STUDI KASUS FARMASI INDUSTRI

RANCANGAN FORMULA DAN PROSES PRODUKSI

“VERAPAMIL HCL”

Dosen Pengampu :
apt. Muhammad Dzakwan, M.Si
Di susun oleh :

KELOMPOK C2/Sub Kelompok 1

Rosliana Patandung 2020404540
Sri Wahyuni Moh. Ali. B 2020404552
Titra Mara Rusdiansyah 2020404554
Vincensius Dwilian 2020404556

PROGAM STUDI PROFESI APOTEKER XL

UNIVERSITAS SETIA BUDI
SURAKARTA
2020
1. NAMA ZAT AKTIF
Zat aktif : Verapamil HCl
Kekuatan dosis : 2,5 mg/mL verapamil hydrochloride (ekivalen dengan 2.3 mg/mL
verapamil)
Volume sediaan : 4 ml vial
Rute pemberian : intravena

2. FORMULA BAKU DAN FORMULA MODIFIKASI ZAT AKTIF

Formula untuk 1 vial 4 mL
Bahan Fungsi Jumlah ºB/E
Verapamil HCl Zat aktif 10 mg 0,07º/ 0,13
Disodium EDTA Chelating agent 2 mg 0,13º/ 0,23
Benzalkonium chloride Pengawet 0, 8 mg 0,09º/0,16
N-acetyl-L-cysteine Anti oxidant 4 mg 0,11º/ 0,20
Sodium sitrat Buffer 20 mg 0,17º/ 0,31
Natrium klorida Pengisotonis 28 mg
Water for injection Pelarut Ad 4 ml

Perhitungan isotonisitas dengan penurunan titik beku / PTB

B = 0,52- {(0,25x0,07)+(0,05x0,13)+(0,02x0,09)+(0,1x0,11)+(0,5x0,17)}/ 0,576
B = 0,52- {0,0175+ 0,0065 + 0,0018 + 0,011 + 0,085)/ 0,576
B = 0,52 – 0,1218/ 0,576
B = 0,3982 / 0,576
B = 0,691/ 100 ml
B = 0,028/ 4 ml
B = 28 mg/ 4 ml

Cara ekivalensi NaCl

 B = 0,9/ 100 x 4 ml – {(0,01x0,13)+( 0,002x0,23)+( 0,0008x 0,16)+( 0,004x 0,20)+
( 0,02x0,31)
B = 0,036 – 0,00889
B = 0,027 g
B = 27 mg

3. DESKRIPSI BAHAN
a) Disodium EDTA

Disodium edetat berbentuk bubuk kristal putih, tidak berbau dengan rasa
sedikit asam.(Rowe). Kelarutan larut dalam air ( FI 5). Digunakan sebagai agen
chelating dalam berbagai macam sediaan farmasi, termasuk obat kumur, preparat
opthalmic dan topikal anatara 0,005 dan 0,1% b/v. Disodium edetat membentuk
kompleks stabil yang larut dalam air (chelates) dengan ion alkali dan logam berat.
Garam edetat lebih stabil daripada asam edetat. Namun disodium edetat dihidrat
kehilangan air kristalisasi ketika dipanaskan hingga 120ºC. Larutan berair dari
natrium edetat dapat disterilkan dengan autoklaf dan harus disimpan dalam wadah
bebas alkali. (Rowe)

b) Benzalkonium Chloride

Benzalkonium chloride putih atau putih kekuningan, bubuk amorf, higroskopis

dan memiliki aromatik ringan dan rasanya sangat pahit. digunakan sebagai
antimikroba, antiseptik, desinfektan, agen pelarut, dan agen pembasah. (Rowe).
Kelarutannya yaitu larut dalam air, tidak mudah larut dalam alkohol.
Terdekomposisi pada suhu 150-300ºC. (SDS).
 c) N Acetyl L cysteine

Kelarutan larut dalam air (100mg/ml) dengan pemanasan dan diperoleh larutan
yang jernih dan tidak berwarna larut dalam etanol, DMSO (≥33 mg / ml) pada 25 °
C, alkohol isopropil panas, metil asetat, etil asetat dan metanol. Praktis tidak larut
dalam kloroform, dan eter (SCBT).Stability stable in ordinary light, stabil pada
tempeatur sampai 120 ºC. (Pubchem) Digunakan sebagai agen stabilitas.

d) Sodium citrate

Sodium sitrat dihidrat tidak berbau, tidak berwarna, kristal monoklinik, atau
bubuk kristal putih dengan pendingin, rasa garam dan sedikit kering di udara lembab
dan di udara kering. Larut dalam 1,5 bagaian air dan dalam 0,6 bagian air mendidih
praktis tidak larut dalam etanol (95%). Digunakan sebagai agen alkalin, agen
buffering. (Rowe)

4. METODE PEMBUATAN
Metode pembuatan sediaan verapamil injection yaitu dengan metode non aseptik
(Nasteril). Cara yang dilakukan yaitu dengan mencampurkan bahan obat dan bahan
tambahan yang dilarutkan ke dalam zat pembawa dan dibuat larutan injeksi. Kemudian
dilakukan penyaringan hingga jernih dan tidak boleh ada serat yang terbawa ke dalam
filtrat larutan. Masukkan ke dalam wadah, dan dilakukan sterilisasi dengan cara yang
cocok. Pada proses ini sterilisasi yang dilakukan yaitu sterilisasi akhir.

5. PROSEDUR PEMBUATAN
Prosedur pembuatan sediaan injeksi verapamil HCl yaitu sebagai berikut:
1. Pembuatan dan Penanganan Air Untuk Injeksi
Pembuatan air untuk injeksi (Water for Injection=WFI), dibuat dengan cara destilasi
(penyulingan) bertingkat dari bahan baku air murni (purified water).
Pembuatan purified water:
 Pembuatan water for injection:

2. Proses sterilisasi wadah (vial dan tutupnya)

Sebelum dicuci vial dan tutup karet dikeluarkan dari pengemasnya.
Pengeluaran vial dan tutup karet dilakukan di ruangan khusus sebelum dibawa ke
daerah bersih. Tutup karet (untuk vial) dicuci dengan pengocokan mekanik dalam
suatu tangki yang berisi larutan deterjen panas (misalnya 0,5% natrium pirofosfat)
yang dilanjutkan dengan pembilasan menggunakan air untuk injeksi (WFI),
selanjutnya disterilkan dalam autoclave. Vial kosong disterilkan secara panas kering
dan tutup karet di autoklaf.
Wadah, peralatan dan komponennya yang telah dicuci dan disterilisai
hendaklah dijaga agar tidak tercemar kembali oleh partikel dan mikroba. Barang
yang telah disterilkan hendaklah diberi tanggal sterilisasinya, disimpan dalam lemari
yang dilengkapi dengan sinar ultra-violet atau di bawah aliran laminar. Wadah,
peralatan dan komponen hendaklah digunakan dalam waktu paling lama 3 hari (72
jam) setelah proses sterilisasi.
3. Menimbang semua bahan dengan melebihkan dari jumlah yang harus didapat
Dalam pembuatan dengan cara aseptis penimbangan bahan baku dan pengolahannya
dilaksanakan di bawah modul arus udara laminar.
4. Melarutkan masing-masing bahan ke dalam water for injection
Siapkan water for injection sebanyak 60% dari total sediaan. Kemudian tambahkan
n-acetyl-L-cysteine dan Na2EDTA, Benzalkonium chloride dan Sodium sitrat dan
diaduk hingga semuanya terlarut. Selanjutnya pH disesuaikan hingga 4,65.
Kemudian tambahkan secara bertahap Verapamil HCl ke dalam larutan dan diaduk
hingga terlarut, dan tambahkan sodium sitrat sebagai pengisotonis lalu diaduk.
Selanjutnya ditambahkan water for injection hingga 100% volume sediaan dan pH
disesuaikan hingga 7,4.
5. Sterilisasi dengan penyaringan
Tujuan utama proses penyaringan adalah penjernihan atau sterilisasi larutan, untuk
menghilangkan partikel di bawah 3 mikron, termasuk menghilangkan
 mikroorganisme hidup atau spora. Larutan yang diperoleh dilakukan penyaringan
menggunakan saringan dengan ukuran pori minimal 0,22 µm
6. Melakukan pengisian larutan injeksi ke dalam vial
Pada pengisian wadah, harus dijaga agar bagian yang akan ditutup tetap bersih
7. Penutupan wadah
Wadah vial ditutup dengan karet dan dilapisi dengan tutup alumunium
8. Melakukan sterilisasi akhir menggunakan autoklaf pada 1 atm dan suhu 121ºC
selama 30 menit

Skema Proses Produksi Sediaan Injeksi Verapamil HCl

Bahan Baku Pembuatan Air Vial

Untuk Injeksi
Penimbangan Pencucian
Pengukuran Volume

Pembuatan Larutan Sterilisasi

Injeksi

Penyaringan

In Process Control Pengisian Vial

In Process Control Sterilisasi Akhir

Seleksi

Pengemasan

In Process Control merupakan pemeriksaan dan pengujian yang dilaksanakan

selama proses pembuatan (produksi) obat, termasuk pemeriksaan dan pengujian terhadap
lingkungan dan peralatan. Tujuannya adalah untuk mencegah terlanjur diproduksinya
obat yang tidak memenuhi spesifikasi
Cara pengawasan:
  Pengawasan dilakukan dengan cara mengambil contoh dan mengadakan pemeriksaan
dan pengujian terhadap produk yang dihasilkan pada langkah-langkah tertentu dari
proses pengolahan
 Pengawasan oleh bagian produksi: untuk menjamin bahwa mesin dan peralatan
produksi serta proses yang digunakan akan menghasilkan produk yang memenuhi
spesifikasi yang ditetapkan
 Pengawasan oleh bagian QC: untuk meyakinkan bahwaproduk yang dihasilkan pada
tahap tertentu telah memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan sebelum dilanjutkan
proses berikutnya
 Bagian pengawasan mutu menentukan apakah tahap lanjutan dari proses pengolahan
dapat dilaksanakan atau tidak berdasarkan hasil pengujian yang dilakukan.

LANGKAH PARAMETER PARAMETER

BAHAN AWAL PERALATAN
PRODUKSI KRITIS PENGUJIAN
 Alat dan wadah Pencucian & Vial : Oven Uji Kebocoran Uji Kebocoran
(vial & tutup) Sterilisasi awal Tutup karet : wadah dan vial wadah dan vial
autoklaf
 Verapamil HCl Penimbangan Neraca analitik
 NaCl
 Na2EDTA
 N-acetyl-L-
cysteine
 Benzalkonium
Chloride
 Natrium sitrat
 Water for
Injection
 Verapamil HCl Pencampuran Uji Homogenitas
 NaCl bahan
 Na2EDTA
 N-acetyl-L-
cysteine
 Benzalkonium
Chloride
 Natrium sitrat
 Water for
Injection
Larutan injeksi Penyaringan Saringan Uji Sterilitas
dengan pori
0,22 µ
Larutan injeksi hasil Pengisian Vial Mesin filling 1. Uji Kebocoran.
penyaringan and sealing 2. Uji Kejernihan.
 otomatis 3. Uji pH.
4. Uji keseragaman
volume.
5. Uji Sterilitas.

Sediaan parenteral Pengemasan Mesin filling Labelling

(vial) and sealing
otomatis

6. RANCANGAN PRODUKSI SKALA LITBANG/LAB

 Perhitungan bahan
Jumlah tablet yang dibuat : 250 vial
Bobot sediaan yang dibuat : 4 mL
Verapamil HCl 10 mg x 250 = 2500 mg
Natrium Hidroklorida 28 mg x 250 = 7000 mg
Na2EDTA 2 mg x 250 = 500 mg
N-acetyl-L-cysteine 4 mg x 250 = 1000 mg
Benzalkonium Chloride 0,8 mg x 250 = 200 mg
Natrium sitrat 20 mg x 250 = 5000 mg
Water for Injection 4 mL x 250 = 1000 mL

7. RANCANGAN PRODUKSI SKALA PILOT

 Perhitungan bahan
Jumlah tablet yang dibuat : 2.500 vial
Bobot sediaan yang dibuat : 4 mL
Verapamil HCl 10 mg x 2.500 = 25.000 mg
Natrium Hidroklorida 28 mg x 2.500 = 70.000 mg
Na2EDTA 2 mg x 2.500 = 5.000 mg
N-acetyl-L-cysteine 4 mg x 2.500 = 10.000 mg
Benzalkonium Chloride 0,8 mg x 2.500 = 2.000 mg
Natrium sitrat 20 mg x 2.500 = 50.000 mg
Water for Injection 4 mL x 2.500 = 10.000 mL

Alat Pengisi dan Pengemas Vial (Shanghai, China Mainland)

Steam sterilization Sistem Air Distilasi

Mesin Inpeksi Otomatis

Bottle specification 3ml - 100ml vial 

Production capacity 20 - 120 Bottle/min
Filling head number 1 – 6
Filling accuracy Better than 99%
Stoppering rate Better than 99%
Motor power 2kw
Machine weight  800 kg 
Machine dimension 2200*2100*2200mm (L*W*H)

 Standard Operational Procedure (SOP)

(Terlampir)

 Alur Dokumen dan Produksi

 Evaluasi/Karakterisasi Menyeluruh
a) Uji Pirogen
 o Secara kualitatif: Rabbit test
Berdasarkan respon demam pada kelinci. Digunakan kelinci karena kelinci
menunjukkan respon terhadap pirogen sesuai dengan keadaan manusia.
Kenaikan suhu diukur melalui rektal.
o Secara kuantitatif: LAL test
Cara uji in vitro dengan menggunakan sifat membentuk gel dari lisat amebasit
dari limulus polifemus. Uji ini 5-10 kali lebih sensitif dari Rabbit test.
Kondisi LAL-test:
a. pH larutan 6-7
b. suhu 37oC
c. kontrol negatif: aquadest (pelarut)
d. kontrol positif (pirogen/endotoksin)
e. keuntungan: cepat, mudah, praktis
b) Uji Sterilitas
Ada beberapa metode:
o Direct Inoculation of Culture Medium
Meliputi pengujian langsung dari sampel dalam media pertumbuhan. Menurut
British Farmakope:
 Media tioglikolat cair yang mengandung glukosa dan Na Tioglikolat cocok
untuk pembiakan aerob. Suhu inkubasi 30-35oC.
 Soya bean casein digest medium: media ini membantu pertumbuhan bakteri
anaerob dan fungsi. Suhu inkubasi 30-35oC, sedang fungi 20-25oC.
o Membran Filtrasi
Teknik yang banyak direkomendasikan farmakope, meliputi filtrasi cairan
melalui membran steril. Filter lalu ditanam dalam media. Masa inkubasi 7-14
hari karena mungkin organisme perlu adaptasi dulu.
o Introduction od concentrate culture medium
Medium yang pekat langsung dimasukkan dalam wadah sampel yang akan
ditumbuhkan. Tidak banyak digunakan, hanya dipakai bila ada kecurigaan akan
adanya bakteri.
c) Uji Fisika
o Sediaan obat harus jernih. Jernih maksudnya tidak ada partikel yang tidak larut
dalam sediaan tersebut. Jadi, meskipun sediaan berearna, tetap terlihat jernih
(tidak keruh).
o Tidak berwarna. Maksudnya sediaan larutan bisa saja berwarna, namun warna
larutan   sama dengan warna zat aktifnya sehingga tidak ada campuran warna
lain dalam sediaan itu.
o Bebas dari partikel asing. Partikel asing; partikel yang bukan penyusun obat.
Sumber partikel bisa berasal dari: air, bahan kimia, personil yang bekerja, seratr
dari alat/pakaian personil, alat-alat, lingkungan, pengemas (gelas, plastik).
8. PRODUKSI MASAL/SKALA PRODUKSI

 Perhitungan bahan
Jumlah tablet yang dibuat : 250.000 vial
Bobot sediaan yang dibuat : 4 mL
Verapamil HCl 10 mg x 250.000 = 2.500.000 mg
Natrium Hidroklorida 28 mg x 250.000 = 7.000.000 mg
Na2EDTA 2 mg x 250.000 = 500.000 mg
N-acetyl-L-cysteine 4 mg x 250.000 = 1.000.000 mg
Benzalkonium Chloride 0,8 mg x 250.000 = 200.000 mg
Natrium sitrat 20 mg x 250.000 = 5.000.000 mg
Water for Injection 4 mL x 250.000 = 1.000.000 mL

 Validasi Alat dan Proses

Semua perangkat keras dan lunak yang digunakan dalam proses pembuatan obat
hendaklah dikualifikasi dan atau divalidasi. Kegiatan validasi meliputi:
1. Kualifikasi adalah Kegiatan pembuktian bahwa perlengkapan, fasilitas atau sistem
yang digunakan dalam suatu proses/system akan selalu bekerja sesuai dengan
kriteria yang diinginkan dan konsisten serta menghasilkan produk sesuai dengan
spesifikasi yang telah ditentukan.
2. Kalibrasi adalah Serangkaian tindakan pada kondisi tertentu untuk menentukan
tingkat kesamaan nilai yang diperoleh dari sebuah alat ukur atau sistem ukur, atau
nilai yang direpresentasikan dari pengukuran bahan dan membandingkanya
dengan nilai yang telah diketahui dari suatu acuan standard.
3. Validasi adalah Suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai, bahwa tiap
bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan, atau mekanisme yang
digunakan dalam produksi dan pengawasan akan senantiasa mencapai hasil yang
diinginkan.

Kalibrasi Kualifikasi Validasi

- Alat-alat ukur - Personil - Metode analisis

- Alat-alat volumetric - Konstruksi dan desain - Transfer proses
Contoh Kalibrasi: bangunan dan fasilitas produksi dan metode
- Suhu: thermometer, - Peralatan produksi; analisis;
oven, incubator
- Bobot: anak timbang, - Instrumen - Perubahan ukuran
timbangan laboratorium; bets
- Volume: Labu ukur, - Sarana penunjang kritis - Prosedur pengolahan
pipet volume, buret mencakup antara lain dan prosedur
- Waktu: stopwatch
sistem pengolahan air, pengemasan
sistem tata udara dan - Perubahan pemasok
sistem udara dan atau spesifikasi
bertekanan bahan awal dan
bahan pengemas
- Prosedur
pembersihan
- Sistem
komputerisasi.

Tindakan pembuktian yang didokumentasikan bahwa proses yang dilakukan dalam batas
parameter yang ditetapkan dapat bekerja secara efektif dan memberi hasil yang dapat
terulang untuk menghasilkan produk jadi yang memenuhi spesifikasi dan atribut mutu
yang ditetapkan sebelumnya (Petunjuk operasional penerapan CPOB, 2012). Validasi
proses produksi terdiri dari tiga yakni:
1. Validasi Prospektif
Validasi yang dilakukan sebelum pelaksanaan produksi rutin dari produk yang akan
dipasarkan. Bets hasil Validasi Prospektif (minimum 3 bets berturut-turut) hanya
dapat diluluskan untuk dijual berdasarkan hasil serangkaian uji Pengawasan Mutu
yang intensif, pengkajian kondisi pembuatan, hasil Uji Stabilitas dan persetujuan dari
Pemastian Mutu
2. Validasi Retrospektif
Validasi dari suatu proses untuk suatu produk yang telah dipasarkan berdasarkan
akumulasi data produksi, pengujian dan pengendalian bets. Validasi Retrospektif
mencakup analisis tren dengan menggunakan control chart dari data riwayat
pembuatan dan pengendalian mutu (misal hasil uji kadar, uji disolusi, pH dan bobot
jenis). Data dievaluasi dari 10 – 30 bets produk yang dibuat dengan menggunakan
proses pembuatan yang sama, untuk menunjukkan proses pembuatan terkendali dan
handal. Kehandalan proses (performance capability index/Ppk) hendaklah mencapai
minimal 1,33. Penentuan Ppk dapat diterima sebagai salah satu metode statistik untuk
menganalisis pengendalian proses. Apabila terjadi ketidakkonsistenan hasil dari 10 -
30 bets hendaklah dilakukan validasi ulang terhadap proses pembuatan produk
tersebut.
3. Validasi konkuren
Orphan drugs (produk yang hanya diproduksi dalam jumlah terbatas, misal hanya satu
bets dalam satu tahun) dapat dilakukan validasi konkuren tanpa validasi prospektif
terlebih dahulu, dengan persetujuan Badan POM. Validasi dilaksanakan sesuai
dengan Protokol yang disetujui. Bets hasil validasi dapat diluluskan untuk dijual
berdasarkan serangkaian hasil uji Pengawasan Mutu, pengkajian kondisi pembuatan,
dan persetujuan dari Pemastian Mutu.
  Penerapan SOP
 Dokumentasi dan Monitoring

9. PENGEMASAN
 Kemasan Primer

 Kemasan Sekunder
 Parameter Pengujian Bahan Pengemas
a. Uji Kebocoran
Uji kebocoran dilakukan untuk mengetahui kebocoran pada vial. Uji kebocoran
untuk memastikan bahwa vial yang digunakan tidak mengalami kebocoran
sehingga tidak dapat menyebabkan kerusakan pada sediaan. Pengujian ini
dilakukan dengan metode vakuum.
b. Penampilan
Melihat penampilan secara fisik dari kemasan sekunder, tersier dan quarter dari
sediaan.
c. Kelengkapan
Dilihat tentang pengemasan produk yang sudah dikemas hendaklah diperiksa
untuk memastikan bahwa obat tersebut sesuai dengan persyaratan pada proses
induk. Hanya produk dengan batch yang sama yang dapat disusun dalam 1 plat.
Apabila dalam 1 box masih terdapat sisa ( tidak penuh maka dilakukan penandaan
dan tidak boleh di campur dengan produk dengan nomor batch lain.
 d. Penandaan
Memeriksa dan mengechek kembali nomor batch, lot dan kesesuaian barang
dengan isi sesuai dengan yang tertera pada label kemasan, Ed dan nomor-nomor
ijin lainnya.

10. UJI KEMASAN VIAL

a. Uji karet vial
Uji fisis karet tutup vial
 Ketahanan terhadap sterilisasi.
Setelah pencucian, karet tutup vial diperiksa , raaka karet tutup vial tidak boleh
lengket , dan harus bebas dari debu, serat, partikel-partikel karet yang terlepas, noda
lemak, noda pigmen dan bahan-bahan asing.
 Fragmentasi.
Digunakan vial dan jarum suntik dalam keadaan terbalik. Vial diisi setengah bagian
dengan air suling, kemudian ditutup dengan karet tutup vial. Tiap tutup ditusuk lima
kali dengan jarum suntik, dengan luas daerah penusukan sekecil mung - kin.
Kemudian isi vial disaring melalui kertas earing, kemudian fragmen dihitung dengan
mata. Tes ini dilakukan terhadap 20 tutup vial, dan setiap kali dipakai jarum yang
baru jika salah satu jarum menjadi tumpul. Pada tiap' tutup vial tidak boleh terdapat
lehih dari 3 fragmen.
 Daya menutup sendiri.
Dapat dilakukan dengan dua cara :
- Vial diisi air setengah bagian volumenya, kemudian ditutup dengan karet tutup vial
dan dibalik, kemudian diinjeksikan udara yang setara dengan volume yang ada di
dalamnya dengan jarum suntik. Setelah itu jarum suntik dicabut dengan cepat, maka
tidak boleh ada semburan air dari lubang bekas tusukan jarum, atau terdapat tetesan
air dari permukaan tutup vial.
- Vial diisi dengan larutan metilen biru setengah bagian volumenya, kemudian ditutup
dengan karet tutup vial. Tutup vial ditusuk dengan jarum suntik sebanyak 25 tusukan
dalam suatu lingkaran dengan diameter 5 kemudian vial diletakkan dalam keadaan
terbalik di dalam wadah berisi air, dan didiamkan selama li jam, maka tidak boleh ada
tanda-tanda ke - bocoran di dalam air atau. pada tutup vial ( yang ditandai dengan
perubahan warna air dalam wadah dari tak berwarna menjadi biru ).
 Permeabilitas terhadap uap air.
Vial diisi dengan Kalsium klorida anhidrat sebanyak 4 gram, kemudian ditutup
dengan karet tutup vial dan disimpan di bawah kondisi dengan kelembaban tinggi
( mengandung lebih dari 80 % uap air ) selama tiga bulan. Pemeriksaan pertambahan
berat dilakukan dengan jalan menimbang tiap 2 minggu sekali.

Uji kimiawi karet tutup vial

Cara pemeriksaan karet tutup vial : Karet tutup vial dididihkan dalam air suling selama
lima menit, kemudian didinginkan , setelah dingin karet tutup vial dipotong-potong
dengan ukuran 1 x 2 x 3 mm
Karet tutup vial yang telah dipotong-potong tadi diambil sebanyak 5 gram, ditambah 200
ml air bebas logam berat, kemudian diotoklaf selama 30 menit pada temperatur 120 °C,
setelah itu larutan didekantir, dan dilakukan pemeriksaan terhadap larutan tersebut,
Warna, bau dan rasa. Larutan diperiksa terhadap warna, bau dan rasanya, maka :
- Larutan harus jernih dan tidak berwarna.
- Larutan tidak berbau atau berbau belerang lemah
- Larutan tidak berasa atau berasa pahit lemah.

 pH.
Larutan diperiksa pH-nya, maka bila dibanding - kan dengan air suling perbedaannya
tidak lebih dari 2,0 satuan pH.
 Zat pereduksi.
20,0 ml larutan paling banyak boleh mereduksi 1,50 ml larutan Kalium permanganat
0,01 N. Cara : 20,0 ml larutan ditambah 20,0 ml 0,01 N larutan Kalium permanganat,
didiamkan selama 15 menit pada temperatur kamar, kemudian ditambah 0,1 gram
Kalium Iodida dan 2,0 ml asam sulfat encer, dan dititrasi dengan larutan thiosulfat
0,01 N. Kemudian ditentukan Kalium permanganat yang diperlukan.
 Logam berat.
2 gram karet tutup vial yang sudah diotoklaf tadi dicuci dengan 30 ml air bebas logam
berat,kemudian dikocok dengan 20 ml air bebas logam be - rat. Diambil dari larutan
ini 2 ml dan ditambahkan beberapa tetes larutan dithizone. Larutan tidak boleh
memberikan reaksi positif terhadap larutan dithizone ( tidak boleh merubah v/arna
larutan dithizone ).

b. Uji kaca vial

 Uji transmisi cahaya
Potongan diletakkan dalam spektrofotometer dengan sumbu silindris sejajar terhadap
bidang celah dan lebih kurang di tengah celah. Jika diletakkan dengan benar, sorotan
cahaya normal terhadap permukaan potongan dan kehilangan pantulan cahaya
minimum. Ukur tranmitans potongan dibandingkan dengan udara pada daerah
spektrum yang diinginkan terus-menerus dengan alat perekam atau pada interval lebih
kurang 20 nm dengan alat manual pada daerah panjang gelombang 290 nm—450nm.
 Uji tahan bahan kimia
Bahan uji ditambahkan 5 tetes indikator  dn memerlukan tidak lebih dari 0,02 ml
natrium hidroksida 0,020 N LV untuk mengubah warna indikator dan ini terjadi pada
pH 5,6.
 Uji Serbuk Kaca.
Timbang contoh uji, masukkan ke dalam labu erlenmeyer 250 ml yang diekstraksi
dengan air kemurnian tinggi dalam tangas air pada suhu 90 selama tidak kurang dari
24 jam atau pada suhu 121 selama 1 jam. Tambahkan 50,0 ml air kemurnian tinggi ke
dalam labu dan ke dalam labu lain untuk blanko. Tutup semua labu dengal gelas piala
terbuat dari borosilikat yang sebelumnya telah diperlakukan seperti ditetapkan denagn
ukuran sedemikian hingga dasar gelas piala menyentuh bagian tepi labu. Letakkan
 wadah dalam otoklaf dan tutup hati-hati, biarkan lubang ventilassi terbuka. Panaskan
hingga uap keluar dan lanjutkan pemanasan selama 10 menit. Tutup lubang ventilasi
dan atur suhu 121 . Pertahankan suhu pada 121° ± 2° selam 30 menit dihitung saat
suhu tercapai. Kurangi panas hingga otoklaf mendingin dan mencapai tekanan
atmosfer dalam 38 menit hingga 46 menit, jika perlu buka lubang ventilasi untuk
mencegah terjadinya hampa udara.  Dinginkan segera labu dalam air mengalir,
enaptuangkan air dalam labu ke dalam bejana sesuai yang bersih dan cuci sisa serbuk
kaca 4 kali , tiap kali dengan 15 ml air kemurnian tinggi. Tambahkan 5 tetes larutan
merah metil dan titrasi segera dengan asam sulfat 0,020 N LV. Catat volume asam
sulfat 0,020 N yang digunakan untuk menetralkan ekstrak dari 10 g contoh uji,
lakukan titrassi blanko. Volume tidak lebih dari yang tertera pada tabel tipe kaca dan
tabel uji untuk tipe gelas yang diuji.
 Uji Ketahanan terhadap Air pada Suhu 121°
Isi setiap wadah dengan air kemurnian tinggi hingga 90% dari kapasitas penuh dan
lakukan prosedur seperti yang tertera pada uji serbuk kaca mulai dengan tutup semua
labu kecuali waktu pemansan dengan otoklaf 60 menit bukan 30 menit dan diakhiri
dengan “untuk mencegah terjadinya hampa udara”. Kosongkan isi dari 1 atau lebih
wadah ke dalam gelas ukur 100 ml. Jika wadah lebih kecil, gabungkan isi dari
beberapa wadah untuk memperoleh voluyme 100 ml. Masukkan kumpulan contoh
dalam labu erlenmeyer 250 ml terbuat dari kaca tahan bahan kimia, tambahkan 5 tetes
larutan metil merah, titrasi dalam keadaan hangat dengan asam sulfat 0,020N LV.
Selesaikan titrasi dalam waktu 60 menit setelah otoklaf dibuka. Catat volume asam
sulfat 0,020 N yang digunakan , lakukan titrasi blanko dengan 100 ml air kemurnian
tinggi pada suhu yang sama dan dengan jumlah indikator yang sama. Volume tidak
lebih dari yang tertera pada tabel tipe kaca dan batas uji untuk tipe kaca yang diuji.
 Uji Arsen
Arsen tidak lebih dari 0,1 bpj;gunakan sebagai larutam uji 35 ml air dari 1 wadah kaca
tipe I, atau jika wadah lebih kecil , 35 ml dari kumpulan isi dari beberapa wadah kaca
tipe I, yang disiapkan sesuai prosedur seperti yang tertera pada ketahanan terhadap
Air pada suhu 121°.

11. PPIC
IPC PENCAMPURAN BAHAN

 UJI ORGANOLEPTIS

Dilakukan untuk melihat apakah sediaan injeksi ketorolac sesuai yang

diharapkan dilihat dari bau, warna dan konsistensi sediaan

 UJI pH

Diperlukan untuk mengontrol apakah sediaan sama dengan pH tubuh manusia

agar tidak terjadinya kesalahan karena sediaan injeksi akan langsung masuk
melalui pembuluh darah

 UJI Kadar dan Osmolaritas

Osmolaritas larutan secara teoritis dinyatakan dalam osmol per liter (Osmol
per L) larutan dan banyak digunakan secara luas dalam praktek klinis karena
osmol dinyatakan dalam osmol sebagai fungsi volume.

Penetapan Volume Injeksi Dalam Wadah

Dengan memilih salah satu atau lebih wadah, bila volume 10 ml atau lebih, 3 wadah atau
lebih bila volume lebih dari 3 ml dan kurang dari 10 ml, atau 5 wadah atau lebih bila volume
3 ml atau kurang (Menurut FI Edisi V Jilid II).
IPC PENGEMASAN PRIMER (LANJUTAN)

IPC KEMASAN SEKUNDER

Sterilisasi alat dapat dilakukan dengan metode sterilisasi cara panas dimana tiap siklus
sterilisasi panas hendaklah dicatat pada suatu lembar pencatat waktu/suhu dengan skala yang
cukup besar atau dengan alat perekam yang mempunyai akurasi dan presisi yang dapat
diandalkan dan alat tervalidasi validasi. Alat yang digunakan bisa berupa autoklaf yang sudah
tervalidasi dan dilakukan diruang area kelas C.
Dilakukan tahap akhir yaitu dengan sterilisasi akhir sediaan ampul dengan Uji
Kebocoran dengan menggunakan Autoklaf pada suhu 121 OC selama 15 menit.
 DAFTAR PUSTAKA

Martin, L., Tiwari, S., Rajabi-Siahboomi, A. (2009). Investigation of Moisture-Activated

Granulation of Hydrophilic Polymer Blends in Verapamil HCI Extended Release
Matrices. Poster presented at: 36th Annual Meeting and Exposition of the Controlled
Release Society, Copenhagen, Denmark.

Ms. Siya D. Sinai, K., Dr. Shilpa, B., Dr. Ajeet M. G., Mr. Pankaj, G. (2015).
Biopharmaceutical Classification System: A Brief Account. Department of
Pharmaceutics, P.E.S’s Rajaram and Tarabai Bandekar College of Pharmacy,
Farmagudi, Ponda- Goa, India.

Ronaldo, S. N., Felipe S. S., Alan T, R., E´ der T. G. C. (2009). Thermal Behavior of
Verapamil Hydrochloride and Its Association with Excipients. Departamento de Quı
´mica e Fı´sica Molecular, Instituto de Quı´mica de Sa˜o Carlos, USP, Av. do
Trabalhador Sa˜o-Carlense, 400, Caixa Postal 780, Sao Carlos, SP CEP 13560-970,
Brazil.

Sahoo, J., Murthy, P. N., Biswal , S., Manik. (2009). Formulation of Sustained-Release
Dosage Form of Verapamil Hydrochloride by Solid Dispersion Technique Using
Eudragit RLPO or Kollidon®SR. Department of Pharmaceutical Technology, Royal
College of Pharmacy and Health Sciences, Andhapasara Road, Berhampur 76002,
Orissa, India.

Sawicki, W., Lunio, R. (2010). Tableting of Floating Pellets with Verapamil Hydrochloride:
Influence of Type of Tablet Press. Department of Pharmaceutical Technology, Medical
University of Gdansk, Gen. J. Hallera 107, 80-416 GdaÒsk, Poland.

Vogelpoel, H., et al. (2004). Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral
Dosage Forms Based on Biopharmaceutics Classification System (BCS) Literature
Data: Verapamil Hydrochloride, Propranolol Hydrochloride, and Atenolol. RIVM—
National Institute for Public Health and the Environment, Center for Quality of
Chemical-Pharmaceutical Products, 3720 BA Bilthoven, The Netherlands.

Yoshida, I. M., et al. (2010). Thermal Analysis Applied to Verapamil Hydrochloride

Characterization in Pharmaceutical Formulations. Departamento de Química,
Universidade Federal de Minas Gerais, Av. Pres. Antônio Carlos, 6627-31270-901 Belo
Horizonte, MG, Brazil.