Anda di halaman 1dari 28

28

Aplikasi Pemasaran Awal


Farmakoepidemiologi
HARRY A. GUESS
Laboratorium Riset Merck, Uest Point, PA, dan Universitas Carolina Utara, Chapel Hill, NC, AS

PENGANTAR mereka dalam uji klinis acak yang dirancang


untuk mengevaluasi kemanjuran. Penggunaan
Meskipun sebagian besar minat dalam metode epidemiologi kadang-kadang dapat
farmakoepidemiologi berpusat pada perannya berguna dalam menentukan apakah efek
dalam evaluasi keamanan obat setelah samping yang jarang terjadi dalam studi klinis
pemasaran, metode epidemiologi 1-3 juga nonkomparatif terjadi pada tingkat di atas yang
berguna dalam mengevaluasi masalah diharapkan di antara pasien serupa yang tidak
keamanan yang muncul sebelum persetujuan terpajan obat studi. Selain itu, analisis
pasar. Sebagian besar paparan pasien retrospektif uji klinis non-komparatif dapat
pemasaran awal ke banyak produk farmasi membantu mengidentifikasi faktor risiko untuk
terjadi dalam penelitian yang dilakukan tanpa efek samping tertentu dan dengan demikian
kelompok kontrol. Seringkali studi ini merupakan berkontribusi untuk penggunaan obat studi yang
perluasan terbuka dari uji coba acak di mana lebih aman.
semua pasien ditawarkan pilihan untuk Penerapan pra-pemasaran
menerima pengobatan aktif setelah farmakoepidemiologi serupa dalam banyak hal
menyelesaikan fase studi buta. Sumber lain dari dengan analisis studi surveilans
pajanan pasien pemasaran awal tanpa pascapemasaran (studi fase 4). Dua cara
kelompok kontrol adalah Treatment IND penting di mana aplikasi pra-pemasaran dan
(Investigational New Drug) Studies4 dan pascapemasaran farmako-epidemiologi berbeda
Compassionate Use Program. 5 Program- adalah bahwa (i) pertanyaan keselamatan yang
program ini dimaksudkan untuk memberikan muncul dalam uji klinis biasanya memerlukan
kesempatan kepada dokter untuk menggunakan jawaban dalam hitungan hari, bukan minggu
obat-obatan yang diteliti untuk merawat pasien atau bulan, dan
dengan penyakit yang mengancam jiwa yang (ii) ambang batas bagi produsen atau badan
tidak terkontrol secara memadai dengan obat pengatur untuk memutuskan menghentikan
yang disetujui dan obat yang diteliti dianggap paparan obat pada manusia jauh lebih rendah
bermanfaat. Biasanya, pasien seperti itu lebih sebelum persetujuan pasar daripada setelah
parah sakitnya daripada persetujuan.
Dalam bab ini, pertama-tama kami akan
meninjau konteks klinis dan peraturan untuk evaluasi epidemiologi.

Phavmacoepidemiology, Edisi Ketiga. Diedit oleh BL Strom.


g 2000 John Uiley & Sons, Ltd.
45 FARMAKOEPIDEMIOLOGI
0

tions keamanan obat selama studi klinis sebagaimana direkomendasikan oleh Konferensi
pemasaran awal. Selanjutnya, kami akan Internasional tentang
menyebutkan secara singkat kebutuhan
teknologi informasi dan metode statistik.
Terakhir, kami akan membahas beberapa studi
kasus yang menarik di mana analisisnya
menghasilkan publikasi. Karena aplikasi
pemasaran awal farmakoepidemiologi biasanya
memerlukan akses ke pemasaran awal, yang
belum dipublikasikan, data klinis, studi semacam
itu sangat penting dan menarik bagi mereka
yang berada di industri farmasi atau badan
pengatur, dan perspektif yang diambil dalam
bab ini mencerminkan hal ini. Namun, topik
tersebut juga harus menjadi minat orang lain di
bidang farmakoepidemiologi, termasuk peneliti
akademis dan peneliti klinis.

MASALAH KLINIS YANG


AKAN DIATUR OLEH
PENELITIAN
FARMAKOEPIDEMIOLOGI

Kebutuhan untuk penilaian epidemiologi


pemasaran awal tentang keamanan obat dapat
muncul dalam beberapa situasi, termasuk
evaluasi efek samping yang serius dalam uji klinis
nonkomparatif, menyiapkan ringkasan
terintegrasi keamanan untuk Aplikasi Obat Baru
(NDA) atau aplikasi pemasaran internasional, dan
menjawab pertanyaan dari badan pengatur atau
komite penasihat. Untuk uji klinis yang dilakukan
di bawah peraturan US Food and Drug
Administration (FDA) untuk Investigasi Obat Baru
(IND), Kode Peraturan Federal (21 CFR 312,32)
saat ini (Januari 1999) mengamanatkan
pelaporan ke FDA dan semua peneliti yang
berpartisipasi dalam 15 hari kalender setiap
pengalaman buruk yang secara bersamaan
memenuhi tiga kondisi „(i) '' serius, '' (ii) '' tidak
terduga, '' dan (iii) memiliki kemungkinan yang
wajar untuk disebabkan oleh obat penelitian.6
Jika , Selain ketiga kondisi di atas, kejadian
tersebut juga berakibat fatal atau mengancam
nyawa, diperlukan laporan ke FDA melalui
telepon atau transmisi faksimili dalam waktu tujuh
hari kalender (6). Publikasi peraturan ini di
Federal Register6 mencatat bahwa mereka
dikeluarkan untuk mengimplementasikan definisi,
periode pelaporan, format, dan standar
APLIKASI PREMARHETING FARMAKOEPIDEMIOLOGI 45
Harmonisasi Persyaratan Teknis untuk 1
Pendaftaran Farmasi untuk Penggunaan
Manusia (ICH) 7, 8 dan oleh Dewan
Organisasi Internasional untuk Ilmu
Kedokteran (CIOMS) Organisasi Kesehatan
Dunia .9, 10 Ini adalah bagian dari proses
standarisasi internasional definisi dan
prosedur pelaporan yang digunakan dalam
evaluasi keamanan obat.
Menurut peraturan saat ini, 6 pengalaman obat
yang '' serius '' adalah pengalaman obat yang
merugikan yang terjadi pada dosis apa pun yang
mengakibatkan salah satu dari hasil berikut
„kematian, pengalaman obat yang merugikan
yang mengancam jiwa, rawat inap rawat inap
atau perpanjangan rumah sakit yang ada. -
talisasi, cacat / ketidakmampuan yang terus-
menerus atau signifikan, atau kelainan bawaan /
cacat lahir. Peristiwa medis penting yang
mungkin tidak mengakibatkan kematian,
mengancam nyawa, atau memerlukan rawat
inap dapat dianggap sebagai pengalaman obat
yang merugikan yang serius bila, berdasarkan
pertimbangan medis yang tepat, dapat
membahayakan pasien atau subjek dan mungkin
memerlukan intervensi medis atau bedah untuk
mencegah salah satu hasil yang tercantum
dalam definisi ini.
Pengalaman obat yang 'tidak terduga'
adalah pengalaman obat yang merugikan,
yang spesifisitas atau tingkat keparahannya
tidak konsisten dengan brosur penyelidik saat
ini; atau, jika brosur penyelidik tidak diperlukan
atau tersedia, kekhususan atau tingkat
keparahannya tidak konsisten dengan
informasi risiko yang dijelaskan dalam rencana
penyelidikan umum atau di tempat lain dalam
penerapan saat ini, sebagaimana telah diubah.
Dalam melaporkan laporan keselamatan IND,
peraturan menunjukkan bahwa sponsor harus
mengidentifikasi semua laporan keselamatan
yang sebelumnya diajukan ke IND mengenai
pengalaman merugikan yang serupa dan
harus menganalisis signifikansi dari
pengalaman buruk tersebut berdasarkan
laporan serupa sebelumnya.
Pendekatan epidemiologi untuk persiapan
laporan keamanan IND terkadang dapat
berguna jika laporan tersebut menyangkut
kejadian merugikan yang jarang terjadi di
mana data insiden komparatif tersedia.
Misalnya kejadian kanker dan
data kematian menurut usia, jenis kelamin, dan menyaring secara luas dan sensitif untuk kejadian-
ras tersedia secara online dari sejumlah negara. kejadian buruk,
11-13 Untuk menghasilkan penilaian
epidemiologi, perlu dilakukan, meninjau, dan
melaporkan analisis tepat waktu untuk
memenuhi tenggat waktu pelaporan peraturan
15 hari kalender. Ini tentu saja membatasi
seberapa komprehensif penilaian semacam itu.
FDA telah menyediakan sejumlah pedoman
untuk membantu produsen dalam
mempersiapkan NDA dan petugas medis FDA
dalam meninjaunya. Draf pedoman terbaru
untuk peninjau medis menguraikan tujuan
tinjauan keamanan NDA „14

Secara umum, tujuan dari tinjauan keamanan


adalah (1) untuk mengidentifikasi efek samping
penting yang secara kausal terkait dengan
penggunaan obat, (2) untuk memperkirakan
kejadian untuk kejadian tersebut, dan (3) untuk
mengidentifikasi faktor-faktor yang memprediksi
kejadian tersebut. dari kejadian tersebut,
misalnya, faktor pasien seperti usia, jenis
kelamin, ras, penyakit penyerta, dan faktor obat
seperti dosis, kadar plasma, durasi pajanan,
obat-obatan yang menyertai. Kajian keamanan
berguna tidak hanya dalam membuat
keputusan risiko / manfaat, tetapi juga dalam
penyusunan label untuk obat yang akan
disetujui.

Panduan ini juga menekankan perbedaan


antara evaluasi efikasi formal yang telah
ditentukan sebelumnya dan pendekatan yang
lebih eksploratif yang digunakan dalam evaluasi
keamanan dalam uji klinis pra-persetujuan „

Pendekatan yang berguna untuk mengevaluasi


keamanan obat yang sedang dikembangkan
umumnya berbeda secara substansial dari yang
berguna dalam mengevaluasi keefektifannya.
Faktanya, sebagian besar studi dalam fase 2 -
3 dari program pengembangan berfokus pada
penetapan efektivitas obat. Dalam merancang
uji coba ini, titik akhir kemanjuran kritis
diidentifikasi sebelumnya dan ukuran sampel
diperkirakan untuk memungkinkan uji yang
memadai untuk hipotesis nol. Untuk sebagian
besar, uji coba fase 2 - 3 tidak dirancang untuk
menguji hipotesis tentang keselamatan.
Faktanya, titik akhir keselamatan umumnya
tidak diketahui sebelum pelaksanaan uji coba
ini, dan untuk banyak hasil keselamatan yang
diamati, orang dapat berasumsi bahwa
penelitian yang tersedia kurang bertenaga.
Pendekatan yang biasa dilakukan adalah
obat juga. Meskipun pengujian hipotesis
untuk hasil keefektifan umumnya dilakukan
dalam studi individual, biasanya tidak tepat
untuk melanjutkan dengan prosedur
pengujian hipotesis untuk hasil
keselamatan. Sebaliknya, pendekatan data
keselamatan dapat dilihat lebih sebagai
eksplorasi dan estimasi.

Diskusi ini tujuan dan pendekatan evaluasi


keselamatan pra-persetujuan memperjelas
bahwa alasan dan metode epidemiologi jelas
berguna. Kebutuhan untuk mengevaluasi
data dari semua percobaan, dengan jenis
populasi pasien yang berbeda, desain yang
berbeda, dan durasi yang berbeda membuat
pendekatan epidemiologi sangat tepat.
Pendekatan yang diperlukan adalah
pendekatan yang mengenali sifat data yang
terbatas dan menghindari interpretasi yang
berlebihan di kedua arah.

MASALAH METODOLOGI YANG


AKAN DIATUR OLEH
PENELITIAN
FARMAKOEPIDEMIOLOGI

PENDEKATAN EPIDEMIOLOSIK
UNTUK ASESSIUS PENYEBAB
EVEUTS ADVERSE IU PRA-
APPROVAL CLIUICAL UJI COBA
Peneliti klinis dan pemantau klinis secara
terus menerus meninjau laporan efek
samping yang terjadi dalam uji klinis pra-
persetujuan. Peneliti diminta untuk
memberikan penilaian klinis untuk kausalitas
setiap kejadian. Penilaian semacam itu
adalah bagian penting dari pemantauan
keamanan dalam penelitian klinis, meskipun
penilaian tersebut diketahui subjektif dan
tidak tepat14 (lihat juga Bab 32). Kriteria
untuk membantu memandu penilaian
kausalitas telah diterbitkan oleh FDA.15
Kriteria ini paling berguna bila terdapat
perbedaan yang jelas dalam gambaran klinis
kasus efek samping terkait obat dan non-
obat. Namun, untuk kejadian tak terduga
yang serius dan tidak umum di mana
gambaran klinis dari kasus terkait obat bisa
serupa dengan kasus yang tidak terkait obat,
kriteria penilaian berdasarkan perbandingan antara mengidentifikasi kejadian terkait obat yang
kelompok pasien. berpotensi dan untuk memberikan perkiraan awal
Literatur epidemiologi memberikan beberapa risiko , perkiraan risiko relatif bisa Jenis bias seleksi
set kriteria untuk membantu memutuskan ini, suatu bentuk regresi ke mean, adalah umum
apakah suatu asosiasi empiris cenderung untuk semua program penyaringan untuk nilai-nilai
menjadi sebab akibat. Kriteria yang paling besar atau kecil yang tidak biasa dan terkenal
dikenal adalah yang diusulkan pada tahun 1965 dalam literatur statistik. Salah satu contoh di mana
oleh Bradford-Hill untuk membantu hal ini tampaknya telah terjadi adalah dalam
mengevaluasi bukti yang mengaitkan merokok beberapa studi observasi vasektomi dan kanker
dengan kanker paru16 (lihat juga Bab 2). prostat.17, 18 Karena tinjauan pra-persetujuan
Kesembilan kriteria Bradford-Hill dibahas secara keamanan obat menggunakan kumpulan data yang
singkat di bawah ini karena berkaitan dengan sama untuk mengidentifikasi kemungkinan kejadian
evaluasi pengalaman buruk dalam uji klinis terkait obat dan untuk memberikan perkiraan awal
pemasaran awal. risiko , perkiraan risiko relatif bisa Jenis bias seleksi
ini, suatu bentuk regresi ke mean, adalah umum
untuk semua program penyaringan untuk nilai-nilai
Kekuatan Asosiasi besar atau kecil yang tidak biasa dan terkenal
dalam literatur statistik. Salah satu contoh di mana
Ini biasanya dikuantifikasi dalam hal rasio fungsi hal ini tampaknya telah terjadi adalah dalam
bahaya yang disesuaikan atau rasio risiko (risiko beberapa studi observasi vasektomi dan kanker
relatif), daripada nilai-p. Secara umum, semakin prostat. 17, 18 Karena tinjauan pra-persetujuan
jauh rasio dari satu kelompok, semakin kecil keamanan obat menggunakan kumpulan data yang
kemungkinannya dapat sepenuhnya disebabkan sama untuk mengidentifikasi kejadian terkait obat
oleh ketidakseimbangan faktor risiko antar yang berpotensi dan untuk memberikan perkiraan
kelompok. Pengecualian untuk ini terjadi jika rasio awal risiko , perkiraan risiko relatif bisa
didasarkan pada angka yang sangat kecil atau menjadi bias jauh dari kesatuan.
sangat dipengaruhi oleh beberapa kasus saja.
Selain itu, perlu dicatat bahwa dengan banyaknya
jenis efek samping yang sering terlihat dalam uji
klinis besar, sangat mungkin bahwa beberapa
rasio risiko yang jauh dari kesatuan akan terjadi
secara kebetulan. Beberapa perbandingan tidak
hanya mendistorsi nilai-p, tetapi juga dapat
membuat rasio risiko bias dan interval
kepercayaannya menjauh dari kesatuan. Hal ini
terjadi karena penyaringan banyak istilah
kejadian merugikan yang berbeda dan memilih
istilah dengan nilai p yang sangat rendah secara
inheren memilih risiko relatif yang bias menjauh
dari kesatuan.17 Karena interval kepercayaan
berpusat pada risiko relatif yang diamati, itu juga
akan menjadi bias jauh dari kesatuan. Jenis bias
seleksi ini, suatu bentuk regresi ke mean, adalah
umum untuk semua program penyaringan untuk
nilai-nilai besar atau kecil yang tidak biasa dan
terkenal dalam literatur statistik. Salah satu
contoh di mana hal ini tampaknya telah terjadi
adalah dalam beberapa studi observasi
vasektomi dan kanker prostat. 17, 18 Karena
tinjauan pra-persetujuan keamanan obat
menggunakan kumpulan data yang sama untuk
Itu Penting juga untuk menyadari bahwa memiliki kesempatan untuk mengikuti acara
tidak adanya hubungan antara obat dan tersebut karena memiliki paparan sinar
kejadian buruk yang diberikan harus dinilai matahari.14
dalam konteks jumlah terbatas dari pajanan
pasien dalam uji klinis pra-persetujuan. Topik
ini ditinjau dalam Panduan ICH-baris E1A, TemporaFity
yang membahas sejauh mana populasi Dalam penilaian epidemiologi dan klinis
terpapar yang diperlukan untuk menilai kausalitas, penting untuk membedakan antara
keamanan klinis untuk obat yang keduanya
dimaksudkan untuk pengobatan jangka
panjang dari kondisi yang tidak mengancam
jiwa.7, 8 Panduan tersebut mencatat bahwa

Diharapkan bahwa angka kejadian jangka


pendek (insiden kumulatif 3 bulan sekitar
1%) akan ditandai dengan baik. Peristiwa di
mana tingkat kejadian berubah selama
periode waktu yang lebih lama mungkin perlu
dikarakterisasi tergantung pada tingkat
keparahan dan pentingnya penilaian risiko-
manfaat obat. Evaluasi keamanan selama
pengembangan obat klinis tidak diharapkan
untuk mengkarakterisasi efek samping yang
jarang terjadi, misalnya, yang terjadi pada
kurang dari 1 dari 1000 pasien.

Konsistensi
Kata-kata aslinya adalah, '' Apakah [asosiasi]
telah berulang kali diamati oleh orang yang
berbeda, di tempat, keadaan dan waktu yang
berbeda. '' Ini adalah kriteria yang berguna
untuk menilai pengalaman buruk dalam
program beberapa uji klinis. Hasil yang
menunjukkan insiden yang meningkat secara
konsisten pada obat di seluruh studi
umumnya lebih meyakinkan daripada hasil di
mana peningkatan risiko sebagian besar
disebabkan oleh satu studi. Namun, telah
dicatat oleh FDA, bahwa kurangnya
konsistensi di antara uji coba mungkin hanya
mencerminkan perbedaan dalam desain uji
coba, membuat kejadian tersebut lebih kecil
kemungkinannya dalam beberapa uji coba
daripada yang lain. Misalnya, dalam analisis
gabungan dari beberapa penelitian di NDA,
terlihat insiden fototoksisitas yang sangat
rendah. Pemeriksaan studi individu
mengungkapkan bahwa dalam satu studi
tingkat fototoksisitas substansial - sebuah
temuan yang telah dikaburkan dengan
menggabungkan data. Studi ini adalah satu-
satunya studi rawat jalan dan dengan
demikian ini adalah satu-satunya pasien yang
peristiwa yang terjadi sebelum obat dimulai dan litik anemia, penyakit serum), metabolisme yang
yang terjadi setelah terapi obat dimulai. berubah, atau interaksi obat.15 Contoh klasik di
Khususnya dalam evaluasi pengalaman buruk mana waktu memberikan bukti kausalitas yang
dari studi tanpa kelompok pembanding, kadang- sangat meyakinkan adalah dalam evaluasi
kadang terjadi gejala awal suatu penyakit yang sindrom Guillain-Barre yang berhubungan
ada tetapi belum dikenali menyebabkan pasien dengan vaksin '' flu babi ''20 (lihat Gambar 28.1).
diresepkan obat, yang kemudian tampaknya
menjadi penyebab penyakit ketika itu akhirnya
didiagnosis. Ini disebut '' bias protopatik '' dan Dosis– Respon
merupakan kasus khusus dari konsep yang Efek samping yang disebabkan oleh farmako-
lebih luas dari '' perancu oleh indikasi '' (lihat Tindakan logis dari suatu obat seringkali
juga Bab 34). Contoh klasik dari bentuk bias ini bergantung pada dosis. Contohnya termasuk
terlihat dalam studi pengawasan cimetidine hipotensi akibat penggunaan obat antihipertensi
pascapemasaran yang tidak terkontrol, di mana dan perdarahan gastrointestinal dari obat
insiden karsinoma lambung yang lebih tinggi antiinflamasi nonsteroid. Untuk kejadian yang
dari yang diharapkan ditemukan di antara merugikan seperti itu, sangat penting untuk
pengguna daripada di antara nonpengguna. mengkarakterisasi bagaimana kejadian kejadian
Kemungkinan besar banyak kanker yang ada bervariasi dengan dosis pada populasi pasien
tetapi tidak terdiagnosis pada saat simetidin yang berbeda. Ini tidak hanya penting dalam
dimulai. Studi selanjutnya menunjukkan bahwa menilai kausalitas dan mengukur kejadian, tetapi
peningkatan risiko kanker lambung berkurang juga dalam memahami mekanisme dan
dengan durasi tindak lanjut, kembali ke awal memberikan panduan kepada dokter. Kasus
dengan penggunaan jangka panjang.19 gagal ginjal pada pasien dengan gagal jantung
Cara lain di mana konsep temporalitas kongestif yang diobati dengan enalapril
berperan dalam evaluasi pengalaman penghambat angiotensin converting enzyme
merugikan adalah apakah waktu reaksi dalam (ACE) memberikan contoh yang sangat baik di
kaitannya dengan durasi pemaparan konsisten mana obat penyelamat hidup pada awalnya
dengan mekanisme yang diusulkan. Dengan dianggap oleh beberapa komentator sebagai
demikian, insiden kanker yang meningkat pada nefrotoksik inheren, padahal masalah
pasien yang telah mengonsumsi obat selama sebenarnya adalah dosis awal pada pasien
beberapa tahun akan menjadi perhatian yang dengan gagal jantung kongestif berat terlalu
lebih besar daripada peningkatan insiden pada tinggi. Walaupun ACE inhibitor meningkatkan
tahun pertama terapi. Waktu memainkan peran kelangsungan hidup pasien dengan gagal
utama dalam evaluasi efek samping yang jantung kongestif, dosis yang terlalu tinggi dapat
dianggap disebabkan oleh mekanisme mematikan fungsi ginjal, karena angio-tensin-II
kekebalan (misalnya, anafilaksis, angioedema, merupakan bagian dari proses kompensasi
hemo- untuk
Figwre 28.1. Timbulnya sindrom SwiFFain-Barre yang terjadi sampai hari vaksinasi.16 Direproduksi dengan izin.
mempertahankan tekanan perfusi ginjal yang yang diketahui tentang sejarah alam dan biologi
adekuat saat menghadapi curah jantung yang peristiwa tersebut. Dalam hal ini, bukti biologis dan
rendah. Contoh ini menggambarkan pentingnya laboratorium
memahami hubungan patofisiologi dan dosis-
respons dalam mengevaluasi keamanan obat.

Bukti Eksperimen
Bukti dari percobaan pada hewan atau dari uji
klinis pada manusia sebelumnya dapat menjadi
sangat penting dalam membantu menafsirkan
pengalaman yang merugikan. Studi hewan yang
dirancang Uell dapat sangat membantu dalam
menentukan sejauh mana hasil hewan dapat
diterapkan pada manusia. Di sisi lain, penelitian
hewan yang dirancang dengan buruk dapat
menghasilkan hasil yang menyesatkan, yang
memerlukan eksperimen lebih lanjut yang
dirancang dengan cermat untuk
memperbaikinya.

BioFogicaF PFawsibiFity
Dalam pernyataan asli masuk akal biologis
sebagai salah satu pertimbangan dalam menilai
kausalitas, Bradford-Hill mencatat

Itu akan sangat membantu jika penyebab yang


kami curigai masuk akal secara biologis. Tetapi
ini adalah fitur yang saya yakin tidak dapat kami
tuntut. Apa yang secara biologis masuk akal
tergantung pada pengetahuan biologis pada
saat itu.

Dia melanjutkan dengan mencatat, di antara


contoh-contoh lain, bahwa peran rubella dalam
menyebabkan malformasi kongenital pada
awalnya diragukan atas dasar dugaan
kurangnya kemasukakalan biologis.16 Meskipun
kami menganggap masuk akal biologis, penting
untuk disadari bahwa itu bisa menyesatkan di
kedua arah. Akan tetapi, perlu dicatat bahwa
beberapa ahli epidemiologi telah menyatakan
pandangan bahwa terlalu sedikit perhatian saat
ini diberikan pada masuk akal biologis dalam
tinjauan bukti epidemiologi.21

Koherensi
Penafsiran sebab-akibat yang didalilkan tidak
boleh secara serius bertentangan dengan apa
dapat memperkuat interpretasi kausal, tetapi khusus dinilai dalam obat yang bersifat
kekurangan itu tidak dapat digunakan untuk menenangkan? Jika tidak, ini bisa menjadi
dasar untuk tindakan tanpa persetujuan, atau
membatalkannya. sebagai alternatif, studi fase 4 untuk pengujian
tambahan ....
AnaFogy
Oleh karena itu, penting untuk mengantisipasi
Penalaran dengan analogi sering berfungsi potensi toksisitas berbasis mekanisme dan
sebagai dasar untuk memiliki ambang batas merancang obat
yang lebih rendah untuk menilai suatu
peristiwa buruk yang secara kausal
berhubungan dengan satu obat dalam suatu
kelas ketika efek yang sama dianggap terkait
secara kausal dengan obat lain di kelas
tersebut. Penalaran semacam itu bahkan
lebih problematis daripada penalaran yang
didasarkan pada kemasukakalan biologis dan
kriteria ini telah dikritik karena berpotensi
menyesatkan. Namun, perlu dicatat bahwa
beberapa jenis kejadian merugikan biasanya
cukup terkait dengan obat-obatan sehingga
layak diantisipasi sebagai topik yang mungkin
diminta oleh badan pengatur untuk ditangani
secara khusus. Dokumen panduan peninjau
medis FDA14 menyatakan bahwa

Terdapat daftar efek samping yang semakin


luas yang sekarang secara rutin kita pikirkan
saat meninjau obat baru, misalnya, sedasi,
efek antikolinergik, efek vasodilator,
perpanjangan interval QT, takikardia, efek
agonis beta, hepatotoksisitas, efek
hematologis, seperti neutropenia. Semua
masalah standar ini harus ditangani secara
khusus dalam sistem tubuh yang sesuai.

Dokumen tersebut menyarankan agar


peninjau medis melakukan '' tinjauan sistem
tubuh '' untuk membantu menilai apakah
potensi masalah keamanan dalam setiap
sistem tubuh telah dievaluasi secara
memadai14

... dalam setiap sistem tubuh, pengkaji harus


mengomentari kecukupan program
pengembangan dalam mengevaluasi obat
baru yang berkaitan dengan sistem tubuh
yang bersangkutan. Ini menimbulkan
pertanyaan apakah '' semua tes yang dapat
diterapkan secara wajar '' dilakukan untuk
menilai keamanan obat baru atau tidak.
Apakah semua pengujian hewan yang
sesuai telah dilakukan? Apakah semua uji
klinis yang sesuai telah dilakukan? Apakah
semua temuan yang berpotensi penting
dieksplorasi secara memadai, misalnya,
sejauh mana gangguan psikomotor secara
program pengembangan untuk mengatasi di Bab 32.
masalah yang dapat diantisipasi dan diuji secara
wajar. Hal ini membutuhkan pemahaman baik
farmakologi senyawa dan kelasnya serta riwayat
alami dan epidemiologi penyakit yang diobati.

Kekhusus
an

Penemuan bahwa efek samping memiliki


presentasi yang sangat spesifik atau terkait
dengan histopatologi tertentu dapat menjadi
bukti yang berguna dalam mendukung
kausalitas. Tidak adanya spesifisitas dalam studi
epidemiologi sering kali bermanifestasi sebagai
peningkatan hubungan positif antara paparan
dan sejumlah besar hasil yang tidak terkait.
Temuan seperti itu meningkatkan kemungkinan
pembaur yang tidak terkendali atau bias seleksi.
Singkatnya, sementara kriteria Bradford-Hill
pada awalnya diusulkan untuk digunakan dalam
menafsirkan bukti dari studi observasi, mereka
juga memberikan kerangka kerja yang baik
untuk mengevaluasi bukti dari perbandingan
yang tidak direncanakan dari pengalaman
merugikan dalam uji klinis pra-persetujuan.
Pendekatan lain untuk menilai kausalitas
adalah melalui penilaian kausalitas Bayesian,
22, 23 yang menyediakan kerangka kerja untuk
menggunakan informasi klinis dan epidemiologi
untuk menghitung kemungkinan bahwa obat
tertentu menyebabkan serangkaian kejadian
tertentu pada pasien tertentu. Dalam penilaian
kausalitas Bayesian pernyataan bahwa obat '' D
'' menyebabkan peristiwa '' E '' didefinisikan
sebagai peristiwa yang tidak akan terjadi
sebagaimana dan ketika terjadi, jika obat '' D ''
tidak terjadi. dikelola. Dengan menggunakan
definisi ini, penilaian kausalitas Bayesian dimulai
dengan menguraikan kalkulasi probabilitas
penyebab menjadi sejumlah subkalkulasi,
beberapa di antaranya menggunakan informasi
epidemiologi dan lainnya menggunakan
informasi farmakologis dan medis khusus untuk
kasus. Jadi, daripada menjadi alternatif untuk
penilaian epidemiologi, Penilaian kausalitas
Bayesian membuat penilaian epidemiologi
sebagai bagian (agak tersembunyi) dari proses
yang menghasilkan probabilitas numerik
penyebab. Analisis Bayesian dibahas lebih rinci
Metode Analisis Statistik dalam terapi. Ini adalah bagian dari topik umum
tentang modifikasi efek pada waktu terapi,
Meskipun desain studi kohort dan studi seperti yang dibahas di tempat lain24 (lihat juga
kasus-kontrol umumnya digunakan dalam Bab 43). Waktu orang terpapar untuk setiap
farmakokidemiologi pascapemasaran, studi pasien dengan demikian paling sering diukur
pra-pemasaran biasanya hanya melibatkan dari hari pertama kali terpapar obat yang diteliti,
desain kohort. Salah satu masalah yang hingga lebih awal dari (i) tanggal tindak lanjut
paling umum dalam farmakoepidemiologi terakhir untuk pasien atau (ii) hari pertama
pra-pemasaran adalah membandingkan pasien mengalami kejadian buruk. Saat
kejadian efek samping yang diberikan dalam menganalisis insiden, penting untuk meninjau
kelompok pasien yang terpajan obat data untuk setiap bukti tren temporal dalam
penelitian dengan kejadian dalam kelompok kaitannya dengan dimulainya terapi. Jika tren
kontrol historis yang dipilih secara tepat. Di seperti itu ditemukan, mungkin perlu membuat
sini insiden digunakan dalam arti perhitungan risiko terpisah untuk jendela waktu
epidemiologis, di mana pembilang mengacu yang berbeda dalam terapi. Ini adalah bagian
pada jumlah kejadian (hanya menghitung dari topik umum tentang modifikasi efek pada
kejadian awal pada setiap pasien) dan waktu terapi, seperti yang dibahas di tempat
penyebut sering mengacu pada total waktu lain24 (lihat juga Bab 43). sampai dengan (i)
pevzon di vizk selama paparan obat studi, tanggal tindak lanjut terakhir untuk pasien atau
kadang-kadang mengacu pada sebagai (ii) hari pertama kali pasien mengalami efek
kepadatan insiden. Waktu orang yang samping. Saat menganalisis insiden, penting
berisiko biasanya diukur dalam pevzon dayz, untuk meninjau data untuk setiap bukti tren
di mana setiap pasien menyumbang satu temporal dalam kaitannya dengan dimulainya
orang setiap hari untuk setiap hari dia terapi. Jika tren seperti itu ditemukan, mungkin
menggunakan obat studi dan berisiko untuk perlu membuat perhitungan risiko terpisah untuk
kejadian buruk yang diberikan. Waktu orang jendela waktu yang berbeda dalam terapi. Ini
terpapar untuk setiap pasien dengan adalah bagian dari topik umum tentang
demikian paling sering diukur dari hari modifikasi efek pada waktu terapi, seperti yang
pertama kali terpapar obat yang diteliti, dibahas di tempat lain24 (lihat juga Bab 43).
hingga lebih awal dari (i) tanggal tindak lanjut sampai dengan (i) tanggal tindak lanjut terakhir
terakhir untuk pasien atau (ii) hari pertama untuk pasien atau (ii) hari pertama kali pasien
pasien mengalami kejadian buruk. Saat mengalami efek samping. Saat menganalisis
menganalisis insiden, penting untuk meninjau insiden, penting untuk meninjau data untuk
data untuk setiap bukti tren temporal dalam setiap bukti tren temporal dalam kaitannya
kaitannya dengan dimulainya terapi. Jika tren dengan dimulainya terapi. Jika tren seperti itu
seperti itu ditemukan, mungkin perlu ditemukan, mungkin perlu membuat perhitungan
membuat perhitungan risiko terpisah untuk risiko terpisah untuk jendela waktu yang
jendela waktu yang berbeda dalam terapi. Ini berbeda dalam terapi. Ini adalah bagian dari
adalah bagian dari topik umum tentang topik umum tentang modifikasi efek pada waktu
modifikasi efek pada waktu terapi, seperti terapi, seperti yang dibahas di tempat lain24
yang dibahas di tempat lain24 (lihat juga Bab (lihat juga Bab 43).
43). Waktu orang terpapar untuk setiap Misalnya Suissa dan rekan-rekannya baru-baru
pasien dengan demikian paling sering diukur ini
dari hari pertama kali terpapar obat yang menunjukkan bahwa ketika risiko dalam
diteliti, hingga lebih awal dari (i) tanggal kaitannya dengan durasi terapi diperhitungkan
tindak lanjut terakhir untuk pasien atau (ii) dalam membandingkan risiko tromboemboli
hari pertama pasien mengalami kejadian vena di antara pengguna baru kontrasepsi oral
buruk. Saat menganalisis insiden, penting generasi kedua dan ketiga, kejadian pada kedua
untuk meninjau data untuk setiap bukti tren kelompok jauh lebih dekat daripada yang
temporal dalam kaitannya dengan dimulainya ditemukan dalam analisis sebelumnya dimana
terapi. Jika tren seperti itu ditemukan, pendekatan ini belum pernah digunakan.25
mungkin perlu membuat perhitungan risiko Fenomena ini telah disebut "efek modifikasi oleh
terpisah untuk jendela waktu yang berbeda durasi terapi" 24 atau "deplesi kerentanan" .26
Analisis peristiwa dalam kaitannya dengan
waktu orang dapat dianalisis dengan regresi
Cox, regresi Poisson, 27 atau dengan
kepadatan insiden bertingkat.
komputasi28 menggunakan paket perangkat lunak diketahui. Jika IE adalah insiden total dalam
standar, seperti Stata atau SAS. Jika ukuran komunitas yang terpapar, maka IE (1 - AR) E
sampel sangat kecil, interval kepercayaan pada adalah insiden
estimasi risiko relatif bertingkat dapat dihitung
dengan metode yang tepat.29 Metode analitik
dan batasannya dibahas lebih lanjut dalam
referensi standar.28, 30 Masalah yang sering
muncul termasuk perhitungan estimasi titik dan
interval rasio morbiditas atau mortalitas standar
(SMRs) (30, p 65), membandingkan rasio risiko
yang disesuaikan untuk berbagai kelompok
pasien (30, pp 106-109), dan pengujian untuk
heterogenitas (mewakili modifikasi efek
potensial) dan tren dosis-respons (30 , hal 110).
Seperti semua studi epidemiologi, penting untuk
melakukan pendekatan analisis ini dengan
pengenalan aspek biologis dan klinis dari
masalah, serta dengan pemahaman tentang
makna dan batasan metode komputasi formal.
Sejak evaluasi epidemiologi pra-pemasaran
biasanya memiliki untuk dilakukan di bawah
batasan waktu yang ketat, terkadang perlu
menggunakan data yang dipublikasikan untuk
membantu memperkirakan risiko. Salah satu
metode yang telah digunakan dalam
epidemiologi lingkungan, tetapi tampaknya
belum digunakan dalam farmakopidemiologi,
melibatkan penggunaan faktor risiko dalam
kasus-kasus bersama dengan risiko relatif dari
studi yang diterbitkan untuk menghasilkan rasio
kejadian yang disesuaikan.31 Menggunakan
metode ini , seseorang dapat menghitung
perbandingan risiko dengan kelompok kontrol
eksternal di mana prevalensi faktor risiko
berbeda dari kasus yang terjadi dalam studi
klinis.
Dean dan kolega31 mempresentasikan
metode ini dan menggunakannya untuk
menentukan apakah peningkatan yang diamati
pada kejadian kanker payudara di satu
komunitas dengan persediaan air yang
terkontaminasi lebih tinggi daripada di
komunitas sekitarnya, setelah menyesuaikan
perbedaan dalam prevalensi faktor risiko yang
diketahui untuk kanker payudara. Metode
penyesuaian menggunakan fraksi risiko atribut
populasi (AR) untuk setiap populasi, yaitu, fraksi
risiko dalam setiap populasi - yang disebabkan
oleh faktor risiko yang diketahui (32, p 163).
Fraksi komplementer, 1 AR, adalah fraksi risiko
yang tidak terkait dengan faktor risiko yang
kanker payudara dalam komunitas yang kadang-kadang ini adalah satu-satunya pasien
terpapar yang tidak disebabkan oleh faktor yang mendapatkan informasi tentang faktor
risiko yang diketahui. Kuantitas yang sesuai, risiko penting. Pendekatan ini tampaknya
IC (1 AR) C, adalah kejadian kanker payudara berguna terutama dalam studi obat
di komunitas pembanding yang tidak terkait nonkomparatif untuk memberikan
- gambaran
dengan faktor risiko yang diketahui. Oleh kasar apakah apa yang tampak sebagai
karena itu, perbandingan kedua jumlah peningkatan insiden kejadian yang merugikan
tersebut adalah rasio kejadian kanker dapat dikaitkan dengan prevalensi yang lebih
payudara besar dari faktor risiko pada kelompok yang
tidak disebabkan oleh faktor risiko yang diketahui. terpapar, relatif terhadap prevalensi di beberapa
Ini adalah rasio risiko yang menarik untuk kelompok. kelompok kontrol sejarah. Misalnya,
membandingkan risiko di kedua komunitas, sambil metode ini tampaknya berguna dalam
menyesuaikan perbedaan dalam prevalensi faktor mengevaluasi efek samping di antara
risiko. sekelompok pasien yang sangat sakit dalam
Kebaruan dari pendekatan ini terletak pada program penggunaan yang penuh kasih.
penggunaan prevalensi faktor risiko hanya Keuntungan dari hanya membutuhkan data
dalam kasus untuk memperkirakan fraksi faktor risiko dari kasus-kasus tersebut adalah
risiko yang dapat diatribusikan, AR. Metode bahwa terkadang ini adalah satu-satunya pasien
untuk melakukan ini diuraikan oleh Bruzzi dan yang informasi tentang faktor risiko penting
rekan (33, persamaan (6)) dan melibatkan Pendekatan ini tampaknya berguna terutama
penggunaan informasi yang dipublikasikan dalam studi obat nonkomparatif untuk
tentang risiko relatif yang terkait dengan faktor memberikan gambaran kasar apakah apa yang
risiko yang diketahui untuk menghitung nilai tampak sebagai peningkatan insiden kejadian
AR untuk komunitas yang terpapar dan yang merugikan dapat dikaitkan dengan
komunitas kontrol. Di sini informasi dari prevalensi yang lebih besar dari faktor risiko
sumber yang diterbitkan digunakan untuk pada kelompok yang terpapar, relatif terhadap
menghitung risiko relatif untuk setiap kasus prevalensi di beberapa kelompok. kelompok
berdasarkan semua faktor risiko yang kontrol sejarah. Misalnya, metode ini tampaknya
diketahui untuk kasus tersebut, relatif berguna dalam mengevaluasi efek samping di
terhadap beberapa kelompok referensi. Tentu antara sekelompok pasien yang sangat sakit
saja, kelompok referensi yang sama dan dalam program penggunaan yang penuh kasih.
informasi risiko relatif harus digunakan untuk Keuntungan dari hanya membutuhkan data
kasus-kasus di komunitas yang terpapar dan faktor risiko dari kasus-kasus tersebut adalah
kasus di komunitas kontrol. Salah satu bahwa terkadang ini adalah satu-satunya pasien
kelemahan utama dari pendekatan ini adalah yang informasi tentang faktor risiko penting
bahwa tidak ada metode untuk relatif terhadap prevalensi di beberapa
mengungkapkan ketidakpastian statistik dari kelompok kontrol historis. Misalnya, metode ini
rasio insiden yang dihasilkan telah tampaknya berguna dalam mengevaluasi efek
dipublikasikan. Pendekatan ini tampaknya samping di antara sekelompok pasien yang
berguna terutama dalam studi obat sangat sakit dalam program penggunaan yang
nonkomparatif untuk memberikan gambaran penuh kasih. Keuntungan dari hanya
kasar apakah apa yang tampak sebagai membutuhkan data faktor risiko dari kasus-
peningkatan insiden kejadian yang merugikan kasus tersebut adalah bahwa terkadang ini
dapat dikaitkan dengan prevalensi yang lebih adalah satu-satunya pasien yang informasi
besar dari faktor risiko pada kelompok yang tentang faktor risiko penting relatif terhadap
terpapar, relatif terhadap prevalensi di prevalensi di beberapa kelompok kontrol
beberapa kelompok. kelompok kontrol historis. Misalnya, metode ini tampaknya
sejarah. Misalnya, metode ini tampaknya berguna dalam mengevaluasi efek samping di
berguna dalam mengevaluasi efek samping di antara sekelompok pasien yang sangat sakit
antara sekelompok pasien yang sangat sakit dalam program penggunaan yang penuh kasih.
dalam program penggunaan yang penuh Keuntungan dari hanya membutuhkan data
kasih. Keuntungan dari hanya membutuhkan faktor risiko dari kasus-kasus tersebut adalah
data faktor risiko dari kasus-kasus ini adalah bahwa terkadang ini adalah satu-satunya pasien
yang informasi tentang faktor risiko penting
efek samping tersedia.

Persyaratan Teknologi Informasi


Re- farmakoepidemiologi pemasaran awal yang
efektif membutuhkan perencanaan yang cukup
maju untuk dibuat
yakin bahwa informasi dapat dikumpulkan, penggunaan mereka secara efektif meningkat
dianalisis, diringkas, ditinjau, dan dilaporkan secara dramatis, seperti halnya potensi
dalam beberapa jam atau hari. Agar data kesenjangan produktivitas dari penggunaan mereka
historis berguna, data tersebut harus tersedia secara tidak efektif.34 Misalnya, permintaan oleh
secara cukup rinci dari sumber yang badan pengatur untuk analisis jenis data
dipublikasikan atau dari kumpulan data yang laboratorium tertentu pada semua pasien yang
ada yang dapat diakses, dianalisis, dan terpapar
diperiksa kesalahannya dalam satu atau dua
hari. Hal ini hanya dapat dilakukan jika
seseorang dapat mengantisipasi setidaknya
beberapa jenis masalah yang mungkin muncul
dan memiliki sumber informasi epidemiologi
yang sesuai yang dapat diakses.
Selain itu, organisasi manajemen data uji
klinis harus mampu menghasilkan informasi
paparan pasien yang akurat dan terperinci dari
banyak uji coba yang berbeda di sejumlah
negara yang berbeda. Ini lebih sulit daripada
yang mungkin terlihat pada awalnya. Karena
peraturan persyaratan pelaporan, informasi
pengalaman buruk (pembilang) biasanya akan
terbaru dalam beberapa hari, sementara
informasi paparan pasien (penyebut) mungkin
tertinggal beberapa minggu dan mungkin belum
memiliki informasi kovariat penting dan
demografi secara akurat. formulir dpt.
Mendapatkan persetujuan obat baru secara
tepat waktu dapat bergantung pada kemampuan
untuk menjawab pertanyaan keselamatan
dengan cepat dan akurat, dan itu dapat
bergantung pada cara pengelolaan data
dikelola, diatur, dan diperlengkapi. Salah satu
faktor pembatas kecepatan dalam mendapatkan
persetujuan tepat waktu adalah tenaga yang
dibutuhkan untuk memproses data uji klinis di
seluruh dunia pada ribuan pasien dari berbagai
negara secara akurat. Ini memerlukan
pembuatan analisis efikasi dan keamanan
standar dan analisis keamanan ad hoc khusus
yang diperlukan untuk menjawab pertanyaan
yang diajukan oleh pengulas di badan pengatur
obat. Masalah manajemen data yang
ditimbulkan oleh kebutuhan untuk menjawab
pertanyaan keamanan ad hoc secara cepat
berbeda dari yang ditimbulkan oleh kebutuhan
akan analisis statistik formal mengenai efikasi
yang diperlukan untuk persetujuan obat. Untuk
menjadi sukses,
Sebagai kapabilitas potensial dari manajemen
data
sistem meningkat, potensi manfaat dari
mempelajari obat selama lebih dari dua bulan keamanan obat pra-pemasaran adalah upaya
mungkin hanya memerlukan satu atau dua kolaboratif yang membutuhkan kemampuan
hari untuk mendapatkan respons jika data tidak hanya untuk menanggapi pertanyaan
dari semua penelitian di seluruh dunia dengan cepat dan akurat, tetapi juga untuk
disimpan sehingga kueri dapat segera mengenali dan menjawab pertanyaan yang
dijalankan terhadap seluruh database. seharusnya diajukan tetapi sebenarnya tidak.
Namun, permintaan bisa memakan waktu Kadang-kadang permintaan awal dari kelompok
berminggu-minggu dan menghabiskan lebih klinis atau pengawas di sebuah perusahaan
banyak tenaga kerja langka yang sangat kepada kelompok epidemiologi meminta tabulasi
dibutuhkan untuk tugas-tugas lain jika „data atau penghitungan khusus, yang sebenarnya
spesifik yang diminta disimpan secara mungkin tidak mewakili cara yang paling tepat
berbeda oleh negara yang berbeda; cara untuk mendekati masalah. Permintaan yang
data disimpan membuat pemrograman dikirimkan melalui beberapa perantara sering
khusus diperlukan; keputusan telah dibuat berubah makna, sehingga apa yang akhirnya
untuk tidak memiliki penyimpanan komputer sampai ke orang yang bertanggung jawab untuk
terpusat dari data spesifik yang dibutuhkan; analisis mungkin sangat berbeda dari apa yang
metode laboratorium yang digunakan di ditanyakan pada awalnya. Jika permintaan asli
berbagai negara berbeda dan file terjemahan adalah pertanyaan tertulis (misalnya, dari badan
silang tidak disimpan secara terpusat; ada pengatur), penting untuk membaca pertanyaan
masalah dalam memasukkan data, diperiksa, tertulis yang sebenarnya dan pertanyaan
dan tersedia untuk dianalisis secara tepat sekitarnya.
waktu; atau ada hambatan organisasi lainnya
untuk menghasilkan tabulasi dan analisis
dunia yang terpadu. Selama tinjauan regulasi
obat baru, banyak analisis standar dan ad
hoc harus dilakukan untuk berbagai badan
regulasi di berbagai negara. Perbedaan
antara pengelolaan dan analisis data klinis
yang efektif dan agak kurang efektif dapat
dengan mudah diterjemahkan ke dalam
perbedaan beberapa minggu dalam waktu
persetujuan obat. Perbedaan tersebut dapat
menyebabkan hilangnya pendapatan
substansial untuk setiap obat baru.
Perbedaan antara pengelolaan dan analisis
data klinis yang efektif dan agak kurang
efektif dapat dengan mudah diterjemahkan
ke dalam perbedaan beberapa minggu dalam
waktu persetujuan obat. Perbedaan tersebut
dapat menyebabkan hilangnya pendapatan
substansial untuk setiap obat baru.
Perbedaan antara pengelolaan dan analisis
data klinis yang efektif dan agak kurang
efektif dapat dengan mudah diterjemahkan
ke dalam perbedaan beberapa minggu dalam
waktu persetujuan obat. Perbedaan tersebut
dapat menyebabkan hilangnya pendapatan
substansial untuk setiap obat baru.

SOLUSI YANG TERSEDIA SAAT INI

Investigasi epidemiologi dari masalah


konteks sebelum mencoba menjawab versi yang setelah dilakukan kontrol untuk beberapa
diparafrasekan darinya.
Seperti semua konsultasi epidemiologi dan
statistik, cara terbaik untuk mendekati
permintaan konsultasi tentang masalah
keamanan potensial dengan obat investigasi
pemasaran awal adalah dengan pertama-tama
memahami konteks yang lebih luas seputar
penyelidikan segera. Ini termasuk mendapatkan
setidaknya pemahaman dasar tentang
farmakologi, mekanisme kerja, profil toksisitas
praklinis, dan profil keamanan klinis dari
senyawa tersebut. Ini juga memerlukan
pemahaman tentang karakteristik dan
komorbiditas populasi pasien di mana obat
tersebut telah dipelajari. Akhirnya, dibutuhkan
pengetahuan tentang bagaimana dan dalam
konteks apa pertanyaan itu muncul. Kajian atas
beberapa studi kasus mungkin dapat membantu
dalam menyampaikan konsep-konsep ini.
Salah satu contoh, yang menggambarkan
interaksi antara farmakologi klinis dan
epidemiologi, melibatkan kejang pada pasien
rawat inap yang sakit parah dengan infeksi gram
negatif sistemik yang diobati dengan antibiotik
Ø-laktam, imipnem / cilastatin. Selama uji klinis
acak awal, beberapa kejang dilaporkan, baik
dengan imipenem / cilastatin atau dengan
antibiotik kontrol. Dalam studi nonkomparatif
berikutnya, peningkatan jumlah kejang dicatat,
seringkali pada pasien dengan faktor
predisposisi, seperti fungsi ginjal yang
terganggu yang dapat mengubah metabolisme
obat dan mempengaruhi kadar serum antibiotik.
Hubungan risiko kejang dengan tingkat antibiotik
secara biologis masuk akal, mengingat sifat
epileptogenik yang diketahui dari antibiotik Ø-
laktam. Pada saat studi ini dilakukan,
Untuk mempelajari risiko kejang dalam
kaitannya dengan kadar serum, studi
farmakologi klinis ditinjau untuk menentukan
bagaimana kadar serum bervariasi dengan
dosis, berat badan, jenis kelamin, usia, dan
fungsi ginjal. Persamaan dikembangkan untuk
memprediksi tingkat serum sebagai fungsi dari
parameter ini. Kadar serum yang diprediksi
kemudian digunakan sebagai satu variabel
dalam analisis risiko kejang pada pasien uji
klinis nonkomparatif. Ditemukan bahwa risiko
kejang secara kuat dan independen
berhubungan dengan prediksi kadar serum,
faktor risiko kejang yang tidak terkait obat.35
Namun, pada saat yang sama, faktor lain
yang ditemukan terkait dengan risiko kejang
pada pasien yang menerima imipenem /
cilastatin juga ditemukan menjadi faktor risiko
kejang pada pasien yang tidak menerima
imipenem / cilastatin.dll Faktor-faktor ini
termasuk riwayat kejang, gangguan sistem
saraf pusat, dan gangguan ginjal.36 Usia
tidak dapat memprediksi kejang saat
penyesuaian untuk faktor di atas dibuat.
Studi ini menggambarkan konsep
phavmaco-epidemiology dalam sebuah studi
di mana metode farmakologi klinis dan
epidemiologi sama-sama digunakan untuk
menyelidiki dan memecahkan masalah yang
muncul selama uji klinis praparting. Ini juga
menggambarkan poin penting bahwa hanya
mengukur risiko dan mengidentifikasi pasien
pada peningkatan risiko tidak akan cukup. Hal
yang diperlukan adalah mengidentifikasi
langkah-langkah untuk membantu
mengurangi risiko dan membantu mendidik
dokter tentang perlunya penyesuaian dosis.
Penyelidikan terhadap risiko kejang
menyebabkan perbaikan informasi resep
dengan rekomendasi yang lebih baik untuk
penyesuaian dosis dengan adanya gangguan
fungsi ginjal.
Sebuah ilustrasi metode statistik untuk studi
kohort farmakoepidemiologi disediakan oleh
sebuah penelitian yang membandingkan
kejadian sindrom Guillain-Barre yang diamati
di antara penerima vaksin hepatitis-B yang
diturunkan dari plasma dengan yang
diharapkan pada populasi umum, usia dalam
analisis bertingkat.37 Meskipun penelitian ini
melibatkan data pascapemasaran, ini
memberikan ilustrasi yang baik tentang jenis
metode penelitian kohort yang biasanya
digunakan dalam analisis prapemasaran.
Selama tiga tahun pertama penggunaan
vaksin yang dipasarkan, sembilan kasus
sindrom Guillain-Barre dilaporkan di antara
para penerima vaksin. Enam dari sembilan
kasus terjadi dalam enam minggu setelah
dosis pertama dan tiga sisanya terjadi dalam
delapan minggu setelah dosis kedua atau
ketiga. (Vaksin diberikan dalam tiga suntikan,
pertimbangkan empat analisis berdasarkan dua spektrum efek samping setelah varicella alami.
jendela waktu (enam minggu atau delapan Ini menggambarkan poin bahwa untuk
minggu) yang diterapkan baik untuk dosis mengukur risiko yang terkait dengan intervensi
pertama saja atau untuk ketiga dosis. Jumlah terapeutik atau profilaksis, seringkali perlu
total vaksin diperkirakan dari data penjualan dan mengembangkan informasi tambahan tentang
distribusi usia diperkirakan dari survei. Data perjalanan alami penyakit itu sendiri.40
perbandingan diperoleh tentang kejadian Penelitian semacam itu perlu dimulai sangat
sindrom Guillain-Barre spesifik usia di beberapa awal dalam pengembangan obat atau vaksin
studi, termasuk studi berbasis komunitas untuk dapat memiliki informasi yang tersedia
tentang sindrom Guillain-Barre di antara saat diperlukan untuk mengatasi masalah
penduduk Olmsted County, MN. Karena jumlah keamanan yang muncul dalam studi klinis.
kasus dalam vaksin sangat kecil, interval Contoh ketiga mengevaluasi risiko
kepercayaan tentang risiko relatif dihitung angioedema dalam kaitannya dengan
dengan metode binomial yang tepat.29 Risiko penghambat enzim pengubah angiotensin,
relatif yang disesuaikan usia dalam empat berdasarkan data dari tiga penelitian besar yang
analisis berkisar dari nilai terendah 1,7 (interval masing-masing melibatkan sekitar 12.000
kepercayaan 95% „0,8 - 3.6), berdasarkan pasien.41 Penelitian sebelumnya menunjukkan
sembilan kasus yang terjadi dalam interval bahwa angioedema lebih sering terjadi pada
berisiko selama 8 minggu setelah masing- awal terapi daripada kemudian dalam terapi.
masing dari tiga dosis, dengan nilai tertinggi 3. Hipotesis ini diuji dengan memeriksa kejadian
1.3 - 8.3), berdasarkan enam kasus yang sebagai fungsi waktu dalam terapi. Ditemukan
terjadi dalam interval berisiko enam minggu bahwa kejadian pada minggu pertama terapi
setelah dosis pertama saja (37, Tabel 6). adalah sekitar satu kasus per 3000 pasien per
Meskipun pembilang (jumlah kasus) dalam minggu; setelah itu kejadiannya sekitar 14 kali
analisis yang terakhir lebih sedikit daripada yang lipat lebih rendah, tanpa bukti adanya
sebelumnya, penyebut (waktu orang yang kecenderungan temporal dalam kejadian setelah
berisiko) juga lebih sedikit, dan risiko relatif yang minggu pertama terapi (Gambar 28.2).
disesuaikan dengan usia lebih tinggi. Studi ini menggambarkan beberapa poin
Contoh lain melibatkan pertanyaan apakah penting. Pertama, penting untuk menetapkan
herpes zoster mungkin diharapkan terjadi lebih definisi kasus yang jelas dalam setiap studi
sering setelah vaksinasi dengan vaksin varicella epidemiologi. Kegagalan melakukan hal ini
virus hidup (cacar air) daripada mengikuti dapat terus menimbulkan kebingungan tentang
varicella alami. Ditemukan bahwa kejadian dan apa yang dihitung. Definisi kasus epidemiologi
karakteristik klinis herpes zoster pada masa mungkin berbeda dari definisi kasus apa pun
kanak-kanak setelah varicella alami tidak cukup yang digunakan untuk pelaporan regulasi.
diketahui untuk memungkinkan adanya (Definisi terakhir biasanya inklusif secara
perbandingan yang bermakna dengan kasus maksimal, sedangkan definisi pertama mungkin
herpes zoster masa kanak-kanak setelah lebih restriktif.) Dalam penelitian ini, definisi
vaksinasi dengan vaksin varicella. Hal ini kasus klinis dibuat dengan berkonsultasi dengan
menyebabkan studi epidemiologi untuk ahli klinis dalam diagnosis dan pengobatan
mendokumentasikan kejadian dan gambaran angioedema. Menggunakan definisi kasus ini,
klinis herpes zoster setelah varicella alami.38 semua laporan kasus yang mungkin mewakili
Ditemukan bahwa herpes zoster pada anak- angioedema ditinjau ulang, diklasifikasikan,
anak jauh lebih umum daripada yang disarikan, dan digunakan dalam menghitung
diperkirakan sebelumnya dan juga jauh lebih kejadian. Kedua, penelitian ini menggambarkan
ringan daripada herpes zoster pada orang pentingnya pemeriksaan risiko dalam kaitannya
dewasa. Menggunakan data ini sebagai titik dengan waktu terapi. 24-26 Setiap pola temporal
perbandingan, yang terdeteksi akan memiliki relevansi klinis.
Dalam contoh ini, yang dibutuhkan adalah Lebih lanjut, kegagalan untuk memperhitungkan
lebih banyak informasi tentang kejadian dan perbedaan temporal dapat membatalkan
klinis
perhitungan risiko relatif. Akhirnya, penelitian
ini menunjukkan bagaimana menggabungkan
analisis epidemiologi dengan tinjauan klinis
dari laporan kasus sehingga tidak hanya
untuk mengukur insiden dan pola temporal
kejadian.
Gambar 28.2. Angioedema berhubungan dengan penghambatan enzim pengubah angiotensin. Insiden dalam
kaitannya dengan waktu pada drwg. Denda menunjukkan 95% interval kepercayaan pada tingkat insiden yang
diamati. Batang centraF pada setiap Fine menunjukkan tingkat insiden yang diamati. Singkatan untuk tiga
stwdies yang mendasari tarif ini adalah PMS = postmarketing swrveiFFance stwdy, CDSP = cFinicaF
deveFopment stwdy program, dan PEM = prescription event monitoring stwdy. Ini dijelaskan dalam pwbFication
dari mana data ini diambil, dengan izin

efek samping, tetapi juga untuk harus dianggap sebagai salah satu langkah
menggambarkan gambaran klinis dan spektrum pertama dalam pengembangan obat,
keparahannya.

MASA DEPAN

Aplikasi farmakoepidemiologi pra-pemasaran


dan pascapemasaran berbeda dalam kecepatan
respons yang diperlukan dan dalam kenyataan
bahwa ambang batas untuk menghentikan
paparan obat pada manusia lebih rendah
sebelum persetujuan pasar daripada setelah
persetujuan pasar. Selain itu,
farmakoepidimologi pemasaran awal
menggunakan desain studi kohort hampir
secara eksklusif, sedangkan farmakoepidimologi
pascapemasaran sering juga menggunakan
desain studi kasus-kontrol. Pemantauan
keamanan dalam uji klinis dapat ditingkatkan
dengan mengantisipasi pertanyaan potensial
dan mengatur sumber data terlebih dahulu untuk
menjawabnya secepat mungkin. Memiliki sistem
manajemen data yang responsif sangat penting
untuk aplikasi farmakoepidemiologi pra-
pemasaran seperti halnya untuk seluruh proses
pengembangan obat. Perencanaan epidemiologi
persetujuan. Hal ini membutuhkan upaya
untuk membangun dan memelihara gudang
kejadian penyakit dan data sejarah alam dari
survei pemerintah, rekaman data penggunaan
publik dari studi pemerintah, publikasi, dan
sumber lain.42 Ini juga memerlukan studi
epidemiologi yang cukup jauh. sebelum uji
klinis untuk dapat berkontribusi dalam
perencanaan dan analisis uji klinis. Terakhir,
diperlukan bahwa kelompok epidemiologi
memelihara kesadaran tentang temuan
penelitian terkait di bidang yang relevan
dengan penyakit yang diteliti dan jenis
pengukuran dan teknik analisis yang mungkin
diperlukan.

REFERENSI

1. Lawson DH. Farmakoepidemiologi „disiplin


baru. Bv Rab J 1984; 289 „940 - 1.
2. Tilson HH. Farmakoepidemiologi „masa depan.
Dvug Intell Clin Phavm 1988; 22 „416 - 21.
3. Tebak HA. Efek merugikan dan
menguntungkan dalam farmakoepidemiologi.
Dalam „Armitage P, Colton T, eds,
Ensiklopedia Bioztatizticz. New York „Uiley,
1998; 3332 - 8.
4. Mattison N. Perawatan FDA IND „kontroversi saat DL, Bryan JA „Guillain-Barre“ sindrom setelah
ini. Phavmaceut Wed 1988; 3 „159 - 71.
vaksinasi di Program Imunisasi Influenza
5. Calandra GB, Garelik JP, PT Hohler, Brown HB.
Nasional, Amerika Serikat, 1976 - 1977. Am J
Masalah dan manfaat program terapi
Epide- miol 1979; 11Ð „105 - 23.
kompasionat antibiotik. Rer Infect Diz 1987; 9
21. Ueed DL, Hursting SD „Masuk akal biologis dalam
„1095 - 101.
inferensi kausal„ metode dan praktik saat ini. Am
6. Yedeval Regiztev. Persyaratan Pelaporan Keamanan
J Epidemiol 1998; 147 „415 - 25.
yang Dipercepat untuk Obat dan Biologi Baru. 7
22. Jalur DA. Pendekatan Bayesian untuk penilaian
Oktober 1997,62 (194) „52 237 - 53. Tersedia kausalitas „sebuah pengantar. Dvug Inf J 1986;
di http„]] www.access.gpo.gov] sudocs] aces] 2Ð „455 - 61.
aces140.html. 23. Naranjo CA, Lanctot HL, Lane DA. Diagnosis
7. Konferensi Internasional tentang Harmonisasi diferensial Bayesian dari neutropenia terkait
Persyaratan Teknis untuk Pendaftaran Farmasi dengan agen antiaritmia. J Clin Phavmacol 1990;
untuk Penggunaan Manusia (ICH). Tersedia 3Ð „1120 - 7.
di"http „]] www.ifpma.org/ich1.html. Diakses 30 24. Tebak HA. Perilaku rasio peluang paparan dalam
Januari 1999. studi kasus kontrol ketika fungsi bahaya tidak
8. Topik dan Panduan ICH. Tersedia di konstan dari waktu ke waktu. J Clin Epidemiol
„http„]]www.ifpma.org] ich5.html. Diakses 30 1989; 42 „1179 - 84.
Januari 1999. 25. Suissa S, Blais L, Spitzer UO, Cusson J, Lewis M,
9. Dewan Organisasi Internasional Ilmu Kedokteran Heinemann L. Pertama kali menggunakan
(CIOMS). Tersedia di http „]]www.who.int] dsa] kontrasepsi oral yang lebih baru dan risiko
cat98] zcioms8.htm. Diakses 30 Januari 1999. tromboemboli. Kontrasepsi 1997; 56 „141 - 6.
10. CIOMS Uorking Grup I − IV. Tersedia di 26. Yola M, Lucien A „Bukti menipisnya
„http„]]www.who.int] dsa] cat98] zcioms8.htm. suseptibles efek di farmakoe non-eksperimental-
Diakses 30 Januari 1999. penelitian pidemiologi. J Clin Epidemiol 1994; 47
11. Nasional Institut Kanker. Pengawasan, Epidemiol- „731 - 7.
ogy dan Akhiri Rezultz. Tersedia di „http„]] www- 27. Frome EL, Checkoway H. Program epidemiologi
seer.ims.nci.nih.gov]. Diakses 25 November 1998. untuk komputer dan kalkulator. Penggunaan
12. Registri Kanker Rotterdam. Cancev Regiztviez model regresi Poisson dalam memperkirakan
aktifEeb. Tersedia di"http „]] www.ikr.nl] bisa- tingkat dan rasio insiden. Am J Epidemiol 1985;
regs.htm. Diakses 25 November 1998. 121 „309 - 23.
13. Badan Internasional untuk Penelitian Kanker. 28. Greenland S, Rothman HJ. Perkenalan pada
Cancev di Euvopean Jnion. Tersedia di „http„]] analisis bertingkat. Dalam „Rothman HJ,
www-dep.iarc.fr] dataava] eucandat.htm. Diakses Greenland S, eds, Wodevn Epidemiology, 2nd
25 November 1998. edn. Philadelphia, PA „Lippincott − Raven, 1998;
14. Administrasi Makanan dan Obat AS, Pusat Ch. 15, 253 - 79.
Evaluasi dan Penelitian Obat. Melakukan 29. Tebak HA, Thomas JE. Algoritme yang
Pengulangan Keamanan dari Aplikasi Produk terkonvergensi dengan cepat untuk interval
Baru dan Mempersiapkan Repovt di Pembaruan. kepercayaan binomial yang tepat tentang risiko
Tersedia di „http„]]www.fda.gov] cder] panduan] relatif dalam studi lanjutan dengan data
index.htm. Diakses22 November 1998. kepadatan insiden bertingkat. Epidemiologi 1990;
15. Sekolah Staf Administrasi Makanan dan Obat. 1 „75 - 7.
Zhevapeuticz Klinis dan Pengakuan Dizeaze 30. Breslow NE, Hari NE. Statiztical Wethodz dalam
yang Diinduksi Dvug. Artikel Pendidikan Cancev Rezeavch, Volume II „the Dezign and
Berkelanjutan MedUatch, Juni 1995. Tersedia di Analyziz of Cohovt Studiez, Badan Internasional
„http „]] www.fda.-gov] medwatch] artikel] untuk Penelitiantentang Publikasi Ilmiah Kanker
menggali] rcontent.htm. Diakses 24 November No. 82. Lyon „Organisasi Kesehatan Dunia, 1987.
1998. 31. Dekan AG, Imrey HH, Dusich H, Hall UN.
16. Hill AB. Asosiasi atau penyebab lingkungan dan Menyesuaikan rasio morbiditas di dua komunitas
penyakit. Pvoc R Soc Rab 1965; 58 „295 - 300. dengan menggunakan prevalensi faktor risiko
17. Tebak HA. Diundang komentar 'vasektomi dan pada kasus. Am J Epidemiol 1988; 127 „654 - 62.
kanker prostat. Am J Epidemiol 1990; 132 „1062 - 32. Hleinbaum DG, Hupper LL, Morgenstern H. Epide-
5. miologis Rezeavch „Pvinciplez dan Quantitatire Weth- odz.
18. Rosenberg L, Palmer JR, Zauber AG, Uarshauer Belmont, CA „Pembelajaran Seumur Hidup, 1982; 163.
ME, Strom BL, Harlap S, Shapiro S.Hubungan 33. Bruzzi P, Green SB, Byar DP, Brinton LA, Schairer
vasektomi dengan risiko kanker. Am J Epidemiol C. Memperkirakan risiko yang disebabkan
1994; 14Ð „431 - 8. populasi untuk beberapa faktor risiko
19. Ualker AM. Perancu dengan indikasi [editorial]. menggunakan data case-control. Am J Epidemiol
Epidemiologi 1996; 7 „335 - 6. 1985; 122 „904 - 14.
20. Schonberger LB, Bregman DJ, Sullivan-Bolyai JZ, 34. Tebak HA. Pemrosesan informasi keamanan obat
Heenlyside RA, Ziegler DU, Retailliau HF, Eddins di seluruh dunia „apa yang ada di depan. Dvug Inf
J 1989; 23 „169−70.
35. Calandra G, Lydick E, Carrigan J, Ueiss L, Tebak remaja „studi berbasis populasi. Pediatvicz
H. Faktor predisposisi kejang pada pasien yang 1985; 76 „512 - 7.
terinfeksi sakit parah yang menerima antibiotik 39. Plotkin SA. Api neraka dan keamanan vaksin
„pengalaman dengan Imipenem / Cilastatin. Am J varicella-vaksin [editorial]. Baru Engl J Rab 1988;
Rab 1988; 84 „911 - 8. 318 „573 - 5.
36. Tebak HA, Resseguie LJ, Melton LJ III, Hurland 40. Tebak HA, Stephenson UP, Sacks ST, Gardner
LT, Lydick EG, Uilson UR. Faktor prediksi JS. Di luar farmakoepidemiologi „peran
kejang di antara pasien unit perawatan epidemiologi yang lebih besar dalam
intensifdengan infeksi gram negatif. Epilepzia pengembangan obat. J Clin Epidemiol 1988; 41
1990; 31 „567 - 73. „995 - 6.
37. Shaw FE, Graham DJ, Tebak HA, Milstien JB, 41. Slater EE, Merrill DD, Guess HA, Roylance PJ,
Johnson JM, Schatz GC, Hadler SC, Huritsky JN, Cooper UD, Inman UHU, Ewan PU. Profil klinis
Hiner EE, Bregman DJ, Maynard JE. Surveilans angioedema terkait dengan penghambatan enzim
pascapemasaran untuk efek samping neurologis pengubah angiotensin. J Am Wed Azzoc 1988;
yang dilaporkan setelah pengalaman vaksinasi 26Ð „967 - 70.
hepatitis B selama tiga tahun pertama. Am J 42. Tebak HA. Peran epidemiologi dalam farmasi-
Epidemiol 1988; 127 „337 - 52. penelitian, pengembangan, dan pemasaran tical.
38. Tebak HA, Broughton DD, Melton LJ III, Dalam „Hartzema AG, Porta MS, Tilson HH, eds,
Hurland LT. Epidemiologi herpes zoster pada Phavma- coepidemiology„ an Intvoduction, edisi
anak-anak dan ke-2. Cincinnati, OH „Uhitney, 1991; 321− 9.