Peraturan Intrinsik Fungsi Tiroid oleh Thyroglobulin

Abstrak
Latar Belakang: Paradigma yang mapan untuk fungsi tiroglobulin (Tg) adalah berat molekul
tinggi pendahulu hormon tiroid yang jauh lebih kecil, triiodothyronine (T3) dan tiroksin (T4).
Namun, spekulasitentang penyebab heterogenitas fungsional dan morfologis folikel yang
membentukKelenjar tiroid telah memunculkan proposisi bahwa Tg bukan hanya pendahulu
hormon tiroid, tapi memang itujuga berfungsi sebagai molekul sinyal penting dalam mengatur
hormon tiroid biosintesis.Ringkasan: Bukti mendukung paradigma alternatif fungsi Tg ini,
termasuk pengaturan atas atau bawahdengan koloid Tg dari transkripsi Tg, transporter iodida,
dan enzim yang digunakan dalam iodinasi Tg, dan jugaEfek Tg terhadap proliferasi sel tiroid dan
nonthyroid, diperiksa dalam peninjauan ini. Jugadibahas secara rinci adalah mekanisme potensial
dari pensinyalan Tg pada sel folikel.Kesimpulan: Akhirnya, kami mengusulkan sebuah
mekanisme, berdasarkan pengamatan eksperimental efek Tg pada tiroidperilaku sel, yang dapat
menjelaskan fenomena heterogenitas folikuler sebagai siklus yang sangat diaturmeningkatkan
dan menurunkan konsentrasi Tg koloid yang berfungsi untuk mengoptimalkan produksi hormon
tiroidmelalui aktivasi transkripsi atau penindasan gen tertentu

pengantar
Kelenjar tiroid unik di antara kelenjar endokrindalam menyimpan produk hormonal utamanya -
keduanya sangathormon tiroid kecil (TH) - sebagai komponen 1000 kali lipatprekursor-
tiroglobulin (Tg) yang lebih besar - yang disekresikan dandisimpan di koloid, di luar sel tiroid
(1,2). Bahkan,Sel tiroid adalah bagian dari lapisan sel serupa-theepitel tiroid tiroid-yang benar-
benar membungkusmensekresikan Tg dan memisahkannya dari sirkulasi. IniStruktur-folikel-
terjadi di beberapa tempat lainnyatubuh. Di beberapa tempat itu, seperti pars intermediadari
kelenjar di bawah otak, fungsi folikel telah diklasifikasikansebagai tidak penting atau tidak
diketahui (3); pada orang lain, sepertiovarium, struktur dan fungsi folikel sangat penting
untukkelangsungan hidup spesies itu sendiri. Folikel tiroid, dalam memproduksiTH, juga sangat
penting. Namun, mengapa beginiPengaturan sel dan produk sekretori tertentu diperlukanuntuk
mempertahankan homeostasis tiroid yang tepat tetap amasalah spekulasi Kami harap subjek
review ini-autoregulasi fungsi tiroid tiroid olehtersimpan Tg-akan menjelaskan bagaimana dan
mengapa fungsinyaKelenjar tiroid digabungkan ke folikel, struktur inisel dan koloid yang
struktur dasarnya tetap tidak berubahsejak vertebrata awal mulai memproduksi TH
(4).Pandangan '' klasik '' dari regulasi sintesis TH adalahyaitu 'sistem umpan balik negatif' yang
melibatkan timbal balikinteraksi antara kelenjar tiroid dan tingkat yang lebih tinggikontrol
menggunakan informasi yang disampaikan oleh sirkulasi hormon.Dalam sistem ini, disebut
hipotalamus-pituitarythyroidsumbu (HPT), sintesis TH, yaitu triiodothyronine(T3) dan tiroksin
(T4), di tiroid
diinduksiolehtirotropin(TSH)disekresikandaritirotrofihipofisisanterior.PeningkatanTH,padagilira
nnya, menekan sekresi TSH lebih lanjut,terutama secara tidak langsung dengan bertindak
dihipotalamus untuk menghambat pelepasan thyrotropin-releasinghormon (TRH). Meski sering
disajikan sebagai nampaknyasederhana dan mudah melibatkan tiga organdan tiga tipe sel, fitur
detil HPT sebenarnyamelibatkan kompleks interaksi lokal antara jenis sel yangsekarang diakui
sebagai hal yang penting untuk pemeliharaan THhomeostasis Sebagai contoh, sebuah studi baru-
baru ini oleh Fonseca et al.menyoroti konsep bahwa penghambatan TH dari pelepasan
TRHmelibatkan tidak hanya neuron yang mensekresi TRH, tapi jugasel pendukung yang
melakukan konversi yang diperlukan T4 keT3, hormon aktif dalam penindasan sintesis TRH.

(5). Selanjutnya, kelompok ini menunjukkan bahwa tindakan 'tidak langsung'

dari TH pada sekresi TRH dimediasi oleh T4 deiodination

di tanycyte (sejenis sel ependymal) daripada

astrosit Aspek lain dari HPT, seperti stimulasi

biosintesis TH oleh TSH, juga lebih rumit dari pada

digambarkan dalam lingkaran umpan balik endokrin sederhana. Sebagai contoh,

Sintesis TH mensyaratkan kehadiran TSH tidak hanya tetapi juga

insulin dan insulin-like growth factor-1 berperan penting

kofaktor dalam hormonogenesis (6-10). Beberapa faktor ini,

termasuk faktor pertumbuhan dan peptida lainnya, dilepaskan

dari thyrocytes dan bertindak secara lokal baik untuk merangsang atau

menghambat berbagai fungsi tiroid.

Seperti yang dipahami saat ini, hanya satu dari faktor-faktor ini yang berpartisipasi

dalam apa yang bisa disebut intrathyroidal negatif

sistem umpan balik Dalam proses ini, dikenal sebagai Wolff-

Efek chaikoff, iodida (I -) dalam konsentrasi berlebih menekan

oksidasi dan koplingnya sendiri ke Tg (organifikasi)

dan selanjutnya produksi TH tambahan (11,12).

Penghambatan fungsi tiroid berlangsung hanya sekitar dua hari,

Namun (13), karena sel tiroid akhirnya menyesuaikan iodida mereka

sistem transportasi untuk mencapai konsentrasi iodida seluler yang lebih rendah

dan lolos dari penghambatan Wolff-Chaikoff (14). Itu

Melarikan diri dari efek theWolff-Chaikoff mencakup pengurangan

Serapan iodida yang terkait dengan penurunan ekspresi

symporter natrium iodida (NIS, Slc5a5) (15). Masalah heterogenitas folikular

Folikel tiroid: unit morfologis fungsi tiroid.

Arsitektur mikrovaskular unik di tiroid,

dengan jaringan kapiler mirip keranjang yang diatur di sekitar masing-masing

folikel (Gambar 1A) (16), mendukung konsep bahwa folikel,

bukan lobe atau lobulus seperti pada endokrin lainnya

organ, merupakan unit fungsional dasar tiroid.

Jaringan kapiler yang luas ini memungkinkan kontak dekat

dinding kapiler dan aspek basal masing-masing sel tiroid

Izinkan akses seragam semua sel dalam satu folikel ke

Faktor regulasi hadir dalam sirkulasi. Setiap folikel, di

gilirannya, pada dasarnya menerima suplai darah yang sama seperti yang lainnya,

memungkinkan beredar TSH untuk mencapai sel folikel secara seimbang

konsentrasi di seluruh kelenjar dan berinteraksi dengan TSH

reseptor (TSHR) pada membran basolateral sel-sel ini

untuk memicu jalur intraseluler yang mengarah ke biosintesis TH.

Pada tiroid yang biasanya berfungsi paling tidak, homogen

Penyebaran TSHR ke seluruh kelenjar sedikit

kesempatan untuk tindakan spesifik folikel TSH (17). Karena itu,

dengan kedua TSH dan reseptornya dimodulasi pada

Seluruh tingkat organ bukan pada tingkat folikel, itu

menjadi sulit untuk menjelaskan secara memuaskan yang agak ditandai

perbedaan bentuk dan fungsi folikel di seluruh sel

tiroid yang kita sebut sebagai heterogenitas folikular semata-mata dengan

paradigma pengaturan tiroid yang ada (18). Morfologi dan fungsional heterogenitas folikel. Saya
t

terlihat dari perbesaran tiroid yang paling rendah sekalipun

kelenjar di bagian histologis yang mengatur fungsi tiroid

lebih rumit daripada yang bisa dipertanggungjawabkan secara sederhana

mekanisme kontrol sistemik seperti tingkat fluktuasi

TSH dan iodida. Alih-alih menunjukkan keseragaman ketinggian

dan lebar seluruh folikel, sel tiroid tiroid

Pada kelenjar tiroid yang normal sangat bervariasi dalam dimensi

dan ukuran aktivitas sel lainnya dari folikel ke folikel

(19,20). Sebenarnya, folikel 'aktif' dengan epitel kolumnar tinggi

Sering kontak langsung dengan folikel '' tidak aktif '

sel yang berada dalam konfigurasi cuboidal yang rendah hingga hampir squamous

(21,22). Apalagi faktor lain seperti konten Tg

dan kepadatan koloid folikel individu, dan ukuran folikel

(memungkinkan perbedaan nyata karena bidang bagian)

juga bervariasi sama besarnya. Gambar 1B menunjukkan bagian tikus

kelenjar tiroid bernoda Tg, di mana dua folikel berdekatan

bervariasi secara signifikan dalam intensitas pewarnaan. Jadi, meski begitu

Keseragaman suplai TSH ke kedua folikel, fungsinya

negara bagian tidak disinkronkan, namun tampaknya berbeda secara independen

satu sama lain.

Folikel juga cukup heterogen dalam pendistribusiannya

iodida, yang serapan seluler dan difusi berikutnya

seluruh lumen folikel dalam hubungan kovalen dengan

Tg telah terbukti sangat bervariasi (23-25). Heterogenitas

juga mencakup ekspresi diferensial yang spesifik

protein dan faktor transkripsi (26-28) dan diferensial

Tingkat pertumbuhan sel dari satu folikel ke folikel berikutnya (29,30). Itu

jalur sinyal (bergantung cAMP vs cAMP independen)

Bertanggung jawab mengatur pertumbuhan tiroid juga beragam

dari folikel sampai folikel (31).

Telah dikemukakan bahwa heterogenitas folikuler bisa terjadi

asal genetik atau perkembangan, pada thyrocytes individu itu

Pada kultur primer bahkan kloning sel tiroid bervariasi

nyata dalam karakteristik fungsional (32). Padahal, fungsional

heterogenitas sel tiroid individu terlihat pada

tahap awal pengembangan kelenjar tiroid, bahkan sebelumnya

folikel telah terbentuk (33,34). Seperti ditunjukkan pada Gambar 2A,

tikus tiroid yang berdekatan dengan trakea yang sedang berkembang di

Hari embrio 15 (E15) terdiri dari mawar kompak

Sel epithelioid tampaknya tidak memiliki folikel (Gambar 2B).

Dalam anlage padat ini, kelompok kecil sel Tg-positif

sudah bisa dikenali (Gambar 2C, panah) dan disandingkan dengan

sel belum mengekspresikan Tg (34). Makanya, tiroid seluler

Fungsi nampaknya heterogen pada awal tiroid

pengembangan. Meskipun heterogenitas awal, bagaimanapun,

pada awal pembentukan folikel (E17 pada tikus), Tg aktif

Sintesis didistribusikan secara homogen di antara primitif ini

folikel dan diikuti oleh formasi T3 dan T4 (33,34).

Distribusi Tg yang lebih homogen ini ditunjukkan pada Gambar

2D dan pada perbesaran yang lebih tinggi pada Gambar 2E. Pewarnaan untuk T4

menunjukkan bahwa hormon terlokalisasi dalam koloid, kovalen

digabungkan ke Tg (Gambar 2F). Peristiwa ini sesuai erat

penampilan tirotrofik fungsional di hipofisis anterior

dan sekresi TSH mereka (35,36).

Sifat heterogenitas folikular. Alasan untuk

Kelalaian tiroid menjadi kondisi folikular

heterogenitas sejauh ini kurang dipahami. Untuk

alasan yang disebutkan di atas, TSH dan faktor lainnya dipasok dari

Peredaran umum nampaknya tidak memiliki kemampuan untuk menargetkan individu

folikel. Mengikuti periode sementara homogeneitas folikular ''

dan sintesis TH yang aktif, heterogenitas folikular

muncul dengan perkembangan lebih lanjut karena folikel mulai didapat

fenotip '' aktif '' atau '' tidak aktif '' melalui sebuah proses

yang mungkin memiliki mekanisme genetik atau epigenetik (yaitu, warisan

dari sel-sel di tiroid primitif), tapi lebih mungkin

mewakili distribusi folikel asinkron melalui

fase yang berbeda dari '' siklus folikuler, '' seperti yang dijelaskan di bawah ini.

Kegigihan heterogenitas folikel pada orang dewasa

Oleh karena itu tiroid nampaknya mengindikasikan adanya a

ekanisme endogen, bertindak independen dari klasik

umpan balik endokrin negatif, itu penting untuk perawatan

aktivitas folikel individu dalam kondisi a

dasarnya pasokan TSH konstan. Manipulasi eksperimental

Fungsi tiroid dengan goitrogen telah memberikan dukungan lebih lanjut

mekanisme pengaturan intrinsik yang didalilkan ini (37). Menggunakan

obat antitiroid propilthiourasil (PTU), Yi et al. menunjukkan

penurunan folikel yang signifikan dan peningkatan epitel

tinggi, meniru penampilan alami

'' Aktif '' folikel selama aplikasi obat, dan a

Berangsur-angsur kembali ke tampilan folikel yang kurang aktif setelahnya

obat itu ditarik. Hebatnya, meski luar biasa

perubahan TSH selama siklus perawatan PTU dan

penarikan, kepadatan Tg hadir dalam organel intraselular

Dipekerjakan di Tg-trafficking sebagian besar tidak berubah,

memimpin penulis untuk mengusulkan bahwa sebuah '' tidak diketahui konstitutif

mekanisme '' yang berbeda dari TSH bertanggung jawab untuk mengatur

Tg sintesis, penyimpanan, dan sekresi (37).

Bukti eksperimental untuk regulasi intrinsik

fungsi tiroid oleh Tg

Bukti awal untuk Tg sebagai faktor peraturan intrinsik.

Beberapa baris bukti menunjukkan bahwa intrinsik itu

faktor regulasi yang mendasari fungsional dan

heterogenitas morfologis folikel tiroid mungkin adalah

Tg molekul itu sendiri. Smed dan Anderberg (38) mencatat bahwa di

folikel lebih besar, agregat dari Tg lebih disukai dilokalisasi

pinggiran koloid yang berdekatan dengan

membran tiroid apikal. Lokalisasi perifer ini

Tg konsisten dengan demonstrasi membran apikal

Tg-binding protein (s) pada sel tiroid. Tingginya afinitas

dan pengikatan jenuh dari situs-situs ini sugestif

fungsi Tg selain dari prekursor TH

produksi, dan pengambilannya umumnya dipertimbangkan

menjadi sangat rendah afinitas atau nonspesifik (38-42). Bahkan,

kelompok lain mengamati penggunaan seluler preferensial

buruk iodinasi, baru-baru ini disintesis Tg, bukan sepenuhnya

iodinated dan glycosylated Tg sudah tersimpan dalam koloid, di

proses yang tampaknya kontraintuitif 'terakhir datang, pertama dilayani' '

(43-45). Perbedaan nyata ini dalam kinetika

resorpsi dan isi ulang koloid Tg (28,46) dalam konser dengan

heterogenitas fungsi dan tampilan folikel masuk

tiroid normal, menyebabkan pemeriksaan terperinci pertama a

Peran potensial untuk Tg dalam autoregulasi tiroid, khususnya di

regulasi ekspresi gen (27,47).

Peraturan biosintesis TH oleh Tg. Yang awal

penelitian, dilakukan pada sel tiroid tikus FRTL-4 yang berbudaya,

menunjukkan bahwa Tg pada konsentrasi fisiologis (mis

diukur dalam koloid) tingkat ekspresi mRNA yang ditekan

beberapa gen penting untuk sintesis TH, termasuk Tg, Tpo,

dan Slc5a5 (NIS), sedangkan mRNA tingkat rumah tangga

Gapdh gen tidak berubah (Gambar 3A-D). Kemungkinannya

bahwa perubahan ekspresi gen disebabkan oleh nonspesifik

Efek dari konsentrasi protein yang diubah atau osmotik

Tekanan medium kultur dengan tambahan Tg diperiksa

menggunakan albumin serum sapi (BSA) dan manitol (MT) sampai

masing menghasilkan efek konsentrasi dan osmolar

dari Tg (Gambar 3A-D). Agen ini tidak berpengaruh pada transkripsi,

sehingga menunjukkan spesifisitas efek yang diamati

ke struktur protein Tg sendiri (47). Penting untuk argumen bahwa perubahan yang diamati pada
tiroid-spesifik

Ekspresi gen secara fisiologis relevan adalah kenyataan bahwa

konsentrasi Tg, yang terdiri dari> 95% koloid

protein, sangat tinggi di folikel dan tidak di tempat lain di

tubuh. Faktanya, Tg mencapai tingkat rata-rata setinggi 110 mg / mL

(48) dan 250 mg / mL (49) pada tiroid tikus, dalam kisaran antara

<1 mg / mL dan> 600 mg / mL untuk folikel individu

(49). Konsentrasi Tg digunakan dalam penelitian awal

dengan sel FRTL-5 (0,1-10 mg / mL) (27,47,50) dipilih

untuk mencerminkan konsentrasi folikel yang dilaporkan sebelumnya

dari Tg, bukan konsentrasi serum. Meski nampak tinggi

bila dibandingkan dengan serum Tg, konsentrasi percobaan

dari Tg yang digunakan oleh Suzuki dkk. Sebenarnya fisiologis

relevan di tiroid dan tidak di organ sehat lainnya atau

dalam serum (51).

Pentingnya penting pengamatan yang diuraikan di dalamnya

Studi awal tersebut adalah bahwa Tg hanya menekan gen tersebut

yang diregulasi oleh TSH, yang tampaknya terkoordinasi

tindakan untuk menentang stimulasi endokrin biosintesis TH

jalan. Secara khusus, sedangkan TSH telah

menunjukkan untuk meningkatkan tingkat ekspresi gen Tg di FRTL-

5 sel (9), Tg pada konsentrasi fisiologis melawan

tindakan TSH, bahkan sampai mengurangi stimulasi TSH

Tg ekspresi mRNA ke tingkat yang lebih rendah daripada di sel kontrol

tidak menerima stimulasi hormonal (Gambar 3E) (27). Jika operan

in vivo, penindasan ekspresi gen Tg dengan sendirinya

Produk, yaitu protein Tg yang tersimpan dalam folikel, akan

merupakan contoh sempurna dari umpan balik negatif autokrin loop pendek

peraturan, dengan pengecualian penting bahwa Tg

Sinyal akan diterima di permukaan apikal dan bukan di basal

dari sel (lihat di bawah).

Berhasil mempelajari peraturan Tg dari Slc5a5 (NIS)

dan transportasi iodida baik secara in vitro maupun pada tikus dipinjamkan kritis

dukunglah konsep bahwa efek transkripsi dari Tg

fungsi in vivo (50). Slc5a5, gen yang mengkodekan basal

transporter yang bertanggung jawab atas pengambilan iodida dan yang mana

Ekspresi secara signifikan diinduksi di hadapan TSH

(52,53), terbukti dapat ditekan oleh Tg di promotor,

mRNA, dan kadar protein baik ada atau tidaknya

TSH (50). Paling penting, kemampuan Tg untuk menekan

Protein NIS pada sel FRTL-5 terkait erat dengan proteinnya

kemampuan untuk menekan TSH-induced serapan radiolabeled

yodium oleh sel-sel ini (Gambar 3F, G) (50). Selanjutnya imunohistokimia

dan analisis autoradiografi bagian

tiroid tikus menunjukkan korelasi negatif yang jelas antara

jumlah akumulasi Tg pada membran sel apikal a

sel folikel dan jumlah yodium radioolabel di sel itu

(Gambar 4) (50). Efek tersebut digaungkan dalam sebuah studi tentang PTUtreated

tikus, menunjukkan bahwa pinggiran Tg terikat pada apikalnya

Selaput sel folikel dikaitkan dengan penekanan

ekspresi nekx2-1 mRNA dan biosintesis Tg di

sel yang sama (27). Jadi, Tg menunjukkan fungsi yang sama

in vivo seperti yang telah dicatat secara in vitro, yaitu tindakannya untuk menekan

elemen penting dari jalur sintetis TH.

Studi selanjutnya menunjukkan bahwa tindakan Tg tidak hanya terbatas

untuk penekanan gen yang terlibat dalam biosintesis TH,

tapi secara selektif menaikkan atau menurunkan gen-gen tersebut pada rupanya

tindakan terkoordinasi untuk mengatur produksi TH

erat (54,55).
Secara khusus, ekspresi dari Pendred

Syndrome Gene (PDS; Slc26a4), coding untuk pendrin, pikir

menjadi salah satu sistem transportasi iodida apikal di tiroid

Sel folikel, sangat rendah pada jaringan tiroid tikus dan di Efek unik Tg terhadap ekspresi gen
khusus tiroid dan fluks iodida pada sel tiroid tikus FRTL-5. (IKLAN)

Tingkat ekspresi mRNA yang relatif penting untuk sintesis hormon tiroid: Tg (A), Tpo (B), dan
Slc5a5 (NIS) (C),

dibandingkan dengan gen housekeeping, Gapdh (D). Angka juga mencakup kontrol yang sesuai
untuk kemungkinan efek nonspesifik dari

Tg karena kandungan osmotik dan proteinnya yang tinggi: albumin serum sapi (BSA) dan
manitol (MT). (E) Pengaruh Tg

pada ekspresi Tg dengan adanya atau tidak adanya tirotropin (TSH) dibandingkan dengan
kontrol BSA dan MT. (F, G) Radioaktif

Penyisihan iodida ke dalam sel setelah perawatan dengan Tg atau BSA (kontrol) ditunjukkan
sebagai fungsi waktu (F) dan konsentrasi (G).

Konsentrasi Tg dan BSA adalah 0,1-10 mg / mL. Konsentrasi MT adalah 0,1 dan 1 mg / mL. * p
<0,05, ** p <0,01,

*** p <0,001 dibandingkan dengan kontrol yang tidak diobati.

sel FRTL-5 yang diturunkan dari tikus di bawah kondisi basal (55,56).

Namun, secara dramatis peningkatan sel terpapar rendah

tingkat Tg (55,57). Hebatnya, dari beberapa tiroid

agen (T4, T3, TSH, dan iodida) diuji, hanya Tg yang signifikan

efek positif pada tingkat transkrip Slc26a4 (55,57).

Investigasi terakhir telah mempertanyakan keduanya

Keunikan dan pentingnya pendrin sebagai mekanisme untuk

Transportasi iodida ke dalam lumen folikular (58), meskipun

Partisipasi pendrin dalam efluen iodida secara keseluruhan tetap sangat

Kemungkinan (59).

Studi terbaru (60) telah memeriksa peraturan Tg

dari tambahan enzim dan kofaktor yang penting bagi

biosintesis TH, khususnya tiroid yang dibatasi dual

oksidase (DUOX1 dan DUOX2) dan yang sesuai

faktor pematangan (DUOXA1 dan DUOXA2) yang aktivitasnya

menghasilkan H2O2 yang dibutuhkan untuk organisir iodida oleh

TPO. Sesuai dengan pengamatan sebelumnya mengenai

Aturan Tg tentang gen yang dibatasi tiroid, ekspresinya

gen Duox2 dan faktor pematangannya

gen (Duoxa2) ditekan oleh Tg dalam dosis dan timedependentmanner,

yang juga diamati dalam penindasan

dari gen lain yang penting untuk biosintesis TH. Berlawanan dengan

Duox2 dan faktor pematangannya, ekspresi Duox1 dan Duoxa1

sebagian besar tidak terpengaruh oleh pengobatan dengan Tg. Bukti ini

sesuai dengan pengamatan yang mana

berbagi homologi urutan> 80% (61,62), DUOX2, lebih tepatnya

ARA. 4. Menentang konsentrasi Tg dan iodida di

pinggiran folikel tiroid tikus. Distribusi tg diidentifikasi

menggunakan imunohistokimia, dan distribusi iodida dengan

125I - dan autoradiografi. Tanda panah menunjuk pelek pewarnaan Tg

(dipertahankan setelah autoradiografi) terkonsentrasi pada apikal

permukaan sel folikel di daerah di mana kekurangan perak

butiran menunjukkan bahwa serapan iodida telah ditekan. Dari DUOX1, adalah produsen
dominan H2O2 di tiroid
sel (63). Studi semacam itu tidak hanya mendukung konsep autoregulasi

sintesis tiroid oleh Tg, tapi memberi isyarat pada yang indah

Spesifisitas prosesnya, karena hanya satu dari keduanya yang dekat

Protein DUOX terkait di tiroid diatur oleh Tg. Di

Faktanya, penindasan DUOX2 saja sudah cukup untuk mengurangi

produksi H2O2 pada sel tiroid FRTL-5 secara signifikan dan

secara dramatis (60). Hal ini menunjukkan bahwa meskipun ada redundansi

fungsi dua DUOX isoforms, Tg in vivo

bagaimanapun akan mengurangi produksi H2O2 secukupnya (bersama-sama

dengan pengurangan TPO) untuk menekan iodida

organifikasi yang diperlukan untuk sintesis TH.

Peraturan faktor transkripsi. Sehubungan dengan bagaimana

gen yang terlibat dalam produksi TH dikoordinasikan oleh tindakan

dari folikel Tg untuk mengatur tingkat TH yang beredar, keduanya bersifat awal

laporan Suzuki dkk. dan studi selanjutnya (47,50,55,57)

menunjukkan bahwa tindakan utama Tg terjadi pada level

transkripsi gen, bukan pada stabilitas mRNA, protein

terjemahan, atau tindakan lain di bawah aktivasi promotor.

Penyelidikan lebih lanjut menunjukkan bahwa ekspresi mRNA

faktor transkripsi 'tiroid-terbatas' -Nkx2-1,

Foxe1, dan Pax8-bertanggung jawab untuk meningkatkan Tg setelah TSH

Stimulasi juga berkurang drastis, sedangkan ungkapan

tingkat beberapa faktor transkripsi di mana-mana

juga diperlukan untuk transkripsi spesifik tiroid

gen-Sox4, Tsep1, dan Ssbp1-tidak berubah (27,47).

Pax-8, faktor transkripsi kotak berpasangan yang mengikat

elemen yang tumpang tindih dengan situs pengikat Nkx2-1 di promotor

gen tiroid-spesifik (64), biasanya dianggap tiroid-

Faktor transkripsi terbatas, penting baik di tiroid

morfogenesis dan fungsi endokrin (65,66). Namun,

Tidak seperti TTF-1 dan TTF-2, Pax-8 sebenarnya dinyatakan relatif

tingkat tinggi di beberapa jaringan nonthyroid / tipe sel,

termasuk sel mesangial glomerular, di mana ia diamati

bahwa pada konsentrasi cukup tinggi (1 dan 10mg / mL),

Tg secara signifikan menekan tingkat transkrip Pax8 (67,68)

Studi paling komprehensif sampai saat ini regulasi gen

oleh Tg menggunakan analisis microarray DNA pada sel FRTL-5

Teliti pengaruhnya terhadap ekspresi gen dalam sebuah bilangan

fungsi intraselular termasuk sinyal hormonal

jalur dan pembelahan sel (69). Selain tiroid yang spesifik

dan gen lain yang sudah dibahas, Tg ditemukan

memiliki efek mendalam (terutama stimulasi) pada mRNA

ekspresi gen tersebut sebagai prostaglandin E synthase (Ptges;

lebih dari sembilan kali lipat) dan fibronektin (Fn1; lebih dari tujuh kali lipat)

dan pada gen yang terlibat dalam regulasi siklus sel, termasuk

siklus pembelahan sel terkait 7 (Cdca7), respon pertumbuhan awal

1 (Egf1), dan Runx1 tanpa adanya TSH, insulin,

dan serum. Temuan ini, meski cukup awal, sediakan

petunjuk tentang fungsi global Tg signaling in global

sel tiroid, termasuk regulasi matriks subselular

ekspresi, dan gen terkait siklus sel, yang terakhir

dapat membantu menjelaskan efek yang diamati dari Tg pada sel

proliferasi yang dijelaskan di bawah ini.

Peraturan proliferasi sel. Setelah pengakuannya

sebagai faktor regulasi dalam sintesis TH, tindakan tambahan dari

Di kelenjar tiroid sudah mulai muncul, terutama

ditandai stimulasi proliferasi sel folikel (69,70).

Ironisnya, beberapa demonstrasi pertama dari efek langsung

Tg pada proliferasi sel dilakukan dengan mink lung sel, tipe sel yang tidak memiliki hubungan
fisiologis yang jelas

ke prekursor TH, tapi di mana Tg ditunjukkan untuk memblokir

Penghambat sintesis DNA TGF-b yang diinduksi (71). Berikutnya

mempelajari efek Tg pada proliferasi pada mesangial ginjal

Sel, sel yang menyukai sel folikel mengekspresikan tinggi

tingkat Pax-8, juga menunjukkan peningkatan sel yang signifikan

pertumbuhan sebagai respons terhadap Tg (68).

Sel FRTL-5 dalam kultur merespons Tg sebanyak mesangial

sel melakukannya, dengan ketinggian yang signifikan pada kedua pertumbuhan

tingkat dan serapan 3H-TdR, berbeda dengan beberapa budaya

sel yang berasal dari kanker yang tidak menunjukkan perubahan dalam proliferasi

dengan Tg (70). Yang paling signifikan, efek stimulasi Tg

Pada pertumbuhan sel tiroid diucapkan, bahkan saat tidak ada

insulin atau insulin-like growth factor-1 (IGF-1). Sebaliknya,

TSH stimulasi pertumbuhan sel membutuhkan insulin atau IGF-1 sebagai

kofaktor dalam rangka mencapai peningkatan proliferasi sel

sebanding dengan apa yang dicapai dengan Tg sendiri (70). Ini

Hasilnya menunjukkan kemungkinan menarik bahwa Tg bisa bertindak sebagai

promotor independen proliferasi sel tiroid. Lebih lanjut

Investigasi menggunakan struktur folikel tiga dimensi

akan dibutuhkan untuk menentukan signifikansi fungsional

pengamatan in vitro Inwhat nampaknya merupakan proses yang kompleks

Regulasi hormonal pada sel tiroid, kombinasi

dari Tg dengan TSH (atau aktivator downstream sinyal TSH

seperti forskolin dan dibutyryl cAMP) sebenarnya menurun

Parameter pertumbuhan FRTL-5 dibandingkan dengan Tg saja (70). Meskipun

tampaknya berlawanan dengan intuisi, penghambatan stimulasi Tg

Proliferasi sel oleh TSH bisa sangat penting dalam mengatur

pertumbuhan folikel yang berputar melalui fase bolak-balik

dari dominasi '' Tg '' dan '' TSH '' (lihat di bawah). Kemudian dipelajari oleh

Kelompok ini (69) menunjukkan bahwa respon terhadap Tg pada sel tiroid

proliferasi bersifat biphasik dengan cara yang mengingatkan pada respon

ekspresi pendrin ke Tg, dengan peningkatan beberapa kali lipat

dalam jumlah sel yang terjadi dengan kadar Tg sedang (5mg / mL),

dan kembali ke jumlah sel basal dengan konsentrasi Tg tinggi

(20mg / mL). Bersama-sama, sensitivitas TSH dan konsentrasi yang sempit

kisaran peningkatan Tg yang diinduksi pada sel tiroid

proliferasi menunjukkan bahwa jumlah sel tiroid efektif

ditambah dengan perubahan yang terjadi pada volume koloid.

Aksi lainnya. Penyelidikan awal terhadap Tg sebagai a

pengatur ekspresi gen tiroid-spesifik juga diperiksa

efek Tg pada ekspresi histokompatibilitas utama

kompleks (MHC) kelas I, gen distribusi di mana-mana tapi

Yang menarik perhatian tiroid, karena kelenjar ini sering terjadi

target autoimmunity (72,73). Temuan (47)

menunjukkan bahwa tingkat MHC kelas I mRNA meningkat secara signifikan

(sekitar dua kali lipat) dengan Tg pada konsentrasi 1mg / mL

pada tikus tiroid FRTL-5 sel, namun tidak berubah dalam beberapa

garis sel nonthyroid, menunjukkan bahwa efek Tg pada selfrecognition

dan autoimmunity terbatas pada tiroid. Sebagai

dengan ekspresi Slc26a4, efek Tg pada kelas MHC I

transkripsi, bertentangan dengan semua gen yang ditekan oleh Tg, adalah

dasarnya yang biphasic, dengan respon maksimal yang terjadi

pada konsentrasi Tg sedang (1 mg / mL) dan bukan

yang tertinggi (10 mg / mL). Ini mungkin menunjukkan bahwa

Mekanisme / jalur yang mengarah ke aktivasi gen oleh Tg adalah

berbeda dari yang mengarah pada penekanan gen.

Gen lain dari ekspresi yang lebih banyak ditemui daripada kebanyakan

gen yang diatur Tg di sel tiroid adalah Vegf, yang

tingkat ekspresi ditemukan berkurang pada FRTL berbudaya-

5 sel dengan Tg secara paralel dengan mRNA Slc5a5 dan Tg dalam waktu- tergantung mode
(50). Seperti Tg, Tpo, dan Slc5a5 tapi tidak seperti itu

Slc26a4, ekspresi gen Vegf diatur oleh TSH dalam tiroid

sel (74). Oleh karena itu, peraturannya oleh Tg mungkin sama

jalur dengan gen di jalur TH yang berada di bawah

kontrol negatif oleh Tg. Downregulasi sel tiroid

VEGF oleh Tg in vivo diharapkan bisa mengubah fungsinya

dari microvasculature sekitar folikel, tapi apakah

Efek utamanya adalah pertumbuhan sel endotel atau permeabilitas

atau beberapa tindakan spesifik lainnya dalam suplai darah folikular

tetap dipertanyakan (75). Ge'rard dkk. (76) telah dijelaskan

'' Unit angiofolikuler '' di kelenjar tiroid dimana folikular

morfologi berhubungan erat dengan penampilan dan

fungsi microvasculature yang mengelilinginya, dan

menunjukkan bahwa faktor vasodilatory seperti VEGF diproduksi di

Sel folikel tiroid mungkin terlibat dalam koordinasi ini

morfologi dan fungsi epitel dan endothelial. Itu

penindasan ekspresi VEGF dengan Tg dan variasinya

antara folikel dalam konsentrasi dan keadaan iodinasi

Tg menawarkan satu kemungkinan penjelasan untuk kejadian tersebut

unit angiofolikuler dan heterogenitas penampilannya

dan berfungsi di seluruh tiroid.

Mekanisme potensial untuk autoregulasi Tg

Reseptor membran sel untuk Tg. Yang paling tidak dimengerti

Aspek autoregulasi tiroid-dan salah satu yang utama

faktor yang membebani penerimaan luas

konsep-adalah mekanisme yang tepat dimana transduces Tg

Tindakannya pada sel folikel tiroid. Tidak seperti TSH, yang

mengikat dengan afinitas tinggi kepada anggota keluarga tunggal

G-coupled transmembrane protein (77), Tg mengikat beberapa

Protein yang tidak terkait pada permukaan sel tiroid, tidak ada satupun
diidentifikasi dengan kuat dengan transduksi sinyal intraseluler.

Selain itu, protein pengikat Tg ini, dibandingkan dengan

TSHR, tidak terlalu selektif terhadap ligan yang dengannya

mereka mengikat Kebanyakan dari mereka terikat pada glikoprotein besar lainnya

memenuhi kriteria pengikatan (mis., kepemilikan sebuah terminal

residu galaktosa) dengan afinitas sebanding dengan Tg (78,79).

Perbedaan utama lainnya antara peraturan yang diusulkan

dari tiroid oleh Tg dan regulasi dengan cara mengedarkan TSH adalah itu

sedangkan transduksi sinyal TSH terjadi di basolateral

Permukaan sel folikel, Tg kontrol fungsi tiroid adalah

sebuah fenomena 'apikal', dengan sistem reseptor / transduksi

dalam kontak langsung dengan konsentrasi tinggi Tg di

lumen folikular Lokalisasi apikal dari T Tatifatif

Mekanisme transduksi sinyal juga membedakan folikular

autoregulasi oleh Tg dari paku sulung yang lebih konvensional dan

peraturan autokrin, yang sinyalnya terbatas pada target di

membran basolateral daripada apikal sel.

Tg-binding protein yang paling banyak mendapat dukungan

transduksi efek Tg pada ekspresi gen adalah asialoglycoprotein

reseptor (ASGPR), anggota kelas

reseptor yang memberikan reseptor-terikat ligan ke intraselular

kompartemen (80). ASGPR tiroid berhubungan dengan

ASGPR hati, yang bertindak secara nonselektif

glikoprotein beredar dari plasma (80,81). Di

Tiroid, bagaimanapun, ASGPR lebih pada apikal daripada

Aspek basal sel folikel, di mana ia berfungsi untuk mengikat

Tg yang baru disintesis dan mengangkutnya melalui proses reseptor-

memediasi endositosis ke berbagai kompartemen intraselular

termasuk endosom dan akhirnya mengandung lisosom Bukti tidak langsung yang mendukung
peran tiroid ASGPR di

Pengaturan fungsi tiroid oleh Tg termasuk pembatalan

Penekanan aktivitas promotor Nkx2-1 oleh preinkubasi

dengan antibodi terhadap ASGPR, dan korespondensi yang erat

antara kemampuan berbagai bentuk multimeric dari Tg

(27S, 19S, dan 12S) untuk mengikat ASGPR dan untuk mempengaruhi

aktivitas gen khusus tiroid (83). Apalagi, buruk

sialilasi dan kurang beryodium Tg terlokalisasi di daerah pinggiran

koloid folikuler memiliki afinitas yang lebih besar untuk ASGPR

dan efektivitas yang lebih besar dalam mengubah ekspresi tiroid

gen daripada biasanya T1 sialylated (54). Meskipun

hubungan yang jelas dari theASGPR dengan efek transkripsi

dari Tg, bagaimanapun, belum ada data yang jelas yang menghubungkan Tg binding

oleh ASGPR apikal ke proses sinyal intraselular

transduksi (39,42,83,84). Beratnya hubungan antara

Tg autoregulasi dan ASGPR, lebih jauh lagi, adalah temuan itu

Tidak ada kelainan fungsi tiroid atau morfologi

telah dicatat dalam tikus defisien ASGPR (Suzuki K dan Kohn LD,

pengamatan yang tidak dipublikasikan).

Selain ASGPR, sejumlah reseptor Tg lainnya

telah diusulkan atau diidentifikasi Ini termasuk megalin

(gp330), protein yang memediasi transcytosis Tg melalui

sel folikel (85), reseptor N-asetilglukosamin (86),

isomerase disulfida protein, dan beberapa reseptor afinitas rendah

(79,87). Namun, tidak mungkin reseptor afinitas tinggi

diperlukan untuk mengikat Tg, protein yang paling melimpah di dalam koloid.

Sebagian besar penyerapan Tg dari koloid terjadi

micropinocytosis fase-cairan nonspesifik, yang tidak seperti Tg

Pengikatan reseptor pada dasarnya tidak dapat dibandingkan. Mengingat sangat

konsentrasi Tg yang tinggi dalam koloid, telah diperdebatkan bahwa

serapan nonspesifik Tg daripada endositosis yang dimediasi reseptor

sebenarnya adalah mode yang berlaku dari Tg masuk ke dalam

sel tiroid in vivo (85). Beberapa penelitian (88,89) telah menunjukkan

adanya kolesterol invaginated dan spingolipid-

microdomains kaya yang dikenal sebagai caveolae dalam apical

domain sel tiroid yang bisa dilibatkan dalam nonspesifik

micropinocytosis dari Tg. Mikrodomains ini-sebenarnya a

Bentuk rakit lipid-juga mengandung satu atau lebih anggota a

keluarga protein yang dikenal sebagai caveolins (caveolin-1, -2, dan -3)

yang terlibat dalam proses budding dengan cara yang sama

untuk budding vesikula berlapis clathrin, yang keterlibatannya

Pada endositosis Tg juga telah dicatat (90).

Yang paling mencengangkan, sebuah studi baru-baru ini menunjukkan (89) itu

Perubahan morfologi tiroid dan fungsinya pada tikus yang kurang

caveolin-1 (Cav-1- / -) - protein membran apikal yang penting

ke formasi caveolae (91,92) -menunjukkan kesamaan yang mencolok

untuk apa yang akan diprediksi dengan pengurangan atau pembatalan

dari sinyal regulasi Tg pada sel folikular. Ini

Perubahan termasuk cisternae yang tersumbat pada endoplasma kasar

retikulum (rer) yang menghasilkan peningkatan tinggi sel, meningkat

akumulasi intraselular Tg, DUOX, dan TPO, dan pengurangan

atau tidak adanya Tg pada lumina folikular (89).

Penjelasan alternatif dari korespondensi yang dekat dengan

Tg dan protein pengikatnya dengan perubahan tiroid yang dihasilkan

transkripsi gen adalah bahwa hal itu tidak terkait dengan reseptor yang dimediasi

transduksi sinyal, namun bukan karena fragmen Tg atau Tg

diangkut ke dalam sel. Konsentrasi yang lebih besar dari

Koloid Tg akan menghasilkan jumlah intraseluler yang lebih banyak

Tg fragmen tersedia untuk melakukan autoregulatory tertentu

fungsi. Pengamatan semacam itu meminta penyelidikan lebih lanjut

Tentukan sifat protein dan transduksi intraselular

jalur yang bisa menjelaskan kesamaan tersebut ignaling digunakan untuk pertumbuhan sel tiroid
Tg-induced.

Meski reseptor permukaan sel definitif menghubungkan folikular

Untuk regulasi transkripsi tetap sulit dipahami, unsur - unsur

beberapa jalur sinyal yang menghubungkan apikal Tg dengan perubahan folikular

fungsi sel telah dijelaskan. Hebatnya,

aktivasi adenilat siklase / adenosin siklik 3,5-

monofosfat (cAMP) / protein kinase A (PKA)

jalur, sangat penting untuk pengaturan fungsi sel tiroid

oleh TSH, bukan salah satunya. Noguchi et al. (70) menunjukkan bahwa pada
tingkat yang mengakibatkan peningkatan yang signifikan dalam proliferasi

FRTL-5 sel tiroid, Tg tidak berpengaruh pada tingkat cAMP.

Apalagi pengobatan sel dengan inhibitor PKA H-89

tidak mengubah efek positif pada parameter pertumbuhan FRTL-5.

Sebaliknya, aktivasi jalur TSH / cAMP

sebenarnya menghambat induksi pertumbuhan sel dengan Tg dalam a

tindakan yang berlawanan dengan fungsinya yang dikenal luas sebagai

efektor utama proliferasi sel folikel (70).

Tidak seperti inhibisi cAMP / PKA, penekanan fosfatidylinositol

Jalur pensinyalan 3-kinase (PI3K) / Akt adalah

ditemukan memiliki efek penghambatan yang mendalam pada tindakan Tg

untuk merangsang proliferasi sel FRTL-5 (69,70). Bertindak

hilir dari insulin / IGF-1 di sel folikel tiroid,

Aktivasi Akt dikenal sebagai kunci perantara dalam

stimulasi pertumbuhan sel dengan aksi gabungan TSH dan

insulin (70,93). Oleh karena itu, ada kemungkinan kedua Tg dan

Rangsangan insulin / TSH pada sel tiroid menggunakan kesamaan

jalur untuk meningkatkan proliferasi sel hilir PI3K /

Akt aktivasi Namun, hulu Akt, Tg signaling

kaskade tetap tidak terdefinisi, dan mungkin berbeda dari itu

dari efektor lainnya yang menyebabkan peningkatan pertumbuhan tiroid. Diambil

Bersama-sama, bukti sejauh ini menunjukkan adanya

Sampai sekarang tidak diketahui interaksi dan / atau crosstalk pensinyalan

cascades antara Tg dan TSH yang akan membuat studi Tg

menandakan kondisi fisiologis (yaitu, in vitro di bawah

Stimulasi TSH, atau in vivo) merupakan tantangan yang signifikan.

Jalur sinyal intraseluler tambahan yang digunakan oleh

Tg-dan tidak seperti PI3K, yang tidak dibagi dengan TSH-adalah aktivasi

dari c-Raf / MEK / ERK yang menyebabkan peningkatan proliferasi

dari sel folikel (69). Dukungan yang kuat untuk

relevansi jalur sinyal Tg ini diperoleh dari

penelitian yang menunjukkan fosforilasi c-Raf, MEK1 / 2, dan

ERK1 / 2 setelah perawatan dengan Tg, dan penekanan yang signifikan

Penggabungan BrdU yang dirangsang Tg ke dalam DNA di

adanya inhibitor MEK1 / 2, PD980159 dalam FRTL-5

sel. Sebaliknya, stimulasi TSH terhadap penggabungan BrdU

tidak terpengaruh oleh pretreatment dengan PD98059 (69).

Siklus folikuler tiroid: sebuah model untuk umpan balik negatif

Tg autoregulasi fungsi tiroid

Meski banyak pertanyaan yang belum terjawab tersisa, memang begitu

berguna agar sesuai dengan akumulasi data pada aktivitas transkripsi

dari Tg menjadi model autoregulasi tiroid yang masuk akal.

Model itu harus menggabungkan pengamatan berikut dan

konsep. Pertama, Tg disekresikan oleh sel tiroid ke dalam

Lumen folikular melalui proses regulated (nonconstitutive),

Sekresi merokrin mirip dengan sekresi lainnya

tipe sel epitel (94,95). Kedua, setelah dirangsang oleh

TSH, Tg diserap oleh endositosis / pinositosis atau fagositosis

(hanya tikus) untuk membentuk vesikel endositik / pinositosis,

atau phagosom, masing-masing (96-98). Ketiga, volume dan

Konsentrasi Tg di setiap folikel karenanya merupakan hasil dari

keseimbangan antara sekresi dari dan reabsorpsi Tg oleh

sel-sel folikel sekitarnya. Analisis terperinci tentang

Kinetika sekresi Tg dan penyerapan, bagaimanapun, menunjukkan hal itu

Konsentrasi folikel Tg setelah stimulasi TSH tidak seperti

mudah diseimbangkan seperti yang telah diasumsikan sebelumnya (99.100),

namun membutuhkan cukup banyak waktu untuk memberi kompensasi

sepenuhnya untuk menghilangkan koloid Tg dengan menggantinya

dengan Tg yang baru disintesis (Gambar 5) (101).

Kemungkinan alasan perbedaan antara kinetika

Produksi Tg dan internalisasi adalah resorpsi koloid

dan degradasi Tg berikutnya adalah proses yang cepat yang mengharuskannya

reaksi fisik dan kimia yang relatif sederhana di

agar dilakukan secara efisien untuk menjaga serum normal

TH level, sedangkan isi ulang dari follicular lumen dengan

Disekresikan Tg membutuhkan waktu lebih lama karena panjang

proses transkripsi, terjemahan, dan posttranslasional

modifikasi Tg yang harus terjadi terlebih dahulu. Akibatnya, Tg

Konsentrasi dalam folikel tunggal tidak tetap stabil,

tapi malah mengubah konsentrasi selama periode waktu tertentu.

Selain itu, seperti yang dibahas di atas, folikel tetangga berada

tidak disinkronisasi dalam keadaan fungsional mereka, dan dengan demikian di bawah

keadaan normal sangat berbeda baik dalam ukuran maupun relatif

aktivitas (19,20).

Mengingat kandungan Tg di antara folikel sangat bervariasi

(Gambar 1B) (48,49,101-103) pada waktu tertentu terlepas dari

Status endokrin individu, folikel Tg tinggi akan mengalami

peningkatan resorpsi Tg sedangkan folikel Tg rendah

di dekatnya akan memiliki peredam resorpsi Tg saat mereka mengisi kembali

toko Tg mereka yang habis. Fenomena ini sebenarnya telah terjadi

ditunjukkan secara in vivo dalam sebuah laporan yang menunjukkan bahwa baru disintesis,

Tg hormon-miskin baru-baru ini dikirim ke folikel ARA. 6. (A) Model siklus tiroid tiroid sintesis
hormon tiroid (TH) dan pelepasan yang dikendalikan oleh folikel Tg.

Amplitudo grafik mewakili jumlah relatif TH dalam folikel selama satu siklus penuh sintesis,
penyimpanan, dan

sekresi. Folikel yang diilustrasikan di atas mewakili dua konsentrasi Tg yang fungsional dan
morfologis dan TH

produksi sesuai dengan grafik di bawah ini. Folikel pada ekstrem kiri menunjukkan folikel habis
Tg (coklat muda)

mengikuti akhir dari siklus terakhir. Ekspresi tertekan Tg, TPO, dan DUOX 2 dan masuk ke
folikel diilustrasikan dengan

dengan panah biru Panah merah menunjukkan peningkatan transportasi basal dan apikal iodida.
Folikel di sebelah kanan ini menunjukkan hasilnya

dari peningkatan Tg (coklat tua) selama halaman sebelumnya. Panah putih mewakili sinyal
apikal yang dihasilkan oleh Tg itu

Menekan transkripsi gen lebih lanjut dari gen TH-sintetis. Di bawah pengaruh TSH yang beredar
dan hormon lainnya,

iodinated Tg adalah endocytosed dan triiodothyronine (T3) dan sekresi T4 dimulai (panah
merah). Rincian siklusnya adalah

dijelaskan dalam teks (B) Heterogenitas folikular distribusi Tg pada tiroid tikus yang diwarnai
untuk Tg menggunakan imunohistokimia.

Diadaptasi dari tokoh asli yang digunakan dalam publikasi sebelumnya (57). Tiga folikel
berdekatan bervariasi secara luas

intensitas pewarnaan, mulai dari folikel Tg rendah (I) melalui folikel pewarnaan Tg menengah
(II) sampai folikel berat.
diwarnai untuk Tg (III). Yang juga terlihat adalah variasi pada tinggi sel dan pewarnaan Tg
intraseluler, dengan epitel paling skuamosa

dan pewarnaan Tg intraselular terbesar yang terjadi pada folikel I. Panah menunjukkan
pewarnaan T13 sitoplasma yang sesuai dengan

pewarnaan alat rer dan Golgi (28,37,101).

ARA. 5. Kinetika Tg berlabel imunogold subselular

distribusi setelah TSH. Jumlah partikel berlabel emas

dihitung pada masing-masing beberapa organel subselular. CD,

tetesan koloid diinternalisasi; rer, retikulum endoplasma kasar;

SG, vesikula sekretoris (butiran). lumen (misalnya, dalam fase pengisian Tg) dicegah segera

reuptake (97). Dari sudut pandang teleologis, itu akan terjadi

masuk akal untuk folikel tertentu untuk mengurangi atau menangguhkan resorpsi

koloid selama periode waktu di mana itu

mensintesis Tg dan mengisi lumen folikel, karena endositosis

atau pinositosis koloid rendah dalam konten Tg akan

merupakan pemborosan energi seluler dalam proses vital

mempertahankan TH pada tingkat homeostatik. Untuk efisiensi maksimal

dari produksi TH, resorpsi Tg harus dilakukan di

folikel yang menyimpan sejumlah besar Tg, dan seharusnya begitu

ditangguhkan selama pengisian ulang koloid dengan Tg, bahkan di

adanya tingkat TSH beredar tinggi. Yang mendasari

Mekanisme untuk pengamatan ini tidak jelas pada saat

laporan itu, tapi bukti aktivitas pengatur Tg

molekul yang dibuat pada tahun-tahun intervensi menunjukkan bahwa Tg adalah

penting untuk menandakan perubahan dalam sintesis dan penyerapan Tg

yang menciptakan '' siklus '' dari folikel tiroid, dengan

folikel di seluruh kelenjar dalam fase yang berbeda dari siklus itu

pada waktu tertentu menghitung heterogenitas folikular.

Gambar 6A mengilustrasikan sebuah model untuk fungsional potensial

siklus folikel tiroid. Di bagian atas kiri adalah folikel

di mana konsentrasi Tg koloid rendah (warna terang),

ranskripsi substrat (Tg), enzim (TPO, DUOX2, dan

DUOXA2), dan pengangkut (NIS dan Pendrin) yang terlibat masuk

Sintesis TH tinggi (mencerminkan ekspresi maksimum

faktor transkripsi penting: Nkx2-1, Foxe1, dan Pax8), dan

Serapan aktif iodida berlangsung (panah merah) seperti ini

Proses dilepaskan dari penekanan oleh apical Tg. Ini

sesuai dengan fase sintesis pada grafik di bawah ini, dan adalah

Diindikasikan sebagai folikel I di fotomikrograf tiroid yang diimunisasi

untuk Tg (Gambar 6B). Follicle I menunjukkan konsentrasi rendah

dari Tg dalam koloid, dan sebaliknya, yang jelas

Tampak pewarnaan intraselular tampak (Gambar 6B, panah) yang mencerminkan

sintesis Tg baru pada alat rER dan Golgi (28,37,101).

Dalam folikel seperti itu, masih rendah pada koloid Tg (dan yang lebih penting lagi,

rendah pada iodinated Tg), endositosis atau pinositosis pada

isi folikel tidak akan bisa diimpor secukupnya

iodinated Tg ke dalam sel untuk mencapai produksi yang efisien

TH. Oleh karena itu, penindasan kerusakan Tg dan pelepasan TH

mungkin mendominasi pada saat ini. Proliferasi sel juga

rendah pada tahap sintesis (70). Ekstrapolasi dari in vitro

Hasilnya, kami berspekulasi bahwa sebagai yang lebih tinggi (tapi masih di bawah maksimal)

konsentrasi Tg terakumulasi dalam folikel (Gambar 6B,

folikel II), proliferasi sel mencapai maksimum (70)

mungkin untuk membentuk epitel folikel baru sebagai Tg

sintesis dan sekresi menghasilkan volume koloid yang lebih besar.

Di sebelah kanan folikel ini pada Gambar 6A adalah satu di mana

Koloid Tg dan iodinated Tg mencapai tingkat maksimal (gelap

warna) sebagai hasil proses yang terjadi di masa lalu

tahap. Fibuat ini sesuai dengan fase penyimpanan di

grafik di bawah ini Tahap pengisian Tg maksimal dari folikel

lumen juga ditunjukkan dalam fotomikrograf folikel (Gbr.

6B, folikel III) dengan pewarnaan Tg koloid berat tapi berkurang

pewarnaan pada epitel folikel. Setelah jumlah yang cukup

Tg telah terakumulasi di folikel, semua gen dan seluler

Aktivitas yang terlibat dalam produksi TH menjadi tertekan

oleh peraturan umpan balik negatif dari Tg (panah putih)

(27,47,50,55,57). Kami menyarankan agar endositosis dan hormon

sekresi sekarang bisa berlangsung paling efisien. Proses ini

Diwakili sebagai panah merah diarahkan ke luar di folikel

(Gambar 6A, kanan atas), mewakili sekresi TH, dan dilanjutkan

sepanjang fase sekresi pada grafik di bawah ini.

Kemudian, sebagai Tg hormon-sarat endositik dan terdegradasi

lisosom untuk melepaskan TH, konsentrasi Tg koloid jatuh ke

tingkat di mana umpan balik negatif penindasan transkripsi gen

tidak dapat dipertahankan lagi, dan di hadapan a

stimulasi konstan lebih atau kurang dari TSH, ekspresi

gen yang terlibat dalam biosintesis TH mulai meningkat, menandai

Awal fase sintetik baru (Gambar 6A).

Kurva yang mewakili fluktuasi TH folikelus

Jalannya siklus tunggal (Gambar 6A) menggambarkan sintetis yang lebih panjang

fase daripada fase sekresi, yang mencerminkan ketergantungan

pada peristiwa transkripsional di masa lalu dan pasca translasi

peristiwa di terakhir, seperti yang dijelaskan di atas. Namun,

panjang fase yang ditunjukkan-dan keseluruhan siklus-

tidak boleh dianggap terlalu harfiah. Durasi masing-masing akan

tentu berbeda karena banyak faktor, termasuk ukuran

folikel pada awal siklus, jumlah total

Serapan iodida dalam folikel, dan bahkan metabolisme keseluruhan

status individu. Gambaran yang lebih pasti tentang

Perubahan temporal dalam bentuk dan fungsi folik yang terjadi

sepanjang siklus postulat akan muncul saat terjadi

mungkin untuk mengamati gambaran hidup aktivitas folikel Kesimpulan

Tg, lama dianggap semata-mata sebagai berat molekul tinggi

pendahulu untuk formasi TH, kini telah ditunjukkan

memiliki sifat peraturan intrinsik yang tidak terkait dengan TH

terikat secara kovalen di dalamnya. Selanjutnya, efek langsungnya

Tg pada fungsi sel tiroid menunjukkan adanya intrinsik

regulasi umpan balik negatif dari produksi TH melengkapi

sumbu HPT yang dikendalikan secara ekstrinsik untuk dikerahkan

kontrol yang indah atas tingkat TH yang beredar. Selain itu,

teka-teki lama tentang heterogenitas tiroid

morfologi folikel dan fungsi di wajah yang diduga

paparan jaringan tiroid yang homogen terhadap TSH dan

Hormon lain sekarang bisa dijelaskan sebagai konsekuensi dari

peran autoregulator dari Tg.

Kini fenomena regulasi Tg transkripsi gen

dan fungsi tiroid sudah terbentuk, penekanannya

harus bergeser untuk menggambarkan mekanisme yang tepat atau

mekanisme yang mendasari efek yang diamati dari Tg. Boleh jadi

terutama penting untuk memperjelas interaksi dengan dan

Penolakan Tg oleh regulator tiroid yang diketahui, misalnya

TSH, insulin / IGF, dan iodida. Detil analisis ini

Interaksi kompleks akan membutuhkan penggunaan model itu

mempertahankan tingkat yang lebih baik dari tiroid normal tiroid

seperti sistem kultur sel tiruan tiga dimensi

yang telah dipekerjakan di beberapa penelitian sebelumnya

(104-106). Penjelasan lengkap tentang tindakan peraturan

Tg termasuk identifikasi permukaan sel

dan / atau sistem pengenalan intraselular yang terlibat,

dan juga domain dari molekul Tg yang dikenali

oleh sistem tersebut untuk menghasilkan sinyal peraturan.

Penyelidikan lebih lanjut berlanjut dari yang mengejutkan

Menemukan bahwa Tg adalah molekul autoregulatorer yang memungkinkan a

Pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana homeostasis tiroid dipertahankan,

dan mungkin bagaimana homeostasis itu terganggu

penyakit tiroid (93).

Ucapan Terima Kasih

Penulis mengucapkan terima kasih kepada Rebecca Sellitti atas editorialnya

bantuan. Pekerjaan ini didukung sebagian oleh Grant-in-Aid

untuk Penelitian Ilmiah dari Masyarakat Jepang untuk Promosi

Ilmu Pengetahuan (# 33802400 sampai K.S.).

Pengungkapan Pernyataan Pengungkapan

Penulis tidak memiliki kesepakatan keuangan atau konflik

minat untuk mengungkapkan.