BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Definisi

Abortus inkomplit adalah pengeluaran sebagian hasil konsepsi pada

kehamilan sebelum 20 minggu atau berat badan janin kurang dari 500 gram dan

masih ada sisa yang tertinggal di dalam uterus (Cunningham, et al., 2014). Pada

abortus inkomplit ini didapatkan kanalis servikalis yang membuka (Cunningham,

et al., 2014).

2.2 Epidemiologi

Kejadian Abortus berdasarkan data yang dikumpulkan di rumah sakit pada

umumnya berkisar antara 15-20%. Namun angka kejadian abortus sebenarnya

diperkirakan dapat lebih tinggi lagi di masyarakat. Hal ini disebabkan karena tidak

adanya kewajiban untuk melaporkan kejadian abortus pada pihak yang berwenang

(Halim, et al., 2011). Menurut World Health Organization (WHO) tahun 2004

diperkirakan 4,2 juta abortus terjadi setiap tahun di Asia Tenggara, dengan

perincian 1,3 juta dilakukan di Vietnam dan Singapura, antara 750.000 sampai 1,5

juta di Indonesia, antara 155.000 sampai 750.000 di Filipina, antara 300.000

sampai 900.000 di Thailand (Gaufber, 2015). Estimasi nasional menyatakan setiap

tahun terjadi 2 juta kasus aborsi di Indonesia. Ini artinya terdapat 23 kasus aborsi

per 100 kelahiran hidup (Adhi, 2014).

Laporan epidemiologis menyatakan bahwa di Amerika Serikat angka kejadian

abortus spontan berkisar antara 10-20% dari kehamilan (Cunningham, et al.,

8
 9

2014). Angka kejadian abortus inkomplit bervariasi antara 16-21% (Halim, et al.,

2011). Laporan dari rumah sakit pendidikan di Indonesia menunjukkan kejadian

abortus bervariasi antara 2,5-15% (Halim, et al., 2011). Data pada dinas kesehatan

Sumatera Utara didapatkan angka kejadian abortus inkomplit pada tahun 2011

adalah 9,75% (Samjianto, 2012). Di RSUP Sanglah diperoleh data angka kejadian

abortus inkomplit pada tahun 2015 adalah 8% (Anonim, 2015).

2.3 Etiologi

Berbagai faktor dapat menyebabkan terjadinya abortus inkomplit adalah

sebagai berikut:

1. Faktor fetal

Abortus pada usia kehamilan awal pada umumnya disebabkan oleh

abnormalitas zigot, atau plasenta. Abnormalitas kromosom ditemukan

sekitar 60-75% kasus abortus spontan. Dan angka abortus yang disebabkan

kelainan kromosom akan semakin berkurang seiring dengan bertambahnya

usia kehamilan. Abnormalitas kromosom diturunkan dari gen kedua orang

tuanya (Gaufber, 2015).

Sekitar 95 % dari kelainan kromosom disebabkan oleh kegagalan

gametogenesis. Autosomal trisomi adalah kelainan kromosom yang paling

sering ditemukan pada abortus trimester awal. Adanya riwayat abortus

sebelumnya akan meningkatkan risiko fetal aneuploidy dari 1 % menjadi 2

%. Monosomy X (45,X) adalah penyebab kelainan kromosom tunggal

tersering. Kelainan ini akan menyebabkan sindrom Turner, dimana

biasanya akan berakhir dengan abortus dan sangat jarang dapat bertahan
 10

hingga trimester tiga. Triploid sering dihubungkan dengan hidropik

plasental (degenerasi Mola) atau Mola Hidatidosa parsial. Janin dengan

jumlah kromosom normal (Euploidy) (46 XY / XX) cenderung akan

bertahan lebih lama daripada janin dengan Aneuploidy (Larsen, et al.,

2013).

2. Faktor maternal

Kelainan anatomi uterus

Adanya kelainan anatomi uterus seperti Leiomyoma yang besar dan

multipel atau adanya sinekia uterus (Ashermann Syndrome) dapat

meningkatkan risiko abortus (Cunningham, et al., 2014). Malformasi

kongenital yang disebabkan oleh abnormalitas fusi Ductus Müllerii dan

lesi yang didapat memiliki pengaruh yang sifatnya masih kontroversial.

Pembedahan pada beberapa kasus dapat menunjukkan hasil yang positif.

Inkompetensia servik bertanggung jawab untuk abortus yang terjadi pada

trimester II. Tindakan cervical cerclage pada beberapa kasus

memperlihatkan hasil yang positif (Gaufber, 2015).

Infeksi

Beberapa jenis infeksi dan hubungannya dengan abortus telah diteliti

secara luas, misal: Lysteria monocytogenes, Mycoplasma hominis,

Ureaplasma urealyticum, Toxoplasma gondii, dan Virus (Herpes simplex,

Cytomegalovirus, Rubella) memiliki hubungan yang bervariasi dengan

semua jenis abortus spontan (Smith, 2015). Data penelitian yang

menghubungkan infeksi dengan abortus menunjukkan hasil yang beragam,

 11

sehingga American College of Obstetricians and Gynecologyst

menyatakan bahwa infeksi bukan penyebab utama abortus trimester awal

(Cunningham, et al., 2014).

Penyakit metabolik

Abortus sering dihubungkan dengan adanya penyakit metabolik pada

ibu seperti tuberkulosis, Diabetes Mellitus, Hipotiroidisme, dan anemia.

Pada penelitian Craig tahun 2002 dilaporkan bahwa angka abortus

meningkat secara signifikan pada Ibu hamil dengan Diabetes tidak

terkontrol (Cunningham, et al., 2014). Pada penelitian Mills tahun 1998

melaporkan bahwa pengaturan kadar gula darah pada pasien DM dalam

waktu 21 hari setelah konsepsi akan menurunkan angka kejadian abortus

setara dengan wanita non DM (Tulandi & Al-Fozan, 2016). Sedangkan

pada Ibu dengan Hipotiroidisme, defisiensi iodin dipercaya sebagai

penyebab utama terjadinya abortus (Cunningham, et al., 2014).

Anemia dapat mengurangi suplai oksigen pada metabolisme ibu dan

janin karena dengan kurangnya kadar hemoglobin maka berkurang pula

kadar oksigen dalam darah. Hal ini dapat memberikan efek tidak langsung

pada ibu dan janin antara lain kematian janin, meningkatnya kerentanan

ibu pada infeksi dan meningkatkan risiko terjadinya prematuritas pada

bayi (Cunningham, et al., 2014).

Faktor Imunologi

Sekitar 15 % Ibu dengan abortus disebabkan oleh faktor imunologi.

Dua Teori utama gangguan imunologi adalah autoimunitas – kekebalan

 12

yang melawan sel sendiri, dan alloimunitas – kekebalan melawan sel orang

lain (Tulandi & Al-Fozan, 2016).

Sindroma Antibodi Fosfolipid adalah gangguan imunologi

autoimunitas yang ditandai dengan adanya antibodi dalam sirkulasi yang

melawan fosfolipid membran dan setidaknya memperlihatkan satu

sindroma klinik spesifik (abortus berulang, trombosis yang penyebabnya

tak jelas dan kematian janin). Penegakkan diagnosa setidaknya

memerlukan satu pemeriksaan serologis untuk konfirmasi diagnosis

(antikoagulansia lupus, antibodi kardiolipin). Pengobatan pilihan adalah

aspirin dan heparin (atau prednison dalam beberapa kasus tertentu) (Smith,

2015).

Alloimunitas (perbedaan imunologi antara individu) telah diajukan

sebagai faktor antara pasangan subur yang menyebabkan abortus yang

tidak dapat dijelaskan dengan alasan lain. Selama kehamilan normal,

sistem imunologi ibu dianggap dapat mengenali suatu antigen janin

semialogenetik 50% bersifat “non-self” dan kemudian menghasilkan faktor

“pemblokade” untuk melindungi janin. Kegagalan untuk memproduksi

faktor “pemblokade” ini yang dipercaya berperan penting dalam proses

terjadinya abortus (Tulandi & Al-Fozan, 2016).

Trauma fisik

Trauma yang tidak menyebabkan terhentinya kehamilan sering kali

dilupakan. Yang diingat hanya kejadian tertentu yang dapat menyebabkan

 13

abortus. Namun, sebagian besar abortus spontan terjadi beberapa waktu

setelah kematian mudigah atau janin (Smith, 2015).

3. Faktor paternal

Tidak banyak yang diketahui tentang faktor paternal (ayah) dalam

terjadinya abortus spontan. yang jelas, translokasi kromosom pada sperma

dapat menyebabkan abortus. Adenovirus atau virus herpes simpleks

ditemukan pada hampir 40% sampel (Smith, 2015).

2.4 Manifestasi Klinis dan Diagnosis

Abortus inkomplit ditandai oleh perdarahan pervaginam dan nyeri perut atau

kram. Pada abortus inkomplit, sebagian hasil konsepsi telah keluar dan sebagian

masih tertinggal di dalam, sehingga menimbulkan perdarahan pervaginam, bahkan

menyebabkan terjadinya syok pada ibu. Pada pemeriksaan fisik, jaringan dapat

teraba pada vagina, serviks yang membuka, dan besar uterus yang mulai

mengecil. Pada keadaan ini tes kehamilan masih positif, tetapi kehamilan tidak

dapat dipertahankan (Puscheck, 2015).

2.5 Imunologi dalam Kehamilan

Fetus terdiri dari antigen asing bagi ibunya, wajar bila timbul reaksi

penolakan terhadap antigen asing. Dari sudut imunologi, abortus adalah reaksi

tubuh ibu menolak fetus sebagai antigen asing (Larsen, et al., 2013).

Fertilisasi merupakan proses fusi membran spermatozoa dan oosit. Pada

proses ini antigen membran spermatozoa masuk ke dalam oosit menyatu

membentuk membran zygot, hasil pembuahan itu membawa dan mengekspresikan

HLA (Human Leukocyte Antigen) suami di permukaan zygot dan bersifat sebagai
 14

antigen asing bagi ibunya. Antigen permukaan sel fetus yang lainnya merupakan

antigen organ spesifik dan antigen embrional (oncoferal). Sistem imun wanita

hamil dapat berespon terhadap antigen-antigen tersebut, misalnya dapat berespon

menolak hasil kehamilan. Penelitian membuktikan bahwa sel efektor kekebalan

berperan menyebabkan abortus spontan. Misalnya sel sistem imun non spesifik

ibu seperti sel natural killer (NK), sel lymphpkone avtivated killer (LAK), dan

makrofag dapat mengenal jaringan emrbrio primitif dan sel tumor lainnya sebagai

antigen asing (Alecsandru & Velasco, 2015).

Sebagian serum wanita dengan riwayat abortus, tidak mengandung faktor

serum pemblok reaksi limfosit istri terhadap plasenta dan terhadap antigen

leukosit suami. Wanita tersebut bila diimunisasi dengan limfosit suaminya akan

merangsang pembentukan blocking antibody yang berfungsi mencegah abortus.

Hasil patologi anatomi jaringan abortus spontan kehamilan trimester pertama

sering menunjukkan gambaran infiltrasi limfosit ke villi dan desidua, gambaran

tersebut serupa dengan reaksi penolakan graft baik karena mekanisme sel efektor

spesifik maupun non spesifik. Setiap tahap kelanjutan pertumbuhan dan

perkembangan fetus tergantung pada daya reaksi sel efektor ibu menolak graft

(fetus) yang dianggap asing oleh sistem imun ibu (Adhi, 2014).

Kelangsungan kehamilan dapat berlangsung apabila sistem imun ibu tidak

mengidentifikasi dan mendeteksi fetus sebagai benda asing, tidak terjadi

akumulasi sel efektor di tempat implantasi, mekanisme sel efektor ibu gagal

menghancurkan fetus, terciptanya suatu lingkungan yang melindungi dan aktif

menekan sel efektor kekebalan spesifik maupun non-spesifik ibu oleh sel ibu
 15

sendiri maupun oleh sel fetus atau akibat interaksi keduanya, atau terjadi

peningkatan kadar estrogen dan progesteron pada kehamilan yang merupakan

salah satu faktor penekan sel efektor ibu dalam sistem imun spesifik dan non-

spesifik (Alecsandru & Velasco, 2015).

Toleransi ibu terhadap janin dapat diterangkan dengan teori reaksi alogenik

yang bersifat bipolar, yaitu merusak dan reaksi penguat. Efek merusak seperi

reaksi penolakan ditemui misalnya pada transplantasi. Dihasilkan zat antibodi

yang bersifat sitotoksik dan merusak target antigenik. Efek penguat (enhancing

effect) bekerja dengan cara memberi respons humoral yang dapat mengimbangi

reaksi penolakan dan menimbulkan efek positif pada target antigenik. Reaksi

fasilitasi ini pada kehamilan lebih dominan daripada reaksi merusak. Terjadinya

toleransi sistem imun maternal ini memunculkan beberapa hipotesis, antara lain

hipotesis mengenai ekspresi HLA-G di sel–sel trofoblas.Sel–sel sinsitiotrofoblas

tersebut mengekspresikan salah satu HLA nonklasik, yaitu HLA-G. HLA-G

berinteraksi dengan Killing Inhibitory Receptor (KIR) dan akan menekan aktivitas

sitotoksisitas dari sel NK, sehingga memicu toleransi sistem imun maternal

((Alecsandru & Velasco, 2015)).

Sitokin berkaitan dalam regulasi dari fungsi endometrium, sebab sitokin di

ekspresikan dalam endometrium manusia. Sepanjang siklus menstruasi, sel

endometrium dan implantasi embrio merupakan suatu proses yang komplek. Dari

apa yang diketahui tentang sel T Helper dimana pada penelitian dengan model

tikus didapatkan penolakan kehamilan yang dipengaruhi oleh sitokin Th1, dan

sebaliknya Th2 mempertahankan kehamilan. Dimana Th2 lebih dominan dalam

 16

preimplantasi endometrium dari wanita multipara dan dalam desidua awal

kehamilan. Namun dalam keadaan abortus berulang atau kehamilan anembrionik

terjadi peningkatan ratio Th1/Th2 dalam darah tepi (Agius, et al., 2012).

Gambar 2.1 Sistem Imun dalam Kehamilan (Adhi, 2014)

Sel T helper (CD4+) naïve (Th0) saat mengenali antigen yang dipresentasikan

oleh APC dapat berdiferensiasi menjadi Th1 apabila mendapat sinyal berupa IL-

12 dan IFN-γ, sementara Th2 akan menghasilkan IL-4,IL-5,IL-6,IL-9,IL-10, dan

IL-13. Meski demikian , Th1 dan Th2 juga sama-sama menghasilkan IL-3, TNF

dan GM-CSF. Pada penelitian-penelitian sebelumnya ditunjukkan bahwa

dominasi sitokin-sitokin proinflamasi yang dihasilkan oleh Th1 akan berkorelasi

dengan peningkatan kejadian keguguran. Oleh karena itu, yang dianggap sebagai

sitokin yang akan mempertahankan kehamilan adalah sitokin-sitokin yang

 17

dihasilkan oleh Th2. Meski demikian, ternyata sitokin-sitokin tersebut tidak hanya

dihasilkan oleh sel-sel imun saja, tetapi juga oleh sel-sel trofoblas (Hyde, et al.,

2014).

Gambar 2.2 Keseimbangan Th-1 dan Th-2 (Widiyanti, 2014)

Limfosit T dalam desidua dapat memproduksi sitokin tipe 1 dan tipe 2.

Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya bahwa sitokin tipe 1 memiliki pengaruh

buruk bagi kehamilan, di dalam desidua mereka memicu keguguran dengan

menghambat invasi trofoblas, TNF-α menstimulasi apoptosis dari sel trofoblas

dan IFN-γ (Interferon γ) semakin meningkatkan fungsi mediasi TNF-α dalam

membunuh sel trofoblas. IFN-γ di sekresi oleh sel-sel uNK yang menyebabkan

sel-sel trophoblas manusia menjadi lisis akibat pengeluaran IL-2 yang merangsang

sel NK di desidua. Sitokin ini juga mencegah terjadinya perkembangan berlebih

dari sel-sel trofoblas in vitro dan stimulasi makrofag di desidua. Lebih jauh lagi

TNF-α dan IFN-γ juga dapat mempengaruhi perkembangan janin dengan cara
 18

mengaktivasi protrombinase yang akhirnya mendegenerasi trombin. Aktivasi

trombin memicu pembekuan dan produksi IL-8 yang menstimulasi granulosit dan

sel endotelial untuk menghentikan aliran darah plasenta. Bersama dengan sitokin

atau kemokin, sel uNK juga mengeluarkan gelatin-1 dan gelatin A. gelatin-1

menghambat proliferasi dan kelangsungan hidup serta mempengaruhi lingkungan

dengan penurunan TNF-α, IL-2, dan IFN-γ yang diproduksi oleh sel T yang

teraktivasi (Morelli, et al., 2012).

Sitokin tipe 2 secara umum menstimulasi perkembangan berlebih dan invasi

trofoblas. Gambaran yang paling dapat diterima saat ini adalah baik di dalam

desidua ataupun aliran darah perifer, selama kehamilan menjadi lebih predominan.

Pentingnya dominasi relative sitokin tipe 2 jika dibandingkan dengan tipe 1 dapat

ditekan dengan adanya kehamilan yang mengalami abortus (Raghupathy, 2013).

Beberapa jenis sitokin dan hormon telah terbukti dapat dihasilkan oleh

plasenta. Hormon yang cukup penting yang dihasilkan oleh plasenta adalah

progesteron, dimana pada beberapa penelitian menunjukkan progesteron terbukti

akan memicu produksi LIF (Leukemia Inbibitory Factor) pada endometrium, dan

juga akan memodulasi sistem imun maternal sehingga keseimbangan Th1 dan Th2

akan bergerak ke arah dominasi Th2. Selain progesteron tampaknya hormon

pertumbuhan juga akan memegang peranan dalam memodulasi sistem imun,

meski saat ini baru terbukti pada spesies Roden. Dalam masa kehamilan plasenta

akan menghasilkan placental Growth Hormone (pGH) yang memiiiki perbedaan

13 asam amino dibandingkan dengan Growth Hormone (GH) yang dihasilkan

oleh hipofisis. pGH akan menggantikan GH dalam sirkulasi maternal pada

 19

trimester kedua dan diperkirakan dapat pula memodulasi sistem imun maternal

(Widiyanti, 2014) .

2.6 Peranan TNF-α dan IL-10 dalam Abortus Inkomplit

Imunitas memainkan peran penting pada saat implantasi. Banyak penelitian

pada hewan dan manusia menunjukkan bahwa beberapa tingkat inflamasi sistemik

dan uterus diperlukan baik untuk implantasi normal dan kehamilan. Namun, jika

tingkat inflamasi menjadi terlalu berlebihan mungkin dapat menyebabkan

komplikasi kehamilan seperti resorpsi janin/abortus. Regulator utama dari tingkat

inflamasi yang normal pada sistem fetomaternal terlihat sebagai uterine CD16 and

CD56 bright natural killer cells. Debris trofoblas, sel apoptosis dan progesteron

mungkin mengatur produksi sitokin inflamasi dari sel-sel ini. Abortus embrio

yang normal secara karyotipikal dapat terjadi ketika tingkat inflamasi berada di

luar kisaran optimal, ini mungkin berhubungan dengan produksi yang tinggi

Tumor Necrosis Factor (TNF)–α (All-Hilli, 2009).

TNF-α adalah sebuah polipeptida 17 kDa dikenal juga dengan berbagai nama,

yaitu cachetin, necrosin, sitotoksin makrofag atau faktor sitotoksik, diproduksi

terutama oleh makrofag, Limfosit T dan Limfosit B (Hua, 2013). Fungsi

utamanya ialah sebagai molekul proinflamasi, yang menyebabkan demam,

anoreksia, syok, kemotaksis, peningkatan permeabilitas pembuluh darah, mediator

aktivitas IL-2, meningkatkan fungsi NK sel, dan aktivasi sitotoksik pada sel.

Bersama-sama dengan interferron (IFN) gama, TNF-α bersifat sitotoksin bagi

banyak jenis sel tumor. TNF-α terbukti juga merupakan modulator respon imun

kuat yang memperantarai induksi molekul adhesi, sitokin lain dan aktivasi
 20

netrofil. Disamping berfungsi meningkatkan ekspresi molekul adhesi yang

memudahkan leukosit melekat pada permukaan endotel, dan merangsang sel

fagosit mononuclear untuk mensekresi chemokine, serta mengaktivasi leukosit.

TNF yang diproduksi dalam jangka panjang dengan konsentrasi rendah dapat

mengakibatkan tissue remodeling. TNF dapat berfungsi sebagai faktor

angiogenesis dan membentuk pembuluh darah baru, dan dapat berfungsi sebagai

faktor pertumbuhan fibroblas yang mengakibatkan pembentukan jaringan ikat.

Bila produksi TNF tetap berlanjut, jaringan-jaringan tersebut dapat merupakan

jaringan limfoid baru dimana berkumpul limfosit B dan limfosit T (Kristiyan, et

al., 2011).

TNF-α pertama kali diidentifikasi sebagai sitokin yang disekresi oleh

makrofag endotoksin teraktivasi yang menginduksi nekrosis tumor. TNF- α

sekarang dikenal sebagai mediator sel pluripotent dan sitokin angiogenik yang

mempromosikan produksi sitokin lainnya di berbagai sel. Endometrium manusia

ditandai oleh berbagai jenis sel, termasuk fibroblas, sel-sel imunitas, sel-sel

pembuluh darah dan sel-sel epitel, yang semuanya mengekpresikan TNF- α. Studi

menunjukkan peran lokal TNF α dalam berbagai fungsi endometrium normal.

Peningkatan ekspresi sitokin ini terbukti menyebabkan efek patofisiologi

tercermin keterlibatannya dalam kegagalan implantasi, abortus dan endometriosis

(All-Hilli, 2009). Pada manusia, TNF-α diketahui menghambat proliferasi

trofoblas, yang dipercaya secara klinis cukup penting dalam proses implantasi.
 21

Gambar 2.3 Peran TNF-α dalam Proses Imflantasi (Adhi, 2014)

Pada gambar diatas digambarkan bahwa TNF-α dihasilkan oleh sel

endometrium, dan tingginya kadar TNF-α akan menyebabkan terganggunya

proses implantasi trofoblas ke endometrium. Dan kenaikan ekspresi TNF-α

disebabkan oleh rendahnya kadar HLA-G sebagai blocking factor yang

melindungi fetus dari sistem imun maternal (Adhi, 2014).

Kadar TNF-α pada wanita yang mengalami abortus tidak meningkat pada

wanita dengan kelainan bentuk uterus dan fetus dengan kariotip normal. Hal ini

menunjukkan peningkatan konsentrasi dari sitokin ini terjadi pada abortus yang

berhubungan dengan abnormalitas kariotip. Fetus dengan kelainan kariotip

mempunyai kecenderungan untuk memacu sekresi TNF-α yang lebih banyak

daripada kehamilan normal. TNF-α memiliki sifat “sitotoksik” terhadap sel

 22

trofoblas sehingga akan berakibat kematian sel trofoblas. Selain itu TNF-α juga

akan menekan produksi HLA-G oleh trofoblas sehingga toleransi maternal-fetal

akan terganggu dan mengakibatkan NK sel dapat membunuh sel trofoblas

(Vitoratos et al., 2011).

Gambar 2.4 Respon Imun Maternal pada Abortus (Adhi, 2014)

Pada gambar 2.4 dapat digambarkan bahwa Antigen dari trofoblas akan

dikenali oleh Antigen Precenting Cell (APC), dan aktivasi APC akan menginduksi

deferensiasi Sel T menjadi TH1 dan TH2. Tingginya kadar TNF-α (Th1) akan

menstimulasi respon sitotoksik terhadap trofoblas, sehingga akan menyerang sel

trofoblas, dan berakibat ke penolakan sel trofoblas dan abortus akan terjadi.

(Adhi, 2014).

Mekanisme lain TNF-α dapat berpartisipasi dalam proses abortus adalah

bersama-sama dengan sitokin lain seperti interferon gamma (INF-γ). Mereka

 23

memulai apoptosis dari korpus luteum yang bertanggung jawab untuk

pemeliharaan kehamilan melalui produksi progesteron yang diperlukan untuk

pembentukan lingkungan rahim yang cocok selama awal kehamilan. Penurunan

fungsi luteal (insufisiensi luteal) dapat menyebabkan tingginya insiden abortus

spontan (All-Hilli, 2009).

Menjadi sitokin Th1 tipe proinflamasi, TNF-α dapat mempengaruhi

keseimbangan Th1/Th2, sehingga berimplikasi dalam pembentukan kehamilan

yang sukses. TNF-α, tipe sitokin Th1 terutama dihasilkan oleh mononuklear

fagosit, sel natural killer (NK), dan antigen yang merangsang T-sel. TNF-α

mempromosikan kematian sel apoptosis di jaringan membran janin dan

mengaktifkan koagulasi dengan meningkatkan regulasi protrombin baru. TNF-α

adalah dikenal sebagai sitokin abortif, menyebabkan cedera sel membran pada

lapisan endometrium dan perubahan aliran darah arteri spiral desidua sehingga

menyebabkan abortus spontan (Kristyan, et al., 2011).

Wanita dengan riwayat abortus memiliki tingkat yang lebih tinggi sitokin tipe

Th1 seperti IL-2, TNF-α, dan IFN γ dibandingkan dengan wanita dengan

kehamilan normal. yang normal. Kondisi sitokin ini di sirkulasi perifer

mencerminkan serum sitokin di dalam rahim (Kristyan, et al., 2011).

Clark melaporkan bahwa TNF-α bersama-sama dengan interferon γ

menyebabkan proses trombotik dan inflamasi pada pembuluh darah uteroplasenta

ibu mengakibatkan abortus pada tikus. TNF-α yang menyebabkan abortus dapat

dicegah dengan pemberian injeksi antikuagulan antagonis spesifik TNF-α. TNF-α

pada tikus hamil menyebabkan plasenta nekrosis dan resorpsi janin dan
 24

meningkatkan apoptosis pada sitotrofoblas sehingga menyebabkan kematian sel

(Kristyan, et al., 2011).

Interleukin 10 (IL-10) disebut juga human cytokine synthesis inhibitory factor

(CSIF) adalah tipe khusus dari sitokin pada manusia yang memainkan peran

imunologi ganda, baik stimulasi dan counterregulatory atau imunosupresif. Peran

ini tidak termasuk dari kelas Th1 dan Th2. Namun, IL-10 pada awalnya

digambarkan sebagai sitokin Th2 karena tindakan anti-inflamasi pada hewan

pengerat (Moreli, et al., 2012).

Sitokin, hormon dan molekul lainnya mungkin memainkan peran penting

dalam mengarahkan reaktivitas imun terhadap imunitas tipe 2 (Th2) dan

kemudian mempertahankan kehamilan. IL-10 merupakan salah satu sitokin

penting yang bertanggung jawab dalam peran imunitas tipe 2, Ketika IL 10

diproduksi, IL-10 dapat mengganggu presentasi antigen, menurunkan produksi

sitokin yang diproduksi oleh sel Th1, dan menghambat respon NK. Yang cukup

menarik, sitotrofoblas dan sinsitiotrofoblas telah terbukti secara istimewa

menghasilkan IL-10. IL-10 yang diproduksi di plasenta mungkin memainkan

peran penting dalam menghambat sitokin inflamasi yang merugikan. Hormon

yang terkait dengan kehamilan juga mungkin memainkan peran, seperti

progesteron telah terbukti mendukung perkembangan sel-sel T manusia yang

memproduksi sitokin tipe 2. Piccinini dan rekan-rekan mengatakan progesteron

mungkin bertanggung jawab dalam membalikkan keadaan imunitas Th1 menjadi

Th2 pada sistem fetomaternal (Raghupathy, 2013).

 25

Keseimbangan respon imun maternal mengendalikan mekanisme inflamasi

tergantung pada IL-10. Peran peraturan IL-10 (sitokin pleomorfik) pada aktivitas

imunostimulan dan aktivitas imunosupresif mungkin terkait dengan regulasi dari

aktivitas Th1-Th2 dan dapat mengurangi Th1 (IL-2 dan IFN-γ). Dalam kehamilan

normal, sekresi IL-10 memberikan lingkungan pemeliharaan yang minimal pro-

inflamasi, mendukung lingkungan mikro dengan imunitas yang lebih terregulasi.

dimana berlawanan dengan kehadiran janin. IL-10 mempengaruhi aktivitas

trofoblas plasenta, memiliki efek penekanan pada sel KC, pada produksi autokrin

TNF-α dan regulasi pelindungan imunitas janin (Feliciano, et al., 2014).

IL-10 adalah sitokin kunci pada awal kehamilan karena terlibat dalam

berbagai peristiwa penting, yang meliputi pembentukan plasenta. IL-10 memiliki

efek perlindungan pada unit janin-plasenta karena menghambat sekresi sitokin

inflamasi, seperti IL-6, TNF-α, dan IFN-γ; bersama-sama dengan IL-4 dan IL-13,

IL-10 tampaknya memodulasi invasi trofoblas. Menurut Thaxton dan Sharma, IL-

10 menginduksi sel trofoblas untuk menghasilkan vascular endothelial growth

factor C (VEGF C) dan sistem aquaporin (AQP1), yang merangsang angiogenesis

plasenta (Moreli, et al.,, 2012).

IL10 dilaporkan memberikan efek anti-inflamasi terutama oleh menghambat

sinyal sintesis makrofag berupa TNFa, IL1, IL6, dan oksida nitrat dengan

menggunakan mekanisme transkripsi dan posttranscriptional melibatkan induksi

suppressor of cytokine signaling 3 sekunder dari aktivasi STAT3. Efek

penghambatan langsung dari IL10 pada sintesis IFN-γ sel NK akan ditambah

secara tidak langsung melalui supresi makrofag yang menghasilkan IL12 dan
 26

TNFa. Dengan demikian, tampak jelas bahwa efek perlindungan dari IL10 pada

tempat implantasi akan diberikan melalui efek penghambatan pada kedua

makrofag dan sel NK (Robertson, et al., 2011).

2.7 Pencegahan Abortus

Pencegahan pada kasus abortus sesuai dengan penyebab atau faktor risiko

pada ibu hamil tersebut. Penyebab dari abortus dapat diidentifikasi sebesar 50-

60% (Jeve dan Davies, 2014). Pada kasus abnormalitas kromosom atau defek

pada uterus, dapat dilakukan prenatal genetic testing. Jika penyebabnya adalah

infeksi, maka terapi sesuai dengan penyebab infeksi dapat diberikan, seperti

antibiotik. Untuk masalah endokrin, diperlukan terapi untuk menyeimbangkan

status hormal dengan terapi hormonal (Gaufberg, 2015).

Dukungan psikologis sangat berperan untuk kesuksesan dari wanita hamil.

Stres psikologis menyebabkan peningkatan hormon calcitonin dalam otak yang

akan merangsang peningkatan reaksi inflamasi dan prostaglandin pada uterus. Hal

ini berimplikasi pada meningkatnya kejadian abortus.. Obesitas, merokok,

penggunaan alkohol, dan penggunaan kafein mungkin terkait dengan abortus.

Merokok memiliki efek buruk pada fungsi trofoblas dan terkait dengan

peningkatan risiko abortus. Modifikasi gaya hidup dan pengurangan stres harus

diterapkan dengan gaya hidup yang lebih sehat, bebas dari rokok, alkohol, obat-

obatan terlarang, dan stres. Hal ini dapat secara signifikan meningkatkan peluang

kesuksesan kehamilan (Jeve dan Davies, 2014).

Progesteron bertindak sebagai immmunomodulator dan mengalihkan respon

sitokin proinflamasi Th-1 ke respon sitokin anti-inflamasi Th-2 yang lebih

 27

menguntungkan dan melindungi kehamilan. Dihidrogesteron adalah

imunomodulator potensial, dimana menghasilkan Progesterone-Induced Blocking

Factors (PIBF) yang merupakan protein yang dihasilkan oleh limfosit setelah

terpapar progesteron. PIBF menghambat sitotoksisitas yang dimediasi sel dan

aktivitas sel NK. Dengan demikian, progesteron adalah imunoprotektif untuk

kehamilan. Pada pasien dengan tiga atau lebih keguguran berturut-turut,

administrasi progestogen empiris mungkin memiliki beberapa manfaat potensial.

Regimen yang paling sering digunakan adalah tablet micronized progesterone 400

mg setiap hari. Rute pemberian dapat berupa vagina atau oral. Argumen untuk

penggunaan progesteron adalah bahwa tidak ada bukti bahaya dan terdapat

beberapa bukti manfaat, meskipun tidak berasal dari uji multisentrik besar.

Keputusan harus didasarkan pada kebijaksanaan dokter sampai bukti kuat tersedia

untuk merekomendasikan penggunaan rutin (Saccone, et al., 2017).

Bukti Aspirin 75 mg masih bisa diperdebatkan. Ada kekurangan bukti untuk

membuat rekomendasi tentang aspirin dalam mengobati keguguran berulang pada

wanita tanpa sindrom antiphospholipid. Beberapa RCT menyatakan manfaat yang

jelas dari menggunakan aspirin untuk wanita seperti itu. Percobaan terbaru gagal

mendukung peran Aspirin dalam keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan.

Peran Aspirin adalah membantu dalam meningkatkan perfusi uterus. Aspirin

berguna pada pasien yang mengalami kegagalan implantasi yang tidak

terdiagnosis. Namun, dengan tidak adanya bukti kuat, penggunaan Aspirin secara

rutin tidak dianjurkan (Jeve dan Davies, 2014).

 28

Karena semakin banyak bukti yang menunjukkan ketidakseimbangan sel T-

helper dalam hubungan dengan abortus, sejumlah penelitian telah dicoba

menggunakan pendekatan imunologi untuk mencegah abortus pada awal

kehamilan. Sebuah ulasan Cochrane mengenai 20 uji coba terkontrol secara acak

dari immunotherapies (transfusi leukosit paternal dan imunoglobulin intravena)

untuk pencegahan abortus menyimpulkan bahwa tidak ada manfaat dalam

meningkatkan kelahiran hidup atau pengurangan dalam risiko abortus

dibandingkan plasebo. Kortikosteroid juga digunakan sebagai pengobatan untuk

RM, dan diketahui dapat menggunakan efek imunosupresif Sel T dan sel NK.

Namun, ada kekurangan data dari RCT untuk membantu dalam penentuan

keamanan dan keefektifan terapi. Dan banyak penggunaan kortikosteroid pada

kehamilan, tetapi tidak ada data dosis dan respons untuk menginformasikan

pilihan optimal agen, lama pengobatan, atau dosis (Kemp, et al., 2016)

Tempfer, et al. melakukan penelitian case control pada tahun 2006 untuk

membandingkan luaran kehamilan antara wanita dengan abortus berulang

idiopatik menerima atau tidak terapi kombinasi prednisone (20 mg/hari) dan

progesteron (20 mg/hari) untuk 12 minggu awal kehamilan, diikuti dengan aspirin

(100 mg/hari) dan asam folat (5 mg setiap 2 hari). Peneliti melaporkan

peningkatan yang signifikan dalam tingkat kelahiran hidup pada kelompok

intervensi dibandingkan dengan kontrol tanpa perawatan (77% berbanding 35%;

P: 0,04) (Kemp, et al., 2016). Penelitian terbaru, Gomaa dan rekannya melaporkan

temuan studi terhadap 160 wanita dengan abortus berulang idiopatik dengan

menggunakan heparin dosis rendah (subkutan, 10 000 IU/hari) dan aspirin (81
 29

mg/hari), dengan atau tanpa prednisolon 5 mg/hari (Gomaa, et al., 2014).

Kombinasi terapi dengan prednisolon secara signifikan meningkatkan kesuksesan

kehamilan (70,3% berbanding 9,2%; RR 7,63, 95% CI (3,71–15,7)), didefinisikan

sebagai kehamilan yang berlangsung sampai diatas usia kehamilan 20 minggu,

walaupun mereka tidak mengikutinya sampai aterm.