Merek ... Tipe ...
Sterilisasi Filter
Merek ... Tipe ...
Sterilisasi Autoklaf
Merek ... Tipe ...
Pencampuran akhir Mixing Tank
Merek ... Tipe ...
Magnetic stirrer
Merek ... Tipe ...
Homogenizer
merek ... Tipe ...
Pengisian, Filling mesin
Penutupan, Merek ... Tipe ...
Penyegelan
6. Sistem Penunjang
Peralatan No. Dokumen Rujukan Tanggal
HVAC KI
KO
KK
Compressed Air KI
System KO
KK
Purified Water System KI
KO
KK
7. Kondisi Ruangan
Catat kondisi ruangan selama produksi berlangsung
Kondisi Ruangan Selama Validasi
Cemaran Partikel (Non-

Cemaran Bakteri di Udara
Operasional)
Relative Sedimentas Diperiksa Tanda
Ruangan Suhu Sampel Rodak
humidity i  0,5 mm  5,0 mm Oleh tangan
Udara CFU/2
CFU/petri/4
CFU/m3 5 cm2
jam
Penimbangan ….. ….. ….. ….. ….. ….. …..

(45-55 %) (16-25 0C) (≤50) (≤100) (≤25) (≤352.000 /m3) (≤2.900 /m3)
…..
Pencampuran ….. ….. ….. ….. ….. (≤352.000/m3) …..
(45-55 %) (16-250C) (≤50) (≤100) (≤25) (≤2.900/m3)
….
Pengisian …. …. …. …. …. ….
(≤3.520/m3)
(45-55 %) (16-25 0C) (≤5) (≤10) (≤5) (≤29/m3)
….
Pengemasan …. …. …. …. …. ….
(≤3.520.000/m3)
(40-60 %) (20-270C) (≤100) (≤200) (50) (≤29.000/m3)
8. Bagan Alur Produksi
Prednisolon Penimbangan
asetat
Neomycin Pembasahan Pencampuran I Pencampuran II

sulfat dan sterilisasi
prednisolon
Polymyxin B Pencampuran III

Sulfate
Penggilingan Sterilisasi campuran III

Sodium
acetat
trihidrate
Pencampuran akhir
Polyvinil
alcohol
Propilen Pengisian
glikol
Pengemasan
Polysorbate
80
Purified
water
9. Proses Pembuatan dan Parameter Kritis
Parameter Parameter
Bahan Awal Langkah Produksi Peralatan
Kritis Pengujian
- Prednisolone Penimbangan I Timbangan - Spesifikasi Cemaran
asetat timbangan mikroba
- Neomycin - Kebersihan
sulfate
- Polymyxin B
Sulfate
- Sodium acetat
trihidrate
- Polyvinil alcohol
- Propilen glikol
- Polysorbate 80
- Purified water
- Aluminium foil Sterilisasi II Autoklaf - Waktu autoklaf Sterilitas
- Buchner funnel peralatan dan - Suhu autoklaf
kemasan - Tekanan
primer autoklaf
- Prednisolon Pembasahan III Grinding jar - Volume Distribusi

asetat dan sterilisasi grinding jar partikel,
- Purified water bahan - Durasi Sterilitas
- PVA micronizing sterilisasi
diluent - Suhu autoklaf
- Tekanan
autoklaf
- Grinding jar Penggilingan IV Mill - Kecepatan Ukuran dan
berisi penggilingan distribusi partikel
prednisolone - Durasi
asetat penggilingan
- Purified water - Kekuatan
penggilingan
- Purified water Pencampura V Mixing Tank - Waktu Viskositas
- Polyvinil alcohol nI campuran
- Polysorbate 80 - Kecepatan
pengaduk/
penyetelan
- Purified water Pencampura VI Mixing Tank - Waktu Keseragaman

- Propilen glikol n II campuran kadar dalam
- Natrium asetat - Kecepatan campuran
- Neomycin pengaduk
sulfate
- Polymyxin B
sulfate
- Purified water Pencampura VII Mixing Tank - Waktu Kandungan
- Benzalkonium n III campuran pengawet,
klorida - Kecepatan viskositas,
- Campuran I pengaduk keseragaman
- Campuran II kadar dalam
campuran
- Campuran III Sterilisasi VIII - Filter - Ukuran dan Sterilitas,
- Purified water campuran 3 membran bentuk filter keseragaman
- Autoklaf - Kapasitas kadar dalam
- Bejana membran filter campuran,
steril - Durasi kandungan
sterilisasi pengawet,
- Suhu autoklaf viskositas
- Tekanan
autoklaf
- Prednisolon Pencampura IX - Magnetik - Kecepatan Keseragaman
asetat n akhir stirer magnetik stirrer kadar dalam
- Campuran III - Sterile - Durasi campuran,
steril homogenize magnetik stirrer sterilitas,
- Purified water r pengadukan kandungan
setril - Steril - Kecepatan pengawet,
Buchner homogenizer densitas,
funnel - Durasi viskositas
homogenizer sediaan
Campuran akhir Pengisian X - Kemasan - Kecepatan Titik gelembung,
(filling), primer steril pengisian sterilitas,
penutupan, - Tabung - Durasi keseragaman
penyegelan pengisian pengisian sediaan,
- Mesin - Tekanan kandungan
pengisian, pompa pengawet,
penyumbata pengisian densitas,
n, penyegel minimum fill
otomatis
10. Pola Pengambilan Sampel

10.1 Penimbangan
Sampel diambil dari atas, tengah, dan dasar dari masing-masing tempat
penyimpanan bahan awal masing-masing 10 gram.
10.2 Penggilingan
Sampel diambil dari atas, tengah, dan dasar alat penggilingan
10.3 Pencampuran I
Sebanyak 25 mL diambil dari atas, tengah, dan dasar mixing tank
10.4 Pencampuran II
10.5 Pencampuran III
10.6 Sterilisasi pencampuran III
Kira-kira 250ml larutan dikumpulkan 50 ml untuk analisis kimia dan 200 ml
pengujian sterilitas setelah proses filtrasi
10.7 Pencampuran akhir
Sebanyak 25 mL diambil dari atas, tengah, dan dasar homogenizer
10.8 Pengisian
20 botol dari setiap nosel dikumpulkan pada kecepatan minimum, maksimum
dan optimal mesin pengisian.
D. Metode Pemeriksaan
I. Pemeriksaan Fisik
a. Atribut Fisik
Pemeriksaan atribut fisik dilakukan dengan cara berikut:
1. Lakukan sampling proses pencampuran akhir P-NEO® tetes mata
2. Amati bentuk, warna dan bau
3. Catat hasil pengamatan dan simpulkan hasilnya pada tabel berikut.
Parameter Spesifikasi
Cairan agak kental

Atribut Fisik berwarna putih, tidak
berbau, tidak berasa
Kesimpulan: Memenuhi Spesifikasi (MS)/Tidak Memenuhi Spesifikasi (TMS)*
b. Viskositas
Pengukuran viskositas P-NEO® tetes mata dilakukan dengan metode sebagai
berikut:
1. Lakukan sampling proses pencampuran 1 dan pencampuran akhir P-NEO®
tetes mata
2. Pindahkan sampel ke dalam gelas Beaker 50 mL
3. Atur spindel menggunakan spindel nomor 7
4. Ukur viskositas sampel pada 50 atau 100 rpm, lakukan 3 kali pengukuran
5. Catat hasilnya pada tabel pengamatan
6. Hitung viskositas dengan menggunakan persamaan berikut
η = %T x f
Viskositas 25 ± 5 cps
c.Keseragaman sediaan
Pemeriksaan volume terpindahkan P-NEO® tetes mata dilakukan dengan
metode sebagai berikut:
1. Lakukan sampling proses pencampuran akhir P-NEO® tetes mata
2. Tuang isi perlahan-lahan dari tiap botol ke dalam beberapa gelas ukur
3. Hitung volume dari larutan P-NEO® tetes mata yang terpindahkan
Tidak boleh kurang dari
Volume yang
95% - 110% dari volume
terpindahkan
yang tertera pada etiket
Kesimpulan: Memenuhi Spesifikasi (MS)/Tidak Memenuhi Spesifikasi
(TMS)*
d. Minimum Fill
Pemeriksaan Minimum Fill dilakukan dengan cara berikut:
1. Lakukan sampling proses pengisian P-NEO® TETES MATA
2. Keluarkan isi secara kuantitatif dari masing-masing wadah, potong ujung
wadah, jika perlu cuci dengan pelarut yang sesuai, hati-hati agar tutup dan
bagian lain wadah tidak terpisah.
3. Keringkan dan timbang kembali masing-masing wadah kosong beserta
bagian-bagiannya.
4. Bobot bersih isi wadah adalah selisih antara kedua penimbangan
Isi bersih rata-rata dari

10 wadah adalah ≥ 10
Minimum Fill mL dan konten bersih
dari setiap wadah
tunggal adalah ≥90%.
e. Densitas
1. Lakukan sampling setelah proses pencampuran akhir dan pengisian P-
NEO® tetes mata
2. Gunakan piknometer besih, kering dan telah dikalibrasi dengan menetapkan
bobot [iknometer dan bobot air yang baru didihkan pada suhu 25 o
3. Atur suhu zat uji hingga lebih kurang dari 20 o, masukkan suspensi kedalam
pinometer
4. Atur suhu piknometer hingga 25o
5. Buang kelebihan zat uji kemudian timbang
6. Kurangkan bobot piknometer kosong dari bobot piknometer yang telah diisi
Paramater Spesifikasi
Densitas 1,1-1,2 g/cm3
f. Laju Sedimentasi
Pemeriksaan laju sedimentasi P-NEO® tetes mata dilakukan dengan metode
sebagai berikut :
1. Lakukan sampling pada pencampuran akhir P-NEO® tetes mata
2. Pindahkan seluruh isi ke dalam gelas ukur 100 ml
3. Ukur laju sedimentasi sesuai prosedur
Volume awal−Volume akhir

Laju sedimentasi = ×100 %
Volume awal
Laju sedimentasi <2%
g. Uji pH
Pemeriksaan uji pH sediaan P-NEO® tetes mata dilakukan dengan metode
sebagai berikut :
1. Lakukan sampling pada hasil pencampuran akhir P-NEO® tetes mata
2. Pindahkan seluruh isi ke dalam wadah
3. Ukur pH sediaan menggunakan pH meter
4. Catat hasil pengukuran
pH 6.0±0.5
Kesimpulan: Memenuhi Spesifikasi (MS)/Tidak Memenuhi Spesifikasi
(TMS)*
h. Ukuran partikel
Pengukuran ukuran partikel dilakuakn dengan metode sebagai berikut:
1. Lakukan sampling pada hasil proses penggilingan prednisolone pembuatan
P-NEO® tetes mata
2. Suspensi diencerkan lalu letakkan pada slide mikroskop
3. Amati pada mikroskop dengan perbesaran 100X
4. Jumlah partikel yang berada pada dalam area jangkauan dihitung satu
persatu kemudian hasil hitungannya dimasukkan ke dalam analisis data
Ukuran partikel Kurang dari 10 µm
II. Pemeriksaan Kimia

a. Assay/Kadar
Prednisolon asetat
Pemeriksaan assay dilakukan dengan cara berikut:
1. Fase gerak-Siapkan larutan yang mengandung n-butil klorida, n-butil klorida
jenuh air, tetrahidrofuran, metanol, dan asam aset1c glasial (95: 95: 1 4: 7: 6).
2. Larutan standar internal - Siapkan larutan betametason dalam tetrahidrofuran
yang mengandung 1 0 mg per ml. Encerkan larutan ini dengan kloroform
jenuh air, dan campur untuk mendapatkan larutan yang memiliki konsentrasi
sekitar 1 mg per ml.
3. Persiapan standar- Larutkan sekitar 5 mg USP Prednisolone Acetate RS,
ditimbang secara akurat, dalam 10,0 ml larutan standar internal. Gunakan
sonikasi, jika perlu, encerkan dengan kloroform jenuh air hingga 200,0 ml,
dan campur untuk mendapatkan larutan yang memiliki konsentrasi yang
diketahui sekitar 25 µg per ml.
4. Persiapan pengujian-Pindahkan volume yang diukur secara akurat dari
Suspensi Ophthal ~ ic, yang baru dicampur dan bebas dari gelembung udara,
setara dengan sekitar 2,5 mg prednisolon asetat, ke wadah yang sesuai,
tambahkan 5,0 ml larutan standar internal dan sekitar 100 ml air- kloroform
jenuh, dan kocok dengan cara mekanis selama sekitar 15 menit. Biarkan
terpisah selama sekitar 15 menit, dan gunakan lapisan kloroform bening
sebagai persiapan Pengujian. Sistem kromatografi (lihat
5. Kromatografi - Kromatografi cair dilengkapi dengan detektor 254-nm dan
kolom 4-mm x 30-cm yang berisi kemasan L3. Tingkat f rendah sekitar 1 ml
per menit. Kromatograf persiapan Standar, dan catat respon puncak seperti
yang diarahkan untuk Prosedur: resolusi, R, antara analit dan puncak standar
internal tidak kurang dari 3,0, dan deviasi standar relatif untuk suntikan
ulangan tidak lebih dari 2,0%.
6. Prosedur- Injeksi secara terpisah volume yang sama (sekitar 1 0 j.tL) dari
preparasi Standar dan preparasi Assay ke dalam kromatograf, catat
kromatogramnya, dan ukur respon untuk puncak utama. Waktu retensi relatif
sekitar 1, 6 untuk betametason dan 1.0 untuk prednisolon asetat. Hitung
jumlah, dalam mg, prednisolon asetat (CzJHJo06) dalam setiap ml Suspensi
Ophthalmic yang diambil dengan rumus:
0,1 (C / V)
di mana C adalah konsentrasi, dalam llg per ml, USP Prednisolone Acetate
RS dalam sediaan Standar, V adalah volume, dalam ml, Suspensi
Ophthalmic yang diambil, dan Rv dan Rs adalah rasio respons puncak
prednisolon asetat terhadap betametason yang diperoleh dari persiapan
Assay dan persiapan Standar.
Assay 90,0%-110,0%

Neomycin sulfate (Metode turbidimetrik dan cylinder plate)
Uji untuk neomisin-Lanjutkan seperti yang diarahkan untuk neomisin di bawah Uji
Antibiotik-Mikroba (81), menggunakan volume Suspensi Ophthalmic yang diukur
secara akurat, baru dicampur dan bebas dari gelembung udara, diencerkan
secara kuantitatif dan bertahap dengan Buffer No. 3 untuk menghasilkan
Pengenceran Uji yang memiliki konsentrasi yang diasumsikan sama dengan
tingkat dosis median Standar.
Polymyxin B Sulfate (Metode cylinder plate)
Uji polimiksin 8-Lanjutkan seperti yang diarahkan untuk polimiksin B di bawah Uji
Antibiotik-Mikroba (81), menggunakan volume Suspensi Ophthalmic yang diukur
secara akurat, baru dicampur dan bebas dari gelembung udara, diencerkan
secara kuantitatif dan bertahap dengan Buffer No. 6 untuk menghasilkan Tes
Pengenceran dengan konsentrasi yang diasumsikan sama dengan dosis median
yang dinikmati Standar. Tambahkan ke setiap pengenceran uji Standar sejumlah
Neomisin Sulfat RS, yang dilarutkan dalam Penyangga No. 6, untuk
mendapatkan konsentrasi neomisin yang sama seperti yang ada dalam
Pengenceran Uji.
b. Keseragaman kandungan
Pemeriksaan keseragaman kandungan sediaan P-NEO® tetes mata dilakukan
dengan metode sebagai berikut :
1. Lakukan sampling pada pencampuran 2, pencampuran akhir, dan hasil
pengisian P-NEO® tetes mata
2. Tetapkan kadar masing-masing 10 satuan menggunakan metode analisis
yang sesuai
3. Hitung nilai penerimaan menggunakan rumus berikut :
│M – X │+ ks
Keterangan :
X = rata-rata kandungan masing-masing yang dinyatakan dalam persentase dari
yang tertera pada etiket.
Nilai penerimaan 10 unit

Keseragaman Sediaan sediaan kurang dari atau
sama dengan L1% (15%).
c. Kandungan Pengawet
Pemeriksaan kandungan pengawet sediaan P-NEO® tetes mata dilakukan
dengan metode sebagai berikut :
1. Pada larutan (1 dalam 100) tambahkan asam nitrat 2 N atau raksa(II) klorida LP
hingga terbentuk endapan putih yang larut dalam etanol P
2. Larutkan lebih kurang 200 mg dalam 1 mL asam sulfat P, tambahkan 100 mg
natrium nitrat P, panaskan di atas tangas uap selama 5 menit. Encerkan dengan
air hingga 10 mL, tambahkan 500 mg serbuk zink P dan hangatkan di atas
tangas uao selama 5 menit. Pada 2 mL beningan tambahkan 1 mL larutan
natrium nitrit P (-1 dalam 20), diginkan dalam air es kemudian tambahkan 3 mL
larutan 2-naftol P dalam 10 mL amonium hidroksida 6 N: terjadi warna merah
jingga.
3. Larutan dalam campuran air dan etanol P volume sama, menunjukkan raksi
klorida
Kandungan Pengawet 0,02%
III. Pemeriksaan Mikrobiologi

a. Sterilitas
Pemeriksaan sterilitas dilakukan dengan cara berikut:
1. Ambil 5 mL dari setiap sampel ke dalam labu berisi 100 ml pembawa air steril
yang dapat mendispersi homogen bahan uji dalam seluruh campuran cairan
2. Campur 10 ml alikuot dari campuran cairan yang diperoleh dengan 80 ml tiap
media
3. Inkubasi pada media SCDM dan inkubasi pada suhu 20 o- 25oC selama 7 hari,
dan dilakukan pengamatan pada hari ke 8, sebelum inkubasi diawali dan
saat/setelah pengamatan wadah dibolak balik agar larutan media dapat
membasahi seluruh permukaan wadah. Kemudian dilanjutkan inkubasi ke
dalam FTM dengan suhu inkubasi 30o- 35oC untuk 7 hari berikutnya. Amati
pertumbuhan pada media secara visual sesering mungkin sekurangnya pada hari
ke-3 atau ke-4 atau ke-5, pada hari ke-7 atau ke-8 dan pada hari terakhir dari masa
uji.
4. Catat dan simpulkan hasil pengamatan pada tabel berikut
Tidak ada pertumbuhan
Sterilitas
mikroorganisme
VALIDASI
Parameter Kritis dan Jenis Pemeriksaan
Produk : P-Neo® Tetes Mata
Tahap Pengolahan III Pembasahan dan sterilisasi bahan
Dokumentasi Produksi Induk No ………………….. Tanggal
Mesin : Fluid Bed Dryer …. Tipe: ……. Kapasitas: ……… Penempatan: ………. No. ruangan: …….
Bahan: Prednisolon asetat, Purified water, PVA micronizing diluent
No. Dokumen Ya Tidak Diperiksa Oleh/ Keterangan
Tanggal
1. Catatan Pelatihan Karyawan
2. Dokumen Kualifikasi (KI, KO, KK)
3. Dokumen Validasi Metode Analisis
4. SPO terkait antara lain :
4.1. Penggunaan Mesin
4.2. Lokasi Pengambilan Sampel
4.3. Pengujian
5. Proses Pengadukan dicakup dalam
Prosedur Pengolahan Induk
Parameter Kritis Parameter Pengujian dan Kriteria
Penerimaan
No. Bets:
………… Volume Durasi
Suhu autoklaf Tekanan autoklaf Sterilitas
…….. grinding jar sterilisasi
o
Spesifikasi mL menit C Psi …
Evaluasi :
Disusun Oleh : Dikaji Oleh : Keterangan
Tanggal : Tanggal :
Tahap Pengolahan IV Penggilingan
Mesin : Pengaduk berkecepatan tinggi …. Tipe: ……. Kapasitas:……… Penempatan: ………. No. ruangan: …….
Bahan: grinding jar berisi prednisolone, purified water
Tanggal
4.3. Pengujian
5. Proses Pengadukan dicakup dalam Prosedur
Pengolahan Induk
Penerimaan
No. Bets: Durasi penggilingan Kecepatan penggilingan Ukuran partikel Standar Deviasi
……………….. Relatif
menit PTM µm %
Spesifikasi
Evaluasi :
Tanggal : Tanggal :
PTM = Putaran Tiap Menit KI = Kualifikasi Instalasi KO = Kualifikasi Operasional

Tahap Pengolahan V Pencampuran I
Bahan: purified water, polysorbate 80, PVA
Tanggal
4.3. Pengujian
Pengolahan Induk
Penerimaan
No. Bets: Durasi pengadukan Kecepatan pengadukan Viskositas Standar Deviasi
……………….. Relatif (RSD)
menit PTM cps %
Spesifikasi
Evaluasi :
Tanggal : Tanggal :

Tahap Pengolahan VI Pencampuran II
Bahan: Purified water, Propilen glikol, Natrium asetat, Neomycin sulfate, Polymyxin B sulfate
Tanggal
4.3. Pengujian
Pengolahan Induk
Penerimaan
No. Bets: Durasi pengadukan Kecepatan pengadukan Kadar Standar Deviasi
……………….. Relatif (RSD)
menit PTM % (<6%)
Spesifikasi
Evaluasi :
Tanggal : Tanggal :

Tahap Pengolahan VII Pencampuran III
Bahan: Purified water, benzalkonium klorida, Campuran I, Campuran II
Tanggal
4.3. Pengujian
Pengolahan Induk
Parameter Kritis Parameter Pengujian dan Kriteria Penerimaan
No. Bets: Durasi pengadukan Kecepatan Keseragaman Kandungan

Viskositas
……………….. pengadukan kadar dalam pengawet
sediaan
campuran densitas
Spesifikasi menit PTM % % cps
Evaluasi :
Tanggal : Tanggal :

Tahap Pengolahan VIII Sterilisasi
Mesin : Fluid Bed Dryer …. Tipe: ……. Kapasitas: ……… Penempatan: ………. No. ruangan: …….
Bahan: Campuran 3
Tanggal
4.3. Pengujian
No. Bets: Filter membran Autoklaf Keseragaman Kandungan
Viskositas
………… kadar dalam Sterilitas pengawet
sediaan
…….. campuran densitas
Ukuran Kapasitas
Durasi Suhu Tekanan
Spesifikasi pori
o
µm mL menit C Psi % - % cps
Evaluasi :
Tanggal : Tanggal :
KI = Kualifikasi Instalasi KO = Kualifikasi Operasional

Tahap IX Pencampuran akhir
Pengolahan
Bahan: Prednisolon asetat, Campuran III steril, Purified water setril
Tanggal
4.3. Pengujian
Pengolahan Induk
Keseragaman
Kandungan Viskosita
No. Bets: Magnetik stirrer Homogenizer Densitas kadar dalam Sterilitas pH
pengawet s sediaan
……………….. campuran
Kecepata
Kecepatan Durasi Durasi
Spesifikasi n
PTM menit PTM menit g/mL % - % cps -
Evaluasi :
Tanggal : Tanggal :

Tahap X Pengisian (filling), penutupan, penyegelan
Pengolahan
Bahan: Campuran akhir (produk ruah)
No. Dokumen Ya Tidak Diperiksa Oleh/ Tanggal Keterangan
4.3. Pengujian
No. Bets: Tekanan

Kecepatan Durasi Titik Kandungan Minimum Keseragaman
……………….. pompa Sterilitas Densitas
pengisian pengisian gelembung, pengawet fill sediaan
pengisian
Spesifikasi ml/detik menit N - % - % g/mL %
Evaluasi :
Tanggal : Tanggal :
11. Dokumentasi
Seluruh langkah dalam proses pengolahan didokumentasikan dalam Catatan
Pengolahan Bets.
Langkah-langkah lain dicakup dalam dokumen di bawah ini :
No. Judul Dokumen No. Dokumen Tanggal
urut Berlaku
Keluar Masuk Ruang Produksi
Kalibrasi
Kualifikasi Peralatan
Penanganan Logbook
Pengoperasian Mixer Merek …… Tipe …..
Pengoperasian Mill Merek …… Tipe …..
Pengoperasian Mixing tank Merek …… Tipe
…..
Pengoperasian Homogenizer Merek ……
Tipe …..
Pengoperasian Magnetic stirrer Merek ……
Tipe …..
Pembersihan Mixer Merek …… Tipe …..
Pembersihan Mill Merek …… Tipe …..
Pembersihan Mixing tank Merek …… Tipe
…..
Pembersihan Homogenizer Merek ……
Tipe …..
Pembersihan Magnetic stirrer Merek ……
Tipe …..
Cara Menimbang yang Benar
Pengawasan selama proses
AccAQL untuk sediaan Padat
Pemeriksaan Produk Jadi
Pembersihan Peralatan Laboratorium
Pembersihan Ruangan Laboratorium
Pembersihan Ruang Timbang
Pembersihan Ruang Pencampuran
Pembersihan Ruang Pengisian
Validasi Pembersihan Peralatan
Validasi Pembersihan Ruangan
Validasi Metode Pemeriksaan
12. Pengemasan
Bets validasi akan dikemas dalam botol wadah plastik tipe HDPE
13. Stabilitas
Pada bets validasi akan dilakukan uji stabilitas untuk melanjutkan Uji
Stabilitas yang telah dilakukan sebelumnya. Untuk melakukan Uji
Stabilitas diperlukan Protokol terpisah.
14. Penggunaan Bets
Bets validasi dapat disetujui untuk dipasarkan apabila memenuhi
persyaratan spesifikasi.
15. Kesimpulan Validasi Proses
Rangkuman laporan validasi akan dilaporkan. Semua informasi
tambahan yang diperlukan untuk menunjang kegiatan akan dijelaskan
dalam lampiran protokol ini.
LAPORAN VALIDASI
Produk : P-Neo®
No. Bets :
Bentuk Sediaan : Tetes mata
Ukuran Bets : 10.000 botol
Rangkuman
Evaluasi dan Kesimpulan :

Rekomendasi :
Tanggal Revalidasi :
LAMPIRAN
1. Lembar Kerja masing-masing langkah proses pengolahan
2. Lembar Kerja Pengambilan Sampel
3. Hasil Perhitungan/Analisis masing-masing paratemer pengujian
Disusun Oleh Diperiksa Oleh Disetujui Oleh
Tim Validasi Ketua Tim Validasi Kepala Bagian Pemastian

Mutu
LAPORAN PENYIMPANGAN VALIDASI PROSES
NOMOR :
PRODUK :
PENYIMPANGAN
Tim Validasi/Tanggal
JUSTIFIKASI UNTUK MENERIMA*/TIDAK MENERIMA* PENYIMPANGAN
(*) Coret yang tidak berlaku
REKOMENDASI TINDAKAN KOREKTIF
DAMPAK TERHADAP PROSES

Sebelum Tindakan Korektif:
Sesudah Tindakan Korektif:
DIKAJI DAN DISETUJUI OLEH MANAJER PEMASTIAN MUTU
Manajer Pemastian Mutu/Tanggal

BAB III
KESIMPULAN
A. Kesimpulan
Dalam proses produksi sediaan steril tetes mata Neomycin dan
Prednisolon Asetat digunakan metode aseptis dimana untuk cara
aseptis dilakukan simulasi proses steril atau disebut media fill. Media
fill dilakukan degan menggunakan media pertumbuhan mikrobiologi
yang steril yang ditempatkan dalam larutan obat. Media ini digunakan
untuk menguji prosedur produksi dengan cara aseptis dalam
mencegah kontaminasi selama pembuatan obat. Media fill merupakan
bagian dari validasi proses aseptis. Apabila media fill tidak terjadi
pertumbuhan bakteri membuktikan bahwa proses yang dilakukan
dalam pembuatan obat aseptis dimana validasi proses pengolahan
Tetes mata Neo® meliputi pengawasan parameter kritis pembuatan,
pengambilan sampel yang tepat dan pengujian selama pengolahan.
B. Saran
Agar penerapan pedoman CPOB mengenai validasi dapat berjalan
dengan baik, maka protokol validasi dapat dievaluasi secara berkala.
DAFTAR PUSTAKA
Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2012, Cara Pembuatan Obat yang
Baik CPOB.
Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2013, Petunjuk Operasional
Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik Aneks 1
Pembuatan Produk Steril
Food and Drug Administration. 2004. Guidance for Industry: Sterile Drug
Products Produced by Aseptic Processing —Current Good
Manufacturing Practice. Pharmaceutical CGMPs. USA.
Niazi, S. 2009. Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulation
sterile products second edition. Informa Healthcare, Newyork
London.
Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan No. 34 Tahun 2018
Tentang Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik. 2018.
Jakarta.
Pharmaceutical CGMPs. 2004. Guidance for indusry sterile drug products,
produced by aseptic precessing-current good manufacturing
practice. Pharmaceutical CGMPs.
Priyambodo, B. 2012, Validasi Proses (Paradigma Baru : Pendekatan
“Lifecycle”).Jakarta
USP. 2019. USP chapter 797 Pharmaceutical Coumpounding sterile
preparations. The united states Pharmacopeial convention.
WHO. 2019. The International Pharmacopoeia 9th Ed. World Health
Organization. New Zealand

Kelompok 3 - Tetes Mata - Validasi Edited

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Kelompok 3 - Tetes Mata - Validasi Edited

Judul Asli:

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

TUGAS MAKALAH FARMASI INDUSTRI

“VALIDASI SEDIAAN STERIL TETES MATA-CARA ASEPTIS”

SEMESTER AWAL 2020/2021

Berdasarkan Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan No. 34

1. Ruang Lingkup ......................................................................................... 1

4. Spesifikasi Bahan Awal

Komponen Nama Kode Pemasok Spesifikasi/No. Metode

Polyvynil Polyvynil SD006 Jiangsu China - Deskripsi: Cairan jernih

5. Perlengkapan dan Peralatan

Kondisi Ruangan Selama Validasi

Cemaran Partikel (Non-

Penimbangan ….. ….. ….. ….. ….. ….. …..

Neomycin Pembasahan Pencampuran I Pencampuran II

Polymyxin B Pencampuran III

Penggilingan Sterilisasi campuran III

- Prednisolon Pembasahan III Grinding jar - Volume Distribusi

- Purified water Pencampura VI Mixing Tank - Waktu Keseragaman

10. Pola Pengambilan Sampel

Cairan agak kental

Kesimpulan: Memenuhi Spesifikasi (MS)/Tidak Memenuhi Spesifikasi (TMS)*

Isi bersih rata-rata dari

Densitas 1,1-1,2 g/cm3

Volume awal−Volume akhir

Laju sedimentasi <2%

Ukuran partikel Kurang dari 10 µm

II. Pemeriksaan Kimia

Kesimpulan: Memenuhi Spesifikasi (MS)/Tidak Memenuhi Spesifikasi (TMS)*

Nilai penerimaan 10 unit

Kandungan Pengawet 0,02%

Kesimpulan: Memenuhi Spesifikasi (MS)/Tidak Memenuhi Spesifikasi (TMS)*

III. Pemeriksaan Mikrobiologi

Produk : P-Neo® Tetes Mata

Produk : P-Neo® Tetes Mata

Produk : P-Neo® Tetes Mata

No. Bets: Durasi pengadukan Kecepatan Keseragaman Kandungan

Produk : P-Neo® Tetes Mata

Produk : P-Neo® Tetes Mata

Produk : P-Neo® Tetes Mata

No. Bets: Tekanan

Evaluasi dan Kesimpulan :

Disusun Oleh Diperiksa Oleh Disetujui Oleh

Tim Validasi Ketua Tim Validasi Kepala Bagian Pemastian

JUSTIFIKASI UNTUK MENERIMA*/TIDAK MENERIMA* PENYIMPANGAN

(*) Coret yang tidak berlaku

REKOMENDASI TINDAKAN KOREKTIF

DAMPAK TERHADAP PROSES

Sesudah Tindakan Korektif:

DIKAJI DAN DISETUJUI OLEH MANAJER PEMASTIAN MUTU

Manajer Pemastian Mutu/Tanggal

Anda mungkin juga menyukai

JUSTIFIKASI UNTUK MENERIMA/TIDAK MENERIMA PENYIMPANGAN