Makalah Drug Induced Liver Injury DILI
Makalah Drug Induced Liver Injury DILI
PENDAHULUAN
Obat merupakan salah satu penyebab penting dari kerusakan hati. Lebih dari
900 jenis obat, toksin dan herbal telah dilaporkan dapat mengakibatkan kerusakan
pada sel-sel hati, dan 20−40% dari semua kejadian gagal hati fulminan
diakibatkan oleh obat. Kerusakan hati akibat obat (Drugs Induced Liver Injury)
adalah alasan paling banyak dimana suatu obat dapat ditarik dari peredarannya
ataupun dibatasi penggunaannya. Seorang dokter harus lebih peka dalam
mengidentifikasi obat-obat yang berhubungan dengan kerusakan hati karena
dengan deteksi awal dapat menurunkan beratnya tingkat hepatotoksisitas dari
suatu obat apabila penggunaan obat segera dihentikan. Manifestasi dari kerusakan
hati yang diinduksi oleh obat sangat bervariasi, mulai dari peningkatan enzim-
enzim hati yang tanpa gejala (asimptomatik) sampai terjadinya gagal hati
1
fulminan.
Salah satu fungsi hati yang penting ialah melindungi tubuh terhadap
terjadinya penumpukan zat berbahaya yang masuk dari luar, misalnya obat.
Banyak diantara obat yang bersifat larut dalam lemak dan tidak mudah
diekskresikan oleh ginjal. Untuk itu maka sistem enzim pada mikrosom hati akan
melakukan biotransformasi sedemikian rupa sehingga terbentuk metabolit yang
lebih mudah larut dalam air dan dapat dikeluarkan melalui urin atau empedu.
Dengan faal sedemikian ini, tidak mengherankan bila hati mempunyai
kemungkinan yang cukup besar pula untuk dirusak oleh obat. Kerusakan hati
akibat obat ( Drugs Induced Liver Injury ) pada umumnya tidak menimbulkan
2
kerusakan permanen, tetapi kadang-kadang dapat berlangsung lama dan fatal.
Di Amerika Serikat, kira-kira dari 2000 kasus terjadinya gagal hati akut
(Acute Liver Failure), lebih dari 50%-nya diakibatkan oleh obat (39% karena
1
asetaminofen, 13% karena reaksi idiosinkrasi dari pengobatan lain).
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Definisi
Kerusakan hati akibat obat (Drug Induced Liver Injury) adalah kerusakan
hati yang berkaitan dengan gangguan fungsi hati yang disebabkan oleh karena
3
terpajan obat atau agen non-infeksius lainnya. FDA-CDER (2001)
mendefinisikan kerusakan hati sebagai peningkatan level alanine
aminotransferase (ALT/SGPT) lebih dari tiga kali dari batas atas nilai
normal, dan peningkatan level alkaline phosphatase (ALP) lebih dari dua kali
dari batas atas nilai normal, atau peningkatan level total bilirubine (TBL)
lebih dari dua kali dari batas atas nilai normal jika berkaitan dengan
3
peningkatan alanine aminotransferase atau alkaline phosphatase.
Gambar 1. Definisi Drug Induced Liver Injury berdasarkan tipe kerusakan yang
4
terjadi pada hati
2.2 Epidemiologi
Angka kejadian DILI (Drug Induced Liver Injury) sebagian besar tidak
diketahui dengan pasti, hal ini dikarenakan penelitian prospektif pada
populasi yang berhubungan dengan kerusakan hati yang diakibatkan oleh
obat masih relatif rendah. Angka kejadian DILI pada populasi umum
diperkirakan 1−2 kasus per 100.000 orang pertahun. Pada pusat rujukan
tersier kira-kira terdapat 1,2% hingga 6,6% kasus penyakit hati akut yang
diakibatkan oleh DILI. Sedangkan estimasi insiden DILI adalah 14 per
100.000 pasien per tahun pada penelitian prospektif yang dilakukan di
Prancis bagian utara, yang berarti 10 kali lebih tinggi dari rata-rata yang
5
dilaporkan oleh penelitian lain. Laporan terbaru mengindikasikan bahwa
7
DILI terjadi dalam 1/100 pasien yang dirawat di bagian penyakit dalam.
DILI adalah kejadian yang jarang tetapi terkadang menjadi penyakit yang
serius. Diagnosis yang cepat dan akurat sangat penting di dalam praktek
6
sehari-hari.
Di negara-negara barat, penyebab mayoritas DILI adalah obat antibiotik,
5
antikonvulsan dan agen psikotropika. Laporan lain menyebutkan bahwa
7
Asetaminofen merupakan penyebab utama DILI di negara-negara barat. Di
Amerika Serikat, amoksisilin/klavulanat, INH, nitrofurantoin dan
florokuinolons adalah penyebab DILI yang terbanyak. Perbedaan diantara
penelitian di AS dan Eropa dikarenakan terdapat perbedaan di dalam
penggunaan obat-obat yang diterima di masing-masing negara dan kebiasaan
di dalam meresepkan obat. Di negara Asia, herbal dan suplemen diet adalah
penyebab paling sering dari DILI. Herbal dan suplement diet baru-baru ini
5
menyebabkan kurang dari 10% kasus DILI di negara-negara barat.
2.3 Etiologi
8
2.4 Faktor Resiko
b. Umur
Reaksi obat jarang terjadi pada anak-anak. Resiko kerusakan hepar
meningkat pada orang dewasa oleh karena penurunan klirens, interaksi
obat, penurunan aliran darah hepar, variasi ikatan obat, dan volume hepar
yang lebih rendah. Ditambah lagi, kurangnya asupan makanan, infeksi,
dan sering mondok di rumah sakit menjadi alasan penting akan terjadinya
hepatotoksisitas obat.
c. Jenis Kelamin
Walaupun alasannya tidak diketahui, reaksi obat pada hepar lebih banyak
pada wanita.
d. Konsumsi alkohol
Peminum alkohol akan lebih rentan pada toksisitas obat karena alkohol
menyebabkan kerusakan hepar dan perubahan sirotik yang mengubah
metabolisme obat. Alkohol menyebabkan deplesi simpanan glutation yang
menyebabkannya lebih rentan terhadap toksisitas obat.
e. Penyakit hepar
Pada umumnya, pasien dengan penyakit hati kronis tidak semuanya
memiliki peningkatan resiko kerusakan hepar. Walaupun total sitokrom P-
450 berkurang, beberapa orang mungkin terpengaruh lebih dari yang
lainnya. Modifikasi dosis pada penderita penyakit hati harus berdasarkan
pengetahuan mengenai enzim spesifik yang terlibat dalam metabolisme.
Pasien dengan infeksi HIV dan Hepatitis B atau C, resiko efek
hepatotoksik meningkat jika diberikan terapi antiretroviral. Pasien dengan
sirosis juga resikonya meningkat terhadap dekompensasi pada obat.
f. Faktor genetik
Gen unik mengkode tiap protein P-450. Perbedaan genetik pada enzim P-
450 menyebabkan reksi abnormal terhadap obat, termasuk reaksi
idiosinkratik. Debrisoquine merupakan obat antiaritmia yang
menyebabkan rendahnya metabolisme karena ekspresi dari P-450-II-D6.
Hal ini dapat diidentifikasi dengan amplifikasi PCR dari gen mutasi.
g. Penyakit lain
Seseorang dengan AIDS, malnutrisi, dan puasa lebih rentan terhadap
reaksi obat karena rendahnya simpanan glutation.
h. Formulasi obat
Obat-obatan long-acting lebih menyebabkan kerusakan hepar
dibandingkan dengan obat-obatan short-acting.
4
Gambar 2. Faktor Resiko yang Berhubungan dengan DILI
2.5 Patofisiologi dan Mekanisme Drug Induced Liver Injury
2.5.1 Metabolisme Obat
9
Gambar 3. Metabolisme Obat
a. Sistem tahap I
b. Sistem tahap II
a. Kerusakan hepatosit
d. Apoptosis hepatosit
11
Gambar 5. Mekanisme Hepatotoksisitas
Secara patofisiologik, obat yang dapat menimbulkan kerusakan pada
hati dibedakan atas dua golongan yaitu hepatotoksin yang predictable dan
1,2
yang unpredictable.
−
Reaksi Hipersensitivitas
Biasanya terjadi setelah satu sampai lima minggu dimana terjadi proses
sensitisasi. Biasanya dijumpai tanda-tanda sistemik berupa demam, ruam
kulit, eosinofilia dan kelainan histologik berupa peradangan
granulomatosa atau eosinofilik pada hati. Dengan memberikan satu atau
dua challenge dose, gejala-gejala di atas biasanya segera timbul lagi.
− Reaksi idiosinkrasi karena kelainan metabolisme (Metabolic-
idiosyncratic)
Mempunyai masa laten yang sangat bervariasi yaitu antara satu minggu
sampai lebih dari satu tahun. Biasanya tidak disertai demam, ruam kulit,
eosinofilia maupun kelainan histopatologik yang spesifik seperti di atas.
Dengan memberikan satu atau dua challenge dose kelainan ini tidak
dapat diinduksi untuk timbul lagi ; untuk ini obat perlu diberikan lagi
selama
.
beberapa hari sampai beberapa minggu Hal ini menunjukkan bahwa
diperlukan waktu yang cukup lama agar penumpukan metabolit
hepatotoksik dari obat sampai pada taraf yang memungkinkan terjadinya
2
kerusakan hati.
5
Tabel 4. Derajat Berat DILI berdasarkan DILIN Prospective Study
2.8. Diagnosis
Type of liver
Hepatocellular Cholestatic/Mixed Points
injury
Time of onset of the First Second Second
First exposure —
event exposure exposure exsposure
Score Analysis : > 8 (definitive/highly probable), 6−8 (probable), 3−5 (possible), 1−2 (unlikely), ≤ 0
(excluded)
1. Waktu dari mulai minum obat dan penghentian obat sampai awitan reaksi
nyata adalah sugestif (5-90 hari dari awal minum obat) atau kompatibel
(kurang dari lima hari atau lebih dari 90 hari sejak mulai minum obat dan
tidak lebih 15 hari dari penghentian obat untuk reaksi hepatoseluler dan
tidak lebih dari 30 hari dari penghentian obat untuk reaksi kolestatik)
dengan hepatotoksisitas obat.
2. Perjalanan reaksi sesudah penghentian obat adalah sangat sugestif
(penurunan enzim hati paling tidak 50% dari konsentrasi di atas batas atas
normal dalam 8 hari) atau sugestif (penurunan enzim hati paling tidak 50%
dari konsentrasi di atas batas atas normal dalam 30 hari untuk reaksi
hepatoseluler dan 180 hari untuk reaksi kolestatik) dari reaksi obat.
3. Alternatif sebab lain telah dieksklusi dengan pemeriksaan teliti, termasuk
biopsi hati tiap kasus.
4. Dijumpai respons positif pada pemaparan ulang dengan obat yang sama
paling tidak kenaikan dua kali lipat enzim hati.
Dikatakan reaksi drugs related jika semua ketiga kriteria terpenuhi atau
jika dua dari tiga kriteria pertama terpenuhi dengan respons positif pada
pemaparan ulang obat.
5
Tabel 6. Elemen yang diperlukan untuk pelaporan kasus DILI
Mengidentifikasi reaksi obat dengan pasti adalah hal yang sulit tetapi
kemungkinan sekecil apapun adanya reaksi terhadap obat harus
dipertimbangkan pada setiap pasien dengan disfungsi hati. Riwayat
pemakaian obat harus diungkap dengan seksama termasuk di dalamnya obat
herbal atau obat alternatif lainnya. Obat harus selalu menjadi diagnosis
banding pada setiap abnormalitas tes fungsi hati dan/atau histologi.
Keterlambatan penghentian obat yang menjadi penyebab berhubungan
dengan resiko tinggi kerusakan hati persisten. Bukti bahwa pasien tidak sakit
sebelum minum obat, menjadi sakit selama minum obat dan membaik secara
nyata setelah penghentian obat merupakan hal esensial dalam diagnosis
15
hepatotoksisitas karena obat.
6
Gambar 8 . Algoritme penatalaksanaan DILI
2.10 Beberapa Obat yang Dapat Mengakibatkan DILI
Prognosis pada pasien Drug Induced Liver Injury akan semakin baik
apabila penetapan diagnosis dilakukan seawal mungkin.
BAB III
KESIMPULAN
Kerusakan hati akibat obat (Drug Induced Liver Injury) adalah kerusakan
hati yang berkaitan dengan gangguan fungsi hati yang disebabkan oleh karena
terpajan obat atau agen non-infeksius lainnya. Lebih dari 900 jenis obat,
toksin dan herbal telah dilaporkan dapat mengakibatkan kerusakan pada sel-
sel hati. Kerusakan hati akibat obat (Drugs Induced Liver Injury) adalah
alasan paling banyak dimana suatu obat dapat ditarik dari peredarannya
ataupun dibatasi di dalam penggunaannya.
Manifestasi dari kerusakan hati yang diinduksi oleh obat sangat
bervariasi, mulai dari peningkatan enzim-enzim hati yang tanpa gejala
(asimptomatik) sampai terjadinya gagal hati fulminan.
Terdapat banyak metode diagnostik yang dapat digunakan untuk
mendiagnosis Drug Induced Liver Injury. Akan tetapi kriteria
CIOMS/RUCAM merupakan metode diagnostik yang paling banyak dan luas
di dalam penggunaannya dan saat ini merupakan metode diagnostik standar
yang dianjurkan.
Mengidentifikasi reaksi obat dengan pasti adalah hal yang sulit tetapi
kemungkinan sekecil apapun adanya reaksi terhadap obat harus
dipertimbangkan pada setiap pasien dengan disfungsi hati. Riwayat
pemakaian obat harus diungkap dengan seksama termasuk di dalamnya obat
herbal atau obat alternatif lainnya. Obat harus selalu menjadi diagnosis
banding pada setiap abnormalitas tes fungsi hati.
Terapi efek hepatotoksik obat terdiri dari penghentian segera obat-obatan
yang dicurigai. Jika dijumpai reaksi alergi berat dapat diberikan
kortikosteroid, meskipun belum ada bukti penelitian klinis dengan kontrol
DAFTAR PUSTAKA