Materi DR Myklass Transalte Indo PDF

Biologi Pensinyalan Sel Modul Michael J.
Berridge 9 Siklus Sel dan Proliferasi 91
Modul 9
Siklus Sel dan Proliferasi
Ringkasan
Proliferasi sel adalah proses di mana sel mereproduksi dirinya sendiri dengan tumbuh dan kemudian membelah menjadi dua salinan yang sama.
Faktor pertumbuhan menggunakan berbagai jalur pensinyalan faktor pertumbuhan untuk mengaktifkan sel untuk memasuki siklus sel. Dalam
kebanyakan kasus, proliferasi dimediasi oleh faktor pertumbuhan yang beroperasi dalam lingkungan yang sangat terlokalisasi sehingga hanya
sel-sel di sekitar yang diinstruksikan untuk tumbuh. Untuk memahami bagaimana faktor pertumbuhan mengontrol proliferasi sel, kita harus
mempertimbangkan sifat mekanisme pensinyalan dan bagaimana mereka mempengaruhi mesin siklus sel yang mengatur pertumbuhan sel dan
pembelahan sel. Salah satu area paling aktif dari pensinyalan sel menyangkut antar muka pensinyalan / siklus sel ini.
Analisis aliran informasi selama pensinyalan proliferatif mengungkapkan bahwa terdapat interaksi yang kompleks antara mekanisme
pensinyalan yang berbeda yang beroperasi sepanjang fase awal siklus sel. Untuk mengaktifkan proliferasi sel, faktor pertumbuhan harus
melakukan dua hal. Mereka harus menginduksi sel untuk memasuki siklus sel dan mereka juga berfungsi dalam pengendalian pertumbuhan sel
dengan meningkatkan massa sel melalui peningkatan biosintesis makromolekul. Integritas genom dipertahankan oleh proses pensinyalan pos
pemeriksaan yang beroperasi untuk menghentikan siklus sel sebagai respons terhadap kerusakan DNA.
Proliferasi paling jelas terlihat selama perkembangan, ketika zigot bersel tunggal memulai banyak putaran pertumbuhan dan pembelahan untuk
membentuk massa sel dari organisme yang sedang berkembang. Saat organisme dewasa terbentuk, banyak sel berhenti tumbuh saat
berdiferensiasi untuk menjalankan fungsi khususnya. Dalam kasus neuron dan otot, penghentian pertumbuhan ini bersifat permanen, tetapi, untuk
banyak sel lain, penghentian ini bersifat sementara karena mereka mempertahankan pilihan untuk tumbuh kembali untuk menggantikan sel yang
hilang baik melalui proses kerusakan normal atau melalui kerusakan. Ada banyak contoh dari perkembangbiakan jenis sel tertentu seperti itu.
Ketertarikan pada jalur pensinyalan yang mengatur proliferasi sel meningkat ketika menjadi jelas bahwa jalur ini diubah dalam
berbagai bentuk kanker. Jalur pensinyalan ini juga mengontrol angiogenesis tumor. Sangat sering, komponen kunci dari jalur pensinyalan
adalah proto-onkogen yang menjadi aktif secara konstitutif untuk berfungsi sebagai onkogen. Banyak dari penekan tumor berfungsi
sebagai regulator negatif jalur pensinyalan yang dimediasi oleh faktor pertumbuhan. Perubahan dalam mekanisme kontrol proliferatif ini
juga relevan dengan kondisi penyakit lainnya, seperti aterosklerosis, psoriasis, hipertensi, dan penyakit ginjal polikistik.
mengandung molekul pemberi sinyal dan sejumlah besar target yang

Siklus sel
bergerak saat sel melewati
Sel memasuki siklus sel melalui dua proses yang sangat berbeda ( Modul 8:
siklus sel. Faktor pertumbuhan bertindak sejak dini 1 melalui a sinyal faktor pertumbuhan
Menggambarkan riwayat hidup seluler ). Salah satunya adalah proses unik pemupukan
/ antarmuka siklus sel untuk melibatkan siklus sel
, dan yang lainnya adalah proliferasi sel yang diaktivasi oleh faktor pertumbuhan.
pensinyalan sistem yang kemudian mengambil alih dan memimpin urutan kejadian
Di sini yang utama
yang teratur yang berpuncak pada pembelahan sel untuk menghasilkan dua sel anak.
fokus akan berada di acara siklus sel yang terjadi saat G 0
sel dirangsang untuk berkembang biak oleh faktor pertumbuhan. Sana
Cacat pada siklus sel telah dikaitkan dengan berbagai penyakit,
adalah sebuah kompleks jaringan siklus sel jalur pensinyalan yang berinteraksi satu
seperti mikrosefali .
sama lain untuk mengontrol apakah sel akan tumbuh dan membelah. Ada yang
ekstensif perangkat siklus sel bahwa
Peristiwa siklus sel

Urutan peristiwa yang terjadi ketika sel dirangsang untuk tumbuh dan
membelah merupakan siklus sel. Istirahat
Silakan kutip sebagai Berridge, MJ (2014) Cell Signaling Biology; doi: 10.1042 /
sel, yang memiliki pertumbuhan nol (G 0), harus dirangsang oleh faktor
csb0001009 pertumbuhan untuk memasuki siklus sel, yang mana
©C 2014 Portland Press Limited www.cellsignallingbiology.org
Salinan berlisensi. Menyalin tidak diizinkan, kecuali dengan izin sebelumnya dan sebagaimana diizinkan oleh hukum.
Biologi Pensinyalan Sel Modul Michael J. Berridge 9 Siklus Sel dan Proliferasi 92
dimulai dengan periode pertumbuhan pertama (G 1) selama itu Anafase

mempersiapkan untuk periode sintesis DNA (S) ( Modul 9: Ketika kontrol spindel checkpoint terpenuhi bahwa semua kromatid
Gambar siklus sel ). Menjelang akhir G 1, ada batasan titik (R) yang selaras dengan benar, sinyal spesifik memicu proses pemisahan yang
menandai titik dimana sel didorong oleh anaphasepromoting complex (APC) yang memotong
menjadi berkomitmen untuk melewati sisa siklus sel. Akibatnya, kontrol molekul kohesi yang menahan kromatid bersama. Ada indikasi bahwa
peristiwa selanjutnya diserahkan dari jalur pensinyalan yang dimediasi anafase dipicu oleh denyut Ca 2+
faktor pertumbuhan ke sistem pensinyalan siklus sel internal. Yang

terakhir kemudian mengontrol peristiwa selama fase S dan f- ( Modul 9: Gambar pemisahan kromosom ).
Telofase
acara akhir G 2 dan mitosis, saat sel membelah. Setelah pembagian
Saat kromosom terpisah dan bergerak menuju kutub spindel, sel
selesai, kontrol berayun kembali ke pertumbuhan
memulai proses akhir pembelahan sel: telofase. Pembelahan sel
jalur pensinyalan yang dimediasi faktor. Untuk memahami bagaimana proliferasi
didorong oleh proses sitokinesis, yang bergantung pada cincin kontraktil
dikendalikan oleh karena itu perlu untuk mengikuti
aktomiosin yang secara bertahap berkontraksi membentuk penyempitan
menurunkan urutan kejadian selama G 1 yang mengarah ke R. Setelah R dilanggar,
yang membelah sel menjadi dua sel anak ( Modul 9: Gambar sitokinesis ).
sel menjadi tidak bergantung pada pertumbuhan
Faktor-faktor dalam perkembangan lebih lanjut melalui siklus sel sekarang
berada di tangan sistem kontrol siklus sel (panah biru masuk Modul 9:
Peristiwa siklus sel ini dikendalikan secara ekstensif perangkat siklus
Gambar siklus sel ).
sel ( Modul 9: Perangkat siklus sel tabel ).
Setelah menggandakan kromosomnya, sel masuk
periode pertumbuhan kedua (G 2) ketika bersiap untuk membelah menjadi
dua sel anak selama periode mitosis (M). Perangkat siklus sel
Fase ini dipisahkan menjadi serangkaian langkah terpisah yang dimulai Komponen utama mesin siklus sel adalah keluarga protein yang dikenal
dengan profase dan kemudian melewati prometafase, metafase, anafase sebagai cyclins dan terkait cyclin-dependent kinase (CDKs) ( Modul 9:
dan akhirnya proses sitokinesis, yang membagi sel menjadi dua bagian Perangkat siklus sel tabel ). Berbagai kombinasi dari kedua komponen ini
yang sama ( Modul 9: Gambar peristiwa mitosis ). mengatur perkembangan yang teratur melalui siklus sel. Selain itu, ada
sejumlah penghambat CDK (keluarga Cip / Kip dan p16) dan sejumlah
molekul lain yang mengatur atau melaksanakan peristiwa hilir, seperti
protein saku (Rb, p107, p130),
Profase
Selama profase, sentrosom berpasangan mulai terpisah. Kromosom
berpasangan yang direplikasi selama fase S mulai memadat untuk
Keluarga faktor transkripsi E2F dan komponen mitosis seperti Kinase
membentuk kromatid saudara. Kompleks kondensasi multisubunit dan
seperti polo (Plks) , kinase pos pemeriksaan, fosfatase pengatur,
fosforilasi histon digunakan untuk memadatkan kromatin untuk
komponen sentrosom dan spindel, protein pemisahan kromosom dan
membentuk dua kromatid bersaudara yang disatukan oleh molekul
kompleks zona tengah spindel. Tantangannya adalah untuk memahami
kohesi yang terletak di sentromer. Membran inti mulai rusak. Inisiasi
bagaimana semua komponen ini bersatu untuk mengontrol urutan
mitosis ini didorong oleh kompleks cyclin B / cyclin-dependent kinase 1
kejadian yang teratur yang membentuk siklus sel. Beberapa elemen
(CDK1) yang bekerja bersama dengan Kinase seperti polo (Plks) ( Modul
kontrol siklus sel ini beroperasi sejak awal
9: Gambar entri mitosis ).
G 1 dan mewakili target untuk jalur pensinyalan proliferatif, yang

merupakan bagian dari jaringan siklus sel .
Kinase yang bergantung pada siklin (CDK)

Kinase yang bergantung pada cyclin (CDK) bertanggung jawab untuk
Prometafase
mengatur siklin. Setiap cyclin mengikat ke CDK tertentu ( Modul 9:
Dalam prometafase, membran inti menghilang dan spindel mulai
Perangkat siklus sel tabel ). Aktivitas CDK bergantung pada hubungan ini
berkumpul. Ada tiga jenis mikrotubulus spindel: mikrotubulus astral,
dengan cyclins untuk membentuk kompleks cyclin-CDK yang mengontrol
mikrotubulus kutub, yang saling tumpang tindih di tengah untuk
perkembangan siklus sel ( Modul 9: Gambar mekanisme pensinyalan
mendorong kutub terpisah, dan gelendong kinetokor yang menempel
siklus sel ). Selain mengaktifkan CDK, beberapa cyclin, seperti cyclin B,
pada kinetokor (titik kuning) pada sentromer kromatid saudara ( Modul 9:
juga menentukan lokasi seluler dari kompleks cyclin-CDK.
Gambar peristiwa mitosis ).
Karena cyclins kekurangan aktivitas enzimatik, aksinya dimediasi

Metafase dengan mengikat cyclin-dependent kinase (CDKs) untuk membentuk
Dalam metafase, kromatid sejajar dalam satu bidang di pelat metafase. kompleks cyclin-CDK. Kompleks cyclin-CDK memiliki beberapa fungsi pensinyalan
Kromatid sister dipasang melalui mikrotubulus kinetokor ke kutub siklus sel :
berlawanan dari spindel. Ketegangan yang cukup besar berkembang
antara kedua kromatid karena mikrotubulusnya mencoba untuk • Cyclin A kontrol sintesis DNA
memisahkannya. Pemisahan dicegah oleh titik pemeriksaan spindel yang • Kontrol mitosis Cyclin B / cyclin-dependent kinase 1 (CDK1)
menunda pemisahan sampai semua kromatid berada pada tempatnya.
• Cyclin D mengontrol G 1 perkembangan
• Cyclin E mengontrol G 1 perkembangan dan sintesis DNA

Modul 9: Gambar siklus sel
Putri G0
sel
Pertumbuhan
faktor
Cy
cl
in
B D
in
cl
Cy
M
G2
G1 Cy
clin
E.
S
Cyc
lin A
Faktor pertumbuhan
pensinyalan R
Siklus sel
pensinyalan
Pengoperasian faktor pertumbuhan dan sistem pensinyalan siklus sel selama fase siklus sel yang berbeda.
Pensinyalan faktor pertumbuhan (panah merah) beroperasi terutama selama G 1 untuk mendorong sel menuju titik restriksi (R), setelah itu kendali bergerak menuju sistem pensinyalan siklus sel
internal (panah biru). Protein cyclin yang berbeda, yang merupakan ciri utama dari pensinyalan siklus sel
sistem, beroperasi pada titik yang berbeda selama siklus sel ( Modul 9: Gambar dinamika siklus sel ). Perhatikan bagaimana sel tumbuh dalam ukuran selama siklus sel.
Modul 9: Gambar peristiwa mitosis
G2 Profase Prometafase Metafase SEBUAH Telofase
Poros Kromosom
pos pemeriksaan pemisahan
Sitokinesis
Poros dimulai dan
majelis reformasi inti
Sentrosom
Sitokinesis
pemisahan,
lengkap dan
Kromosom
sel anak
kondensasi,
terpisah
COTOK
Sel interfase
Ringkasan perubahan morfologi yang terjadi selama fase mitosis.

Fase terakhir dari siklus sel dimulai ketika sel meninggalkan G 2 fase dan memasuki fase mitosis (M). Peristiwa yang terjadi pada mitosis adalah
manifestasi morfologi pembelahan sel. Saat sel melewati G 2 / M batas, mereka mulai membelah menjadi dua sel anak yang sama saat mereka melewati serangkaian langkah (lihat teks untuk
detailnya). NEB, pemecahan selubung nuklir.
Jaringan siklus sel memasuki siklus sel. Sistem pensinyalan ini menentukan
Ada jaringan siklus sel kompleks yang memiliki pilihan nomor yang tersedia saat sel keluar dari siklus sel sistem pensinyalan yang mengontrol
apakah sel atau tidak ( Modul 9: Gambar jaringan siklus sel ). Mereka bisa mengikuti

Modul 9: Perangkat siklus sel tabel Modul 9: Tabel lanjutan

Komponen molekuler dari sistem pensinyalan siklus sel. Komponen siklus sel Komentar
Komponen siklus sel Komentar Sitron kinase Memfosforilasi rantai ringan miosin
Cyclins (MLC) selama sitokinesis ( Modul 9: Gambar
Cyclin A1 Terkait dengan CDK2 sitokinesis )
Cyclin A2 Terkait dengan CDK2 Kinase pos pemeriksaan
Cyclin B1 Terkait dengan CDK1 ATM Ataxia telangiectasia bermutasi
Cyclin B2 Terkait dengan CDK1 ATR Terkait ATM dan Rad3
Cyclin D1 Diekspresikan secara luas, berinteraksi dengan CDK4 Chk1 Checkpoint kinase 1
dan CDK6 Chk2 Checkpoint kinase 2
Cyclin D2 Aurora B Memfosforilasi MgRac-GAP dan
Cyclin D3 MYPT1 selama sitokinesis ( Modul 9: Gambar
Cyclin E1 Terkait dengan CDK2 sitokinesis )
Cyclin E2 Terkait dengan CDK2 Fosfatase pengaturan
Cyclin H. Mengasosiasikan dengan CDK7 untuk membentuk Cdc25
kinase yang bergantung pada siklin Cdc25A Mendefosforilasi CDK2 di akhir G 1
(CDK) -mengaktifkan kinase (CAK) ( Modul 9: Gambar siklus sel
Terkait Cyclin / CDK mekanisme pensinyalan )
protein Cdc25B Dephosforilasi CDK1 di G 2 / M
Mat1 Menstabilkan kompleks cyclin H / CDK7 ( Modul 9: Gambar entri mitosis )
yang membentuk kinase yang mengaktifkan Cdc25C Dephosforilasi CDK1 di G 2 / M
cyclin-dependent kinase (CDK) ( Modul 9: Gambar entri mitosis )
(CAK) ( Modul 9: Gambar aksi cyclin D / Cdc14a Mendefosforilasi komponen dari
CDK ) kompleks zona tengah spindel selama
Kinase yang bergantung pada siklin sitokinesis ( Modul 9: Gambar sitokinesis )
(CDK)
CDK1 Sentrosom dan spindel
CDK2 komponen
CDK4 Nlp Protein mirip sembilanin
CDK6 Katanin Protein pemecah mikrotubulus
CDK7 Sebuah komponen yang bergantung pada cyclin TCTP Protein penstabil mikrotubulus
kinase (CDK) -mengaktifkan kinase Stathmin Protein yang mendestabilisasi mikrotubulus
(CAK) ( Modul 9: Gambar aksi cyclin D / ASPM Seperti protein spindel abnormal,
CDK ) terkait mikrosefali
Penghambat CDK Pemisahan kromosom
Keluarga Cip / Kip Cohesin Protein yang "merekatkan" kromatid
p21 Ekspresi meningkat tajam sebesar p53 bersama-sama selama perakitan spindel Sebuah
( Modul 4: Gambarkan Myc sebagai penekan Securin protein perancah yang tidak aktif
gen ) separase ( Modul 9: Gambar
hal 27 pemisahan kromosom )
p57 Separase Sebuah protease sistein yang membelah
keluarga p16 cohesin ( Modul 9: Gambar
p16 INK4a Penghambat CDK4 ini berbagi hal yang sama pemisahan kromosom )
lokus gen sebagai tumor Kompleks zona tengah spindel
bingkai pembacaan alternatif penekan (ARF) MKLP1 Protein mirip kinesin mitosis 1 Protein mirip
MKLP2 kinesin mitosis 2 Menerjemahkan MKLP2 ke
p15 INK4b Ekspresi meningkat dengan transformasi Plk1 spindel A Rho-GEF
faktor pertumbuhan β ( TGF- β) MgRac-GAP
p18 INK4c ECT2 Protein terkait mikrotubulus
p19 INK4d (PETA)
Protein kantong PRC1 Pengatur protein dari sitokinin 1 A
Rb / hal105 KIF1 anggota keluarga kinesin-4 itu
hal.107 berinteraksi dengan PRC1
p130 / Rbl2 INCENP Protein sentromer bagian dalam
Keluarga transkripsi E2F Survivin Lihat Modul 9: Gambar sitokinesis

faktor
E2F1 Faktor pengikat promotor E2 1
empat jalur yang mungkin, menghasilkan nasib sel yang sangat berbeda:
E2F2
E2F3
E2F4
E2F5 • Senescence
E2F6
• Apoptosis
E2F7
Mitra yang mengikat E2F
• Diferensiasi
DP1 • Proliferasi sel
DP2
Kinase pengaturan Pilihan terakhir dari proliferasi sel inilah yang dikendalikan oleh jalur
Kinase seperti polo (Plks)
Plk1 Berperan utama dalam mengatur mitosis
pensinyalan proliferatif yang menginduksi istirahat
( Modul 9: Gambar entri mitosis ) (G 0) atau sel induk untuk memasuki siklus sel. Jalur pensinyalan proliferasi ini
Plk2 adalah sistem yang sangat dinamis, dengan
Plk3
Plk4
baik elemen positif maupun negatif. Banyak dari unsur-unsur positifnya
Wee1 Phosphorylates Tyr-15 pada CDK1 adalah proto-onkogen, yang sering bermutasi menjadi aktif secara
( Modul 9: Gambar entri mitosis ) konstitutif membentuk onkogen ditemukan di banyak sel tumor.
Myt1 Melakukan fosforilasi Thr-14 dan Tyr-15 aktif
CDK1 ( Modul 9: Gambar entri mitosis )
Sebaliknya, ada elemen negatif, dan banyak di antaranya ada penekan
tumor yang tidak aktif di banyak sel tumor. Ada juga
Nek2 Kinase yang mungkin memainkan peran utama
dalam fosforilasi substrat Plk

Modul 9: Gambar jaringan siklus sel
Sinyal stres
(Iradiasi UV dll)
p53 pengawasan + Senescence

sistem
+
_
+
Siklus sel G2 Proliferasi

S
menangkap
SEL M
SIKLUS Apoptosis
G1
G0
atau
Proliferatif Sel induk

jalur pensinyalan
Proto-onkogen + _ + Diferensiasi
Tumor
_
penekan Anti-proliferatif
jalur pensinyalan
Faktor pertumbuhan
TGF- β
Jaringan siklus sel dari sistem pensinyalan yang mengontrol proliferasi sel dan proses seluler terkait.
Siklus sel berada di pusat sejumlah sistem pensinyalan seluler utama yang tidak hanya mengontrol proliferasi sel, tetapi juga menentukan nasib sel anak selanjutnya dengan mengontrol
proses diferensiasi, apoptosis atau penuaan. Beberapa komponen pensinyalan utama yang terkait dengan jaringan ini ditampilkan secara lebih rinci di Modul 9: Gambar jaringan pensinyalan
proliferasi .
jalur pensinyalan anti-proliferatif yang menghambat sel memasuki siklus didistribusikan ke seluruh jaringan pensinyalan yang mengatur siklus sel ( Modul
sel. Contoh penting adalah Jalur pensinyalan smad dikendalikan oleh 12: Menggambarkan jaringan siklus sel dan kanker ).
faktor pertumbuhan transformasi- β ( TGF- β) superfamili, yang tidak hanya
mencegah sel memasuki siklus sel, tetapi juga mendorong sel untuk
berdiferensiasi.
Pensinyalan faktor pertumbuhan / siklus sel
Yang memimpin operasi siklus sel adalah p53 antarmuka
sistem pengawasan, yang secara konstan memeriksa kinerja semua proses Antarmuka antara jalur pensinyalan faktor pertumbuhan dan sistem
siklus sel, dan terutama yang berkaitan dengan sintesis DNA. Sistem p53 pensinyalan siklus sel merupakan peristiwa penting dalam pengendalian
juga responsif terhadap tekanan sel dari sumber luar seperti iradiasi, yang proliferasi sel. Selama proses inilah informasi yang mengalir dari
seringkali mengakibatkan kerusakan DNA ( Modul 4: Gambar fungsi p53 ). permukaan sel menggerakkan rangkaian peristiwa yang berpuncak pada
Semua cacat sel tersebut diteruskan melalui p53, yang kemudian pembelahan sel. Jaringan siklus sel menggambarkan bagaimana siklus
mengambil tindakan yang tepat, bergantung pada tingkat keparahannya. sel dikendalikan oleh sejumlah sistem pensinyalan ( Modul 9: Gambar
Jika kerusakan tidak terlalu parah, penangkapan siklus sel yang diinduksi jaringan siklus sel ). Gambaran tentang bagaimana jalur pensinyalan
p53 terjadi saat kerusakan DNA diperbaiki ( Modul 9: Gambar jaringan siklus proliferatif melibatkan pensinyalan siklus sel
sel ). Namun, jika kerusakan lebih parah, sel didorong ke arah penuaan atau apoptosis
yang diinduksi p53 . Berkenaan dengan proliferasi sel, pertanyaan utama jalur ditampilkan dalam Modul 9: Gambar G 1 sinyal proliferatif . Acara
yang harus difokuskan adalah bagaimana informasi yang mengalir ke Akey adalah aktivasi kontrol cyclinD
dalam sel dari jalur pensinyalan proliferatif mengaktifkan sistem pensinyalan dari G 1 perkembangan , yang kemudian mengaktifkan sistem transkripsi E2F,
siklus sel endogen yang bertanggung jawab untuk memandu sel melalui yang sangat penting untuk memulai peristiwa itu
sisa siklus sel. Ini sinyal faktor pertumbuhan / antarmuka siklus sel Sangat mengarah pada sintesis DNA. Sifat antarmuka molekuler antara sistem
penting karena berhubungan dengan bagaimana sistem pensinyalan faktor pensinyalan ini dan sistem pensinyalan siklus sel diperlihatkan secara
pertumbuhan menginstruksikan sistem pensinyalan siklus sel untuk lebih rinci di Modul 9: Gambar jaringan pensinyalan proliferasi .
melanjutkan dengan siklus pembelahan sel lainnya.
Cyclins adalah target utama dari sinyal yang masuk ke dalam sel dari
reseptor faktor pertumbuhan di permukaan sel. Jalur pensinyalan
proliferatif mendorong sel masuk
siklus sel dengan mengaktifkan acara di awal G 1. Salah satu jalur ini
Pandangan holistik dari jaringan siklus sel sangat penting untuk bergantung pada Ras dan diaktifkan mitogen
memahami penyebabnya kanker , karena tumorigenesis berkembang dari protein kinase (MAPK) pensinyalan jalur, dan lainnya adalah Jalur
beberapa perubahan komponen pensinyalan Wnt yang bertindak melalui β- catenin

Modul 9: Gambar jaringan sinyal proliferasi
Sinyal stres
(Iradiasi UV dll) Bax, Noxa, Puma,
APAF1, Bcl-2
Senescence
Apoptosis
ARF MDM2 p53 GADD45
14-3-3
p53 pengawasan
.
sistem
/M
n G2
E2F / Rb p21 DNA
pa
p16
Cdc25
ka
kerusakan
ng
Cyclin B
na
Pe
G2
S M
Pensinyalan proliferatif Penangkapan G1 SEL
jalur Batang
SIKLUS Sel
APC sel
proliferasi
Cyclin E.
Myc Cyclin D Rb E2F G1
Cyclin A
Anti-proliferatif
β- Catenin PP2A jalur pensinyalan
MAPK
p15 Smads Id Diferensiasi
Faktor pertumbuhan
Ras Raf
reseptor TGF- β R ΙΙ
Faktor pertumbuhan TGF- β
Pengendalian proliferasi sel oleh jaringan mekanisme pensinyalan.

Pusat jaringan ini adalah siklus sel, di mana sel-sel yang kompeten proliferatif, seperti sel induk, melintasi siklus sel dari mana mereka muncul sebagai dua sel anak yang kemudian menghadapi
sejumlah kemungkinan nasib. Mereka dapat memasuki kembali siklus sel atau berdiferensiasi. Berbagai tekanan yang bekerja pada sistem p53 dapat mengarahkan sel ke arah penuaan atau
apoptosis. Proliferasi sel dikendalikan oleh sejumlah sistem pensinyalan yang bertindak untuk mengatur berbagai komponen siklus sel. Gambar ini mengilustrasikan bagaimana berbagai sistem
persinyalan diuraikan Modul 9: Gambar jaringan siklus sel
berinteraksi dengan siklus sel dengan menargetkan molekul siklin berbeda yang mendorong siklus sel.
untuk meningkatkan tingkat faktor transkripsi Myc . Yang terakhir kemudian jaringan ). p53 menghasilkan p21, pertumbuhan-penahan dan
meningkatkan transkripsi cyclin D, yang merupakan komponen awal dari DNAdamage-inducible protein 45 (GADD45) dan 14-3-3
mesin pensinyalan siklus sel ( Modul 9: Gambar dinamika siklus sel ). Cyclin protein. P21 menghambat siklin E untuk menghasilkan G. 1 penangkapan,
D kemudian bekerja pada retinoblastoma protein (Rb) untuk menghilangkan sedangkan protein 14-3-3 dan GADD45 bertanggung jawab
efek penghambatannya pada E2F, yang kemudian mengaktifkan G 2 / Penangkapan M. Protein 14-3-3 berikatan dengan Cdc25, dan dengan demikian
pembentukan cyclin E dan cyclin A, yang bertanggung jawab untuk mencegahnya mengaktifkan cyclin B, sedangkan GADD45
mendorong sel ke dalam siklus sel ( Modul 9: Gambar jaringan pensinyalan juga menonaktifkan cyclin B untuk mencegahnya memulai mitosis ( Modul
proliferasi ). Myc juga meningkatkan ekspresi file penghambat protein 9: Gambar mekanisme pensinyalan siklus sel ). Selain itu, p53
pengikat DNA (Id) yang memainkan peran kunci dalam file saklar mempromosikan transkripsi faktor apoptosis yang memulai apoptosis.
proliferasi-diferensiasi ( Modul 8: Gambar sakelar diferensiasi-proliferasi ).
Jalur pensinyalan PtdIns 3-kinase berkontribusi pada pembentukan
cyclin D dengan meningkatkan stabilitas dan ekspresi mRNA cyclin D.
Berbeda dengan efek positif yang dimiliki faktor pertumbuhan tertentu Fungsi penting lainnya dari jalur 3-kinase PtdIns ini adalah untuk
dalam memulai siklus sel, faktor pertumbuhan lain seperti mengubah mengontrol beberapa pengatur utama siklus sel. Misalnya, efektor hilir
faktor pertumbuhan- β ( TGF- β) dari jalur ini, protein kinase B (PKB), memfosforilasi faktor transkripsi
bertindak dengan menghambat jalur pensinyalan siklus sel dengan forkhead boxO (FOXO) untuk mengurangi kemampuannya mengaktifkan
mengganggu aktivasi siklin. Itu mengubah faktor pertumbuhan- β penghambatantranskripsi penghambat CDK p27. Hal ini mengarah pada penurunan
proliferasi sel tergantung pada up-regulation dari penghambat tingkat p27, yang tetap rendah selama sisa siklus sel ( Modul 9: Gambar
cyclin-dependent kinase (CDK) p15 yang menghambat cyclin E dan cyclin A. dinamika siklus sel ), dan dengan demikian memfasilitasi pengoperasian
Smads juga bertindak untuk mencegah pembentukan faktor transkripsi Myc, peristiwa pensinyalan siklus sel.
yang merupakan pengatur kunci proliferasi sel ( Modul 4: Gambar Myc
sebagai penggerak gen ).
Sistem pengawasan p53, yang memiliki peran penting dalam Unsur-unsur hilir jalur pensinyalan proliferatif dan antiproliferatif
memeriksa bahwa siklus sel berjalan normal tanpa kesalahan, juga dengan demikian berinteraksi dengan siklus sel dengan mengendalikan
memberikan efek penghambatannya pada sel. aktivitas kompleks cyclin / CDK, yang merupakan komponen sentral dari pensinyalan
siklus dengan mengganggu siklin untuk menginduksi salah satu G 1 siklus sel sistem.
atau G 2 / M penangkapan ( Modul 9: Sinyal proliferasi gambar

Modul 9: Gambar dinamika siklus sel
Faktor pertumbuhan
hal 27
Cyclin D
Cyclin E.
Cyclin A
Cyclin B
G0 G1 S G2 M
Perubahan tingkat isoform siklin yang berbeda dan p27 selama siklus sel.
Setelah penambahan faktor pertumbuhan, siklin D muncul pertama kali dan tetap pada tingkat tinggi selama siklus sel. Kenaikan cyclin D diikuti kemudian selama G 1 dengan munculnya cyclin
E, yang dengan cepat menghilang menjelang awal sintesis DNA (fase S). Cyclin A mulai muncul menjelang akhir G 1, terus meningkat selama fase S dan kemudian menurun dengan cepat saat
sel berkembang melalui G. 2. Akhirnya, siklin B mulai muncul selama fase S, dan kenaikan ini berlanjut ke G 2 fase sebelum jatuh dengan cepat selama fase mitosis (M). Berbeda dengan
periodik tersebut
uktuasi dalam cyclins, tingkat inhibitor cyclin-dependent kinase (CDK) p27 turun dengan cepat di awal G 1 dan tetap pada tingkat yang rendah selama siklus sel.
Pensinyalan siklus sel aktivasi sekuensial dari kompleks regulasi cyclin / CDK yang berbeda
Pensinyalan siklus sel bertanggung jawab untuk mengendalikan urutan bertanggung jawab atas perkembangan teratur siklus sel, seperti yang
kejadian yang teratur yang terjadi ketika sel dirangsang untuk tumbuh diilustrasikan dalam Modul 9: Gambar mekanisme pensinyalan siklus sel .
dan membelah. Fitur utama dari sistem pensinyalan adalah gelombang
ekspresi siklin yang terjadi selama siklus sel ( Modul 9: Gambar dinamika
siklus sel ). Karena cyclins kekurangan aktivitas enzimatik, aksinya Aktivasi Cyclin B / cyclin-dependent kinase 1 (CDK1)
dimediasi dengan mengikat cyclin-dependent kinase (CDKs) untuk
membentuk kompleks cyclin / CDK. Setiap cyclin mengikat ke CDK Setelah fase S selesai, sel memasuki pertumbuhan kedua
tertentu ( Modul 9: Perangkat siklus sel tabel ). Aktivitas CDK bergantung fase (G 2) saat bersiap untuk memulai mitosis. Masuknya ke dalam
pada asosiasi ini dengan cyclins untuk membentuk kompleks cyclin / mitosis tergantung pada aktivasi cyclin
CDK yang mengontrol perkembangan siklus sel ( Modul 9: Gambar Kompleks B / cyclin-dependent kinase 1 (CDK1), yang telah dibiarkan
mekanisme pensinyalan siklus sel ). Selain mengaktifkan CDK, beberapa tidak aktif oleh fosforilasi CDK1 oleh kinase Wee1 dan Myt1. Fosfat
cyclins, seperti cyclin penghambat ini dihilangkan oleh Cdc25B / C fosfatase, dan kompleks
siklin B / CDK1 yang aktif memasuki nukleus, di mana ia mengaktifkan
pemecahan selubung nuklir (NEB) dan perakitan spindel. Ini juga
B, tentukan juga lokasi seluler kompleks cyclin / CDK. berkontribusi pada penangkapan metafase, yang memastikan bahwa
anafase dicegah sampai semua kromatid dipasang pada spindel. Ketika
Sebelum CDK dapat mulai berfungsi sebagai serin / treonin kinase, ini tercapai, fase akhir pemisahan kromosom dan sitokinesis dipicu oleh
mereka harus diaktifkan oleh cyclin-dependent kinase (CDK) -activating aktivasi kompleks pengaktif anafase (APC). Peningkatan Ca 2+, bertindak
kinase (CAK) . Kompleks yang berbeda juga dapat diatur oleh reaksi melalui
fosforilasi / defosforilasi yang lebih spesifik yang sangat penting dalam cyclin
B / cyclin-dependent kinase 1 (CDK1) pengendalian mitosis . Selain itu,
kompleks cyclin / CDK dapat diatur oleh berbagai protein terkait cyclin / Ca 2 + / calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) , memicu proses
CDK. Misalnya, Mat1 menstabilkan kompleks siklin H / CDK7, yang ini. Setelah diaktifkan, APC mendegradasi cyclin B, sehingga
merupakan komponen CAK. Itu penghambat cyclin-dependent kinase membatalkan efek penghambatan kompleks cyclin B / CDK1 pada
(CDK) sangat penting dalam mengatur cyc- anafase, dan juga menghidrolisis sekurin untuk melepaskan enzim
separase yang bertanggung jawab untuk menghidrolisis kohesi yang
mengikat kromatid bersama. Begitu mereka dipisahkan, kromatid sekali
lagi menjadi kromosom fungsional saat mereka berpindah
lin / CDK kompleks yang beroperasi di awal G 1 tahap. Itu

Modul 9: Gambar mekanisme pensinyalan siklus sel
PERTUMBUHAN
TGF- β
FAKTOR
Myt1 Wee1 Poros

Penghambat CDK
p18 zona tengah
p19 hal21 hal27 hal
kompleks
hal.15 hal16
p57
Ca 2+
PP
CDK1
Cdc25A
GADD45 Cyclin B CaMKII GTP
Rb E2F RhoA
Cdc25B / C
CDK4 CDK2 CDK2
APC
Cyclin D Cyclin E. Cyclin A
-3
14-3
ROK
P. CDK1
P. Rb
E2F Cyclin B
Cyclin D P. Aktin +
DNA Separase
miosin II
perpaduan
G0 G1 S G2 M
p15 E2F
Cyclin E. Kromosom
E2F Cyclin A COTOK pemisahan
Cyclin D
Cdc25A
P.
FOXO
Poros
majelis Sitokinesis
p53 p21
hal 27 GADD45a
p130 14-3-3 Metafase
FOXO
menangkap MITOSIS
Ringkasan jalur kontrol siklus sel utama.

Gambar ini adalah peta jalan yang memetakan urutan pensinyalan peristiwa yang terjadi ketika faktor pertumbuhan mengaktifkan reseptornya (kiri atas) untuk menghasilkan mitosis (kanan
bawah). Urutan kejadian yang teratur diatur oleh kompleks cyclin / cyclin-dependent kinase (CDK) berbeda yang bekerja pada waktu yang berbeda selama siklus sel, seperti yang dijelaskan
dalam teks.
dari satu sama lain menuju kutub yang berlawanan. Sitokinesis dipicu oleh • Pemisahan kromosom di anafase dikendalikan oleh Ca 2+ - proses
pembentukan kompleks zona tengah spindel yang mengaktifkan Mekanisme sensitif.
pensinyalan RhoA bertanggung jawab untuk mengaktifkan kontraksi aktin dan • Sitokinesis dikendalikan oleh pembentukan kompleks zona tengah
miosin untuk menyelesaikan proses mitosis. spindel.
Urutan peristiwa yang baru saja dijelaskan di Modul 9: Gambar

Cyclin D mengontrol G 1 perkembangan
mekanisme pensinyalan siklus sel menyediakan peta jalan pensinyalan yang
Siklus sel didorong oleh gelombang pembentukan siklin yang dimulai
terdiri dari sejumlah kejadian yang dijelaskan secara lebih rinci di bagian
ketika faktor pertumbuhan mengaktifkan transkripsi siklin D.
selanjutnya. Yang pertama
acara adalah kontrol cyclin D dari G 1 perkembangan . Levelnya
Cara cyclin D mengontrol G 1 perkembangan tergantung pada aktivasi
dari cyclin D, yang rendah di sel istirahat (G 0), meningkat dengan cepat
dan ekspresi transkripsi
setelah stimulasi faktor pertumbuhan. Sebagai level
molekul pensinyalan siklus sel.
cyclin D naik, ia mengikat ke CDK4 atau CDK6 dan kompleks cyclin D /
Cyclin D adalah komponen kunci dari sinyal faktor pertumbuhan /
CDK4 / 6 memasuki nukleus, di mana ia mendorong transkripsi sejumlah
antarmuka siklus sel , karena itu adalah target utama jalur pensinyalan
komponen siklus sel yang mengontrol fase siklus berikutnya. Untuk
faktor pertumbuhan ( Modul 9: Gambar mekanisme pensinyalan siklus sel ).
mantan
Dari ketiga cyclin D
cukup, cyclin E mengontrol G 1 perkembangan dan sintesis DNA dan
isoform, siklin D 1 adalah yang paling banyak diekspresikan dalam sel. Pasangan
diikuti oleh cyclin A kontrol DNA syn-
mereka cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) dan 6
tesis . CyclinE / CDK2 bekerja bersama dengan cyclinA / CDK2 untuk
(CDK6) diekspresikan secara konstitutif, tetapi tetap tidak aktif
memulai sintesis DNA. Setelah sintesis DNA diaktifkan, sebagian besar
sampai tingkat cyclinD naik lebih awal 1 dan mulai mengaktifkan
perhatian difokuskan pada proses replikasi ini dengan mengorbankan
transkripsi melalui urutan peristiwa yang ditampilkan
proses seluler lain seperti transkripsi gen, yang dimatikan. Sedikit lagi
di Modul 9: Gambar aksi cyclin D / CDK :
yang terjadi sampai sintesis DNA selesai, dimana
1. Siklin D dalam sitoplasma berinteraksi dengan siklindependen kinase 4 atau

sel meninggalkan fase S dan memasuki G 2 / Fase M, dimana
6 (CDK4 / 6) untuk membentuk kompleks yang bergerak menuju nukleus.
cyclin B / cyclin-dependent kinase 1 (CDK1) mengontrol mi-
tosis . Selama fase M terakhir ini, ada tiga peristiwa utama:
2. Kompleks cyclin D / CDK4 / 6 kemudian berinteraksi dengan cyclin-dependent
kinase (CDK) -activating kinase (CAK) , yang merupakan kompleks yang
terdiri dari siklinH, CDK7 dan Mat1 yang memfosforilasi CDK4 / 6 untuk
mengaktifkan aktivitas kinase-nya. Kompleks cyclin D / CDK4 / 6 yang
• Kerusakan selubung nuklir dan perakitan spindel dikendalikan oleh diaktifkan kemudian memiliki dua tindakan:
degradasi cyclin B.

Modul 9: Gambar aksi cyclin D / CDK
Cyclin D CDK4 / 6
Cyclin D +
TOPI
CDK4 / 6 Cyclin E.
E2F Sp1
Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac
Cyclin H. Asetilasi PP
P. P.
CDK7
Mat1 Cyclin D Cyclin D Cyclin D hal.107
4 p130
CDK4 / 6 CDK4 / 6
CAK 2 CDK4 / 6
P. E2F4 / 5
P. P. P.
P. Rb 3
PP
hal.107 _
X
HDAC Rb p130
E2F1 Sp1 E2F4 / 5
Cyclin E.
gen
Deasetilasi tertekan
Aktivasi cyclin D / cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4 / 6) dari transkripsi cyclin E.

Kotak abu-abu di bagian bawah menunjukkan keadaan tertekan dari gen cyclin E seperti yang terjadi pada G. 0 ketika proliferasi sel ditahan. Ada dua situs promotor di mana protein kantong
[protein retinoblastoma (Rb), p107 dan p130] dan protein E2F ( Modul 9: Gambar interaksi Rb – E2F )
berinteraksi untuk menekan transkripsi gen. Di satu tempat, aktivator transkripsi E2F ditekan oleh Rb, yang juga berkontribusi pada represi dengan mengikat histone deacetylase (HDAC). Di
tempat lain, protein kantong p107 dan p130 memfasilitasi pengikatan penekan transkripsi E2F4 / 5. Saat sel dirangsang untuk tumbuh, terjadi peningkatan tingkat cyclin D yang memicu
serangkaian peristiwa yang mengarah pada aktivasi gen cyclin E, seperti yang dijelaskan dalam teks.
3. Ia mulai memfosforilasi retinoblastoma (Rb), yang kemudian menjauh dari gen lain, seperti cyclin A, dan dengan demikian menyiapkan gelombang pembentukan
E2F1, memungkinkannya untuk mengaktifkan target transkripsinya siklin berikutnya untuk mendorong siklus sel ke depan.
termasuk E2F itu sendiri, siklin E, siklin A dan Cdc25A. Karena E2F Salah satu proses yang akan terjadi adalah itu cyclin E mengontrol G 1
meningkatkan E2F dan siklin E, ia membentuk loop umpan balik positif, perkembangan dan sintesis DNA .
yang berfungsi untuk meningkatkan fosforilasi Rb untuk menyediakan Seperti yang terlihat di Modul 9: Gambar dinamika siklus sel , tingkat
transkripsi lebih lanjut dari komponen yang diperlukan untuk menjalankan cyclin D tetap tinggi sepanjang siklus sel, yang berarti bahwa sel anak
siklus. Cdc25A fosfatase bekerja untuk mendefosforilasi CDK2, yang dapat segera memasuki siklus sel lain setelah mereka menyelesaikan
kemudian mengaktifkan siklin E – CDK2, sebuah kompleks yang bekerja mitosis, dengan asumsi bahwa ada faktor pertumbuhan. Namun, jika
sama dengan siklin A– faktor pertumbuhan ditarik selama siklus sel, maka
CDK2 untuk mengaktifkan sintesis DNA di G 1 / Antarmuka S ( Modul 9: tingkat cyclin Dwill jatuh, dan sel anak memasuki G 0
Gambar mekanisme pensinyalan siklus sel ). negara.
Selain mengontrol aktivitas faktor transkripsi E2F, kelompok Rb juga

mengatur transkripsi dengan memodelkan ulang kromatin melalui
Cyclin E mengontrol G 1 perkembangan dan DNA
kemampuannya untuk menarik histone deacetylases (HDACs) . Protein
perpaduan
terkait Rb RbAp48 berkontribusi pada kompleks antara Rb dan HDAC.
Cyclin E adalah protein inti yang berpasangan dengan cyclindependent
Fosforilasi Rb menghasilkan penghilangan HDAC, yang digantikan oleh histone
kinase 2 (CDK2) membentuk kompleks cyclin E / CDK2 yang memiliki dua
acetyltransferases (HATs) yang membuka kromatin sehingga transkripsi
fungsi utama ( Modul 9: Gambar mekanisme pensinyalan siklus sel ). Pertama,
komponen siklus sel dapat terjadi.
memberikan kontribusi
ke G 1 perkembangan dengan memfosforilasi keluarga protein
retinoblastoma (Rb). Proses ini membentuk positif-
umpan balik, karena dua gen yang diaktifkan oleh fosforilasi Rb adalah siklin E
4. Siklin D / CDK4 / 6 yang diaktifkan juga memfosforilasi p107 / 130,
itu sendiri dan gen Faktor transkripsi E2F1 – E2F3 . Itu penghambat
yang kemudian tidak dapat memfasilitasi aktivitas penekan E2F4 / 5.
cyclin-dependent kinase (CDK) juga memainkan peran penting dalam aktivasi
Kompleks bergerak menjauh dari situs promotor, danE2F1 sekarang
cyclin E / CDK2. Secara khusus, cyclin E / CDK2 dapat menghilangkan p27,
dapat mengaktifkan transkripsi cyclin E.
yang merupakan salah satu penghambat utama yang membatasi aktivitasnya.
Ini memfosforilasi p27, yang kemudian terdegradasi oleh
Selain mengontrol ekspresi cyclin E, sistem pensinyalan Rb / E2F
juga mengontrol sejumlah SCF Skp2 ubiquitin ligase .

Biologi Pensinyalan Sel Modul Michael J. Berridge 9 Siklus Sel dan Proliferasi 9 10
Tindakan kedua adalah berkontribusi pada permulaan sintesis DNA. keluar dari inti. Bolak-balik nuklir ini dikendalikan oleh sinyal
Salah satu substratnya adalah protein nuklir faktor transkripsi yang lokalisasi nuklir (NLS) yang menargetkan kompleks secara impor. β- cara
dipetakan ke ataksia telangiectasia locus (NPAT), yang mengatur bergantung. Selain itu, ada sinyal retensi sitoplasma (CRS) yang
transkripsi histon yang akan dibutuhkan selama fase S. Ini juga memiliki sinyal ekspor nuklir (NES) yang bertanggung jawab untuk
memfosforilasi protein pengikat elemen pengikat respon AMP siklik ekspor yang bergantung pada Crm1. Sistem ekspor nuklir
(CREB) (CBP) / p300 untuk meningkatkan histone acetyltransferase mendominasi, dan cyclin B / CDK1 com-
(HAT) aktivitas, yang penting untuk transkripsi banyak gen yang
diperlukan untuk mendorong sel ke dalam sintesis DNA. Akhirnya, ia pleks terletak terutama di sitoplasma selama G 2.
dapat memulai proses duplikasi sentrosom dengan memfosforilasi Selain itu, ada dua fosforilasi penghambat
nukleofosmin untuk membuatnya meninggalkan sentrosom. situs (Thr-14 dan Tyr-15) yang difosforilasi oleh kinaseWee1
danMyt1.Wee1 memfosforilasi Tyr15 dalam nukleus.
Aktivitas kompleks cyclin E / CDK2 diatur oleh Cdc25A, yang merupakan 2. Myt1 memfosforilasi baik Thr-14 dan Tyr-15 dalam sitoplasma, dan
salah satu kota dengan spesifikasi ganda. Cdc25 kedua fosforilasi ini berfungsi untuk menonaktifkan siklin B / CDK1 dan
fosfatase yang bekerja dengan menghilangkan fosfat penghambat pada CDK2. mempertahankannya dalam sitoplasma.
Cyclin E agak tidak stabil, dan levelnya di dalam sel ditentukan oleh 3. Peristiwa kritis untuk aktivasi siklin B / CDK1 adalah penghapusan
keseimbangan antara sintesis dan proteolisis. Yang terakhir ini dilakukan fosfat penghambat ini oleh
oleh dua jalur ubiquitination yang terpisah. Monomeric cyclin E Cdc25 fosfatase, dengan Cdc25B bekerja bersama dengan
terdegradasi oleh jalur yang bergantung pada protein Cul-3. Di sisi lain, Cdc25C. Cdc25B, yang tampaknya memulai proses, diaktifkan
kompleks cyclin E / CDK2 terdegradasi oleh SCF Fbw7 ubiquitin ligases. pertama kali setelah defosforilasi.
Ketika siklus sel berlanjut, mekanisme proteolitik ini berada di atas angin
dan tingkat siklin E turun, dan perannya kemudian diambil alih oleh 4. Cdc25B mulai mendefosforilasi siklin B / CDK1.
5. Aktivasi Cdc25C ditingkatkan dengan fosforilasi melalui CDK1 dan Kinase
seperti polo (Plks) . Ini adalah contoh bagaimana kedua kinase ini
cyclin A kontrol sintesis DNA . bekerja sama satu sama lain. CDK1 bertindak sebagai priming
Roscovitine, yang merupakan penghambat kuat siklinE / CDK2, kinase dengan menambahkan fosfat ke Cdc25C, yang kemudian
sedang diuji sebagai obat antikanker. Ini juga terbukti berguna untuk bertindak sebagai situs pengikatan untuk Plk1 yang menempel
mengobati penyakit ginjal polikistik . untuk menambahkan fosfat lain. Fosforilasi Cdc25C ini memberikan
loop umpan balik positif yang berfungsi untuk mempertajam dan
Cyclin A kontrol sintesis DNA meningkatkan aktivasi kompleks cyclin B / CDK1.
Cyclin A adalah protein inti yang terdiri dari dua isoform. Cyclin A1
biasanya terbatas pada sel germinal, sedangkan cyclin A2 berfungsi di
sebagian besar sel
mengontrol kedua G 1 / S dan G 2 / M transisi. Akibatnya, ini menyediakan 6. Cdc25C yang diaktifkan kemudian dapat berkontribusi pada
hubungan antara peristiwa awal di G 1 dan defosforilasi dan aktivasi siklin B / CDK1.
peristiwa terakhir yang terjadi selama G 2 / Mphase, kapan cyclin B / 7. CyclinB / CDK1 yang terdefosforilasi memasuki nukleus, dan bekerja
cyclin-dependent kinase 1 (CDK1) mengontrol mitosis . bersama dengan Plk1 untuk memulai peristiwa mitosis.
8. Cyclin B / CDK1 memfosforilasi lamins nuklir dan memicu kerusakan

Cyclin B / cyclin-dependent kinase 1 (CDK1) mengontrol
mitosis selubung nuklir. Salah satu tindakan penting cyclin B / CDK1 adalah
Kompleks cyclin B / cyclin-dependent kinase 1 (CDK1) mengontrol menghambat kompleks pemicu anafase (APC), yang bertanggung
peristiwa akhir dari siklus sel, di mana sel membelah menjadi dua sel jawab untuk penangkapan metafase. Salah satu penggerak APC
anak ( Modul 9: Gambar mekanisme pensinyalan siklus sel ). Fase mitosis adalah Cdh1, yang dinonaktifkan mengikuti fosforilasinya oleh siklin B
ini dapat dibagi menjadi tiga fase utama. Fase pertama adalah kerusakan / CDK1. Salah satu komponen dari penangkapan metafase ini adalah
amplop nuklir dan perakitan spindel . Yang kedua adalah siklin B / CDK1, yang memfosforilasi dan dengan demikian
menonaktifkan Cdh1, yang merupakan penggerak APC. APC juga
pemisahan kromosom di anafase , dan akhirnya, ada proses sitokinesis , dinonaktifkan oleh
di mana sel membelah menjadi dua sel anak.

pensinyalan pos pemeriksaan perakitan-spindel jalur (lihat 10 di bawah).
9. Plk1 mengontrol pematangan sentrosom dengan merekrut γ- tubulin

Kerusakan selubung nuklir dan perakitan spindel
dan dengan memfosforilasi beberapa protein sentrosom, seperti
Masuknya intomitosis di G 2 / Antarmuka M bergantung pada aktivasi
protein mirip sembilanin (Nlp), katanin (protein pengubah
cyclin B / cyclin-dependent kinase 1
mikrotubulus), protein tumor yang dikontrol secara translasi (TCTP),
(CDK1) kompleks. Peristiwa utama yang mengontrol bagian
stathmin (protein penstabil tabung mikro) dan protein spindel
melalui G 2 / Batas M diilustrasikan dalam Modul 9: Gambar entri mitosis :
abnormal-
1. Kompleks cyclin B / CDK1 tetap diam selama interfase, di mana ia seperti, protein terkait mikrosefali (ASPM). Setelah Nlp terfosforilasi,
cenderung bergerak masuk dan ia meninggalkan sentrosom

Modul 9: Gambar entri mitosis
G2 Profase Prometafase Metafase
P. Cdc25B Mikrotubulus
3 Sentrosom Kromosom
PP kondensasi
duplikasi
P CDK1
4
Cdc25B Sentriol
Cyclin B
6 +
+ Poros
2 majelis 10 +
Cdc25C P. Sentrosom
Myt1
P.
Plk1 9 +
5
Perakitan spindel
P CDK1 P CDK1
pos pemeriksaan
Cyclin B Cyclin B Nuklir
rincian amplop
1
Nuklir
7 lamins
APC
Emi2
+ Cdc20
Wee1 + Cdh1 P.
P CDK1 P CDK1 8
Cyclin B Cyclin B METAFASE
MENANGKAP
Masuk ke fase mitosis akhir dari siklus sel.

Melewati G 2 / Batas M bergantung pada kompleks cyclin B / cyclin-dependent kinase 1 (CDK1) yang tidak aktif selama G 2, tetapi diaktifkan oleh serangkaian langkah saat sel memasuki profase
(lihat teks untuk lebih jelasnya). Pengoperasian pos pemeriksaan perakitan spindel itu
mencegah pemisahan dini kromosom dijelaskan dalam Modul 9: Gambar pos pemeriksaan perakitan spindel .
dan memberi jalan bagi protein lain untuk membentuk sentrosom adalah pericentrin , γ- tubulin dan protein mirip sembilanin
pusat pengorganisasian mikrotubulus (MTOC) yang mengatur (Nlp).
polimerisasi tubulin untuk merakit spindel. Mutasi ASPM telah • Selama kemotaksis neutrofil , MTOC berfungsi untuk menyelaraskan
dikaitkan dengan mikrotubulus ke arah gerakan dan membantu menstabilkan polaritas
mikrosefali . sel. Ini juga mengarahkan vesikula menuju tepi terdepan ( Modul 11:
10. Proses pemisahan kromosom selanjutnya harus ditunda sampai Gambar kemotaksis neutrofil ).
semua kromosom terletak dengan benar pada poros. Kinetokor,
yang merupakan situs di wilayah sentrosom kromosom tempat • Dalam sel natural killer (NK) dan limfosit T sitotoksik (CTL), MTOC
mikrotubulus menempel, memainkan peran penting dalam pos diorientasikan antara nukleus dan sel target atau sel penyaji antigen.
pemeriksaan perakitan spindel, yang merupakan sistem Orientasi ini memungkinkan sel untuk mengirimkan vesikel ke daerah
pengawasan yang memastikan bahwa pemisahan kromosom di sinaps imunologi.
anafase ditunda sampai metafase selesai. Kinetokor tersebut, yang
tidak terikat pada mikrotubulus, mengaktifkan a pensinyalan pos • Selama Fc γ Fagositosis yang dimediasi-R pada makrofag, MTOC dan
pemeriksaan perakitan-spindel jalur yang memastikan bahwa Golgi berorientasi pada fagosom dan ini dapat memfasilitasi peristiwa
anafase ditunda sampai semua kromatid berbaris di ekuator spindel pemrosesan antigen.
( Modul 9: Gambar pos pemeriksaan perakitan spindel ).
Pensinyalan pos pemeriksaan perakitan spindel
Kesalahan dalam segregasi kromosom dapat menyebabkan aneuploidi

Pusat pengorganisasian mikrotubulus (MTOC) (jumlah kromosom abnormal), yang merupakan ciri dari banyak tumor agresif.
Sesuai dengan namanya, microtubule organizing center (MTOC) Kesalahan seperti itu dicegah dengan mekanisme pengawasan dinamis yang
berfungsi untuk mengatur polimerisasi mikrotubulus menjadi jaringan dikenal sebagai pos pemeriksaan pemasangan spindel, yang memastikan
yang mengontrol berbagai proses seluler: bahwa pemisahan tidak dimulai hingga semua pasangan kromatid
disejajarkan dengan benar pada poros mitosis ( Modul 9: Gambar pos
pemeriksaan perakitan spindel ). Pos pemeriksaan ini beroperasi dengan
• TheMTOC membentuk badan basal yang mengatur fl agella dan silia. mengontrol aktivitas kompleks pemicu anafase (APC) yang bertanggung
jawab untuk memulai pemisahan kromosom pada segregasi anafase ( Modul 9:
• TheMTOC adalah bagian dari sentrosom, yang terdiri dari sepasang sentriol, Gambar pemisahan kromosom ).
mengarahkan perakitan spindel (lihat langkah 9 dalam Modul 9: Gambar
entri mitosis ). Komponen utama

Modul 9: Gambar pos pemeriksaan perakitan spindel
Chromatid
Mikrotubulus
Kinetochore
Lengkap
poros
Tidak lengkap
poros
Mad2
Ub APC
UbcH10 Ub Ub Ub
BubR1 Ub
Mad2 p21Comet Ubiquitination Ub
p21Comet
Cdc20 Cdc20
BubR1 APC Deubiquitination APC Kromosom

pemisahan
Tidak aktif Usp44 Aktif
X
Ub
Perakitan spindel Perakitan spindel

pos pemeriksaan pos pemeriksaan
Jalur persinyalan pos pemeriksaan perakitan spindel.

Selama perakitan spindel, kinetokor bebas, yang belum mengikat mikrotubulus, merakit kompleks molekuler (lihat kotak) yang menghambat protein Cdc20 yang bertanggung jawab untuk
mengaktifkan kompleks pemacu anafase (APC) yang memulai pemisahan kromatid. Pos pemeriksaan ini dilepas saat spindel terpasang sepenuhnya. Kompleks protein penghambat
berdisosiasi dan Cdc20 mampu mengaktifkan APC dan anafase dimulai seperti yang dijelaskan dalam ( Modul 9: Gambar pemisahan kromosom ). Hipotesis yang disajikan dalam gambar ini
dikembangkan oleh Stegmeier dkk. 2007 .
Jalur pensinyalan pos pemeriksaan perakitan spindel, yang masih Pemisahan kromosom di anafase
dikerjakan, harus mendeteksi keberadaan kinetokor bebas dan Pos pemeriksaan perakitan spindel, yang memastikan bahwa anafase
menyampaikan informasi ini ke kompleks APC untuk menghambat ditunda sampai semua kromatid berbaris di ekuator spindel (pelat
aktivitasnya. Hipotesis berikut telah diajukan untuk menjelaskan metafase), dimatikan setelah semua kromatid dipasang pada spindel ( Modul
bagaimana jalur pensinyalan ini dapat beroperasi. Protein Mad2 dan 9: Gambar pos pemeriksaan perakitan spindel ). Pemisahan kromosom
BubR1 tampaknya merupakan sensor yang mendeteksi kinetokor bebas sekarang dapat dimulai melalui proses yang tampaknya dipicu oleh
pada spindel yang tidak lengkap ( Modul 9: Gambar pos pemeriksaan peningkatan Ca 2+ yang memulai urutan pensinyalan yang mengaktifkan
perakitan spindel ). Protein ini juga mampu mengikat Cdc20 untuk kompleks yang mempromosikan anafase (APC) melalui urutan
mencegahnya mengaktifkanAPC. SebelumCdc20 dapat diaktifkan, ia langkah-langkah yang ditunjukkan pada Modul 9: Gambar pemisahan
harus dilepaskan dari aksi penghambatan Mad2 / BubR1 dan juga harus kromosom :
melalui polubiquinasi dengan kombinasi APC dan E2 ubiquitin ligase
1. Ca 2+ mengaktifkan Ca 2 + / protein yang bergantung pada kalmodulin

UbcH10. P21 tersebut Komet memfasilitasi pengikatan UbcH10 ke Cdc20.
kinase II (CaMKII) untuk memfosforilasi Emi2, yang merupakan
Meskipun kedua ligase ini secara konstitutif aktif, mereka tidak dapat berada
penghambat APC.
di mana-mana Cdc20 karena setiap gugus ubiquitin yang ditambahkan
2. Fosfat pada Emi2 menyediakan situs pengikatan untuk
segera dihilangkan oleh protease 44 yang spesifik di mana-mana (Usp44).
Kinase seperti polo 1 (Plk1) .
Tampaknya ada siklus ubiquitination dan deubiquitination yang sia-sia, yang
3. Plk1 kemudian memfosforilasi situs tambahan pada Emi2, yang
bias mendukung yang terakhir, sehingga memastikan bahwa Cdc20 tetap
menciptakan fosfodegron [residu terfosforilasi] yang membuat
tidak aktif.
inhibitor ini rentan terhadap degradasi.
Segera setelah spindel selesai, kompleks yang terletak di kinetokor

4. Kompleks ubiquitination SCF (Skp / cullin / F-box) kemudian
berdisosiasi untuk membebaskan Cdc20. Yang terakhir kemudian dengan
menurunkan Emi2 terfosforilasi untuk mengaktifkan APC. APC
cepat tersebar luas dan ini memungkinkannya untuk merangsang APC
dinonaktifkan oleh komponen sistem kendali pos pemeriksaan. Salah
untuk memulai proses pemisahan kromosom di anafase ( Modul 9: Gambar
satunya digunakan oleh Emi2, yang menonaktifkan Cdc20, yang
pemisahan kromosom ).
merupakan salah satu aktivator APC.

Modul 9: Gambar pemisahan kromosom
Metafase Anafase Telofase
Ca 2+ Kinetochore
P. PP2A
1 B56 Cohesin
METAFASE
Shugosin hidrolisis
MENANGKAP
Bisa CaMKII
Cohesin 7 Separase Kromosom

pemisahan
P.
APC P.
Shugosin
Emi2
Cdc20
P. B56
Cdh1 P. P. PP2A
_
2
+
6
3 Separase
P CDK1 Plk1
Cyclin B
E2A Securin Securin
dll
E2A
Id dll
APC 8
SCF Cdh1 APC
Emi2
Cdc20
X
P.
P. Cdc20
P. Diferensiasi
Cdh1
_ 4 5 Cyclin B
Id
Emi2 P CDK1
P. CDK1
P. Cyclin B
P.
Kontrol pemisahan kromosom di anafase.

Pos pemeriksaan spindel memastikan bahwa siklus sel ditahan di metafase sampai semua kromatid berbaris di pelat metafase. Timbulnya pemisahan kromosom, yang menandai dimulainya
anafase, dipicu oleh rangsangan tertentu. Ada indikasi bahwa terjadi lonjakan di tingkat Ca 2+ mungkin bertanggung jawab untuk mengaktifkan kompleks yang mempromosikan anafase (APC)
melalui urutan kejadian yang dijelaskan dalam teks.
5. Salah satu fungsi APC aktif adalah mendegradasi cyclin B untuk sel anak yang sama. Saat kromosom bergerak menuju kutub selama
menonaktifkan cyclin-dependent kinase 1 (CDK1), yang memiliki efek anafase, spindel tetap dalam bentuk mikrotubulus kutub yang tumpang
memungkinkan Cdh1 untuk mengaktifkan APC lebih lanjut. tindih. Protein yang terkonsentrasi di zona tengah spindel ini kemudian
menentukan bidang pembelahan selama sitokinesis. Proses yang tepat
6. APC juga mendegradasi securin untuk melepaskan enzim dan bagaimana itu dikendalikan masih dikerjakan, tetapi tampaknya
separase yang bertanggung jawab untuk menghidrolisis molekul cohesin. bergantung pada empat proses yang didefinisikan dengan jelas yang
dimulai dengan perakitan dan aktivasi kompleks zona tengah spindel , yang
7. Kromatid saudara (garis hijau) disatukan oleh molekul kohesi yang menghasilkan aktivasi RhoA yang kemudian mengontrol perakitan cincin
merupakan bagian dari kompleks kinetokor di sentromer. Kohesi ini kontraktil aktomiosin
terdiri dari dua subunit; Rec8 dan stromal antigen 2 (SA2). Subunit
SA2 ini dapat difosforilasi oleh Plk1 dan akan menyebabkan disosiasi dan aktivasi kontraksi . Pembentukan alur pembelahan tergantung pada trafik
kompleks kecuali stabilitas dipertahankan oleh protein yang disebut dan insersi vesikel membran .
shugosin yang memiliki situs pengikatan untuk subunit pengatur B56
dari
protein fosfatase 2A (PP2A) , yang memastikan bahwa SA2 tetap Perakitan dan aktivasi kompleks zona tengah spindel
tidak terfosforilasi. Setelah separase diaktifkan, cohesin dihidrolisis
dan dua kromatid sekarang terpisah menjadi kromosom dari dua sel Mikrotubulus kutub yang tertinggal setelah kromosom bergerak menuju
anak. Sekarang mikrotubulus kinetokor dapat mulai memisahkan kutub berfungsi merakit kompleks zona tengah spindel yang menentukan
kromosom. Pemisahan kromosom ini menandai awal mula sitokinesis . bidang pembelahan ( Modul 9: Gambar sitokinesis ). Kompleks zona
tengah ini terdiri dari tiga kelompok utama. Ada kelompok Aurora B /
inner centromere protein (INCENP) / survivin / Csc1, protein pengatur
8. APC memainkan peran penting dalam sakelar diferensiasi proliferasi sitokinesis 1 (PRC1) / KIF1 kelompok dan mitosis kinesinlike protein 1
dengan menghidrolisis penghambat protein pengikat DNA (Id) untuk (MKLP1) / MgcRac GTPase-activating protein (MgRacGAP) grup.
membebaskan faktor transkripsi seperti E2A yang mendorong Beberapa dari komponen ini, seperti PRC1, MKLP1 dan INCENP,
diferensiasi ( Modul 8: Gambar sakelar diferensiasi-proliferasi ). difosforilasi oleh kompleks cyclin B / cyclin-dependent kinase 1 (CDK1)
dan tidak aktif dalam sitoplasma. Dalam kasus MKLP1, fosforilasinya
menghambat aktivitas motoriknya, yang dengan demikian mencegahnya
mengikat ke spindel. Ketika
Sitokinesis
Proses terakhir dari mitosis adalah sitokinesis, yang bertanggung jawab untuk
pembelahan sel ketika sel membelah menjadi dua.

Modul 9: Gambar redistribusi CaM pada mitosis
Redistribusi kalmodulin selama periode waktu 90 menit mitosis dalam sel HeLa.
Di S / G 2 antarmuka, kalmodulin terkonsentrasi di nukleus (A), dan kemudian mulai memisahkan menjadi dua situs di mana sentrosom berada (B dan C). Saat spindel mulai terbentuk, ia
menjadi sangat terkonsentrasi di daerah kutub (D dan E), di mana ia tetap selama metafase (F),
anafase (G dan H) dan selama sitokinesis (I – P). Menjelang akhir anafase, kalmodulin mulai terkonsentrasi di korteks tepat di bawah membran plasma di tempat alur pembelahan akan
terbentuk (G). Kepadatan di wilayah ini menumpuk secara progresif di lokasi di mana proses pembelahan memotong sel menjadi dua. Direproduksi dari Li, CJ, Heim, R., Lu, P., Tsien, RY dan
Chang, DC (1999) Redistribusi dinamis kalmodulin dalam sel HeLa selama pembelahan sel seperti yang diungkapkan oleh teknik protein fusi GFP-kalmodulin. J. Sel Sci. 112: 1567–1577,
dengan izin dari The Company of Biologists; Lihat Li et al. 1999 .
cyclin B / CDK1 kompleks terdegradasi di anafase ( Modul 9: Gambar Aktivasi kontraksi

pemisahan kromosom ), protein terfosforilasi ini terdefosforilasi oleh Kontraksi cincin kontraktil dikendalikan oleh fosforilasi rantai ringan
fosfatase Cdc14a dan kemudian digabungkan ke dalam kompleks zona myosin (MLC) pada Ser-19 dan Thr-18, yang dilakukan dengan sejumlah
tengah spindel ( Modul 9: Gambar sitokinesis ). Situs penyisipan kompleks mekanisme ( Modul 9: Gambar sitokinesis ). Fosforilasi MLC ini
MKLP1 / MgcRacGAP mungkin bergantung pada kompleks Aurora B. mengaktifkan kepala non-musclemyosin II motor untuk berinteraksi
Aurora Bmay berperan dalam stimulatingMgcRacGAP, yang merupakan dengan aktin untuk menghasilkan kontraksi cincin. Salah satu jalur
komponen dari sistem persinyalan yang mengontrol perakitan cincin fosforilasi dilakukan oleh Mekanisme pensinyalan RhoA , yang
kontraktil aktomiosin . menghasilkan stimulasi Rho kinase (ROCK) yang mengaktifkan kontraksi
dengan menstimulasi MLC atau dengan menghambat subunit
penargetan myosin phosphatase 1 (MYPT1). Yang terakhir adalah
protein penargetan yang memposisikan protein fosfatase 1c (PP1c) di
tempat kerjanya ( Modul 5: Tabel PP1 peraturan, penargetan dan subunit
penghambat dan protein ), yang, dalam hal ini, berada pada molekul
Perakitan cincin kontraktil aktomiosin miosin, di mana ia dapat menghilangkan fosfat pengaktif pada MLC.
Kompleks zona tengah spindel menentukan posisi di mana cincin MYPT1 dihambat mengikuti fosforilasinya oleh Rho kinase dan Aurora B. Sitron
kontraktil terbentuk, dan ini juga membantu mengontrol aktivasi RhoA , kinase , yang merupakan Rho-effector kinase lainnya, juga telah terlibat
yang bertanggung jawab untuk memulai perakitan serat aktomiosin ( Modul dalam pengendalian aktivitas miosin.
9: Gambar sitokinesis ). Aktin dirakit melalui interaksi antara protein formin
dan keuntungan. Formin biasanya berfungsi untuk menutup ujung
berduri aktinflamen untuk mencegahnya tumbuh. Namun, RhoA-GTP
yang diaktifkan mengikat ke wilayah terminal-N formin, penghambatan
otomatisnya dihilangkan, dan filamen mulai tumbuh dengan nukleasi MLC juga dapat difosforilasi oleh myosin light chain kinase (MLCK) ,
yang dirangsang oleh Ca 2+ bertindak melalui kalmodulin (CaM) . Pasti
monomer aktin yang dibawa oleh keuntungan . Sebagai aktivasi kontraksi hasil
dan kontrak cincin kontraktil turun, ada aktin yang melimpah, dan ini ada perubahan luar biasa dalam distribusi CaM selama mitosis ( Modul 9:
kemudian dikurangi dengan cofin, yang bertindak untuk mengguncang atmitosis FigureCaMredistribution ). Konsentrasi yang tinggi di kutub
dan memperparah aktin yang berlebihan. spindel menunjukkan beberapa peran dalam proses anafase. Munculnya
CaM di lokasi alur pembelahan konsisten dengan peran Ca 2+ dalam
mengontrol sitokinesis ( Modul 9: Gambar sitokinesis ).

Modul 9: Gambar InsP 3 reseptor dan pembelahan sel
Induksi alur ekstra-belahan dengan menyuntikkan mikrosom yang kaya inositol 1,4,5-trisphosphate (InsP 3) reseptor dekat dengan membran.
Mikrosom disuntikkan ke dalam satu sel a Xenopus embrio setelah pembelahan pertama (A). Pada saat pembelahan berikutnya, alur ekstra muncul
di situs tempat inositol 1,4,5-trisphosphate (InsP 3) - mikrosom kaya telah disimpan. Direproduksi dari Dev. Biol., Vol. 214, Mitsuyama,
F., Sawai, T., Carafoli, E. Furuichi, T. dan Mikoshiba, K., Injeksi Mikro Ca 2+ fraksi mikrosom yang diperkaya penyimpanan untuk membagi telur kadal air
alur ekstra-pembelahan melalui inositol 1,4,5-trisphosphate-induced Ca 2+ rilis, hlm. 160–167. Hak Cipta (1999), dengan izin dari Elsevier; Lihat
Mitsuyama dkk. 1999 .
Eksperimen pencitraan telah mengamati Ca yang terlokalisasi 2+ sinyal di CDK. CAK memainkan peran penting dalam mengaktifkan CDK. Misalnya,
sekitar alur pembelahan. Ca yang terlokalisasi ini 2+ sinyal mungkin ini mengaktifkan cyclin D / CDK4 / 6 setelah memasuki nukleus ( Modul 9:
dilepaskan dari inositol 1,4,5-trisphos- Gambar aksi cyclin D / CDK ).
phate (InsP 3) reseptor karena alur pembelahan ekstra diinduksi dengan
menyuntikkan mikrosom yang kaya akan re-
ceptors dekat permukaan membran a Xenopus embrio ( Modul 9: Gambar
InsP 3 reseptor dan pembelahan sel ). Kinase seperti polo (Plks)
Kinase seperti Polo (Plks) ( Modul 9: Siklus sel tabel
Trafik dan insersi vesikel membran toolkit ), yang diekspresikan dari G 2 maju dan puncaknya pada saat
Protein G monomerik Rab11 , beroperasi melalui mitosis, adalah serin / treonin kinase itu
Protein 2 yang berinteraksi dengan keluarga Rab11 (FIP2) , Berperan dalam memainkan peran penting selama fase dengan mengontrol banyak
mengontrol lalu lintas dan masuknya vesikel baru untuk membentuk alur aspek mitosis, termasuk kerusakan amplop nuklir dan perakitan spindel , pemisahan
pembelahan ( Modul 9: Gambar sitokinesis ). kromosom di anafase
Lampiran A11 juga tampaknya memainkan peran dalam lalu lintas vesikel ke dan proses sitokinesis . Mereka memiliki domain N-terminal kinase dan
membran plasma, dan ini menunjukkan bahwa itu adalah Ca 2+ - proses yang duaC-terminal Polo-box (PB) domain (PB1 dan PB2) yang bertanggung
dimediasi. jawab untuk mengikat substrat mereka. Domain PB ini membentuk motif
pengikat fosfopeptida. Dalam keadaan istirahat, domain PB ini berputar
untuk berinteraksi dengan daerah katalitik kinase agar tidak aktif.
Kinase yang bergantung pada siklin Aktivasi Plks bergantung pada fosforilasi Thr-210 di T-loop dari domain
(CDK) -mengaktifkan kinase (CAK) kinase. Mereka juga memiliki motif D-box, yang mengontrol
Kinase pengaktifan cyclin-dependent kinase (CDK) (CAK) adalah penghancurannya oleh kompleks yang mempromosikan anafase (APC).
kompleks yang terdiri dari cyclin H, CDK7 dan Mat1, yang merupakan Plks, khususnya Plk1, memainkan peran penting dalam mengendalikan
protein jari-jari CINCIN yang menstabilkan kompleks. CAK berfungsi berbagai peristiwa selama fase M, seperti masuk ke mitosis ( Modul 9:
untuk mengaktifkan kompleks siklin / CDK dengan memfosforilasi residu Gambar entri mitosis ) dan pemisahan kromatid pada anafase ( Modul 9:
treonin yang terletak di daerah loop-T CDK. Wilayah T-loop ini Gambar pemisahan kromosom ).
menghambat CDK dengan menutupi situs pengikatan ATP mereka. CAK
memindahkan loop-T ini untuk mengaktifkan

Modul 9: Gambar sitokinesis
Gelembung Aktin-Profilin
fusi
FIP3
Rab11 Perakitan aktin Profilin
Lampiran
+
A11
Aktin
Ca 2+
GTP
+ RhoA in
ECT2 rm
Plk1 Fo Myosin
PDB GTP +
RhoA RhoA + Limau
MLC
kinase + P. P.
Cdh1 APC MgcRac +
Plk1 CELAH BATU PP1c
+ +
MKLP1 P.
MYPT1
PRC1 Aurora
KIF1 CSC1 Aurora
B PP1c
INCENP Kutub B
MYPT1
Survivin mikrotubulus +
Cdc14a P. P.
P.
PRC1
Zona tengah spindel
CaM MLCK
+
kompleks
P.
P.
MKLP1
INCENP Ca 2+ SITOKINESIS
Pengendalian sitokinesis.
Sitokinesis dimulai pada telofase, dan didorong oleh pembentukan cincin kontraktil aktomiosin dan oleh proses fusi vesikel. Kontraksi cincin menekan sel sehingga akhirnya membelah menjadi
dua. Pembentukan cincin kontraktil dikendalikan oleh kompleks zona tengah spindel yang terbentuk di daerah di mana mikrotubulus kutub berpotongan. Salah satu komponen kompleks
tersebut adalah MgcRacGAP, yaitu protein GTPase yang mengontrol aktivitas RhoA. Yang terakhir memiliki peran sentral dalam mengatur baik pembentukan cincin kontraktil dan aktivasi
cincin selama sitokinesis (lihat teks untuk rincian lebih lanjut).
Interaksi antara p21 , faktor transkripsi hormon 1,25-dihidroksivitamin D 3 [ 1,25 (OH) 2 D 3 ]

NF-Y dan polo-like kinase 1 (Plk1) dapat berfungsi untuk mempertahankan fungsi menghambat hiperplasia kelenjar paratiroid dengan meningkatkan
pos pemeriksaan p53 untuk mencegah kematian sel mitosis. ekspresi p21 ( Modul 7: Gambar sekresi PTH ). Mutasi p57 telah dikaitkan
dengan sindrom Beckwith- Wiedemann.
P27 juga memainkan peran penting dalam aktivasi kompleks cyclin E

/ CDK2 ( Modul 9: Gambar mekanisme pensinyalan siklus sel ). Timbulnya
Kinase yang bergantung pada siklin (CDK) proliferasi sel
penghambat menunggu penurunan yang cepat di level p27 di awal G 1
Ada dua famili yang sangat berbeda dari penghambat kinase tergantung ( Modul 9: Gambar dinamika siklus sel ).
cyclin (CDK) ( Modul 9: Perangkat siklus sel tabel ) yang berperan penting
dalam mengatur siklus sel: keluarga INK4 dan keluarga Cip / Kip.
Keluarga INK4 berfungsi untuk menghambat kompleks cyclinD / CDK4

/ 6 ( Modul 9: Gambar mekanisme pensinyalan siklus sel ). Ada minat yang Protein kantong
cukup besar dalam keluarga ini karena fungsi p15 di mengubah faktor Protein kantong, diwakili oleh protein retinoblastoma (Rb) keluarga ( Modul
pertumbuhan β 9: Perangkat siklus sel tabel ) mengandung tiga protein: Rb / p105, p107
(TGF- β) penghambatan proliferasi sel . Ada juga yang tertarik p16 INK4a , yangdan p130 / Rbl2. Rb memainkan peran sentral dalam mengatur siklus sel
merupakan penghambat khusus CDK4, karena merupakan a penekan melalui kontrol mereka terhadap faktor transkripsi keluarga E2F yang
tumor yang berperan dalam perkembangan beberapa jenis kanker. p16 INK4a mengatur ekspresi sejumlah komponen siklus sel, seperti cyclin E, cyclin
juga telah terlibat dalam jalur pensinyalan hipertrofi kompensasi . A, Cdc25A dan E2F itu sendiri ( Modul 9: Gambar mekanisme pensinyalan
siklus sel ). Keluarga Rb dan keluarga E2F terikat satu sama lain ( Modul 9:
Gambar interaksi Rb – E2F ) untuk menyiapkan jaringan interaksi
Aktivitas cyclin E / CDK2 dikendalikan oleh famili Cip / Kip yang lebih kompleks yang berfungsi untuk mengaktifkan dan menekan transkripsi
tua dari famili INK4 secara evolusioner, terdiri dari p21, p27 (KIP1) dan sejumlah besar gen. Keluarga Rb bertindak dengan mengatur aktivitas
p57 (KIP2). Itu penangkapan siklus sel yang diinduksi p53 tergantung keluarga E2F, dengan Rb bertindak sebagai penggerak, sedangkan p107
pada aktivasi transkripsi dari berbagai komponen siklus sel, seperti p21 ( Modul
dan p130 / Rbl2 adalah penekan.
4: Gambar fungsi p53 ). Demikian pula,

Modul 9: Gambar interaksi Rb – E2F
Protein kantong
E2F Keluarga faktor transkripsi
Rb
NLS
E2F1 dan E2F2 DB REDUP
Rb
E2F3a DB REDUP
Rb
E2F3b DB REDUP
hal.107
NES
E2F4 dan E2F5 DB REDUP

p130
PcG
E2F6 DB REDUP
E2F7 DB1 DB2
Struktur domain dari kelompok faktor transkripsi E2F dan mitra pengikat keluarga Rb mereka.
Semua faktor transkripsi E2F memiliki domain pengikat DNA (DB), dan kebanyakan dari mereka juga memiliki domain dimerisasi (DIM). Domain pengikatan keluarga Rb (hijau) yang terletak di
wilayah terminal-C dari aktivator transkripsi E2F1-E2F3 bertanggung jawab untuk mengikat protein retinoblastoma (Rb), sedangkan p107 dan p130 mengikat ke domain serupa pada penekan
E2F4 dan E2F5. E2F6 dan E2F7 tidak mengikat protein saku, tetapi E2F6 mengikat kelompok protein Polycomb (PcG). Isoform E2F1 – E2F3 memiliki sinyal lokalisasi nuklir (NLS), sedangkan
E2F4 dan E2F5 memiliki dua sinyal ekspor nuklir (NES).
Protein kantong memiliki peran penting dalam (E2F1, E2F2 dan E2F3a) dan yang bertindak sebagai penekan (E2F4 –
mempertahankan sel dalam G 0 negara dengan menekan gen E2F ( Modul 9: E2F7) ( Modul 9: Gambar interaksi Rb – E2F ). Baik penggerak maupun
Gambar aksi cyclin D / CDK ). Banyak perhatian penindas dikendalikan oleh keluarga protein kantong . Protein
berfokus pada Rb, yang merupakan protein inti yang aktivitasnya diatur retinoblastoma (Rb)
melalui keadaan fosforilasinya. Selama bertindak untuk mengatur E2F1 – E2F3, sedangkan penekan E2F4 dan
istirahat G 0 fase, Rb hipofosforilasi mengikat E2F untuk menekan E2F5 diatur oleh protein saku p107 dan p130 ( Modul 9: Gambar aksi
aktivitas transkripsi. Namun, kapan cyclin D / CDK ). E2F6 dan E2F7 bekerja secara independen dari protein
cyclin D / cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4 / 6) mulai memfosforilasi Rb, kantong.
yang terakhir meninggalkan situs promotor untuk memungkinkan E2F1 – Keluarga TheRb / E2F membuat jaringan yang tidak hanya mengontrol
E2F3 mentranskripsikan berbagai gen yang berfungsi dalam siklus sel ( Modul proliferasi sel, tetapi juga berpartisipasi dalam kontrol pos pemeriksaan,
9: Gambar mekanisme pensinyalan siklus sel ). Dalam kasus di mana diferensiasi, dan apoptosis.
anggota keluarga Rb bertindak untuk mengontrol penekan seperti E2F4 dan
E2F5, fosforilasi p107 dan p130 / Rbl2 menghilangkan penekan ini. Oleh
karena itu, ada dua mekanisme utama di mana kelompok Rb mengatur
transkripsi. Rb memungkinkan isoform E2F1 – E2F3 untuk menggunakan
Kerusakan DNA dan pensinyalan pos pemeriksaan
peran aktivatornya, sedangkan p107 dan p130 menghilangkan aktivitas
Kerusakan DNA sering terjadi selama kehidupan sel dan dapat
penekan E2F4 dan E2F5 ( Modul 9: Gambar aksi cyclin D / CDK ).
menyebabkan mutasi dan perkembangan kanker. Ada berbagai jenis
kerusakan yang menimbulkan berbagai jenis lesi DNA yang kemudian
ditangani dengan mekanisme perbaikan canggih yang sering disebut
sebagai jalur respons kerusakan DNA (DDR). Karena proses perbaikan
ini membutuhkan waktu untuk diselesaikan, masalah serius muncul pada
Keluarga faktor transkripsi E2F sel yang berkembang biak secara aktif. Akan menjadi bencana jika sel
Keluarga faktor transkripsi E2F ( Modul 9: Perangkat siklus sel tabel ) memulai sintesis atau mitosis DNA sambil memperbaiki DNA mereka.
memainkan peran penting dalam proliferasi sel dengan mengontrol Akibatnya terjadi kerusakan DNA pensinyalan pos pemeriksaan sistem
transkripsi banyak komponen kunci dari siklus sel. E2F berfungsi yang beroperasi untuk mengkoordinasikan proses perbaikan DNA
bersama dengan mitra pengikatnya DP1 dan DP2. Keluarga E2F dapat dengan fase berbeda dari siklus sel.
dibagi menjadi kelompok yang merupakan aktivator transkripsi yang kuat

Kerusakan DNA Modul 9: Perangkat pensinyalan pos pemeriksaan tabel
Kerusakan DNA menyebabkan stres genotoksik yang disebabkan oleh Toolkit pensinyalan pos pemeriksaan.
Pensinyalan pos pemeriksaan

agen eksogen dan endogen yang menghasilkan berbagai jenis lesi. Lesi
komponen Komentar
ini kemudian dikenali oleh komponen mekanisme perbaikan yang Reseptor / sensor
berbeda. Kerusakan DNA ini disebabkan oleh dua kelompok agen Ku 70 dan Ku80 Salah satu sensor yang mengenali
DSB ( Modul 9: Gambar G 1
utama. Pertama, ada agen eksogen seperti bahan kimia, ultraviolet (UV)
pensinyalan pos pemeriksaan )
dan radiasi pengion (IR). Kedua, ada agen endogen seperti spesies RAD 50 Salah satu sensor yang mengenali
oksigen reaktif (ROS) DSB ( Modul 9: Gambar G 1
pensinyalan pos pemeriksaan )
RPA Replikasi protein A melapisi tunggal

yang menyebabkan kerusakan DNA, oksidasi basa, ketidaksesuaian yang DNA terdampar (ssDNA) ( Modul 9:
disebabkan oleh cacat replikasi dan putusnya untai yang disebabkan oleh Gambar S / G 2 fase pensinyalan pos
pemeriksaan )
runtuhnya garpu replikasi. Double strand break (DSBs), yang merupakan
Transduser / penguat Terkait fosfoinositida 3-kinase
salah satu lesi yang paling mematikan, disebabkan oleh beberapa faktor kinase (PIKK)
termasuk replikasi fork collapse yang disebabkan oleh pemblokiran lesi ATM Mutasi ataksia-telangiektasia (ATM)
ATR Terkait ATM dan RAD3
yang disebabkan oleh ROS, penyusunan ulang genom normal yang terjadi
DNA-PK Protein kinase yang bergantung pada DNA
selama meiosis atau rekombinasi V (D) J atau oleh fisik. stres yang TIP60 Protein asetilase
diberikan pada kromosom dicentrik saat mereka ditarik terpisah saat Adaptor / perancah
protein
mitosis. Ketika DSB tersebut terjadi selama fase S, tingkat CDK yang tinggi
MRE11 Protein rekombinasi meiotik-11
akan menginduksi reseksi DSB yang menghasilkan munculnya DNA untai Nbs1 Sindrom kerusakan Nijmegen
tunggal (ssDNA). Hentinya DNA polimerase juga dapat mengakibatkan protein-1 bertanggung jawab untuk perekrutan ATM
traktus ssDNA ketika replikatif helikase dilepaskan dari percabangan maju.

MDC1 Mediator pos pemeriksaan kerusakan DNA
Itu pensinyalan pos pemeriksaan jalur dipicu oleh DSB atau ssDNA. Itu Jalur protein-1 adalah adaptor yang berfungsi
anemia Fanconi / BRCA juga tampaknya memainkan peran sentral dalam di G 1 pensinyalan pos pemeriksaan ( Modul
9: Gambar G 1 pensinyalan pos pemeriksaan )
perbaikan DNA dan kontrol siklus sel.
PERJALANAN Protein yang berinteraksi dengan ATR adalah adaptor
yang berfungsi di S / G 2 pos pemeriksaan

pensinyalan ( Modul 9: Gambar S / G 2
fase pensinyalan pos pemeriksaan )
RAD17-RFC RAD17-replikasi faktor C berfungsi sebagai
Aktivasi stres genotoksik dari NF- κ Sinyal B. pemuat penjepit untuk kompleks 9-1-1 Komponen
menyediakan mekanisme lain untuk melindungi sel setelah kerusakan DNA. RAD-9 A kompleks 9-1-1 komponen A kompleks 9-1-1
RAD1 komponen A dari protein-1 pengikat Topoisomerase
HUS1 kompleks 9-1-1
Cacat pada jalur pensinyalan DDR telah dikaitkan dengan sejumlah TOBP1
gangguan seperti Sindrom Ataxia telangiectasia (AT) dimana mutasi Claspin Protein adaptor yang menghubungkan ATR
CHK1 ( Modul 9: Gambar S / G 2 fase pensinyalan pos
masuk ataksia telangiectasia bermutasi (ATM) menghasilkan cacat
pemeriksaan )
dalam perbaikan double strand break (DSBs). Kinase pos pemeriksaan
(CHKs)
CHK1 Checkpoint kinase 1
CHK2 Checkpoint kinase 2
Pensinyalan pos pemeriksaan
DNAdamage mengaktifkan sistem pensinyalan checkpoint yang memiliki

komponen serupa dengan yang ditemukan di banyak jalur pensinyalan sel
lainnya. Komponen dari alat pensinyalan pos pemeriksaan ( Modul 9: Toolkit
G 1 checkpoint memberi sinyal ke DNA double-strand break (DSBs)
pensinyalan pos pemeriksaan tabel ) diatur ke dalam jalur pensinyalan yang
menyampaikan informasi dari situs kerusakan DNA ke berbagai efektor hilir
DNA double-strand break (DSBs) adalah salah satu lesi yang paling
yang dapat menghentikan siklus sel untuk sementara. Lesi DNA, seperti
mematikan dan bertanggung jawab untuk memicu
double-strand break (DSBs) atau single-stranded DNA (ssDNA),
menurunkan dua G 1 kaskade pensinyalan pos pemeriksaan ( Modul 9: Gambar G 1 pensinyalan
memberikan rangsangan yang dikenali oleh 'reseptor'. Yang terakhir ini
pos pemeriksaan ):
kemudian digabungkan melalui transduser / penguat untuk mengaktifkan
checkpoint kinase yang berfungsi sebagai pembawa pesan yang Jalur pensinyalan DNA-protein kinase (DNA-PK)
menyampaikan informasi ke berbagai efektor, yang merupakan komponen
dari mesin siklus sel. Komponen kunci dari jaringan pensinyalan pos (Sebuah)Kerusakan DNA dikenali oleh komponen Ku80 dari kompleks
pemeriksaan adalah fosfoinositida kinase terkait 3-kinase (PIKK) yang Ku70-Ku80 yang menyediakan inti untuk mengikat komponen
diwakili oleh Mutasi ataksia-telangiektasia (ATM) , Terkait ATM dan RAD3, jalur lainnya.
dan Protein kinase yang bergantung pada DNA . Ketiga PIKK inilah yang
memiliki fitur signifikan dalam sistem persinyalan pos pemeriksaan yang (b) DNA-PK, artemis, dan DNA ligase IV berasosiasi dengan
akan diilustrasikan dengan mempertimbangkan kompleks Ku. DNA-PK diaktifkan melalui reaksi autofosforilasi.
DNA ligase IV kemudian menggabungkan kedua ujungnya
(c) untuk menyelesaikan proses perbaikan. Selain itu, DNA ligase
dapat berperan dalam proses
G 1 pos pemeriksaan yang menandakan putusnya untai ganda DNA

(DSB) dan S dan G 2 / M checkpoint memberi sinyal ke DNA untai tunggal . G 1 penangkapan dengan mengaktifkan p53 seperti yang akan dijelaskan di
bagian berikut.

Modul 9: Gambar G 1 pensinyalan pos pemeriksaan
Ionisasi
Untai ganda DNA
radiasi
istirahat (DSB)
5
3
H2AX
1 RAD50
Sebuah Ku70-Ku80
MRE11 Nbs1 P. Ac
RAD50
ATM
MRE11 Nbs1
P.
3
2
ATM Ac
ATM
b DNA-PK
Artemis
TIP60
DNA ligase IV
P. P.
P. P.
c RAD50
P. Ac
MRE11 Nbs1 P.
ATM MDC1
MDC1
Ac RAD50 4
P.
Ac MRE11 Nbs1
P.
5 ATM
p53 P. 7
p21
Ac P
Fase G1 CHK2 P
menangkap P.
CDK2 P. PPP
6
Cyclin E. Cdc25a P.
G 1 mekanisme pensinyalan pos pemeriksaan.

Radiasi pengion menyebabkan double-strand break (DSBs) yang menyebabkan dua jalur sinyal kerusakan DNA utama yang menangkap sel-sel di G 1 fase siklus sel. Sistem pensinyalan
DNA-protein kinase (DNA-PK) (a-c). Jalur persinyalan ATM / pos pemeriksaan 2 (1-7).
Jalur persinyalan ATM / pos pemeriksaan 2 trols G 1 perkembangan dan sintesis DNA dan
penghambatan hasil langkah kritis ini di G 1 penangkapan fase ( Modul
1. Cara lain di mana DSB dikenali tergantung pada pengikatan
9: Gambar siklus sel signallingmech-
kompleks MRN yang terdiri dari protein rekombinasi meiosis
anisme ).
protein11 (MRE-11), RAD50 dan Nijmegen breakage
7. CHK2 yang diaktifkan juga dapat menahan sel dengan
syndrome protein-1 (Nbs1). Ini adalah RAD50 yang
memfosforilasi dan mengaktifkan faktor transkripsi p53 ( Modul 4:
bertanggung jawab untuk mengenali DSB.
Gambar fungsi p53 ). Salah satu mekanisme utama yang digunakan
oleh p53 adalah dengan
tivate G 1 penangkapan dengan mengaktifkan p21, yang merupakan poten penghambat
2. Anggota kompleks MRN ataxia-telangiectasia bermutasi (ATM)
cyclin-dependent kinase (CDK)
selama itu beralih dari dimer tidak aktif ke monomer
( Modul 9: Gambar jaringan pensinyalan proliferasi ). p21
terfosforilasi aktif. Ini adalah Nsb1 yang mengikat ATM yang
menghambat CDK2 yang mengaktifkan transkripsi gen yang
diaktifkan ini. TIP60 juga berperan dengan asetilasi dan
diatur E2F yang diperlukan untuk permulaan replikasi DNA ( Modul
fosforilasi ATM.
9: Gambar mekanisme pensinyalan siklus sel ). Sejumlah
mekanisme yang bergantung pada p53 lainnya dapat
3. Salah satu tindakan pertama ATM yang diaktifkan adalah
menghambat siklus sel seperti yang dijelaskan di bagian
memfosforilasi ekor terminal-C dari varian histon H2AX, yang
memulai proses penguat. Asetilase TIP60 juga berperan
penangkapan siklus sel yang diinduksi p53 .
dengan membuka kromatin dengan asetilasi H2A dan H4.
Protein asetilase TIP60 juga berperan dalam menahan pertumbuhan dengan

asetilasi p53 pada lisin-120.
4. Proses amplifikasi ini diselesaikan oleh
fosforilasi mediator perekrutan H2AX dari S dan G 2 / M checkpoint memberi sinyal untai tunggal
DNA damage checkpoint protein-1 (MDC1), yang merupakan
DNA
adaptor yang merekrut kompleks MRN– ATM tambahan untuk
Jalur pensinyalan ATR / pos pemeriksaan 1, yang terjadi
membangun populasi lokal molekul ATM yang diaktifkan.
terutama selama S dan G 2 fase siklus sel, beroperasi selama proses
rekombinasi homolog. Itu
5. ATM yang diaktifkan kemudian memfosforilasi checkpoint
Pemicu utama yang memulai respons pensinyalan pos pemeriksaan ini
kinase 2 (CHK2), yang bertanggung jawab
adalah keberadaan DNA untai tunggal (ssDNA) sebagaimana diuraikan
G 1 penangkapan fase melalui dua jalur utama. CHK2
dalam urutan peristiwa berikut ( Modul 9:
6. hyperphosphorylates Cdc25A, yaitu
Gambar S / G 2 fase pensinyalan pos pemeriksaan ):
salah satu kota dengan spesifikasi ganda Cdc25 fosfatase yang
bekerja dengan menghilangkan fosfat penghambat pada CDK2 yang 1. Langkah pertama dalam jalur pensinyalan adalah pelapisan daerah
mengontrol CyclinE. Cyclin E con- untai tunggal dengan replikasi protein A

Modul 9: Gambar S / G 2 fase pensinyalan pos pemeriksaan
RAD17-
5
RPA RFC HUS1
5 3 RAD1
1 2
PERJALANAN
PERJALANAN RAD9
ssDNA ATR ATR
9-1-1
kompleks
RAD17-
RFC
P. PERJALANAN P.
PPP CHK1
CDK2 P. ATR TOPBP1
Cdc25A P.
Cyclin E. Claspin
Fase S. 5 4
menangkap
p21 6
P.
hal.53 hal
CHK1 P
GADD45a
7
P.
Fase G2 / M.
CDK1 P. P.
menangkap Cdc25C
Cyclin B
S dan G 2 fase pensinyalan pos pemeriksaan.

Jalur pensinyalan ATR / checkpoint 1 merespons DNA untai tunggal (ssDNA) dengan memulai kaskade pensinyalan yang menghasilkan S atau G 2
penangkapan tergantung pada fase siklus sel. Lihat teks untuk mengetahui detail urutan peristiwa yang dinomori
(RPA). Yang terakhir kemudian berfungsi sebagai reseptor untuk merekrut 6. CHK2 yang teraktivasi dapat menghentikan siklus sel dengan
protein yang berinteraksi dengan ATR (ATRIP), yang berfungsi sebagai memfosforilasi dan mengaktifkan faktor transkripsi p53
adaptor yang membawa protein kinase yang terkait dengan ATM dan RAD3 ( Modul 4: Gambar fungsi p53 ). penangkapan siklus sel yang diinduksi
(ATR) ke dalam situsDNAdamage. Kompleks RPA– ATRIP – ATR ini tidak p53 tergantung pada sejumlah mekanisme ( Modul 9: Gambar jaringan
cukup untuk mendorong aktivasi ATR, yang memerlukan perekrutan pensinyalan proliferasi ). Salah satu mekanisme utama yang digunakan
komponen tambahan. oleh p53 adalah mengaktifkan p21, yang merupakan sebuah poten penghambat
cyclin-dependent kinase (CDK) . p21 menghambat aktivitas CDK2 yang
2. Aktivasi ATR bergantung pada kompleks 9-1-1, yang merupakan mengontrol transkripsi gen yang diatur E2F yang diperlukan untuk
molekul berbentuk cincin dari RAD9, RAD1 danHUS1. Pemuatan replikasi DNA ( Modul 9: Gambar mekanisme pensinyalan siklus sel ).
9-1-1 di persimpangan templat-primer difasilitasi oleh faktor replikasi Protein lain disebut
RAD17 pemuat penjepit C (RAD17-RFC).
GADD45a , yang diregulasi oleh p53, bekerja bersama dengan
3. Setelah kompleks 9-1-1 berada di tempatnya, ujung terminal-C dari penekan tumor Wilms (WT1) untuk memisahkan kompleks cyclin B /
komponen RAD9 kompleks ini terfosforilasi dan ini menyediakan CDK1 dengan mengikat ke CDK1 ( Modul 9: Gambar jaringan
tempat pengikatan yang merekrut protein-1 pengikat topoisomerase pensinyalan proliferasi ).
(TOPBP1). TOPBP1 diposisikan dekat dengan ATR dan dapat 7. CHK1 juga memfosforilasi Cdc25C, yang menghilangkan fosfat
mengaktifkan yang terakhir melalui domain aktivasi ATR. penghambat pada CDK1 yang mengontrol cyclin B yang
bertanggung jawab untuk peristiwa akhir sel
4. Setelah TOPBP1 mengaktifkan ATR, yang terakhir dapat mulai siklus dan dengan demikian berkontribusi pada G 2 / Penangkapan fase M ( Modul
memfosforilasi dan mengaktifkan checkpoint kinase 1 (CHK1), yang 9: Gambar mekanisme pensinyalan siklus sel ).
menyampaikan informasi ke komponen siklus sel yang
menyebabkan penangkapan siklus sel. Interaksi antara CHK1 dan Jalur anemia Fanconi / BRCA
ATR difasilitasi oleh penjepit protein. Jalur Fanconi anemia / BRCA beroperasi selama
Kerusakan DNA yang disebabkan oleh ikatan silang DNA dan bentuk
5. CHK2 hyperphosphorylates Cdc25A, yang merupakan salah satu kota dengan stres genotoksik lainnya. Komponen jalur ini terungkap selama analisis Anemia
spesifikasi ganda Cdc25 fosfatase yang bekerja dengan menghilangkan fosfat fanconi , yang merupakan penyakit heterogen secara genetik yang
penghambat pada CDK2 yang mengontrol menyebabkan ketidakstabilan kromosom. Ada kelompok komplementasi
Cyclin E. Cyclin E mengontrol G 1 perkembangan dan sintesis DNA anemia Fanconi (FANC) yang memiliki setidaknya 12 komponen (A, B,
dan penghambatan langkah kritis ini C, D1, D2, E, F, G, I, J, L dan
menghasilkan G 1 penangkapan fase ( Modul 9: Gambar mekanisme pensinyalan
siklus sel ). M). Protein FANC ini, yang tampaknya berfungsi sebagai dua

Modul 9: Gambar jalur anemia Fanconi
Anemia fanconi Kompleks 2 Ionisasi

D1 /
radiasi
komplementasi BRCA2
FANCD2
grup (FANC) J/
ATR
B 2
G BACH1
SEBUAH
L
FE
D1 /
Kompleks 1 P.
CM / BRCA2
FANCD2
HEF J/
Ubiquitin BACH1
Ubiquitin
3 4
1
Tertinggal
untai GB
SEBUAH L Usp1
FE
CM /
HEF
P.
D1 / FANCD2
Garpu replikasi terhenti BRCA2 J/
di ikatan silang DNA
BRCA1 BACH1
6 ?
DNA Siklus sel
perbaikan peraturan
Terkemuka
BRCA1
untai
Jalur anemia Fanconi dalam perbaikan DNA dan kontrol siklus sel.
Jalur anemia Fanconi berfungsi dalam perbaikan DNA, terutama sebagai respons terhadap ikatan silang DNA (garis merah vertikal). Protein Fanconi anemia complementation group (FANC)
bekerja sebagai bagian dari dua kompleks makromolekul yang ditarik ke dalam daerah tersebut ketika replikasi DNA terhenti di ikatan silang. Kompleks 1 (protein hijau) memiliki ubiquitin ligase
(L) yang ada di mana-mana FANCD2, yang merupakan bagian dari kompleks 2 (protein kuning). Monoubiquitination dari FANCD2 sangat penting dalam aktivasi jalur ini. Informasi yang
digunakan untuk membuat gambar ini diambil dari Kennedy dan D'Andrea (2009 ).
kompleks terpisah (kelompok protein hijau dan kuning ditunjukkan pada Modul titik pensinyalan ), adalah salah satu kinase yang dapat memfosforilasi
9: Gambar jalur anemia Fanconi ), bekerja sama satu sama lain dalam FANCD2.
pengoperasian sistem pensinyalan yang merespons berbagai cacat pada 3. Subunit L kompleks 1 adalah ligase ubiquitin yang ada di mana-mana
DNA. Jalur ini terutama terlihat selama sintesis DNA ketika garpu dan mengaktifkan FANCD2 untuk memfasilitasi pelekatan kompleks
replikasi terhenti karena cacat seperti ikatan silang DNA. Bagaimana 2 ke garpu replikasi.
semua fungsi protein ini masih dikerjakan dan hipotesis berikut 4. Itu ubiquitin-spesifik protease 1 (Usp1) membalikkan ini
menggambarkan beberapa fitur utama dari jalur tersebut ( Modul 9: proses aktivasi dengan menghapus FANCD2.
Gambar jalur anemia Fanconi ): 5. Fungsi persis kompleks 2 masih belum jelas, tetapi tampaknya
berkontribusi pada perbaikan DNA dan regulasi siklus sel. Misalnya,
FANCD2 dapat berpartisipasi dalam perbaikan DNA dengan berinteraksi
dengan berbagai enzim rekombinasi.
1. A, B, C, E, F, G, L, M dan mungkin I (berwarna hijau) membentuk kompleks 6. Kanker payudara 1 (BRCA1) juga ditarik ke dalam kompleks
1 yang mengikat untai tertinggal yang terhenti. Protein M telah dan memiliki peran dalam menjalankan proses yang bertanggung jawab atas perbaikan
diidentifikasi sebagai endonuklease yang terkait dengan helikase untuk DNA
DNA terstruktur bercabang (Hef).

Mutasi komponen jalur aemia / BRCA Fanconi dan-
bertanggung jawab atas penyakit heterogen Anemia secara genetik
2. Kelompok protein FANC lainnya membentuk kompleks 2 yang
fanconi .
memiliki tiga anggota (berwarna kuning): D1 [(juga dikenal sebagai kanker
payudara 2 (BRCA2) ], D2 (dirujuk di sini sebagai FANCD2) dan
protein J yang telah diidentifikasi sebagai protein C-terminal helicase Aktivasi stres genotoksik dari NF- κ Sinyal B.
(BRIP1) yang berinteraksi dengan BRCA1, yang juga dikenal Stres genotoksik akibat kerusakan DNA yang disebabkan oleh berbagai
sebagai BACH1. Kedua reaksi fosforilasi dan ubiquitination telah gangguan, seperti radiasi pengion dan obat antikanker, dapat memicu jalur
terlibat dalam aktivasi dan perlekatan protein ini ke DNA. Itu Ataksia perlindungan berdasarkan aktivasi NF- κ Jalur pensinyalan B. (lihat Langkah
telangiektasia bermutasi dan kinase terkait Rad3 (ATR) , yang 10 dalam Modul 2: Gambar NF- κ Aktivasi B. ). Aktivitas ubiquitin E3 ligase Parkin
diaktifkan selama mungkin sangat relevan berkaitan dengan kelangsungan hidup sel karena
salah satu gen yang diaktifkan oleh NF- κ B adalah
radiasi pengion ( Modul 9: Gambar S / G 2 pemeriksaan fase

Modul 9: Gambar G 1 sinyal proliferatif
Faktor pertumbuhan Faktor pertumbuhan
(kompetensi) (perkembangan)
GFR GFR
Faktor pertumbuhan
pensinyalan Otokrin
jalur lingkaran
Sitoplasma
GF PPP Inti
Rb
Cyclin E.
GFR
Cyclin A
Cdc25A
CDK4
Myc
Ets Cyclin D1 E2F E2F
Jun Rb DNA
perpaduan
G0 G1 R S
Aspek spasiotemporal dari pensinyalan proliferatif.

Faktor pertumbuhan kompetensi memulai sejumlah jalur pensinyalan yang membawa informasi ke dalam nukleus untuk segera mengaktifkan gen-gen awal. Beberapa dari gen awal ini
menyandikan informasi untuk ekspresi faktor pertumbuhan perkembangan (GF) dan reseptornya (GFR) untuk membentuk loop autokrin untuk mendorong kejadian selanjutnya. Gen awal lainnya
menyandikan faktor transkripsi seperti E dua puluh enam (ETS), Jun dan Myc untuk memulai transkripsi gen selanjutnya, seperti cyclin D, yang bergabung dengan cyclin-dependent kinase
(CDKs) untuk memfosforilasi protein retinoblastoma (Rb) : salah satu penjaga gerbang yang menjaga jalan melewati titik pembatasan (R). Peristiwa utama pada titik pembatasan (R) adalah
fosforilasi Rb, yang menghilangkan penghambatan E2F dan memungkinkan faktor transkripsi ini meningkatkan ekspresi komponen siklus sel (mis. cyclin E, cyclin A dan Cdc25A) bertanggung
jawab untuk memulai sintesis DNA. Rincian lebih lanjut dari urutan aktivasi ini tersedia di Modul 9: Gambar mekanisme pensinyalan siklus sel .
atrofi optik 1 (OPA1 ), yang penting untuk mempertahankan transmisi informasi dari reseptor faktor pertumbuhan ke krista di mitokondria dan dengan
demikian mencegah apop-inti dalam jangka waktu yang lama. tosis ( Modul 5: Gambar OPA1 dan renovasi krista mitokondria ).
Aliran informasi selama pensinyalan proliferatif
Proliferasi sel Sebagian besar jalur pensinyalan yang digunakan untuk mengirimkan informasi ke
Mengistirahatkan sel dalam fase pertumbuhan nol (G 0) diinduksi untuk memasuki dalam sel terdiri dari elemen sekuensial, beberapa di antaranya cukup stabil dan
kembali siklus sel oleh faktor pertumbuhan yang berfungsi dapat menyebar untuk menyebarkan informasi jauh ke dalam sel, sehingga
merangsang proses proliferasi sel ( Modul 9: Gambar jaringan siklus sel ). memecahkan masalah spasial. Peristiwa pensinyalan awal ini didorong oleh apa
yang disebut faktor pertumbuhan kompetensi di mana mereka mengatur panggung
Aspek spasial dan temporal secara signifikan berperan dalam aktivasi untuk tindakan faktor pertumbuhan perkembangan selanjutnya.
proliferasi sel dengan pensinyalan faktor pertumbuhan
jalur ( Modul 9: Gambar G 1 sinyal proliferatif ). Masalah spasial ( Modul 9: Gambar G 1 sinyal proliferatif ). Solusi dari masalah temporal
menyangkut fakta bahwa faktor pertumbuhan memiliki dua elemen. Pertama,
bertindak di permukaan sel harus mentransfer informasi ke target mekanisme pensinyalan menunjukkan sedikit desensitisasi, sehingga
internal, banyak di antaranya ditemukan di nukleus. Berkenaan dengan memungkinkan mereka untuk beroperasi dalam periode yang lama. Kedua, jalur
masalah temporal, jalur pensinyalan- pensinyalan memicu serangkaian peristiwa transkripsi gen yang berfungsi untuk
cara harus beroperasi dalam waktu lama di G 1. Pertanyaan tentang waktu yang menjaga aliran informasi.
dibutuhkan untuk merangsang sel untuk memasuki selama masa kritis 1 periode. Satu-satunya cara melakukan ini adalah untuk
siklus sel juga terlihat selama penyelesaian meiosis saat pembuahan , dimana menginduksi ekspresi jalur pensinyalan tambahan itu
Ca 2+ lonjakan harus bertahan selama 2 jam sebelum zigot berkomitmen untuk beroperasi nanti di G 1. Selama kaskade transkripsi inilah faktor
pertumbuhan perkembangan dan reseptornya berada
memulai pertumbuhan dan perkembangannya. Contoh lainnya adalah Ca 2+ memberi
sinyal pada limfosit, di mana diperlukan periode stimulasi panjang yang serupa ditempatkan untuk menyediakan jalur pensinyalan tambahan yang membawa
untuk mendorong sel ke dalam siklus sel. Oleh karena itu, aliran informasi informasi dari luar untuk mendorong beberapa elemen pensinyalan siklus sel
selama pensinyalan proliferatif diadaptasi selanjutnya yang bertanggung jawab untuk memulai sintesis DNA.

Modul 9: Gambar sinyal faktor pertumbuhan
Faktor pertumbuhan menggunakan sejumlah besar jalur pensinyalan untuk mengaktifkan proliferasi sel.
Sejumlah jalur pensinyalan bekerja sama satu sama lain untuk memediasi aksi faktor pertumbuhan. Komponen yang diwarnai dengan warna merah bertanggung jawab untuk membawa informasi
dari permukaan sel ke dalam nukleus. Beberapa dari komponen ini adalah faktor transkripsi, sedangkan yang lainnya adalah komponen pensinyalan seperti Ca 2+ dan protein kinase seperti protein
kinase 1/2 (ERK1 / 2) yang diatur sinyal ekstraseluler dan protein kinase B (PKB) yang menargetkan faktor transkripsi yang tinggal di dalam nukleus. Semua faktor transkripsi ini mengontrol
ekspresi komponen siklus sel yang diperlukan untuk menginduksi sintesis DNA. Rincian lebih lanjut dari jalur pensinyalan ini diberikan dalam teks.
Singkatnya, faktor pertumbuhan menggunakan sejumlah mekanisme yang kemudian berpindah ke inti ( Modul 2: Pensinyalan Gambar
pensinyalan untuk memulai proses proliferasi sel. Smad ). Salah satu fungsi Smads adalah meningkatkan ekspresi
Di awal G 1, jalur pensinyalan ini mengirimkan informasi ke nukleus untuk
memicu kaskade transkripsi penghambat cyclin-dependent kinase (CDK) p15 ( Modul 4: FigureMyc
yang berpuncak pada fosforilasi protein retinoblastoma (Rb) di titik sebagai penekan gen ), yang bertindak untuk menghambat proliferasi sel.
pembatasan. Karena peran jalur pensinyalan yang bergantung pada
faktor pertumbuhan menurun selama 2. Itu Jalur pensinyalan Landak (Hh) mengaktifkan
ing G 1, tanggung jawab untuk mendorong siklus sel sampai selesai secara zinc- finger transcriptional activatorGLI1, yang berpindah ke nukleus
bertahap diserahkan ke siklus sel endogen untuk mengaktifkan sejumlah gen, beberapa di antaranya
mekanisme pensinyalan berdasarkan cyclin cascade (panah biru masuk Modul merupakan komponen dari sistem pensinyalan lain ( Modul 2:
9: Gambar siklus sel ). Peristiwa siklus sel ini digerakkan oleh sejumlah jalur Gambar jalur pensinyalan Landak ).
pensinyalan faktor pertumbuhan .
3. Itu kanonik Wnt / β- jalur catenin mengaktifkan
faktor transkripsi β- catenin, yang berpindah ke dalam nukleus untuk
mengaktifkan sejumlah gen yang berfungsi dalam proliferasi sel ( Modul
Jalur pensinyalan faktor pertumbuhan 2: Jalur kanonis FigureWnt ).
Faktor pertumbuhan menggunakan berbagai jalur pensinyalan untuk

mengirimkan informasi ke dalam nukleus. Dalam menjelaskan jalur ini, 4. Jalur pensinyalan mitogen-activated protein kinase (MAPK)
penekanan akan ditempatkan pada cara informasi bergerak dari permukaan memainkan peran sentral dalam proliferasi sel. Aktivasi reseptor
sel ke target sitosol dan nuklir yang mengoordinasikan permulaan sintesis terkait tirosin kinase menghasilkan fosforilasi kinase yang diatur
DNA, seperti diuraikan dalam Langkah 1–10 di Modul 9: Gambar sinyal ekstraseluler 1/2 (ERK1 / 2), yang kemudian ditranslokasi ke
pensinyalan faktor pertumbuhan : dalam nukleus ( Modul 2: Gambar pensinyalan ERK ). Salah satu
target utama ERK1 / 2 di dalam nukleus adalah faktor transkripsi cyclic
AMP response elementbinding protein (CREB) ( Modul 4: Gambar
1. Jalur pensinyalan Smad menengahi aktivasi CREB ). Selain itu, ERK1 / 2 mengaktifkan sejumlah faktor
mengubah faktor pertumbuhan β ( TGF- β) penghambatan proliferasi transkripsi lainnya ( Modul 9: Gambar pensinyalan faktor
sel . Stimulasi TGF- β pertumbuhan ).
hasil reseptor dalam aktivasi faktor transkripsi Smad ( Modul 2:
Gambar TGF- β Aktivasi R. ),

5. Ca 2+ pensinyalan memainkan peran kunci dalam mengendalikan 6. Salah satu fungsi Ca 2+ adalah mengaktifkan NFAT
proses proliferasi sel di banyak sel primer. Pentingnya Ca 2+ sebagai ( Modul 4: Gambar aktivasi NFAT ). Dalam keadaan tidak aktif, itu
sinyal proliferatif juga dapat menjelaskan hubungan antara Saluran K terfosforilasi dan terletak di sitoplasma. Saat Ca 2+ naik, itu
+ dan proliferasi sel . Pembukaan saluran K + sangat penting untuk mengaktifkan enzim kalsineurin (CaN) untuk menghilangkan fosfat
menjaga membran hiperpolarisasi untuk mempertahankan gaya untuk melepaskan bentuk aktif NFAT, yang berdifusi ke dalam nukleus
penggerak Ca 2+ untuk memulai transkripsi gen ( Modul 9: Gambar pensinyalan faktor
pertumbuhan ).
masuk.
Itu Reseptor yang digabungkan dengan Gprotein (GPCR) yang berfungsi 7. Ca 2+ adalah salah satu pembawa pesan yang bertanggung jawab atas aktivitas
sebagai reseptor faktor pertumbuhan terkait dengan sistem pensinyalan yang melakukan translokasi nuklir NF- κ B. Yang terakhir dipertahankan
dalam sitoplasma melalui keterikatannya pada I κ B, yang dihidrolisis
berbeda. Sebagian besar GPCR yang merangsang proliferasi digabungkan ke heterotrimerik
G pro- mengikuti fosforilasinya melalui berbagai jalur pensinyalan, termasuk
tein Gq yang terdisosiasi menjadi G βγ dan G α q. Yang terakhir ini memiliki dua Ca 2+ dan jalur DAG / PKC.
tindakan. Pertama itu bisa aktifkan Trio , yang mana
Sebuah faktor pertukaran nukleotida guanin (GEF) yang bertindak melalui 8. Itu Janus kinase (JAK) / transduser sinyal dan aktivator
Rho dan Rac untuk melibatkan c-Jun N-terminal kinase (JNK) jalur dan jalur jalur pensinyalan transkripsi (STAT) fungsi dengan mengaktifkan
p38 untuk mengaktifkan- STATs ( Modul 2: Gambar fungsi JAK / STAT ), yang kemudian
makan sejumlah faktor transkripsi. G α q juga dapat merangsang berpindah ke nukleus untuk mengaktifkan transkripsi gen.
pembentukan inositol 1,4,5-trisphosphate
(InsP 3) dan diacylglycerol (DAG) ( Modul 2: Gambar InsP 3 dan 9. PtdIns 3-kinase memiliki sejumlah fungsi dalam mengatur proliferasi
pembentukan DAG ). DAG merilis berikut sel ( Modul 9: Gambar faktor pertumbuhan
menurunkan hidrolisis PtdIns4,5P 2 oleh fosfolipase C (PLC) memiliki pensinyalan ). Utusan kedua lipid PtdIns3,4,5P 3
peran penting dalam mengatur proliferasi sel. mengaktifkan keduanya kinase 1 yang bergantung pada fosfoinositida
erasi. Salah satu fungsinya adalah mengaktifkan protein kinase C (PKC), (PDK1) dan protein kinase B (PKB) . Yang terakhir berpindah ke
yang kemudian memfosforilasi inhibitor faktor nuklir κ B (I κ B), nukleus, di mana ia menonaktifkan faktor transkripsi forkhead box O
menyebabkannya terhidrolisis, dan faktor inti yang dilepaskan κ B (NF- κ B) (FOXO) ( Modul 4: Gambar mekanisme kontrol FOXO ). FOXO
kemudian bebas berdifusi ke dalam inti ( Modul 9: Gambar pensinyalan bertanggung jawab untuk mendorong ekspresi berbagai inhibitor
faktor pertumbuhan ). proliferasi, seperti p27 dan Rb. Penghambatan aktivitas transkripsi ini
menyebabkan penurunan cepat pada level p27 yang terjadi ketika
The InsP 3 melepaskan Ca 2+, yang dapat merangsang proliferasi sel sel dirangsang untuk memasuki siklus sel ( Modul 9: Gambar
dengan berbagai cara. Beberapa cyto- dinamika siklus sel ). PDK1 / 2 bertindak melalui ribosomal S6 protein
target plasmik dari Ca 2+ adalah faktor transkripsi kinase (S6K) untuk merangsang sintesis protein. PKB juga
faktor nuklir sel T yang diaktifkan (NFAT) (lihat Langkah berkontribusi pada target rapamycin (TOR) jalur pensinyalan yang
berfungsi dalam kontrol sintesis protein ( Modul 9: Gambar target
6) dan NF- κ B (Langkah 7). Selain bekerja di sitoplasma, Ca 2+ dan kalmodulin
(CaM) dapat menyerang nukleus, di mana mereka mengaktifkan pensinyalan rapamycin ). Melalui kontrol sintesis protein ini, jalur
berbagai efektor seperti Ca 2 + / kalmodulin-dependent protein kinase pensinyalan PtdIns 3kinase memainkan peran kunci kontrol
IV (CaMKIV) , protein pengikat CREB (CBP) atau protein kinase pertumbuhan sel .
nuklir yang bergantung pada S100B (Ndr). Salah satu fungsi
CaMKIV adalah mengaktifkan CREB ( Modul 4: Gambar aktivasi
CREB ). Ca 2+ sensor CaM mengalami redis-
Mekanisme pensinyalan dirangkum dalam Modul 9:

distribusi selama siklus sel. Selama 1, Gambar sinyal faktor pertumbuhan mewakili toolkit pensinyalan
sebagian besar kalmodulin ada di sitoplasma, tetapi proliferatif dari mana sistem spesifik dirakit untuk mengontrol proliferasi
terkonsentrasi di nukleus selama fase S dan terlokalisasi di spindel dan jenis sel tertentu .
di tempat pembelahan sel selama proses mitosis ( Modul 9: Gambar
redistribusi CaM saat mitosis ). Salah satu alasan pentingnya Ca 2+ dalam
mengatur proliferasi sel yang belum sepenuhnya dipahami adalah Saluran K + dan proliferasi sel
bahwa banyak pekerjaan eksperimental telah dilakukan pada garis sel Ada banyak contoh kanal K + yang berperan dalam mengontrol
yang diabadikan, yang mungkin memiliki fenotipe pensinyalan yang proliferasi sel. Kandidat utama untuk menjalankan peran ini adalah konduktansi
sangat berbeda dari sel primer. Secara khusus, ada kemungkinan menengah
bahwa banyak dari sel-sel ini mungkin memiliki Ca 2+ jalur pensinyalan (IK) saluran K Ca 3.1 ( Modul 3: Tabel properti Ca 2 + - saluran K + sensitif ),
yang aktif secara konstitutif, dan dengan demikian tampaknya tidak yang merupakan salah satu file
bergantung pada Ca 2+. Beberapa bukti untuk ini adalah bahwa sejumlah Ca 2 + - saluran K + sensitif . Tindakan utama K Ca 3.1 adalah untuk hiperpolarisasi
besar sel yang diubah dapat terus berkembang biak pada tingkat Ca membran dan dengan demikian mempertahankannya
eksternal yang rendah 2+ yang benar-benar menghambat pertumbuhan kekuatan pendorong untuk masuknya Ca eksternal 2+, seperti yang telah
sel normal. ditunjukkan untuk limfosit ( Modul 9: Gambar sel T Ca 2+ pensinyalan ).
Proliferasi berkurang oleh toksin (charybdotoxin dan iberiotoxin) atau

inhibitor yang memblokir saluran K + ini.

Modul 9: Gambar target pensinyalan rapamycin
Integrasi sinyal faktor pertumbuhan dan nutrisi dengan target rapamycin (TOR).
Sasaran rapamycin (TOR) adalah protein kinase serin / treonin integratif yang luar biasa yang menanggapi informasi yang datang dari reseptor faktor pertumbuhan dan dari jalur pensinyalan
metabolik yang menilai status gizi sel. Semua informasi ini diintegrasikan oleh tuberous sclerosis complex 1 dan 2 (TSC1 dan TSC2), yang kemudian menyampaikan sinyal ke TOR melalui Ras
homolog yang diperkaya dengan protein otak (Rheb). TOR bekerja melalui sejumlah target untuk mengontrol laju sintesis protein. TOR juga memiliki peran penting untuk menghambat autophagy ( Modul
11: Gambar autophagy ).
Ekspresi berlebihan dari saluran ini telah ditemukan pada banyak tumor. diaktifkan oleh hormon dan faktor pertumbuhan dan menggunakan
komponen pensinyalan seperti protein penekan tumor tuberous sclerosis
complex 1 dan 2 (TSC1 / 2) dan Ras-homolog yang diperkaya di otak
(Rheb). Jalur lain diatur oleh dan peningkatan asam amino yang
bersirkulasi yang mengaktifkan Ca 2+ mekanisme persinyalan. Urutan
Kontrol pertumbuhan sel kejadian berikut menunjukkan bagaimana kedua jalur ini berfungsi untuk
Faktor pertumbuhan yang mengontrol proliferasi sel memiliki dua tindakan mengaktifkan TOR untuk mengatur sintesis protein ( Modul 9: Gambar
utama. Mereka harus mengerahkan keduanya siklus sel kontrol dan kontrol target pensinyalan rapamycin ):
pertumbuhan sel. Yang terakhir ini berkaitan dengan kontrol peristiwa sintetik
makromolekul yang diperlukan sel untuk menggandakan ukurannya sebelum
mitosis. Pengendalian pertumbuhan ini rumit, karena tidak hanya dirangsang
oleh faktor pertumbuhan, tetapi juga diatur oleh nutrisi seperti asam amino 1. Faktor pertumbuhan yang beroperasi melalui kaset pensinyalan PtdIns
dan oleh keadaan energi sel. Apa yang luar biasa tentang input peraturan 3kinase (PI 3-K) menghasilkan lipid
yang berbeda ini adalah bahwa mereka semua bertumpu pada sistem messenger PtdIns3,4,5P 3 ( PIP 3) ( Modul 2: Gambar pensinyalan
peraturan umum yang didasarkan pada mamalia target rapamycin (TOR) , 3-kinase PtdIns ), yang kemudian berfungsi
yang kemudian mengontrol target rapamycin (TOR) , yang memiliki peran tions untuk mengaktifkan keduanya protein kinase B (PKB) dan
utama dalam mengatur sintesis protein dengan memfosforilasi keduanya ribosomal phosphoinositide-dependent kinase 1 (PDK1) . Salah satu fungsi PKB
S6 protein kinase 1 (S6K1) adalah sebagai penghambat tuberous sclerosis complex 1 dan 2 (TSC1
/ 2) . TSC2 terfosforilasi pada Ser-969 dan Thr-1462.
dan faktor inisiasi eukariotik 4E (eIF4E) -binding protein (eIF4E-BP1). 2. TSC1 / 2 juga memainkan peran penting dalam mengoordinasikan masukan
TOR adalah protein kinase yang membentuk dua kompleks: TOR sinyal yang berkaitan dengan keadaan energi dan tingkat asam amino ( Modul
kompleks 1 dan TOR kompleks 2. Sebagian besar informasi tersedia 9: Gambar target pensinyalan rapamycin ). TSC1 / 2 menyampaikan
untuk TOR kompleks 1, yang terdiri dari TOR, protein terkait regulasi dari informasi ke TOR mengenai status nutrisi sel. Misalnya, jika tingkat asam
TOR (raptor), protein seperti protein G (G β L) dan substrat PKB / Akt kaya amino turun, efek penghambatannya pada TSC1 / 2 dihilangkan,
prolin 40 kDa (PRAS40). TOR kompleks 1 ini diatur melalui dua memungkinkan yang terakhir untuk mematikan sintesis protein dengan
mekanisme pensinyalan terpisah ( Modul 9: Gambar target pensinyalan menghambat Rheb. Demikian juga, penurunan aktifkan keadaan energi Protein
rapamycin ). Salah satu jalurnya adalah kinase yang diaktifkan AMP (AMPK) ,

yang kemudian memfosforilasi TSC2 untuk meningkatkan aksi penghambatannya Target rapamycin (TOR)
pada Rheb. Target rapamycin (TOR), yang juga disebut sebagai target mamalia
3. Seperti disebutkan di atas, TSC1 / 2 bekerja dengan menghambatRheb, yang rapamycin (mTOR), mendapatkan namanya dari fakta bahwa hal itu
merupakan penggerak utama TOR. Tindakan penghambatan ini dimediasi dihambat oleh obat rapamycin yang merupakan penghambat kuat dari
melalui TSC2, yang merupakan protein pengaktif GTPase yang mampu proliferasi sel. Beberapa analog rapamycin sedang diuji sebagai agen
merangsangRheb. Rheb bertindak dengan menstimulasi TOR, yang antitumor. Rapamycin mengerahkan aksi penghambatannya dengan
memberikan pengaruh besar terhadap sintesis protein melalui regulasi baik mengikat imunofilin terlebih dahulu Protein pengikat FK506 (FKBP) dari 12
fase inisiasi maupun elongasi. kDa (FKBP12) ( Modul 9: Gambar target pensinyalan rapamycin ).
4. Aktivitas TOR juga diaktivasi oleh peningkatan konsentrasi asam

amino yang bersirkulasi, yang menyebabkan peningkatan Ca TOR adalah protein kinase serin / treonin, yang beroperasi sebagai
intraseluler. 2+ melalui mekanisme yang bergantung pada masuknya pos pemeriksaan siklus sel yang peka nutrisi. Domain kinase yang
Ca eksternal 2+ dan pelepasan Ca 2+ dari toko internal. Ca 2+ respon sangat terkonservasi terletak di Cterminus dekat dengan domain FRB
sering muncul sebagai Ca 2+ osilasi dengan periodisitas yang relatif yang mengikat FKBP12. Aktivitas TOR dimatikan, dan proliferasi sel
lama (3–5 menit). Osilasi yang diinduksi asam amino ini tampaknya berhenti dalam kondisi ketika kadar asam amino rendah atau energi
didorong oleh terbatas. Penghambatan TOR ini juga bertanggung jawab atas
permulaan autophagy ( Modul 11: Gambar autophagy )
mekanisme Ca 2+ osilasi ditemukan di banyak tipe sel lainnya.
5. Peningkatan Ca 2+ lalu mengikat ke kalmodulin (CaM) Wilayah N-terminal dari TOR berisi sejumlah besar pengulangan
yang kemudian mengaktifkan penyortiran protein vakuolar manusia 34 HEAT. Unit ulangan heliks ini melipat menjadi struktur seperti perancah
(hVps34), yaitu a Kelas III PtdIns 3-kinase yang berfungsi untuk superhelikal yang diperpanjang yang dapat menyediakan antarmuka
menghasilkan PtdIns3P ( Modul 2: Gambar keluarga PI 3-K ). untuk interaksi dengan molekul lain. TOR diatur menjadi dua kompleks.
Dalam kompleks TOR 1, TOR dikaitkan dengan protein yang terkait
6. Pengendalian inisiasi tergantung pada kemampuan TOR untuk dengan regulasi TOR (raptor), protein seperti protein G (G β L) dan
memfosforilasi eIF4E-BP1. Ketika eIF4E-BP1 difosforilasi, eIF4E substrat PKB / Akt kaya prolin 40 kDa (PRAS40). Raptor adalah protein
dilepaskan untuk berkontribusi pada pembentukan kompleks inisiasi, perancah yang menjadi jembatan antara TOR dan target hilir eIF4E-BP1
bersama dengan faktor inisiasi lain seperti eIF4G. dan ribosomal S6 protein kinase 1 (S6K1) . TOR kompleks 2 berisi TOR
bersama dengan G β L, pendamping TOR yang tidak sensitif terhadap
7. TOR dapat mengatur langkah translokasi elongasi dengan mengubah rapamycin (rictor), protein kinase yang mengaktifkan stres mamalia
aktivitas faktor elongasi eukariotik 2 (eEF2). Faktor ini dinonaktifkan (SAPK) -interacting protein 1 (mSin1) dan protein yang diamati dengan
ketika difosforilasi di Thr-56 oleh kinase eEF2. Aktivitas eEF2 kinase rictor (protor).
ini dihambat oleh TOR.
8. Pengendalian translasi tergantung pada fosforilasi TOR ribosomal S6

protein kinase 1 (S6K1) , yang kemudian memfosforilasi komponen TOR juga sensitif terhadap jalur pensinyalan fosfolipase D (PLD) ( Modul
protein S6 dari subunit ribosom 40S. 2: Gambar pensinyalan PLD ).
Sintesis protein
Sintesis protein sering disebut sebagai translasi karena bergantung pada
proses pengubahan urutan kodon mRNA yang ditranslasikan menjadi
rantai polipeptida asam amino. Proses penerjemahan ini terdiri dari tiga
Kompleks sklerosis tuberosa 1 dan 2 (TSC1 / 2) mekanisme diskrit: inisiasi, elongasi dan terminasi.
Kompleks sklerosis tuberous 1 dan 2 (TSC1 / 2) berperan

peran penting dalam mengatur kontrol pertumbuhan sel karena 1. Inisiasi - Sintesis protein dimulai ketika ribosom menempel pada
mengoordinasikan banyak input yang mengatur kontrol sintesis protein mRNA dan mulai membentuk protein melalui urutan inisiasi yang
oleh target protein kinase rapamycin (TOR) ( Modul 9: Gambar target diatur oleh salah satu faktor inisiasi eukariotik yang dikenal sebagai
pensinyalan rapamycin ). TSC adalah heterodimer yang terdiri dari TSC1
(juga dikenal sebagai hamartin), yang mengandung struktur kumparan faktor inisiasi eukariotik 2 (eIF-2) , yang terdiri dari tiga subunit (eIF-2 α,
melingkar, dan TCS2 (juga dikenal sebagai tuberin), yang merupakan eIF-2 β dan eIF-2 γ). EIF2 α subunit adalah protein pengikat GTP khas
protein pengaktif GTPase (GAP). TSC1 dan 2 difosforilasi oleh protein yang berkontribusi pada kompleks pra-inisiasi dengan mengikat RNA
kinase B (PKB) selama aksi faktor pertumbuhan. transfer inisiator bermuatan metionin (MettRNA), yang kemudian
diposisikan pada kodon start AUG ( Modul 9: Gambar regulasi eIF-2 α bersepeda
). Setelah Met-tRNA terpasang, eIF-2 α menghidrolisis GTP menjadi
TSC1 danTSC2 dianggap penekan tumor GDP dan meninggalkan ribosom. Urutan tersebut dapat diulangi saat
gen karena mereka bertindak dengan menghambat sinyal pemacu eIF2B, yaitu a faktor pertukaran nukleotida guanin (GEF) , menukar
pertumbuhan dari nutrisi. Gen yang mengkode TSC1 / 2 dinonaktifkan pada GDP untuk GTP
gangguan autosom dominan sklerosis tuberosa .

Modul 9: Gambar regulasi eIF2- α bersepeda
P. Cys-S-SH
NRF-2 NRF-2
PDB GTP PTB1B
+
Cys +
Thioredoxin
+ PTB1B
H2S
GTP PDB
e1F2B
eIF-2 α eIF-2 α MEREMBES
P. P.
+
Salah lipat
ER stres
Met-tRNA protein
GTP PDB Endoplasma

eIF-2 α eIF-2 α + retikulum
+
Dia me
HRI
+
kekurangan
GTP Asam amino

GCN2
kekurangan
eIF-2 α
mRNA Untai ganda
PKR RNA (dsRNA)
AUG
PDB
e1F-2B eIF-2 α
40S P.
Peraturan eIF2- α bersepeda.

Pemuatan RNA transfer metionin (Met-tRNA) ke messenger RNA (mRNA) didorong oleh pengikatan GTP ke faktor inisiasi eukariotik 2 α
(eIF-2 α). Setelah Met-tRNA diposisikan pada urutan awal AUG, GTP dihidrolisis menjadi GDP dan eIF-2 α dilepaskan dari subunit ribosom 40S. Urutan ini dapat diulang ketika eIF2B GEF
menukar GDP dengan GTP.
mengaktifkan eIF-2 yang diaktifkan α / Kompleks GTP untuk memulai 2. Pemanjangan - setelah Met-tRNA berada di tempat, tRNA lain
sintesis protein lain. membawa asam amino yang sesuai dengan kodon berikutnya dan
dengan demikian ribosom berlanjut ke untai mRNA.
3. Penghentian - Setelah kodon mRNA akhir (yaitu kodon STOP)

Aktivitas eIF-2 α adalah titik kontrol kunci untuk sintesis protein tercapai, sintesisnya berhenti dan rantai peptida yang lengkap
eukariotik dan diubah sebagai respons terhadap berbagai tekanan dilepaskan.
seperti infeksi virus, kekurangan nutrisi dan pensinyalan stres retikulum
endoplasma (ER)
respon ( Modul 2: Gambar pensinyalan tegangan ER ). Banyak dari tekanan
Faktor inisiasi eukariotik 2 (eIF-2)
seluler ini menghambat sintesis protein dengan mengaktifkan berbagai
Faktor inisiasi eukariotik 2 (eIF-2), yang terdiri dari tiga subunit (eIF-2 α, eIF-2
anggota keluarga protein kinase eIF2 seperti Penghambat yang diatur haem
β dan eIF-2 γ), memiliki peran penting dalam sintesis protein karena
(HRI) , RNA untai ganda (ds) teraktivasi protein kinase (PKR) , kontrol umum
memfasilitasi perlekatan mRNA ke ribosom ( Modul 9: Gambar regulasi
non-derepressible-2 (GCN2) dan protein kinase RNA— seperti retikulum
eIF-2 α bersepeda ). Aktivitas eIF-2 dihambat oleh fosforilasi serin-51
kinase endoplasma (PERK) . Dalam kasus PERK, yang merupakan protein
pada α- subunit dan ini secara nyata mengurangi sintesis protein. Empat
kinase dengan spesifikasi ganda, protein yang salah lipatan di dalam lumen
kinase telah diidentifikasi yang mampu mereduksi sintesis protein
ER menyebabkan dimerisasi di mana terjadi reaksi autofosforilasi tirosin ( Modul
dengan memfosforilasi eIF-2 α. Sementara keempat kinase berbagi
9: Gambar regulasi eIF-2 α bersepeda ). Setelah difosforilasi, PERK
domain kinase yang dikonservasi, mereka memiliki daerah pengaturan
kemudian dapat memfosforilasi eIF-2 α yang kemudian mengikat eIF2B dan
yang berbeda yang memungkinkan mereka untuk merespons berbagai
mencegahnya menjalankan perannya menukar PDB dengan GTP dan
jenis tekanan sel ( Modul 9: Gambar regulasi eIF-2 α
dengan demikian secara efektif menekan terjemahan.
bersepeda ):
PERK dinonaktifkan oleh protein tirosin fosfatase 1B (PTP1B) , yang

terletak di permukaan retikulum endoplasma. Aspek yang menarik dari • Haem-regulated inhibitor (HRI), yang diaktivasi oleh defisiensi hem.
reaksi defosforilasi ini adalah bahwa reaksi ini dapat dihambat oleh
sulfhidrasi dari sistein-215 yang sangat sensitif oleh gastro- • RNA untai ganda (ds) teraktivasi protein kinase (PKR). Sesuai
dengan namanya, PKR dirangsang oleh RNA untai ganda (dsRNA).
pemancar hidrogen sul fi de (H 2 S) .

• Kontrol umum non-derepressible-2 (GCN2) sensitif terhadap iradiasi stimulus, dalam hal ini antigen. Selain itu, sel-sel ini juga dapat merespon
UV dan juga diaktivasi oleh defisiensi asam amino. antigen baik dengan mati melalui apoptosis atau dengan memasuki keadaan
tidak responsif yang dikenal sebagai anergi. Jalur mana yang mereka ambil
• Protein kinase RNA seperti retikulum kinase endoplasma (PERK) , yang secara tepat tergantung pada sifat informasi pensinyalan yang mereka terima
dirangsang oleh protein yang salah lipatan di RE sebagai akibatnya pensinyalan
melalui berbagai jalur reseptor.
stres retikulum endoplasma (ER) ( Modul 2: Gambar pensinyalan tegangan
ER ).
Aktivasi sel T.
Aktivasi sel T bergantung pada serangkaian kejadian yang berurutan
Proliferasi tipe sel tertentu yang dimulai ketika sel T yang bersirkulasi merespons sitokin yang
Proliferasi sel terbukti pada banyak jenis sel yang berbeda. Sel induk berasal dari sumber infeksi. Melalui proses Kemotaksis sel T. , rumah sel
dikhususkan untuk proliferasi sel. Misalnya, di usus, ada sarang sel T di daerah yang terinfeksi, di mana ia melakukan kontak intim dengan
punca yang tidak berdiferensiasi yang terus berkembang biak untuk sel yang menghadirkan antigen untuk membentuk sinapsis imunologis .
menggantikan sel penyerap yang terkelupas dari ujung vili. Dalam sistem Respon kemotaktik dan pembentukan sinaps sangat bergantung pada Reorganisasi
kekebalan, aktivasi limfosit memainkan peran penting selama ekspansi sitoskeletal sel T. . Ketika dua sel bersentuhan, molekul major
klonal dari limfosit unik yang diprogram untuk melawan infeksi tertentu. histocompatibility complex II (MHCII) pada sel penyaji antigen
Ada juga banyak sel primer berdiferensiasi yang menjalankan fungsi menyajikan peptida antigenik ke reseptor sel T untuk memulai Pensinyalan
reseptor sel T (TCR) bertanggung jawab untuk aktivasi sel T. Aktivasi
spesifiknya sambil mempertahankan pilihan untuk kembali ke siklus sel ( Modul
8: Menggambarkan riwayat hidup seluler ). Dalam semua contoh ini, jelas melalui TCR difasilitasi oleh Jalur ko-stimulasi CD28 .
bahwa proliferasi sel diatur dengan cermat untuk mempertahankan
homoeostasis seluler.
Berikut adalah beberapa contoh in vivo peristiwa proliferasi sel yang

dapat diinduksi dengan rangsangan yang sesuai: Kemotaksis sel T.
Sel T yang bersirkulasi mendeteksi dan bergerak menuju tempat infeksi
melalui proses kemotaksis. Respon kemotaktik ini biasanya didorong
• Aktivasi limfosit oleh gradien kemokin ( Modul 9: Gambar kemotaksis sel T. ). Sel T istirahat
• Proliferasi sel otot polos memiliki bentuk bulat dengan banyak mikrovili kecil. Bentuk seragam ini,
• Sekresi insulin β- proliferasi sel yang dipertahankan oleh jaringan kortikal dari lapisan mikro,
• Proliferasi astrosit
• Proliferasi sel induk usus ( Modul 12: Gambar kanker usus besar ) mengalami perubahan cepat saat sel T mulai mendeteksi kemokin . Ini Reorganisasi
sitoskeletal sel T.
• Proliferasi sel induk saraf selama neurogenesis menginduksi polaritas yang didefinisikan dengan jelas yang berkontribusi pada proses
( Modul 10: Gambar neurogenesis sel granul ) kemotaksis.
• Sel endotel angiogenesis ( Modul 9: Gambar angiogenesis )
Reorganisasi sitoskeletal sel T.
• Hiperplasia kelenjar paratiroid Renovasi sitoskeleton aktin memainkan peran kunci
• Sel mesangial proliferasi ( Modul 7: Sel figuremangial ). Proliferasi sel
dalam aktivasi sel T. Ini bertanggung jawab atas perubahan dramatis
mesangial yang berlebihan merupakan salah satu penyebab utama nefropatidalam bentuk sel yang terjadi selama Kemotaksis sel T. , dan itu mulai
diabetes . berperan pada tahap selanjutnya untuk membantu merakit sinapsis
• Sel bintang hati stimulasi diinduksi selama cedera hati ( Modul 7: imunologis . Penataan ulang sitoskeletal ini dikendalikan oleh interaksi
Gambar sel bintang hati ). antara PtdIns
Pensinyalan 3-kinase jalur dan PtdIns4,5P 2 kaset sinyal . Reorganisasi
sitoskeleton aktin itu
Aktivasi limfosit terjadi selama kemotaksis sel T sangat mirip dengan yang terlihat pada kemotaksis
Sistem kekebalan menggunakan sistem pengawasan kimia yang sangat neutrofil .
canggih untuk mengenali dan memerangi zat asing. Prajurit kaki dari Ketika kemotaksis berlangsung dan dua sel mulai melakukan kontak
kekuatan pertahanan ini adalah limfosit, yang dipisahkan menjadi sel satu sama lain, ada reorganisasi sitoskeletal lain yang membentuk sinapsis
turunan timus (sel T) dan sel turunan sumsum tulang (sel B). Sel T imunologis ( Modul 9: Gambar perancah aktin sel T. ).
bertindak melawan patogen intraseluler (imunitas yang dimediasi sel),
sedangkan sel B menangani patogen ekstraseluler (imunitas humoral). Ada Ketika sel T melakukan kontak dengan sel yang mempresentasikan
dua tipe utama sel-T: sel sitotoksik, yang dapat membunuh sel yang antigen potensial, ia melakukan pengawasan awal yang menyebabkan
terinfeksi, dan sel penolong, yang, seperti tersirat dari namanya, membantu perubahan bentuk (lihat Urutan a – d in Modul 9: Perubahan bentuk sel
sel B melawan infeksi dengan menyediakan sitokin spesifik. Dari sudut Gambar T. ). Jika target ini adalah sel naïıve, tidak ada respons lebih
pandang pemberian isyarat, Aktivasi sel T. dan Aktivasi sel B. menarik lanjut, dan sel T menjauh. Namun, jika sel T mengenali sel penyaji
karena mereka adalah contoh bagaimana sel dirangsang untuk antigen, ada perubahan bentuk yang dramatis saat ia membuang
berkembang biak sebagai respons terhadap sesuatu yang spesifik pseudopodia, hampir seluruhnya menelan targetnya (lihat Urutan e-h di Modul
9: Perubahan bentuk sel Gambar T. ). Ini

Modul 9: Gambar kemotaksis sel T.
Imunologis
sinapsis
Antigen menghadirkan sel
Sel T.
Kemokin
gradien
TCR
MHCII
Migrasi sel T menuju sel penyaji antigen melalui proses kemotaksis.

Sel pembawa antigen melepaskan sitokin yang menarik sel T. Ketika mereka mencapai sel penyaji antigen, mereka membentuk sinapsis imunologis di mana reseptor sel T (TCR) pada sel T
mengikat molekul major histocompatibility complex II (MHCII) pada sel penyaji antigen. Peptida antigenik (ditunjukkan dengan warna merah) tertahan di permukaan molekul MHCII. Rincian
sinapsis ditampilkan di Modul 9: Gambar sinaps imunologi .
perubahan bentuk yang cepat disertai dengan ca besar 2+ transien, yang Aktivitas WASP dapat dikurangi dengan fosforilasi dari sebelumnya protein
dianggap menstabilkan interaksi dengan sel penyaji antigen. kinase C. θ ( PKC θ) , yang diketahui berperan dalam aktivasi sel T.
Perancah aktin ini juga dapat bertindak untuk mengubah orientasi pusat
pengorganisasian mikrotubulus (MTOC) sehingga menghadap ke sel
Sinaps imunologi penyaji antigen. Pemodelan aktin ini juga dianggap perlu untuk aktivasi Oria
Peptida antigenik yang bertanggung jawab untuk mengaktifkan sel T 1 , yang penting untuk aktivasi limfosit ( Modul 3: Gambar Ca yang
tidak bebas dalam larutan, tetapi ditahan oleh molekul major diinduksi STIM 2+
histocompatibility complex II (MHCII) yang tertanam di permukaan sel
penyaji antigen ( Modul 9: Gambar kemotaksis sel T. ). Sebagai hasil dari masuk ).
proses kemotaksis, kedua sel bersatu untuk membentuk sinapsis Prinsip pentingnya adalah bahwa fungsi yang efisien dari sistem
imunologis yang terdiri dari komponen perekat dan pensinyalan yang pensinyalan bergantung pada konstruksi perancah rumit yang terdiri dari
sangat terorganisir ( Modul 9: Gambar struktur sinapsis imunologi ). sitoskeleton dan berbagai protein perancah yang berkontribusi pada
Komponen perekat ini, seperti organisasi molekuler dari reseptor sel T fungsional (TCR) ( Modul 9:
Gambar pensinyalan TCR ). Salah satu peristiwa pensinyalan penting
antigen terkait fungsi limfosit (LFA-1) , membentuk cincin luar pelindung yang diatur oleh sitoskeleton adalah Ca 2+
yang mengelilingi inti dalam yang mengandung komponen pensinyalan.
Dalam sinaps ini, oleh karena itu, molekul tampaknya dipisahkan entri, yang tampaknya dikendalikan oleh renovasi aktin
menjadi 'cluster aktivasi supramolekuler' (SMAC). SMAC periferal dilakukan oleh jalur pensinyalan yang mencakup Vav, Rac dan WASP
(pSMAC) berisi molekul adhesi, sedangkan SMAC pusat (cSMAC) berisi verprolin homolog 2 (WAVE2) ( Modul 3: Gambar Ca yang diinduksi STIM 2+
komponen pensinyalan. masuk ).
Ada gangguan dalam pensinyalan limfosit
Sindrom Wiskott-Aldrich , yang diakibatkan oleh mutasi WASP yang
Aspek penting dari sinapsis imunologi adalah polimerisasi aktin untuk mengakibatkan terganggunya pembentukan sinaps imunologi.
menyediakan 'jalan raya pensinyalan perancah aktin' yang membantu
dalam menyampaikan informasi dari cSMAC ke dalam sel. Organisasi
dari sitoskeleton aktin bergantung pada perekrutan dari Protein sindrom Pensinyalan reseptor sel T (TCR)
Wiskott-Aldrich (WASP) dan protein yang berinteraksi dengan WASP Proses pensinyalan reseptor sel T (TCR) yang bertanggung jawab untuk
(WIP) ke dalam sinaps imunologi. Translokasi ini dapat dibantu oleh a Crk aktivasi proliferasi mengandung serangkaian komponen yang membingungkan.
-seperti (CrkL) protein adaptor. Kemampuan WIP untuk menghambat Komponen utama dari perangkat pensinyalan sel T dikumpulkan bersama
menjadi kelompok-kelompok fungsional ( Modul 9: Toolkit pensinyalan sel Tabel
T. ). Banyak

Modul 9: Gambar perancah aktin sel T.
Pembentukan perancah aktin di sinapsis imunologis.

Pada tahap a, sel T telah melakukan kontak dengan sel penyaji antigen, dan reseptor sel T telah mulai menyusun komponen pensinyalan [misalnya Src homology 2 domain-mengandung protein
leukosit 76 kDa (SLP-76), Nck, Vav, protein sindrom Wiskott-Aldrich (WASP) dan protein terkait aktin 2/3 (Arp2 / 3) kompleks] yang diperlukan untuk membentuk aktin fi lamen, seperti yang
ditunjukkan pada b. Di c, myosin II memulai proses kontraksi yang menarik perancah aktin individu yang terkait dengan setiap kompleks reseptor untuk menghasilkan sinapsis matang yang
ditunjukkan pada panel di bagian bawah. Komponen pensinyalan kompleks reseptor sel T ditunjukkan pada Modul 9: Gambar pensinyalan TCR . Direproduksi dengan izin dari Macmillan
Publishers Ltd:
Nat. Immunol. Dustin, ML dan Cooper, JA (2000) Sinaps imunologi dan sitoskeleton aktin: perangkat keras molekuler untuk pensinyalan sel T. 1: 23–29. Hak Cipta (2000); http://www.nature.com/ni
; Lihat Dustin dan Cooper 2000 .
komponen-komponen ini disusun bersama pada peta spasiotemporal, yang Ligan sel T.
memberikan kerangka visual untuk menggambarkan bagaimana mereka Sel T merespons sejumlah ligan, yang sebagian besar tertahan di
berinteraksi satu sama lain untuk mendorong sel T ke dalam sintesis DNA ( Modul permukaan sel penyaji antigen ( Modul 9: Gambar peta pensinyalan sel
9: Gambar peta pensinyalan sel T. ). Akibatnya, ini adalah diagram aliran T. ). Ligan primer untuk aktivasi sel T adalah antigen itu sendiri. Antigen
spatiotemporal yang dimulai di kiri atas dengan kedatangan antigen dan diakhiri diambil oleh sel penyaji antigen, di mana ia dipotong menjadi fragmen
dengan sintesis DNA di sudut kanan bawah. Dengan menggunakan peta pendek (8-15 asam amino) yang terikat pada major histocompatibility
seperti itu, dimungkinkan untuk menentukan kira-kira di mana dan kapan complex II (MHCII). Molekul MHCII kemudian menampilkan fragmen
komponen pensinyalan yang berbeda berfungsi selama proses aktivasi. antigen ini pada permukaan sel, di mana ia dikenali oleh reseptor sel T
(TCR). Akibatnya, fragmen peptida ini berperan sebagai faktor
pertumbuhan untuk memulai proliferasi sel. Untuk respon yang sukses,
Peristiwa pensinyalan berlanjut melalui urutan konvensional, seperti bagaimanapun, sel T harus distimulasi oleh ligan tambahan, seperti
yang ditunjukkan pada panel hijau di sebelah kiri peta. Proses aktivasi CD86, yang bekerja melalui reseptor CD28.
dimulai dengan ligan [misalnya antigen yang berada pada major
histocompatibility complex II (MHCII)] yang mengikat kompleks TCR besar
yang digabungkan dengan transduser untuk membuat pembawa pesan
yang menyampaikan informasi melalui berbagai kaset pensinyalan untuk
mengaktifkan sitosol dan nukleus. efektor yang memulai kaskade Reseptor sel T, prekursor dan transduser
transkripsi yang akhirnya menghasilkan sintesis DNA. Beberapa Reseptor sel T (TCR) adalah kompleks multimolekuler yang rumit. Ini
komponen utama pensinyalan sel T diuraikan di bawah ini. dimulai dengan beberapa komponen tetap, tetapi segera setelah mengikat
antigen, ia menarik sejumlah besar komponen transduksi dan perancah
tambahan untuk dibangun

Modul 9: Gambar perubahan bentuk sel T.
Perubahan bentuk sel T dan Ca 2+ sinyal yang dipicu oleh kontak dengan sel penyaji antigen.
A. Gambar sel T bermuatan fura-2 mendekati baik sel B naïı̈ve (a – d) atau sel B yang dilapisi dengan antigen (e – h). Dalam kasus terakhir, terjadi peningkatan dramatis pada tingkat Ca 2+ menyertai
perubahan bentuk. B dan C. Jejak ini menggambarkan perjalanan waktu untuk perubahan bentuk dan Ca intraseluler 2+ diambil selama tanggapan yang ditunjukkan dalam A. Direproduksi dari Kekebalan,
Vol. 4, Negulescu, PA, Krasieva, TB, Khan, A., Kerschbaum, HH dan Cahalan, MD, Polaritas bentuk sel T, motilitas, dan kepekaan terhadap antigen, hal. 421-430. Hak Cipta (1994), dengan
izin dari Elsevier; Lihat Negulescu et al. 1996 .
kompleks makromolekul besar, yang juga disebut sebagai dirakit dengan merekrut berbagai tirosin kinase protein non-reseptor seperti
'transducisome', yang berfungsi untuk menyampaikan informasi ke dalam Lck dan ζ- protein terkait 70kDa (ZAP70) Acara awal yang penting
sel ( Modul 9: Gambar pensinyalan TCR ). TCR terdiri dari protein adalah perekrutan Lck , yang ditarik ke TCR melalui keterikatannya
transmembran ( α, β dan ζ) pada CD4, koreseptor yang berinteraksi dengan MHCII.
yang terkait dengan komponen CD3 (CD3 γ, δ
dan ε). Kompleks TCR ini terkait dengan CD4 koreseptor aksesori yang
mengikat ke major histocompatibility complex II (MHCII). TCR α dan TCR β Aktivasi tirosin kinase. Lck tetap tidak aktif oleh
subunit membentuk reseptor mirip imunoglobulin yang bertanggung fosforilasi residu tirosin di daerah terminal-C oleh a C-terminal Src
jawab untuk mengenali fragmen antigen yang ada di rahang MHC. kinase (CSK) . Untuk mengaktifkan kinase ini, gugus fosfat
Aktivasi TCR menciptakan kompleks makromolekul besar yang penghambat ini harus dihilangkan oleh transmembran tirosin
bertanggung jawab untuk menyampaikan informasi melalui sejumlah fosfatase.
kaset pensinyalan. CD45 .
Fosforilasi situs dok ITAM. Lck phos-
Sejak α dan β subunit TCR memiliki ekor sitoplasma yang sangat phorylates residu tirosin pada ITAM terletak di CD3 dan ζ rantai.
pendek, mereka tidak mampu melibatkan elemen transduksi sinyal, dan
fungsi ini dilakukan oleh anggota reseptor lainnya. Subunit CD3 ( γ, δ Rekrutmen ZAP70 dan elemen perancah. Satu dari
komponen kunci dari perancah yang berkembang adalah tirosin
dan ε) dan ζ subunit memiliki rantai sitoplasma panjang yang mengandung kinase ζ- protein terkait 70 kDa (ZAP70)
motif aktivasi berbasis tirosin imunoreseptor (ITAM) (bilah merah), yang yang menggunakan domain Src homology 2 (SH2) untuk mengikat ke
menyediakan situs dok untuk memasang perancah reseptor. 'Lem' yang ITAM terfosforilasi. Setelah di tempat, ZAP70 kemudian
mengarahkan dan menahan perancah bersama-sama disediakan oleh memfosforilasi komponen perancah seperti penghubung untuk
gugus fosfat yang ditambahkan secara berurutan ke berbagai ITAM. aktivasi sel T (LAT) dan protein leukosit yang mengandung domain
Perakitan perancah pensinyalan ini mengikuti urutan kejadian yang teratur: SH2 76 kDa (SLP-
76), yang ditarik ke dalam cluster aktivasi supramolekuler pusat
(cSMAC) yang sedang tumbuh dan berfungsi sebagai situs docking
untuk berkomunikasi dengan kaset pensinyalan yang berbeda. Fungsi
Memposisikan tirosin kinase ( Modul 9: Gambar TCR penting dari SLP-76 dan LAT adalah menyediakan perancah, yang
pensinyalan ). KarenaTCR tidak memiliki aktivitas enzimatik, ini mencakup Vav1. Ini

Modul 9: Gambar struktur sinaps imunologi 2. InsP 3 bertindak melalui InsP 3 reseptor (InsP 3 R) untuk
melepaskan Ca 2+ dari toko internal.
3. Saat ER kosong, ia mengirimkan sinyal ke Ca 2+ kembali
Ca yang diaktivasi sewa 2+ ( CRAC) saluran yang bertanggung jawab
menjaga Ca 2+ masuk saat ini saya CRAC selama 2 jam diperlukan

untuk mendorong pertumbuhan limfosit. Itu
Orai1 protein telah diidentifikasi sebagai saluran kembali
bertanggung jawab untuk membawa saya CRAC. Mutasi Orai1 telah dikaitkan
dengan defisiensi imun gabungan yang parah
(SCID) ( Modul 3: Gambar Ca 2+ memberi sinyal di SCID ). Hubungan
antara pengosongan penyimpanan dan aktivasi saluran CRAC masih
belum jelas. SEBUAH molekul interaksi stromal (STIM) di ER dapat
berfungsi sebagai sensor pengosongan penyimpanan ( Modul 3:
Gambar Ca yang diinduksi STIM 2+ masuk ). Selain itu, ada peran untuk
Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP) verprolin homolog 2 (WAVE2) ,

yang mungkin berfungsi untuk menstabilkan kompleks kopling yang
Sinaps imunologi terbentuk antara sel T dan sel yang menyajikan antigen.
bertanggung jawab atas Ca 2+ masuk dengan merombak sitoskeleton
Sel-sel telah diwarnai dengan antibodi yang diarahkan melawan talin (hijau), yang menyoroti aktin.
cincin luar elemen perekat yang merupakan cluster aktivasi supramolekuler perifer (pSMAC).
4. Mitokondria memainkan peran penting dalam meningkatkan proses
Antibodi terhadap protein kinase C θ ( PKC θ) telah menodai inti bagian dalam komponen
pensinyalan (merah), yang membentuk SMAC pusat (cSMAC), seperti yang diilustrasikan masuk dengan menghilangkan Ca 2+ dari sekitar
dalam Modul 9: Gambar sinaps imunologi . Sinapsis dilihat dalam dua orientasi. Pada panel itu saya CRAC saluran, sehingga meniadakan efek penghambatan Ca 2+.
atas (a dan b), itu dilihat dari samping (yaitu x – y sumbu), sedangkan pada panel d – f, itu
Hiperpolarisasi membran, yang
dilihat dari atas (yaitu x - z axis), yang secara jelas menunjukkan tampilan tepat sasaran dari
syn-apse. Direproduksi dengan izin dari Macmillan Publishers Ltd: Alam, diperlukan untuk mempertahankan Ca 2+ entri, tergantung pada a
kalium yang bergantung pada tegangan (K v) saluran (K V. 1.3) dan
itu saluran konduktansi menengah (IK) (K Ca 3.1).
Biarawan, CRF, Freiberg, BA, Kupfer, H., Sciaky, N. dan Kupfer, A. (1998) Segregasi tiga
5. Ca 2+ bertindak untuk merangsang faktor transkripsi nuklir
dimensi dari cluster aktivasi supramolekul di sel-T. 395: 82–86; http://www.nature.com ; Lihat Monks
dkk. 1998 . faktor sel T yang diaktifkan (NFAT ) (Lihat Modul 4: Gambar NFAT aktivasi
untuk detailnya).
6. NFAT memasuki nukleus di mana ia mengaktifkan gen untuk jalur
pensinyalan IL-2. Selain itu, NFAT mengaktifkan ekspresi Wilayah
scaffolding complex kemudian merakit transduser, seperti fosfolipase
kritis sindrom Down 1 (DSCR1) dan karabin , yang menghambat
C. γ 1 (PLC γ 1) , Ras dan PtdIns 3-kinase yang bertanggung jawab
kalsineurin untuk membuat loop umpan balik negatif ( Modul 9:
untuk mengaktifkan kaset pensinyalan TCR yang menyampaikan
Gambar sel T Ca 2+ pensinyalan ).
informasi ke nukleus.
Kaset sinyal reseptor sel T (TCR)

Poin penting untuk ditekankan adalah bahwa Ca 2+ jalur sinyal harus
Reseptor sel T (TCR) mengaktifkan proliferasi sel dengan menyampaikan
tetap aktif setidaknya selama 2 jam untuk merangsang limfosit untuk
informasi ke nukleus menggunakan banyak jalur pensinyalan faktor berkembang biak. Selama masa aktivasi ini, Ca 2+ sinyal disajikan
pertumbuhan konvensional ( Modul 9: Gambar peta pensinyalan sel T. ): sebagai osilasi berkepanjangan ( Modul 9: Gambar sel T Ca 2+ osilasi ).
Peningkatan Ca 2+ dengan demikian merupakan pengatur kunci dari
proliferasi sel. Aktivasi limfosit dan proliferasi sel otot polos memberikan
Reseptor sel T (TCR) Ca 2+ pensinyalan
paradigma untuk peran seperti itu untuk Ca 2+
Salah satu sinyal utama untuk mengaktifkan proliferasi limfosit adalah Ca 2+,
yang dihasilkan oleh inositol
dalam mengontrol proliferasi sel.
1,4,5-trisphosphate (InsP 3) / Ca 2+ kaset sinyal . Gugus fosfat LAT berikatan
Aktivasi sel T memberikan contoh yang baik tentang hubungan antara Saluran
dengan Homologi Src 2
K + dan proliferasi sel . Setidaknya dua saluran K + bertanggung jawab
(SH2) dari fosfolipase C. γ 1 (PLC γ 1) melalui mekanisme konvensional
untuk hiperpolarisasi membran untuk mempertahankan gradien listrik yang
untuk mengaktifkan γ isoform dari PLC ( Modul 2: Gambar struktur dan
diperlukan untuk influks Ca eksternal yang berkepanjangan. 2+ melalui
fungsi PLC ). PLC γ 1 sehingga diposisikan dekat dengan membran, di
saluran Oria1 ( Modul 9: Gambar sel T Ca 2+ pensinyalan ). Sana
mana ia dapat mulai memulai urutan kejadian berikut ( Modul 9: Gambar
sel T Ca 2+ pensinyalan ):
adalah K V. 1.3 dan saluran konduktansi menengah (IK)
(K Ca 3.1). Hipoksia menyebabkan penurunan ekspresi
1. Antigen memulai proses dengan mengikat reseptor sel T (TCR), yang dari K V. 1.3 channel dan hal ini dapat menyebabkan penurunan proliferasi sel.
mengaktifkan fosfolipase C. γ 1
(PLC γ 1) untuk menghidrolisis PtdIns4,5P 2 untuk menghasilkan inos-
itol 1,4,5-trisphosphate (InsP 3). Proses ini diperkuat oleh PtdIns Kaset Ras / mitogen-activated protein kinase (MAPK)
3-kinase yang membentuk mes-
senger PtdIns3,4,5P 3, yang bertindak melalui kinase sel T yang diinduksi (Itk) untuk ( Modul 9: Gambar peta pensinyalan sel T. ). Jalur pensinyalan protein
meningkatkan PLC γ 1. kinase yang dimitogenkan (MAPK)

Modul 9: Gambar sinaps imunologi
Sinapsis imunologis.
Ketika sel T melakukan kontak dengan sel penyaji antigen, peristiwa pensinyalan yang dihasilkan dilokalisasi ke sinaps imunologi, di mana kompleks reseptor sel T terkonsentrasi dalam
susunan dua dimensi. Wilayah yang diilustrasikan di sini adalah cluster aktivasi supramolekuler pusat (cSMAC) yang ditunjukkan pada Modul 9: Gambar struktur sinapsis imunologi . Demi
kejelasan, SMAC periferal (pSMAC) yang mengandung molekul adhesi dan perancah aktin belum disertakan. Kompleks pensinyalan, yang bekerja sama satu sama lain untuk menghasilkan
informasi pensinyalan yang menginduksi sel T untuk berkembang biak, diperlihatkan lebih detil di Modul 9: Gambar sel T Ca 2+ pensinyalan .
Modul 9: Gambar sel T Ca 2+ pensinyalan
Antigen saya CRAC K+K+
PtdIns4,5P 2 PtdIns3,4,5P 3 Orai1 KV 1.3 KCa 3.1
TCR PLC γ 1 PI 3-K 3

Hiperpolarisasi
Itk 1
4
+
+
InsP3
STIM1 InsP3R Mitokondria
Endoplasma Ca 2+ P. NFAT3
retikulum CaM
P.
P.
5
+ Bisa
+ 2
Carabin -
DSCR1
GSK-3
IL-2
NFAT3 IL-2R 6
Carabin
DSCR1
Peran Ca 2+ memberi sinyal pada proliferasi limfosit.

Antigen memulai proses proliferasi dengan mengikat reseptor sel T (TCR), yang mengaktifkan fosfolipase C γ 1 (PLC γ 1) untuk menghidrolisis PtdIns4,5P 2
untuk menghasilkan inositol 1,4,5-trisphosphate (InsP 3). InsP 3 mengikat ke InsP 3 reseptor (InsP 3 R) untuk melepaskan Ca 2+ dari retikulum endoplasma (ER) dan ini memulai kaskade pensinyalan yang
dijelaskan dalam teks. Cara yang dilakukan Ca 2+ bertindak untuk merangsang faktor inti faktor transkripsi dari T yang diaktifkan
sel (NFAT) dijelaskan di Modul 4: Gambar aktivasi NFAT .

Modul 9: Gambar sel T Ca 2+ osilasi
Osilasi dalam sel T yang diaktifkan.

Respon limfosit perifer manusia tunggal terhadap phytohaemagglutinin (PHA; bar terbuka) atau PHA plus charybdotoxin (PHA + CTX; bar tertutup).
Jejak di bawah mewakili respons rata-rata dari 200 sel. Direproduksi dari Kalsium Sel, Vol. 21, Verheugen, JAH, Le Deist, F., Devignot, V. dan Korn, H., Peningkatan sinyal kalsium dan respon
proliferasi dalam limfosit T manusia yang diaktifkan: efek penghambatan blok saluran K + oleh charybdotoxin bergantung pada status aktivasi sel T , hlm. 1–17. Hak Cipta (1997), dengan izin
dari Elsevier; Lihat Verheugen dkk. 1997 .
memainkan peran penting dalam aktivasi limfosit. Itu kaset sinyal inent. Untuk menyelesaikan perannya dalam memulai
pertumbuhan-faktor-reseptor-terikat protein 2 (Grb2) subunit ditarik ke acara di awal G 1, kompleks TCR membutuhkan bantuan dari jalur
dalam kompleks tempat, bersama-sama dengan co-stimulatory ( Modul 9: Gambar sel T.
Putra tujuh tanpa anak (SoS) , ini membantu untuk merakit kompleks peta sinyal ). Selain memfasilitasi sinyal proliferatif, jalur CD28 juga
membran yang memulai jalur pensinyalan ekstraseluler-sinyal-diatur mencegah TCR memasuki keadaan tidak responsif yang disebut sebagai
kinase (ERK) ( Modul 2: Gambar pensinyalan ERK ). anergi klonal. Bagaimana jalur CD28 bertindak untuk mencegah TCR
menjadi tidak responsif masih menjadi misteri.
Protein pengikat GTP kecil dan sitoskeleton

( Modul 9: Gambar peta pensinyalan sel T. ) Protein scaffold Src homology 2
CD28 merupakan glikoprotein transmembran yang berfungsi sebagai
yang mengandung domain protein leukosit 76 kDa (SLP-76) mengikat Rac,
sebuah homodimer dihubungkan bersama melalui ikatan disulfida dalam
Vav dan Nck, yang berfungsi untuk mengatur sitoskeleton. Misalnya, Vav
domain ekstraseluler. Ligan untuk CD28 adalah CD80 dan CD86, yang
adalah faktor pertukaran guanin-nukleotida (GEF) untuk keluarga Rho protein
merupakan anggota famili imunoglobulin yang terletak di membran sel
G monomerik seperti Rac, yang berfungsi dengan mengatur sitoskeleton ( Modul
penyaji antigen ( Modul 9: Gambar pensinyalan TCR ). Domain sitoplasma
2: Gambar Pensinyalan Rac ). Modifikasi sitoskeleton mungkin juga
CD28 tidak memiliki aktivitas enzimatik, tetapi mengandung residu tirosin
bergantung pada kemampuan Vav untuk mengikat talin dan vinculin.dll ,
yang menjadi terfosforilasi setelah stimulasi, dan yang kemudian dapat
yang berfungsi untuk mengaitkan sitoskeleton ke membran plasma. Selain
merekrut elemen pensinyalan seperti PtdIns 3-kinase. Ada juga indikasi
itu, Vav dapat memengaruhi Ca 2+ memberi sinyal dengan bertindak melalui
bahwa CD28 dapat mengaktifkan jalur pensinyalan sphingomyelin ,
Rho untuk merangsang PtdIns4P 5-kinase
menghasilkan aktivasi sejumlah jalur termasuk Jalur JNK .
(PtdIns4P 5-K) untuk menyediakan prekursor lipid PtdIns4,5P 2

digunakan oleh PLC γ 1 dan kaset pensinyalan 3-kinase PtdIns
Molekul kostimulatori yang diinduksi (ICOS), yang juga dikenal sebagai
( Modul 9: Gambar pensinyalan TCR ).
CD278, terkait dengan CD28 dan juga bertindak dengan memberikan sinyal
positif selama aktivasi sel T. CD28 dan ICOS memiliki fungsi unik dan
Kaset pensinyalan 3-kinase sel T PtdIns
tumpang tindih serta bertindak secara sinergis untuk mendorong aktivasi sel.
( Modul 9: Gambar peta pensinyalan sel T. ). Subunit peraturan dari
CD28 diekspresikan dalam sel T yang sedang beristirahat, sedangkan
PtdIns 3-kinase memiliki Src homologi 3 (SH3)
ekspresi ICOS diinduksi begitu sel T diaktifkan. Sebagai contoh,
dan dua Homologi SSC 2 (SH2) domain yang memungkinkan untuk mengikat
reseptor yang diaktifkan, sehingga memungkinkan terkait
ICOS diinduksi dalam sel T pembantu folikel (T FH sel) selama Diferensiasi
subunit katalitik untuk mulai memfosforilasi PtdIns4,5P 2
sel B di kelenjar getah bening ( Modul 8:
ke messenger kedua PtdIns3,4,5P 3 ( PIP 3) ( Modul 2: Gambar pensinyalan
Gambar B. sinyal pematangan sel ). ICOS diaktifkan oleh ligan ICOS
3-kinase PtdIns ). Salah satu fungsinya
(ICOSL), juga dikenal sebagai B7RP-1, yang bekerja dengan
dari PIP 3 adalah untuk memfasilitasi aktivasi fosfolipase C. γ 1 (PLC γ 1)
menstimulasi Pensinyalan PtdIns 3-kinase jalur untuk menginduksi
dengan mengikat langsung ke enzim, dan juga oleh
produksi efektor sitokin seperti interleukin 4 (IL-4) dan interleukin 21
mengaktifkan protein sel T kinase yang diinduksi (Itk) ( Modul 9: Gambar
(IL-21).
pensinyalan TCR ).
Jalur ko-stimulasi CD28

Aktivasi reseptor sel T (TCR) dengan sendirinya tidak Memberi sinyal molekul aktivasi limfosit (SLAM)
cukup untuk menginduksi proliferasi sel, meskipun ada sembilan gen dalam aktivitas limfosit pensinyalan yang mampu mengirimkan informasi ke
sejumlah keluarga molekul promosi (SLAM) (SLAM1-9) yang berperan sebagai

Modul 9: Gambar peta pensinyalan sel T.
Peta spasiotemporal aktivasi sel T.

Pensinyalan dimulai di kiri atas dengan major histocompatibility complex II (MHCII) yang menampilkan antigen (merah) ke kompleks reseptor sel T (TCR), yang kemudian memulai rangkaian
peristiwa yang dirangkum dalam panel hijau di sebelah kiri gambar. Urutan dimulai dengan TCR berinteraksi melalui berbagai transduser untuk mengaktifkan kaset pensinyalan, yang
menyampaikan informasi ke dalam nukleus melalui pembawa pesan sitosol untuk menginduksi transkripsi gen. Aktivasi produk gen awal ini membentuk loop autokrin untuk menempatkan
sistem pensinyalan interleukin-2 (IL-2) yang mengaktifkan kaset pensinyalan tambahan untuk melengkapi kaskade pensinyalan dengan menginduksi sintesis DNA. Nama dan singkatan dari
semua komponen peta persinyalan ini dijelaskan di Modul 9: Toolkit pensinyalan sel Tabel T. .
Modul 9: Gambar pensinyalan TCR
Organisasi molekuler dari reseptor sel T fungsional (TCR).

Rincian kompleks pensinyalan yang terletak di dalam sinapsis imunologi ( Modul 9: Gambar sinaps imunologi ). Pensinyalan dimulai saat
α dan β subunit reseptor sel T (TCR) mendeteksi antigen (titik merah) yang berada di rahang dari major histocompatibility complex II (MHCII) yang tertanam di permukaan sel penyaji antigen.
Urutannya dimulai dengan asosiasi CD4 dengan MHCII, sehingga membawa Lck ke dalam kompleks untuk memulai kaskade fosforilasi yang juga bergantung pada ζ- protein terkait 70 kDa
(ZAP70). Fosfat pada protein perancah kemudian menarik transduser sinyal, seperti fosfolipase C. γ 1 (PLC γ 1), PtdIns 3-kinase (PI 3-K) dan kompleks Ras, untuk mengaktifkan berbagai jalur
pensinyalan
seperti yang dijelaskan lebih detail dalam teks. Aktivasi Ca 2+ pensinyalan dengan inositol 1,4,5-trisphosphate (InsP 3) dijelaskan dalam Modul 9: Gambar sel T Ca 2+ pensinyalan .

Modul 9 Perangkat pensinyalan sel Tabel T. Modul 9: Tabel lanjutan

Inventaris komponen pensinyalan utama yang digunakan untuk merangsang proliferasi sel T. Komponen Komentar
Bcl10 Protein perancah yang menghubungkan CARMA1 ke
Komponen Komentar aktivasi NF- κ Jalur pensinyalan B.
Ligan MALT1 Mukosa terkait jaringan limfoid protein-1 itu
MHC kelas II Kompleks histokompatibilitas utama II berfungsi dengan CARMA1 dan Bcl10 untuk aktivasi NF- κ
CD86 Transmembrane glikoprotein (aktif Jalur pensinyalan B ( Modul 9: Gambar pensinyalan TCR )
antigen-presenting cells) yang bertanggung jawab untuk
menstimulasi CD28 Pensinyalan
CD80 Glikoprotein transmembran (aktif kaset
antigen-presenting cells) bertanggung jawab untuk InsP 3 / Ca 2+
merangsang CTLA4 jalan
IL-2 Interleukin-2 InsP 3 Inositol 1,4,5-trisphosphate
Reseptor InsP 3 R1 Inositol 1,4,5-trisphosphate reseptor tipe I Inositol
TCR α Reseptor sel T. α reseptor sel T subunit β subunit The γ rantai InsP 3 R2 1,4,5-trisphosphate reseptor tipe II Inositol
TCR β komponen CD3 dari InsP 3 R3 1,4,5-trisphosphate reseptor tipe III
CD3 γ AKU P 3 3-K InsP 3 3-kinase
TCR AKU P 3 5-Pase InsP 3 5-fosfatase
CD3 δ Itu δ rantai komponen CD3 dari K Ca 3.1 Ca 2+ - aktif konduktansi menengah (IK) K +
TCR saluran
CD3 ε Itu ε rantai komponen CD3 dari SERCA Sarko / retikulum endo-plasmik Ca 2+ - Membran plasma ATPase
TCR PMCA Ca 2+ - ATPase Stromal interaksi molekul 1 ( Modul 3: Gambar
TCR ζ Itu ζ rantai TCR η rantai TCR STIM1
TCR η Komponen pensinyalan SOC )
CD4 Co-reseptor aksesori yang mengikat Orai1 Komponen utama Ca 2+
MHC kelas II pelepasan Ca yang diaktifkan 2+ ( CRAC) saluran ( Modul 3:
CD8 Co-reseptor aksesori yang mengikat Gambar komponen pensinyalan SOC )
MHC kelas I DAG / PKC
CD28 Reseptor ko-stimulasi yang merespons jalan
CD86 DAG Diacylglycerol
ICOS Molekul co-stimulatory terinduksi yang bekerja DAG kinase Kinase diasilgliserol
sinergis dengan CD28 PS Fosfatidilserin
IL-2R α Reseptor IL-2 α subunit IL-2 PKC α Protein kinase C. α
IL-2R β reseptor β subunit IL-2 PKC ε Protein kinase C. ε
IL-2R γ reseptor γ subunit PKC ζ Protein kinase C. ζ
Prekursor PKC θ Protein kinase C. θ
PITP Protein transfer fosfatidylinositol PI 3-kinase
PI Phosphatidylinositol jalan
PIP Phosphatidylinositol 4-fosfat PIP 3 Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate
PIP 2 Phosphatidylinositol 4,5-bifosfat PI 3-K Phosphatidylinositol 3-kinase
PI 4-K Phosphatidylinositol 4-kinase PTEN Fosfatase dan homolog tensin dihapus pada
PIP 5-K Phosphatidylinositol 4-fosfat 5-kinase kromosom 10
SM Sphingomyelin KAPAL Src homology 2 (SH2) yang mengandung domain inositol
Transduser polifosfat 3-fosfatase
Enzimatik PKB Protein kinase B (juga dikenal sebagai Akt)
komponen FRAP FK506-binding protein 12 (FKBP12)
Lck Tirosin kinase non-reseptor (anggota protein terkait rapamycin
dari keluarga Src) hal70 S6K 70 kDa ribosom S6 kinase 85 kDa
Fyn Tirosin kinase non-reseptor (anggota p85 S6K ribosom S6 kinase
dari keluarga Src) Jalur MAPK
Itk Kinase sel T terinduksi, spesifik sel T Ras Protein pengikat GTP kecil Mamalia
tirosin kinase mSoS Son-of-sevenless
ZAP70 ζ- Protein terkait 70 kDa, tirosin Shc Src homology 2 (SH2) - protein yang mengandung domain
kinase terkait erat dengan ZAP70 (protein adaptor untuk aktivasi Ras) Protein terikat
Syk Tirosin kinase limpa berkerabat dekat dengan Grb2 reseptor faktor pertumbuhan 2 Homolog seluler onkogen
ZAP70 Raf-1 v-Raf (a
CD45 Protein tirosin transmembran serin / treonin protein kinase)
fosfatase MEK MAPK / ekstraseluler-sinyal-diatur kinase (ERK)
CSK C-terminal Src kinase kinase
PLC γ 1 Fosfolipase C. γ 1 MAPK Protein kinase yang diaktifkan mitogen
SHP Src homology 2 (SH2) yang berisi domain JAK / STAT
protein tirosin fosfatase jalan
Komponen protein G. JAK1 Janus kinase 1
Rac Protein G monomer Sebuah JAK3 Janus kinase 3
Cdc42 protein G monomerik STAT3 Transduser sinyal dan penggerak transkripsi 3 Transduser sinyal
Vav Faktor pertukaran nukleotida guanin STAT5 dan penggerak transkripsi 5
(GEF) untuk GTPases keluarga Rho Sphingomyelin
Perancah jalan
komponen S1P Sfingosin 1-fosfat
LAT Linker untuk aktivasi sel T. Ceramide Utusan kedua dirilis dari
SLP-76 Src homology 2 (SH2) -domain yang berisi sphingomyelin
protein leukosit dari protein adaptor SMase Sfingomielinase
GADS terkait 76 kDa Grb2 CAPK Protein kinase pengaktif ceramide
CrkL Protein perancah seperti crk CAPP Protein fosfatase yang diaktivasi ceramide
Nck Protein perancah SPHK Kinase sfingosin
CARMA1 Protein perancah yang menghubungkan PKC θ ke SPP S1P fosfatase
aktivasi NF- κ Jalur pensinyalan B ( Modul 9: Aktin
Gambar pensinyalan TCR ) renovasi
TAWON Protein sindrom Wiskott – Aldrich

Modul 9: Tabel lanjutan Protein terkait SLAM (SAP)

Komponen Komentar Protein terkait SLAM (SAP) dan transkrip aktif EWS / FLI yang terkait-2
WAVE2 WASP verprolin homolog; terkait dengan WASP
(EAT-2), yang diekspresikan terutama dalam sel penyaji antigen, adalah
dan mengatur sitoskeleton aktin
WIP Protein yang berinteraksi dengan WASP
protein adaptor domain-SH2 yang mengikat motif fosfotirrosin pada ekor
Arp2 / 3 Protein terkait aktin 2 dan 3 sitoplasma beberapa dari pensinyalan molekul aktivasi limfosit (SLAM) keluarga
Sitosol
(SLAM1, SLAM3–7). SAP yang diaktifkan diketahui menyampaikan
faktor
CaM Calmodulin informasi ke komponen pensinyalan lain seperti Fyn .
Bisa Kalsineurin
CaMKIV Ca 2+ / Calmodulin-dependent protein kinase IV Ubiquitin
Ub
Proteasom Kompleks multisubunit yang bertanggung jawab atas penurunan kualitas
Mutasi pada gen Src homologi 2 (SH2) domain protein 1A (SH2D1A)
ubiquitin / rotein konjugat menyebabkan Sindrom limfoproliferatif terkait-X (XLP) .
NFAT Faktor inti sel T yang teraktivasi (sitoplasma
komponen)
saya κ B Penghambat NF- κ B
NF- κ B Faktor nuklir- κ B
Transkripsi gen sel T.
Faktor nuklir
E2F Faktor pengikat promotor E2
Kaset pensinyalan yang diaktifkan oleh reseptor sel T (TCR)
Jun Faktor transkripsi nuklir (komponen dari menghasilkan berbagai faktor sitosol (komponen pensinyalan dan faktor
mengaktifkan protein 1)
transkripsi teraktivasi) yang memasuki nukleus untuk memulai program
Fos Faktor transkripsi nuklir (komponen dari
mengaktifkan protein 1)
transkripsi gen awal ( Modul 9: Gambar peta pensinyalan sel T. ).
Referensi-1 Faktor redoks-1 Beberapa gen awal kunci yang mengaktifkan kode untuk jalur
p21 Sebuah 21 kDa inhibitor dari cyclin-dependent kinase A 27 kDa
pensinyalan interleukin-2 (IL-2) , yang merupakan klasik otokrin
hal 27 kip1 inhibitor dari cyclin-dependent kinase
Cyclin E. Protein siklus sel yang berfungsi di akhir G 1 untuk
mengontrol awal sintesis DNA mekanisme yang sangat penting untuk menyelesaikan peristiwa pensinyalan yang
CDK2 Kinase 2 yang bergantung pada siklin (treonin / serin
diakhiri dengan permulaan sintesis DNA ( Modul
protein kinase)
CAK Kinase pengaktifan CDK
9: Gambar G 1 sinyal proliferatif ). Daerah promotor dari gen IL-2 dengan
Rb Produk gen retinoblastoma demikian merupakan contoh dari salah satu gen awal
Tujuan dari perangkat pensinyalan sel T ini, yang tidak lengkap, adalah untuk menyoroti gen. Ini memiliki serangkaian elemen respons yang mengikat faktor
fakta bahwa proliferasi sel bergantung pada kerjasama dari sejumlah besar komponen transkripsi berbeda yang diaktifkan oleh kaset sinyal berbeda. Wilayah
pensinyalan. Deskripsi singkatan sering kali membantu menjelaskan fungsinya yang promotor tersebut mengintegrasikan informasi yang diteruskan ke sejumlah
berbeda. Cara di mana banyak dari komponen ini berkontribusi pada aktivasi sel T untuk faktor transkripsi yang berbeda:
mentransfer informasi dari permukaan sel ke dalam sitoplasma dan nukleus dirangkum
dalam Modul 9: Gambar peta pensinyalan sel T. .

• Faktor inti sel T teraktivasi (NFAT) . Salah satu faktor transkripsi
utama adalah NFAT, yang memediasi aksi Ca 2+. Ini memiliki dua
komponen: satu adalah loc-
di dalam nukleus (NFAT n) dan dengan cepat diinduksi oleh
peran penting dalam mengendalikan berbagai interaksi yang dilakukan diasilgliserol (DAG) / protein kinase C (PKC)
limfosit dengan sel yang berbeda. Mereka termasuk dalam superfamili kaset sinyal; komponen kedua adalah sitosol
imunoglobulin yang terletak di permukaan sel sel hematopoietik. NFAT (NFAT c), yang berada di sitoplasma zat antara terfosforilasi tidak
Sebagian besar famili adalah glikoprotein transmembran tipe I aktif. Ca 2+ bertindak dengan stim-
sedangkan SLAMF2 melekat pada membran melalui jangkar menggunakan enzim kalsineurin (CaN) , yang dephos-
glikosilfosfatidylinositol dan berfungsi sebagai reseptor untuk SLAM4. phorylates NFAT c, sehingga memungkinkannya memasuki nukleus untuk
Semua SLAM lainnya berinteraksi dalam mekanisme homofilik di mana memulai transkripsi gen ( Modul 4: Gambar NFAT
ektodomain mereka dapat berinteraksi satu sama lain. Ekor sitoplasma pengaktifan ). Setelah memasuki inti, NFAT c menggabungkan
dari enam reseptor ini (SLAM1, SLAM3-7) membawa motif sakelar dengan NFAT n untuk membentuk dimer yang mengikat ke dua situs terpisah. Di
intraseluler berbasis tirosin (ITSM) yang tidak biasa. Ketika SLAM salah satu situs ini, NFAT bekerja sama dengan
berinteraksi satu sama lain, ITSM ini difosforilasi dan merekrut berbagai faktor lain, mengaktifkan protein 1 (AP-1) (lihat di bawah), dengan demikian
protein adaptor yang mengandung domain SH2 seperti protein terkait menggambarkan aspek kombinatorial dari transkripsi gen. Salah satu gen yang
SLAM (SAP) dan transkrip yang diaktifkan EWS / FLI-2 (EAT-2). diaktifkan oleh kode NFAT untuk karabin , yang merupakan penghambat
kalsineurin, dan karenanya merupakan loop umpan balik negatif untuk
membatasi pensinyalan sel T.
Jalur pensinyalan SLAM / SAP berfungsi dalam sejumlah besar Ca ini 2+ - transkripsi gen dependen yang dimediasi melalui NFAT
interaksi limfosit untuk mengontrol proses seperti perkembangan garis memiliki arti khusus, karena ini mewakili tempat kerja dari kelas
keturunan sel T, sel T pembunuh alami (sel NKT) dan pematangan imunosupresan yang kuat, seperti siklosporin A (CsA) dan
afinitas sel B. Misalnya, selama Diferensiasi sel B di kelenjar getah
bening , ada peningkatan ekspresi SAP dan FK506 . Obat ini mengikat imunofilin untuk memblokir proliferasi
limfosit dengan menghambat kalsineurin-
SLAM di T FH sel yang bertanggung jawab untuk pemilihan sel B di dalam defosforilasi tergantung NFAT c. Obat ini menghambat kalsineurin
pusat germinal ( Modul 8: Gambar B dengan mengikat cyclophilin A atau a
pensinyalan pematangan sel ). Protein pengikat FK506 (FKBP) .

• Mengaktifkan protein 1 (AP-1) (Fos / Jun) . Transkrip- pengaktifan , tetapi respons ini dimodulasi oleh informasi yang datang dari
Faktor aktivasi protein 1 (AP-1) adalah heterodimer dari c-Fos dan keduanya Ko-reseptor stimulasi sel B. (CD19) dan Reseptor penghambat
c-Jun. Dimer AP-1 (Fos / Jun) ini juga mengikat NFAT untuk sel B. (CD22 dan Fc γ RIIB).
membentuk kompleks transkripsi. Aktivasi AP-1 rumit karena
membutuhkan induksi gen yang mengkodekan dua komponen, dan, Aktivasi reseptor antigen sel B (BCR)
begitu mereka membentuk kompleks AP-1, ini harus diaktifkan Reseptor antigen sel B (BCR) muncul lebih awal selama
melalui fosforilasi oleh kinase yang terkait dengan jalur pensinyalan diferensiasi sel B. ( Modul 8: Diferensiasi sel Gambar B. ). Salah satu
yang berbeda. ( Modul 4: Gambar SRF dan AP-1 ). langkah awal diferensiasi, yang terjadi pada tahap sel pro-B, adalah
ekspresi Ig α
(CD79a) dan Ig β ( CD79b) yang merupakan komponen utama BCR.
• Faktor nuklir κ B (NF- κ B) . Transkripsi gen IL-2 juga bergantung pada Kedua komponen pensinyalan ini mulai mengirimkan informasi untuk
aktivasi gen faktor nuklir κ B (NF- κ B) jalur pensinyalan . Dalam kasus mengontrol diferensiasi dan terus menjadi komponen utama BCR dalam
sel B dewasa. BCR adalah kompleks hetero-oligomer yang terdiri dari
sel T, pembentukan DAG dan aktivasi protein kinase C. θ ( PKC θ) berperan
dalam merangsang faktor transkripsi NF- κ B ( Modul 9: Gambar dua Ig ini α
pensinyalan TCR ). PKC θ bertindak dengan merakit kompleks dan Ig β protein pensinyalan yang terkait dengan reseptor IgM
perancah dengan memfosforilasi CARMA1 , yang kemudian direkrut imunoglobulin pengikat antigen, yang terdiri dari dua rantai berat dan dua
ke dalam sinaps imunologi. CARMA1 kemudian berasosiasi dengan rantai ringan ( Modul 9: Aktivasi sel Gambar B. ). Ketika komponen IgM ini
kompleks yang sudah ada sebelumnya yang terdiri dari protein CARD mendeteksi antigen, a tirosin kinase non-reseptor dipanggil Lyn membawa
Bcl10 dan protein jaringan limfoid terkait mukosa (MALT1 juga dikenal fosforilasi tirosin mereka motif aktivasi berbasis tirosin imunoreseptor
sebagai paracaspase) untuk membentuk kompleks perancah CARMA (ITAM) terletak di daerah sitoplasma Ig α dan Ig β. Tirosin fosfatase
– Bcl10 – Malt1. Kompleks ini kemudian menghasilkan ubiquitination I protein transmembran CD45 bertanggung jawab untuk mengaktifkan Lyn
yang bergantung pada UBC13 κ B kinase (IKK) menghasilkan aktivasi untuk memulai rangkaian peristiwa pensinyalan berikut yang berasal dari
NF- κ Jalur pensinyalan B. Lihat Modul 2: Gambar NF- κ Aktivasi B. untukBCR yang diaktifkan.
detail tentang bagaimana IKK memfosforilasi I κ B yang ditargetkan
untuk dihancurkan oleh ubiquitin-proteasome system . Setelah saya κ B
dihancurkan, NF- κ Dimer B dapat memasuki nukleus, di mana ia ITAM terfosforilasi pada Ig α dan Ig β merekrut dan mengaktifkan
membantu mengaktifkan gen untuk IL-2 dan reseptor IL-2. non-reseptor limpa tirosin kinase Syk , yang kemudian merekrut adaptor
dan berbagai transduser pensinyalan untuk membentuk kompleks
pensinyalan makromolekul besar. Fungsi kunci Syk adalah
memfosforilasi
Protein penaut sel B (BLNK) di beberapa situs untuk menyediakan situs
dok untuk merekrut berbagai komponen pensinyalan kunci seperti Tirosin
kinase Bruton (Btk) dan fosfolipase C. γ 2 (PLC γ 2) . Btk mengaktifkan PLC γ 2
Sebagai hasil dari peristiwa transkripsi awal ini, gen seperti IL-2 dan dengan memfosforilasi Tyr 753 dan Tyr 759. Aktivitas enzimatis keduanya
reseptor IL-2 memulai loop autokrin yang menghasilkan aktivasi
Btk dan PLC γ 2 distimulasi oleh PtdIns3,4,5P 3, pembawa pesan lipid dari Pensinyalan
jalur pensinyalan interleukin-2 (IL-2) yang berfungsi nanti PtdIns 3-kinase jalan. Itu
di G 1 untuk mengirim sinyal ke nukleus untuk berinteraksi dengan elemen PtdIns3,4,5P 3 merangsang Btk untuk memfosforilasi PLC γ 2 dan yang terakhir juga
kontrol siklus sel untuk mengaktifkan sintesis DNA secara langsung diaktifkan oleh muatan tinggi ini
( Modul 9: Gambar peta pensinyalan sel T. ). lipid. Kenaikan PtdIns3,4,5P 3 formasi dijelaskan lebih rinci pada bagian di
Stimulasi sel B.
Jalur pensinyalan Interleukin-2 (IL-2) rekan reseptor .
Interleukin-2 (IL-2) adalah a sitokin yang berfungsi melalui Setelah PLC γ 2 diaktifkan, itu menghidrolisis PtdIns4,5P 2
reseptor yang tidak mengandung enzim ( Modul 1: Gambar sitokin ). IL-2 untuk melepaskan diacylglycerol (DAG) dan inositol 1,4,5-
menyediakan hubungan antara peristiwa sebelumnya yang diprakarsai trisphosphate (InsP 3). DAG mengaktifkan protein kinase C. β ( PKC β) untuk
oleh reseptor sel T (TCR) ke komponen siklus sel yang diperlukan untuk berkontribusi pada permulaan proliferasi. Itu
memulai sintesis DNA ( Modul 9: Gambar peta pensinyalan sel T. ). InsP 3 memainkan peran utama dalam mengaktifkan proliferasi dengan
Reseptor IL-2 (IL-2R) memiliki tiga subunit ( α, β dan γ), yang harus meningkatkan kadar Ca intraseluler 2+ ( Modul 9: Gambar
bersatu untuk membentuk unit fungsional. Jalur pensinyalan IL-2 Aktivasi sel B. ). The InsP 3 mengikat ke InsP 3 reseptor untuk melepaskan
mentransfer informasi ke komponen siklus sel menggunakan Janus Ca 2+ dari retikulum endoplasma (ER) dan
kinase (JAK) / transduser sinyal dan penggerak jalur pensinyalan setelah penyimpanan internal ini habis saluran yang dioperasikan toko (SOC) diaktifkan
transkripsi (STAT) ( Modul 2: Gambar heterogenitas JAK / STAT ). Selain untuk meningkatkan masuknya Ca eksternal 2+. Itu mekanisme aktivasi saluran
itu, ia juga dapat menggunakan jalur pensinyalan PtdIns 3-kinase dan yang dioperasikan toko (SOC) tergantung pada interaksi antara STIM protein
mitogen-activated protein kinase (MAPK). dalam deplesi penyimpanan penginderaan ER untuk mengirim informasi untuk
membuka Orai saluran di membran plasma. Salah satu aksi Ca 2+ adalah
mengaktifkan NFAT yang mengarah pada peningkatan proliferasi.
Aktivasi sel B.
Adaptor
Aktivasi sel B bergantung pada sejumlah mekanisme reseptor. Proses utamanya adalahBLNK terfosforilasi
Reseptor juga
antigen sel dihubungkan
B (BCR) dengan
terhubung ke jalur pensinyalan
lain seperti

Modul 9: Aktivasi sel Gambar B.
Penghambatan
Stimulasi
rekan reseptor CD22 rekan reseptor
Antigen
IgG C3d
CD19
CD21
CD45 IgM CD81

BCR
Rantai berat
Ca2 + Fc γ RIIB
Rantai ringan
Orai PIP3 PIP2 PIP3 PIP2
IG α
STIM PI 3-K
IG β
Lyn
P.
+ P.
P. PLC γ2 P.
Btk
KAPAL P. BLNK P.
PP PP
SHP-1 P. (SLP-65) PIP5K
Syk
P. P.
P.
Grb2
+
SHP-1 Vav Rac
UGD PIP2 Sos Ras
Mek
PIP
Raf
InsP3R InsP3 DAG +
+ +
+
PKC β ERK1 / 2 PKB
Ca2 +
NFAT
Proliferasi Bertahan hidup
Aktivasi sel B.
Sel B memiliki proses aktivasi kompleks yang didorong oleh informasi dari reseptor sel B primer (BCR), yang mendeteksi antigen, dan sejumlah
ko-reseptor stimulasi (CD19) dan ko-reseptor penghambat (CD22 dan Fc γ RIIB) yang berfungsi untuk memodulasi aktivitas BCR. Lihat teks untuk detail lebih lanjut.
Pensinyalan MAP kinase jalur dan Mekanisme pensinyalan rac ( Modul 9: Ko-reseptor stimulasi sel B.
Aktivasi sel Gambar B. ). Adaptor faktor pertumbuhan reseptor-terikat Rekan-reseptor perangsang sel B dapat menyempurnakan Respons reseptor
protein 2 (Grb2) antigen sel B (BCR) dengan mengaktifkan PtdIns 3-k-
mengikat salah satu residu tirosin terfosforilasi dan kemudian merakit inase pensinyalan untuk menyediakan PtdIns3,4,5P 3 untuk meningkatkan
komponen pensinyalan dari jalur pensinyalan MAP kinase yang aktivitas keduanya Tirosin kinase Bruton (Btk) dan
menghasilkan aktivasi ERK1 / 2 yang berkontribusi pada permulaan fosfolipase C. γ 2 (PLC γ 2) ( Modul 9: Aktivasi sel Gambar B. ). Kompleks
proliferasi ( Modul 2: Gambar pensinyalan ERK ). Sinyal keluaran lain dari trimolekuler yang terdiri dari CD19, CD21 dan CD81 direkrut ke sekitar
kompleks pensinyalan BLNK adalah Mekanisme pensinyalan rac ( Modul kompleks BCR ketika CD21 berikatan dengan komponen pelengkap
2: Gambar Pensinyalan Rac ), yang diprakarsai oleh faktor pertukaran C3d. CD19, yang merupakan protein permukaan spesifik sel B, pertama
nukleotida guanin Vav yang kemudian menstimulasi Rac untuk kali muncul pada tahap pra-B sel selama Diferensiasi sel B di sumsum
meningkatkan lokalisasi membran dan aktivasi PtdIns4P 5-kinase (PIP5K tulang ( Modul 8: Diferensiasi sel Gambar B. ). Tirosin kinase non-reseptor Lyn
masuk Modul 9: Aktivasi sel Gambar B. ). Setelah aktivasi PIP5K, , yang memulai proses aktivasi BCR, juga bertanggung jawab untuk
memfosforilasi domain sitoplasma CD19 untuk menyediakan situs
pengikatan untuk Kelas 1A PtdIns 3-kinase . Subunit pengatur p85
pembentukan lokal yang dihasilkan dari PtdIns4,5P 2 menyediakan substrat yang menempelkan subunit katalitik p110 ke residu tirosin terfosforilasi pada
digunakan oleh kedua PLC γ 2 dan PtdIns 3-kinase. CD19, sehingga memposisikan enzim dekat dengan membran di mana
Yang terakhir adalah komponen pensinyalan kunci dari Ko-reseptor stimulasi
sel B. .
BCR menarik karena muncul lebih awal Diferensiasi sel B di bonemarrow (
Modul 8: Diferensiasi sel FigureB ) dan memainkan peran penting dalam itu dapat mulai menghasilkan messenger lipid PtdIns3,4,5P 3
menyediakan sinyal proliferatif dan kelangsungan hidup untuk mendorong ( Modul 9: Aktivasi sel Gambar B. ).
sel B melalui program diferensiasinya. Ini kemudian disimpan dalam sel B
dewasa untuk memungkinkan mereka berfungsi sebagai sel memori untuk
Reseptor penghambat sel B.
merespons antigen asing.
Reseptor penghambat sel B mengatur amplitudo dari Respons reseptor
antigen sel B (BCR) melalui sejumlah mekanisme penghambatan. Salah
satu proses penghambatan tersebut bergantung pada CD22, yang
merupakan protein membran tipe I yang pertama kali muncul pada tahap
Protein penaut sel B (BLNK) sel pra-B selama Diferensiasi sel B di sumsum tulang ( Modul 8:
Protein penaut sel B (BLNK), yang juga dikenal sebagai Src homology 2 Diferensiasi sel Gambar B. ). CD22 memiliki tujuh domain ekstraseluler
(SH2) domain yang mengandung protein leukosit 65 kDa (SLP-65), mirip imunoglobulin (Ig) dan domain mirip Ig-terminal V-set yang
difosforilasi selama Aktivasi reseptor antigen sel B (BCR) untuk mengikat ke ligannya, yang merupakan α 2,6-linked sialic acid (2,6Sia)
menyediakan situs yang mengikat keduanya Tirosin kinase Bruton (Btk) dan ligan ditemukan pada permukaan banyak protein membran seperti IgM
fosfolipase C. γ 2 (PLC γ 2) ( Modul 9: Aktivasi sel Gambar B. ). dari

Modul 9: Gambar proliferasi SMC
Dioperasikan di toko Tipe L Ca2 +

saluran saluran
K+
Saluran BK
i s
on
Ag
1
/1
q
G InsP R3
C
RYR
PL
Ca 2+
InsP 3
VASOKONSTRIKSI PROLIFERASI
MENINGKATKAN VASKULER
PERLAWANAN
HIPERTENSI
Peran Ca 2+ dalam regulasi kontraksi dan proliferasi sel otot polos (SMC).
Kontraksi dan proliferasi sel otot polos (SMC) diatur oleh Ca 2+. Peran saluran ion yang berbeda dalam mengatur Ca 2+
pensinyalan dijelaskan dalam Modul 7: Gambar kopling EC sel otot polos . Tingkat pensinyalan yang tinggi berkontribusi pada vasokonstriksi dan proliferasi.
BCR atau CD45. Ketika terkait silang dengan protein semacam itu, motif Sebuah saklar proliferasi / diferensiasi dimana sel yang berdiferensiasi
penghambatan berbasis tirosin imunoreseptor (ITIM) pada ekor sitoplasma penuh, yang menjalankan fungsinya sebagai kontraksi, kembali ke siklus
terfosforilasi untuk menyediakan tempat berlabuh untuk keduanya. Src sel dan mulai berkembang biak. Yang menarik dari peran ganda
homology 2 (SH2) yang mengandung domain inositol phosphatase 1 kontraksi dan proliferasi ini adalah Ca 2+ berperan dalam mengendalikan
(SHIP1) dan Src homology 2 (SH2) domain-mengandung protein tirosin kedua proses tersebut. Proliferasi juga diatur melalui faktor pertumbuhan
fosfatase 1 (SHP1) ( Modul 9: Gambar B aktivasi sel yang bertindak melalui faktor transkripsi seperti
tion ). SHIP-1 menghidrolisis Ins1,3,4,5P 4 dan PtdIns3,4,5P 3 Faktor transkripsi mirip ETS-1 (Elk-1) dan Faktor mirip Krüppel 4 (KLF4) (
dan dengan demikian mengurangi efek stimulasi dari lipid ini Modul 8: Gambar diferensiasi sel otot polos ). MicroRNA miR-143 dan miR-145
kedua Tirosin kinase Bruton (Btk) dan fosfolipase C. γ 2 (PLC γ 2) . Fungsi
utama SHP-1, yang merupakan tirosin fosfatase, adalah untuk memainkan peran penting dalam mengubah sel yang berkembang biak tersebut kembali
menghambat jalur pensinyalan BCR dengan mendefosforilasi residu menjadi sel otot polos yang terdiferensiasi.
fosfotirrosin pada komponen seperti Syk, BLNK dan CD19. Aksi ganda Ca 2+ pada sel otot polos mirip dengan yang terjadi pada sel
jantung, dimana Ca 2+ mengontrol kontraksi dan peristiwa transkripsi yang
bertanggung jawab atas hipertrofi jantung ( Modul 12: Menggambarkan
Co-reseptor penghambat lain Fc γ RIIB, yang juga memiliki ITIM yang mekanisme pensinyalan hipertrofi ). Sedangkan untuk hipertrofi jantung,
mampu merekrut SHIP-1 dan SHP1, masing-masing melakukan reaksi masuk akal untuk menyatakan bahwa kadar Ca normal 2+ pensinyalan
defosforilasi lipid dan protein, serupa dengan yang dijelaskan untuk mengatur kontraksi, tetapi ketika ini menjadi berlebihan, proliferasi sel
CD22. diinduksi. Adapun contoh lain dari proliferasi sel, kemungkinan terjadi
periode Ca yang berkepanjangan 2+ sinyal mungkin diperlukan untuk
Proliferasi sel otot polos merangsang proliferasi sel otot polos ( Modul 9: Gambar proliferasi SMC ).
Proliferasi sel otot polos memainkan peran penting dalam penyembuhan Dalam kasus sel otot polos arteri pulmonalis, pensinyalan yang
luka, tetapi ini juga terjadi selama renovasi vaskular, yang dapat memiliki berkepanjangan ini tampaknya bergantung pada influks Ca yang konstan. 2+
konsekuensi patofisiologis yang serius bila menyebabkan vasokonstriksi melalui potensi reseptor transien kanonik 1 ( TRPC1 ), yaitu salah satu
paru dan hipertensi. saluran yang dioperasikan toko (SOC) yang melakukan Ca kapasitif 2+ entri,
mirip dengan
Peran sentral Ca 2+ dalam kendali proliferasi sel ( Modul 9: Gambar
pensinyalan faktor pertumbuhan ) dicontohkan dengan baik dalam kasus
proliferasi sel otot polos. Sebuah sel otot polos memberikan contoh yang saya CRAC digunakan untuk aktivasi limfosit ( Modul 9: Gambar sel T Ca 2+ pensinyalan
baik tentang ).

Modul 9: Gambar angiogenesis
SEBUAH. Tumor
B. C.
VEGF-A Tip
Pericyte ECM EC
Filopodia sel degradasi proliferasi
ECM Endotel
sel (EC) PDGF
Lateral
inhibisi
Pembuluh darah
Tumbuh
D. E. F.
Pericyte
Percabangan migrasi Pericytes
ECM menstabilkan
endapan ECs
Pericyte
proliferasi
Angiogenesis.
Gambar ini menggambarkan pertumbuhan pembuluh darah baru yang merespons faktor pertumbuhan endotel vaskular A (VEGF-A) yang dilepaskan dari tumor. Dalam respon awal (tahap A-C), satu sel
endotel berdiferensiasi menjadi sel ujung untuk memulai pertumbuhan tunas. Saat sel endotel (EC) berkembang biak, tunas baru ini tumbuh dan sel ujung baru muncul (tahap D dan E) untuk membentuk
cabang. Pembuluh yang baru terbentuk kemudian menyerang tumor dan memberikan suplai darah baru. Lihat teks untuk detail lebih lanjut.
Angiogenesis sel (berwarna merah) untuk mulai berdiferensiasi menjadi sel ujung).
Proses angiogenesis melakukan pertumbuhan dan perbaikan pembuluh darah, di VEGF juga dilepaskan selama luka dan radang ( Modul 11: Gambar
mana pembuluh darah yang sudah ada sebelumnya melahirkan pembuluh baru ( Modul peradangan ). VEGF tidak hanya mengaktifkan angiogenesis, tetapi
9: Gambar angiogenesis ). Sel endotel berdiferensiasi yang melapisi permukaan juga berkontribusi pada regulasi endotel permeabilitas paraseluler .
bagian dalam
pembuluh darah biasanya dalam keadaan diam (G 0) karena mereka
memiliki omset yang sangat rendah, sekitar ratusan B. Terlepas dari kenyataan bahwa sejumlah sel endotel mulai merasakan
Namun, selama proses angiogenesis, mereka kembali ke siklus sel sebagai VEGF-A, hanya satu yang berubah menjadi sel ujung dan spesi fi
respons terhadap berbagai faktor pertumbuhan. Angiogenesis biasanya kasi yang agak tepat ini dimungkinkan melalui proses
didorong oleh kebutuhan jaringan lokal akan oksigen dan glukosa, atau oleh penghambatan lateral dimana sel ujung mematikan kemampuan sel
berbagai tekanan mekanis. Komponen penting dari respons angiogenik ini tetangga untuk menjadi sel ujung. Penghambatan ini tergantung
adalah pengaktifan faktor yang diinduksi hipoksia (HIF) , yang merupakan faktor pada sel ujung yang mengaktifkan Jalur sinyal takik untuk
transkripsi yang meningkatkan ekspresi sejumlah besar komponen seperti faktor menghambat konversi menjadi sel ujung. Matriks ekstraseluler
pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) yang berfungsi untuk mengatur (ECM) terdegradasi untuk memberikan celah bagi pertumbuhan luar
proliferasi sel ( Modul 4: Fungsi FigureHIF ). Salah satu mekanisme utama tunas.
angiogenik adalah pertumbuhan dan percabangan pembuluh darah yang sudah
ada sebelumnya, suatu proses yang dipicu oleh VEGF, yang bekerja pada sel C. Sel ujung dilepaskan faktor pertumbuhan yang diturunkan trombosit
endotel untuk mendorongnya berkembang biak dan bermigrasi untuk (PDGF) yang kemudian bertindak secara lokal untuk menginduksi proliferasi sel
membentuk pembuluh baru seperti yang ditunjukkan dalam rangkaian peristiwa endotel untuk memulai pertumbuhan melalui pertumbuhan sel batang.
berikut ( Modul 9: Gambar angiogenesis ):

D. Saat sel endotel berkembang biak untuk membentuk sel batang, tunas
tumbuh menuju tumor yang dipimpin oleh sel ujung yang memiliki
filopodia yang tampaknya menyediakan sistem panduan yang
A. Contoh khas angiogenesis ditemukan di dekat tumor, di mana massa merasakan sumber gradien VEGF-A. PDGF juga merangsang
sel yang tumbuh mulai kehabisan oksigen dan ini memicu aktivasi proliferasi pericytes. Saat tunas memanjang, percabangan dapat terjadi
melalui proses rekapitulasi percabangan. Satu sel (ditunjukkan dengan
faktor yang diinduksi hipoksia (HIF) yang mengaktifkan ekspresi dan warna merah) menjadi sel ujung dan ini kemudian memimpin jalan
pelepasan faktor pertumbuhan endotel vaskular A (VEGF-A) ( Modul untuk cabang yang sedang berkembang. Saat kapal baru berkembang,
4: Fungsi FigureHIF ). VEGF-A (kuning hallow) berdifusi keluar pengendapan ECM baru mulai memulihkan penutup eksternal dari
menuju pembuluh darah tetangga di mana ia bekerja pada reseptor pembuluh darah baru.
VEGF 2 (VEGFR2) untuk menginduksi salah satu endotel

Modul 9: Gambar angiogenesis pensinyalan
SAYURAN
Filopodia
VEGFR-2 HSPG
4 PDGF-B
Tip sel
Diferensiasi sel ujung

2 Pericyte
Soket pasak
DLL4 junctional
kompleks
PDGFR- β
Takik Proliferasi
3
VEGFR-2
EDG 6
Proliferasi S1P
5 N-cadherin
Lateral
7
inhibisi
8 Ang-2 Tie-2 Ang-1
Endotel
sel Stabilitas sel endotel
Mekanisme pensinyalan angiogenesis.

Angiogenesis, dimulai ketika salah satu sel endotel bereaksi terhadap faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dengan berdiferensiasi menjadi sel ujung. Yang terakhir kemudian
melepaskan faktor pertumbuhan B yang diturunkan trombosit (PDGF-B) untuk merangsang proliferasi sel-sel endotel dan pericytes di sekitarnya dan ia merekrut jalur pensinyalan Notch untuk
menghambat sel-sel lain ini menjadi sel ujung. Pensinyalan ini dibatasi pada wilayah lokal di sekitar sel ujung karena PDGF dicegah menyebar dengan terikat pada proteoglikan sulfat heparan
(HSPG). Sel endotel yang diaktifkan melepaskan sphingosine 1-fosfat (S1P) dan angiopoietin 2 (Ang-2). Lihat teks untuk detail lebih lanjut.
E. Saat tunas dan cabang berkembang, pericytes mulai bermigrasi ke 3. Sel-sel endotel yang terletak dekat dengan sel ujung diinduksi untuk
kapal baru. berkembang biak oleh VEGF-A untuk menghasilkan sel tangkai
F. Saat pembuluh darah baru mencapai tujuannya dan menyerang tumor, tunas. Aktivasi VEGFR2 pada sel endotel merekrut sejumlah jalur
pericytes membantu dalam proses pematangan dengan menstabilkan pensinyalan yang terkait dengan permulaan proliferasi ( Modul 9:
sel-sel endotel dengan cara melapisi permukaannya dan dengan Gambar proliferasi yang diinduksi VEGF ).
mengembangkan berbagai persimpangan permukaan sel yang
beberapa di antaranya terkonsentrasi di sambungan pasak kompleks 4. Sel ujung dilepaskan faktor pertumbuhan yang diturunkan trombosit B
tempat kompleks Ncadherin berada ( Modul 9: Gambar pensinyalan (PDGF-B) yang bekerja pada reseptor PDGF β ( PDGFR-
angiogenesis ). β) untuk merangsang proliferasi pericytes menggunakan jalur
pensinyalan yang diaktifkan oleh faktor pertumbuhan ini ( Modul 1:
Gambar aktivasi PDGFR ). PDGF-B mengikat proteoglikan sulfat
Urutan peristiwa yang terjadi selama angiogenesis diatur oleh
heparan (HSPGs) dan ini mencegahnya menyebar dan dengan
sejumlah mekanisme pensinyalan sel-sel ( Modul 9: Gambar pensinyalan
demikian membatasi aksinya ke wilayah lokal di sekitar sel ujung.
angiogenesis ):
Memang, HSPG tidak hanya membatasi difusi PDGF-B tetapi juga
1. Gradien faktor pertumbuhan endotel vaskular A (VEGF-A), yang memfasilitasi pengikatannya ke PDGFR- β ( Modul 9: Gambar
diproduksi di tempat peradangan, kerusakan atau oleh sel tumor, pensinyalan angiogenesis ).
memulai angiogenesis dengan bekerja pada VEGFR2 pada sel
endotel untuk mendorongnya berubah menjadi sel ujung (lihat tahap 5. Sel endotel yang telah diinduksi berkembang biak dengan VEGF-B,
A dan B in Modul 9: Gambar angiogenesis ). dilepaskan sfingosin 1-fosfat (S1P) , yang merupakan komponen dari jalur
pensinyalan sphingomyelin ( Modul 2: Gambar pensinyalan
2. Sebagai bagian dari diferensiasi ini, sel ujung meningkatkan ekspresi sphingomyelin ).
ligan Delta-like-4 (DLL4) yang mengaktifkan reseptor Notch pada sel
endotel yang berdekatan untuk mencegahnya menjadi sel ujung - 6. Pericytes menanggapi S1P menggunakan Reseptor EDG
sebuah proses yang dikenal sebagai inhibisi lateral ( Modul 9: yang dapat mengaktifkan sejumlah jalur pensinyalan yang muncul untuk
Gambar pensinyalan angiogenesis ). Aktivasi ini Jalur sinyal takik di menargetkan N-cadherin kompleks yang berfungsi dalam kompleks
sel endotel tampaknya bertindak dengan mengurangi ekspresi junctional peg-socket ( Modul 9: Gambar pensinyalan angiogenesis ).
VEGFR2 sehingga mencegah induksi sel ujung tetapi sel endotel Jalur pensinyalan S1P dapat berinteraksi dengan jalur pensinyalan yang
yang mempertahankan kemampuan untuk merespons VEGF-A terkait dengan kompleks N-cadherin tersebut ( Modul 6: Gambar
dengan berproliferasi. pensinyalan cadherin klasik ). Karena S1P dikenal untuk mengaktifkan
proliferasi sel pada tipe sel lain, memang begitu

Modul 9: Gambar proliferasi yang diinduksi VEGF
Pengendalian proliferasi sel endotel, produksi NO dan kelangsungan hidup oleh faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF).
Aktivasi sel endotel oleh faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) tergantung pada pengikatan dan dimerisasi dua monomer reseptor VEGF 2 (VEGFR2). Yang terakhir adalah reseptor
terkait tirosin kinase yang memiliki domain ekstraseluler yang terdiri dari tujuh domain homologi imunoglobulin dan domain tirosin kinase intraseluler yang dipisahkan oleh urutan sisipan kinase.
Setelah dimerisasi reseptor, daerah kinase ini memfosforilasi satu sama lain untuk menyediakan situs docking fosfotirin yang bertanggung jawab untuk memulai aktivasi sejumlah jalur
pensinyalan.
mungkin bahwa itu dapat bertindak bersama dengan PDGF- β untuk mendorong lima anggota: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D dan faktor
perkembangan pericytes. pertumbuhan plasenta (PLGF).
7. Selain kompleks N-cadherin, pericytes berkomunikasi dengan sel Aktivasi abnormal neovaskularisasi koroid oleh VEGF mungkin
endotel melalui jalur pensinyalan angiopoietin-TIE2 ( Modul 9: bertanggung jawab degenerasi makula terkait usia (AMD) .
Gambar pensinyalan angiogenesis ). Rilis pericytes
angiopoietin 1 (Ang1) yang biasanya terjadi Reseptor TIE2 untuk

mengontrol pematangan dan stabilitas sel endotel.
Reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGFR)
Ada tiga isoform reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular
8. Pada saat angiogenesis, kontak sel-sel lokal seperti itu direduksi untuk
[VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1) dan VEGFR-3 (Flt-4)] yang berperan
memungkinkan sel berkembang biak dan bermigrasi untuk membentuk
dalam mengatur
tunas. Sel endotel yang berkembang biak memfasilitasi pelonggaran kontak
angiogenesis dan vaskulogenesis.
sel ini dengan melepaskan angiopoietin 2 (Ang2), yang bertindak dengan
VEGFR ini tipikal tirosin protein
menghambat aktivasi reseptor TIE2 oleh Ang1.
reseptor terkait kinase ( Modul 1: Gambar rangsangan untuk reseptor yang
terkait dengan enzim ) yang memiliki fungsi yang sedikit berbeda.
Perubahan angiogenesis memiliki sejumlah konsekuensi patologis yang VEGFR-1, yang merespons VEGF-A, VEGF-B dan faktor pertumbuhan
plasenta (PLGF) , Fungsi dalam migrasi monosit dan pengorganisasian
parah, seperti retinopati diabetik dan degenerasi makula terkait usia. Angiogenesis
tumor memainkan peran penting dalam pertumbuhan tumor dan pembuluh darah yang tepat. VEGFR-2, yang diaktivasi terutama oleh
metastasis. VEGF-A, memainkan peran utama dalam merangsang sel-sel endotel

untuk berkembang biak, bermigrasi dan berdiferensiasi menjadi
Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) pembuluh-pembuluh baru selama angiogenesis ( Modul 9: Gambar
Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) adalah salah satu faktor pertumbuhan angiogenesis ). Itu juga bertanggung jawab untuk merangsang
utama yang bertanggung jawab untuk mengatur keduanya pembentukan oksida nitrat (NO) . VEGFR-3, yang diaktivasi oleh VEGF-C
angiogenesis ( Modul 9: Gambar angiogenesis ) dan dan VEGF-D, terutama terletak di pembuluh limfatik, yang berfungsi untuk
regulasi endotel permeabilitas paraseluler .VEGF juga dilepaskan selama merangsang limfangiogenesis. Interaksi fisik antara sel endotel dan matriks
luka dan radang ( Modul 11: Gambar peradangan ). ekstraseluler (ECM) bertanggung jawab atas kontrol mekanosensitif
ekspresi reseptor VEGF .
Keluarga VEGF, yaitu glikoprotein yang disekresikan di sekitar pembuluh
darah untuk menginduksi angiogenesis, telah

VEGFR ini mampu mengaktifkan sejumlah Hiperplasia kelenjar paratiroid

jalur pensinyalan ( Modul 9: Gambar yang diinduksi VEGF Hiperplasia kelenjar paratiroid terjadi ketika
proliferasi ): kelenjar dirangsang secara berlebihan baik karena hipokalsemia atau
penurunan kadar vitamin D. Di bawah
• Jalur ekstraseluler-sinyal-diatur kinase (ERK) ( Modul 2: Gambar kondisi normal, terdapat sedikit proliferasi sel-sel utama, tetapi ini
pensinyalan ERK ) yang mengontrol proliferasi. dengan cepat dibalik selama stimulasi intens seperti yang terjadi selama
penurunan Ca plasma. 2+ yang terjadi selama hiperparatiroidisme
• Kaset pensinyalan 3-kinase PtdIns ( Modul 2: Gambar pensinyalan 3-kinase sekunder disebabkan oleh penyakit ginjal.
PtdIns ) yang meningkatkan kelangsungan hidup dengan menghambat faktor
pro-apoptosis Bad. Hiperplasia yang disebabkan oleh penurunan kadar vitamin D
• Itu inositol 1,4,5-trisphosphate (InsP 3) / Ca 2+ kaset sinyal yang memberikan beberapa petunjuk tentang mekanisme yang bertanggung
bertindak sintesis oksida nitrat endotel jawab untuk mengendalikan proliferasi sel-sel utama. Salah satu aksi
Thase (eNOS) dan bekerja sama dengan diacylglycerol (DAG) / protein hormon 1,25-dihydroxyvitamin
kinase C (PKC) pensinyalan kaset untuk membantu mengaktifkan jalur
D 3 [ 1,25 (OH) 2 D 3] adalah untuk mempromosikan ekspresi
ERK. Peningkatan Ca 2+
penghambat cyclin-dependent kinase (CDK) seperti p21,
juga bertindak kalsineurin (CaN) untuk mendefosforilasi faktor yang menghambat proliferasi sel ( Modul 7: Gambar sekresi PTH ).
transkripsi NFAT sehingga memungkinkannya memasuki nukleus Timbulnya hiperplasia bisa cepat dan bisa dipercepat dengan ekspresi
untuk mengaktifkan proliferasi. NFAT juga menginduksi transkripsi file Wilayah
keduanya faktor pertumbuhan epidermal (EGF) reseptor dan TGF ligan
kritis sindrom Down 1 (DSCR1) gen, yang membentuk loop umpan normalnya α.
balik negatif karena DSCR1 adalah penghambat CaN yang manjur.
Peningkatan ekspresi DSCR1 di a Sindrom Down
individu dapat melindungi dari kanker dengan menekan aktivitas VEGF Referensi
dan dengan demikian mengurangi aliran darah ke tumor.
Siklus sel
Barr, FA, Silljé, HHW dan Nigg, EA (2004) kinase mirip Polo dan
orkestrasi pembelahan sel. Nat. Rev. Mol. Biol Sel. 5: 429–440. Cobrinik, D. (2005)
Itu miR-126 berperan dalam mempertahankan angiogenesis dengan
Protein saku dan kontrol siklus sel. Onkogen
mengurangi ekspresi SPRED1 , yang menghambat 24: 2796–2809.
Pensinyalan MAP kinase jalur dan Peraturan PtdIns 3-kinase hal.85 β subunit
Meyer, DL, Bahassi, EM dan Stambrook, PJ (2005) The Plk3 – Cdc25
sirkuit. Onkogen 24: 299–305.
yang menghambat Pensinyalan PtdIns 3-kinase jalan.
Dimova, DK dan Dyson, NJ (2005) Jaringan transkripsi E2F: lama
kenalan dengan wajah baru. Onkogen 24: 2810–2826.
Glotzer, M. (2005) Persyaratan molekuler untuk sitokinesis. Ilmu
Kontrol mekanosensitif ekspresi reseptor VEGF 307: 1735–1739.
Hwang, HC dan Clurman, BE (2005) Cyclin E normal dan
Interaksi fisik antara sel endotel dan matriks ekstraseluler yang
siklus sel neoplastik. Onkogen 24: 2776–2786.
mendasari (ECM) mungkin bertanggung jawab untuk mengatur Li, CJ, Heim, R., Lu, P., Tsien, RY dan Chang, DC (1999) Redistribusi dinamis kalmodulin
transkripsi reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular 2 (VEGFR2). dalam sel HeLa selama pembelahan sel seperti yang diungkapkan oleh teknik protein
fusi GFP-kalmodulin. J. Sel Sci. 112: 1567–1577.
Sinyal mekanis ini tampaknya dideteksi oleh p190RhoGAP, yang
biasanya bertindak untuk menghambat Mekanisme pensinyalan Rho denganMatsumura, F. (2005) Peraturan miosin II selama sitokinesis di
meningkatkan hidrolisis GTP ( Modul 2: Pensinyalan Gambar Rho ). Rho eukariota yang lebih tinggi. Tren Biol Sel. 15: 371–377.
McCollum, D. (2004) Sitokinesis: poros tengah mengambil panggung.
tampaknya memengaruhi transkripsi VEGFR2 dengan mengubah
Curr. Biol. 14: R953 – R955.
keseimbangan antara dua faktor transkripsi yang bersaing: TFII-I dan Mitsuyama, F., Sawai, T., Carafoli, E., Furuichi, T. dan Mikoshiba, K.
GATA2 (1999) Injeksi mikro Ca 2+ Fraksi mikrosom yang diperkaya penyimpanan untuk membagi telur kadal air
menginduksi alur ekstra-pembelahan melalui inositol
1,4,5-trisphosphate-diinduksi Ca 2+ melepaskan. Dev. Biol. 214: 160–167. Pei, X.-H. dan
Xiong, Y. (2005) Mekanisme biokimia dan seluler
penghambat CDK mamalia: beberapa masalah yang belum terselesaikan. Onkogen 24: 2787–2795.
Proliferasi astrosit
Astrosit diinduksi untuk tumbuh di lokasi cedera otak. Stegmeier, F., Pemerkosaan, M., Draviam, VM, Nalepa, G., Sowa, ME, Ang,
XL, McDonald, ER, Li, MZ, Hannon, GJ, Sorger, PK, Kirschner,
MW, Harper, JW dan Elledge, SJ (2007) Inisiasi anafase diatur oleh aktivitas
Sekresi insulin β- proliferasi sel antagonis ubiquitination dan deubiquitination. Alam 446: 876–881.
Diferensiasi sepenuhnya mensekresi insulin β- sel telah terbukti berkembang

Takizawa, CG dan Morgan, DO (2000) Pengendalian mitosis dengan perubahan
biak sebagai respons terhadap pancreatectomy pada tikus, yang meningkatkan di lokasi subseluler cyclin-B1 – Cdk1 dan Cdc25C. Curr. Opin. Biol Sel. 12: 658–665.
kemungkinan merancang strategi untuk mengganti sel yang rusak pada penderita
Van Vugt, MA dan Medema, RH (2005) Masuk dan keluar dari mitosis
diabetes. Kelangsungan hidup dan proliferasi β- sel diatur oleh glukosa dan oleh
dengan Polo-like kinase-1. Onkogen 24: 2844–2859.
vari-
hormon kita seperti glukagon-seperti peptida-1 (GLP-1) ,
yang tampaknya bertindak secara sinergis untuk mengaktifkan tran- Pensinyalan pos pemeriksaan
skrip dengan merangsang transduser siklik yang diatur Bartek, J. dan Lukas, J. (2007) pos pemeriksaan kerusakan DNA: dari inisiasi
AMP response element-binding protein (CREB) (TORC) untuk pemulihan atau adaptasi. Curr. Opin. Biol Sel. 19: 238–245. Branzei, D. dan Foiani,
M. (2008) Peraturan perbaikan DNA di seluruh
( Modul 7: Gambar β- pensinyalan sel ). β- Proliferasi sel
siklus sel. Nat. Rev. Mol. Biol Sel. 9: 297–308.
juga dikendalikan oleh Ca 2+ bertindak melalui nuklir Enders, GH (2008) Peran yang diperluas untuk Chk1 dalam pemeliharaan genom.
faktor sel T yang diaktifkan (NFAT) kaskade transkripsi. J. Biol. Chem. 283: 17749–17752.

Kennedy, RD. dan D'Andrea, AD (2009) The Fanconi anemia / BRCA Verheugen, JAH, Le Deist, F., Devignot, V. dan Korn, H. (1997)
jalur: wajah baru di kerumunan. Gen Berkembang. 19: 2925–2940. Song, L. dan Peningkatan sinyal kalsium dan respon proliferasi dalam limfosit T manusia yang
Rape, M. (2008) Membalik kutukan- peran diaktifkan: efek penghambatan blok saluran K + oleh charybdotoxin bergantung pada
deubiquitination dalam kontrol siklus sel. Curr. Opin. Biol Sel. 20: 156–163. keadaan aktivasi sel T. Sel Kalsium 21: 1–17.
Aktivasi limfosit
Donnadieu, E., Bismuth, G. dan Trautmann, A. (1994) Antigen Angiogenesis
Pengenalan oleh sel T pembantu memunculkan urutan perubahan yang berbeda dari bentuknya Adams, RH dan Alitalo, K. (2007) Regulasi molekuler angiogenesis
dan kalsium intraseluler. Curr. Biol. 4: 584–595. dan limfogenesis. Nat. Rev. Mol. Biol Sel. 8: 464–478. Armulik, A.,
Dustin, ML dan Cooper, JA (2000) Sinaps imunologi dan Abrahamsson, A. dan Betsholtz, C. (2005)
sitoskeleton aktin: perangkat keras molekuler untuk pensinyalan sel T. Nat. Immunol. 1: Interaksi endotel / pericyte. Circ. Res. 97: 512–523.
23–29. Olsson, AK., Dimberg, A., Kreuger, J. dan Claesson-Welsh, L. (2006)
Feske, S. (2007) Kalsium pensinyalan dalam aktivasi limfosit dan Sinyal reseptor VEGF mengendalikan fungsi vaskular. Nat. Rev. Mol. Biol Sel. 8: 359–371.
penyakit. Nat. Pdt. Immunol. 7: 690–702.
Biksu, CRF, Freiberg, BA, Kupfer, H., Sciaky, N. dan Kupfer, A.
(1998) segregasi tiga dimensi dari cluster aktivasi supramolekul di sel-T. Sifat 395:
82–86. Sekresi insulin β- proliferasi sel
Negulescu, PA, Krasieva, TB, Khan, A., Kerschbaum, HH dan Heit, JJ, Apelqvist, ˚ SEBUAH. A., Gu, X., Winslow, MM, Neilson, JR, Crabtree,
Cahalan, MD (1994) Polaritas bentuk sel T, motilitas, dan kepekaan terhadap antigen. GR dan Kim, SK (2006) Calcineurin / NFAT signaling mengatur pankreas β- pertumbuhan
Kekebalan 4: 421–430. dan fungsi sel. Alam 443: 345–349.

Materi DR Myklass Transalte Indo PDF

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Materi DR Myklass Transalte Indo PDF

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Biologi Pensinyalan Sel Modul Michael J.

Berridge 9 Siklus Sel dan Proliferasi 91

Siklus Sel dan Proliferasi

mengandung molekul pemberi sinyal dan sejumlah besar target yang

Peristiwa siklus sel

©C 2014 Portland Press Limited www.cellsignallingbiology.org

dimulai dengan periode pertumbuhan pertama (G 1) selama itu Anafase

faktor pertumbuhan ke sistem pensinyalan siklus sel internal. Yang

G 1 dan mewakili target untuk jalur pensinyalan proliferatif, yang

Kinase yang bergantung pada siklin (CDK)

Karena cyclins kekurangan aktivitas enzimatik, aksinya dimediasi

©C 2014 Portland Press Limited www.cellsignallingbiology.org

Modul 9: Gambar siklus sel

Modul 9: Gambar peristiwa mitosis

G2 Profase Prometafase Metafase SEBUAH Telofase

Ringkasan perubahan morfologi yang terjadi selama fase mitosis.

©C 2014 Portland Press Limited www.cellsignallingbiology.org

Modul 9: Perangkat siklus sel tabel Modul 9: Tabel lanjutan

p130 / Rbl2 INCENP Protein sentromer bagian dalam

Keluarga transkripsi E2F Survivin Lihat Modul 9: Gambar sitokinesis

©C 2014 Portland Press Limited www.cellsignallingbiology.org

Modul 9: Gambar jaringan siklus sel

p53 pengawasan + Senescence

Siklus sel G2 Proliferasi

Proliferatif Sel induk

©C 2014 Portland Press Limited www.cellsignallingbiology.org

Modul 9: Gambar jaringan sinyal proliferasi

Faktor pertumbuhan TGF- β

Pengendalian proliferasi sel oleh jaringan mekanisme pensinyalan.

©C 2014 Portland Press Limited www.cellsignallingbiology.org

Modul 9: Gambar dinamika siklus sel

©C 2014 Portland Press Limited www.cellsignallingbiology.org

Modul 9: Gambar mekanisme pensinyalan siklus sel

Myt1 Wee1 Poros

Ringkasan jalur kontrol siklus sel utama.

Urutan peristiwa yang baru saja dijelaskan di Modul 9: Gambar

1. Siklin D dalam sitoplasma berinteraksi dengan siklindependen kinase 4 atau

©C 2014 Portland Press Limited www.cellsignallingbiology.org

Modul 9: Gambar aksi cyclin D / CDK

E2F1 Sp1 E2F4 / 5

Aktivasi cyclin D / cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4 / 6) dari transkripsi cyclin E.

Selain mengontrol aktivitas faktor transkripsi E2F, kelompok Rb juga

©C 2014 Portland Press Limited www.cellsignallingbiology.org

Cyclin A kontrol sintesis DNA meningkatkan aktivasi kompleks cyclin B / CDK1.

8. Cyclin B / CDK1 memfosforilasi lamins nuklir dan memicu kerusakan

di mana sel membelah menjadi dua sel anak.

9. Plk1 mengontrol pematangan sentrosom dengan merekrut γ- tubulin

©C 2014 Portland Press Limited www.cellsignallingbiology.org

Modul 9: Gambar entri mitosis

G2 Profase Prometafase Metafase

Masuk ke fase mitosis akhir dari siklus sel.

Pensinyalan pos pemeriksaan perakitan spindel

Kesalahan dalam segregasi kromosom dapat menyebabkan aneuploidi

©C 2014 Portland Press Limited www.cellsignallingbiology.org

Modul 9: Gambar pos pemeriksaan perakitan spindel

BubR1 APC Deubiquitination APC Kromosom

Perakitan spindel Perakitan spindel

Jalur persinyalan pos pemeriksaan perakitan spindel.

1. Ca 2+ mengaktifkan Ca 2 + / protein yang bergantung pada kalmodulin

Segera setelah spindel selesai, kompleks yang terletak di kinetokor

©C 2014 Portland Press Limited www.cellsignallingbiology.org

Modul 9: Gambar pemisahan kromosom

Metafase Anafase Telofase