Daftar isi tersedia di ScienceDirect

Buletin Penelitian Otak

beranda jurnal: www.elsevier.com/locate/brainresbull

Neuroimmune crosstalk pada infeksi yang

disebabkan oleh cedera sistem saraf pusat dan
intervensi farmakologis
Ying-ying Huang, Xueli Li, Xiaojin Li, Yuan-yuan Sheng, Peng-wei Zhuang • , Yan-jun Zhang •
Universitas Pengobatan Tradisional Cina Tianjin, Laboratorium Kunci Negara Tianjin untuk Pengobatan Tiongkok Modern, Laboratorium Kunci Tianjin untuk Farmakologi
Pengobatan Tiongkok,

Kata kunci
Sistem saraf pusat cedera imunosupresi
Sistem saraf simpatis
Sistem saraf parasimpatis
aksis HPA
Intestinal flora

Abstrak
Infeksi (seperti pneumonia dan infeksi saluran kemih) adalah salah satu penyebab utama
kematian pada pasien dengan cedera sistem saraf pusat akut (SSP), yang juga sangat
mempengaruhi pasien ' prognosis dan kualitas hidup. Antibiotik biasanya digunakan untuk
pengobatan berbagai infeksi, namun, bukti yang tersedia menunjukkan bahwa perawatan
antibiotik profilaksis untuk infeksi yang disebabkan cedera SSP tidak berhasil. Pendekatan
yang efektif untuk pencegahan cedera SSP yang diinduksi-infeksi tetap langka, oleh karena
itu, pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme molekuler dan seluler infeksi setelah
cedera SSP dapat membantu dalam pengembangan pilihan terapi yang manjur. Infeksi yang
diinduksi oleh cedera SSP adalah dipengaruhi oleh sistem saraf simpatis / parasimpatis,
sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal, dan bahkan sumbu otak-usus. Dalam ulasan ini, kami
merangkum mekanisme infeksi yang diinduksi cedera SSP, crosstalk antara SSP dan sistem
kekebalan dan intervensi farmakologis saat ini untuk memberikan gagasan untuk
pengembangan strategi terapi anti-infeksi baru.

1. Pendahuluan
Studi telah menemukan bahwa pasien dengan cedera sistem saraf pusat akut (SSP)
(seperti cedera otak traumatis, cedera tulang belakang, dan stroke (iskemik, hemoragik)
memiliki insiden infeksi sistemik yang tinggi, terutama infeksi pneumonia dan saluran kemih.
Infeksi-infeksi ini telah berada dalam meningkatkan prognosis, tingkat kelangsungan hidup
dan kualitas hidup pasien dengan mendapat perhatian yang semakin meningkat karena
mungkin efect pemulihan fungsi neurologis dan cedera SSP. Meningkatkan tingkat
morbiditas dan mortalitas, yang menimbulkan tantangan besar bagi pasien ( Hazeldineet al.,
2015 ; Kopp et al., 2017 ; Kwan et al., 2013 ). Selain itu, pneumonia dapat dikaitkan dengan
risiko kambuhanya stroke yang lebih tinggi ( Erdur eal., 2015 ). Oleh karena itu efek
Pengendalian infeksi yang efektif, terutama infeksi paru-paru. Total tingkat infeksi terkait
stroke (pneumonia dan infeksi saluran kemih) adalah sekitar 30% ( Westendorp et al., 2011 ),
dan kejadian pneumonia onset dini setelah cedera otak traumatis adalah sekitar 40%
( Bronchard et al., 2004 ). Selain itu, tingkat infeksi (pneumonia atau infeksi luka pasca
operasi) dari cedera medulla spinalis traumatis akut (pneumonia atau infeksi luka pasca
operasi) mencapai 47%, di mana pneumonia menyumbang proporsi yang cukup besar ( Kopp
et al., 2017). Setelah cedera SSP, banyak faktor yang berkontribusi terhadap infeksi paru,
seperti usia, tingkat keparahan cedera, disfagia, pemberian makan melalui hidung, ventilasi
dan aspirasi mekanik, operasi invasif, imunosupresi yang disebabkan oleh cedera SSP ( Ho ff
mann et al., 2017 ; Winklewski et al., 2014 ; Wong et al., 2017 ), dan usus flora translokasi
( Stanley et al., 2016). Studi klinis telah menunjukkan bahwa infeksi terkait stroke, terutama
pneumonia, memiliki dampak yang lebih besar pada prognosis pasien stroke dalam waktu
tiga tahun, meningkat 30 hari, 1 tahun ( Ingeman et al., 2011 ; Katzan et al., 2003 ) dan 3
tahun kematian ( Yu et al., 2016 ). Selain itu, pneumonia dapat dikaitkan dengan resiko
kekambuhan stroke yang lebih tinggi (Erdur et al., 2015). Oleh karena itu pengendalian
infeksi yang efektif terutama infeksi paru-paru sangat penting dalam meningkatkan
prognosis, tingkat kelangsungan hidup dan kualitas hidup pasien dengan cedera SSP

Antibiotik biasanya digunakan dalam pengobatan berbagai infeksi. Pengobatan standar untuk
pasien dengan cedera SSP yang didiagnosis sebagai infeksi juga adalah penggunaan
antibiotik langsung. Namun, peningkatan yang mengkhawatirkan dari strain yang resisten
terhadap antibiotik dan potensi efek yang merugikan harus dipertimbangkan ( Winek et al.,
2016 ). Terlalu aktifasi noradrenergik dan pelepasan glukokortikoid berlebih dianggap
sebagai penyebab cedera SSP yang menyebabkan penekanan kekebalan, sehingga penelitian
mengeksplorasi potensi penghambat reseptor adrenergik dan antagonis reseptor
glukokortikoid untuk mengurangi infeksi terkait cedera CNS telah dilakukan. Namun,
hasilnya kontroversial, beberapa menunjukkan itu bekerja, yang lain tidak menemukan efek
atau bahkan peningkatan tingkat infeksi ( Maier et al., 2015 ; Prüss et al., 2017 ; Starr et al.,
2017 ). Cedera CNS dapat mengganggu beberapa proses biologis yang pada akhirnya
meningkatkan kerentanan terhadap infeksi, sehingga target perawatan hanya satu proses
biologis yang mustahil. Apa yang bisa memberikan efek manjur menjadi menghambat
konsekuensi umum dan serius dari infeksi pada cedera SSP? Di dalam ulasan, kami
membahas alasan dan mekanisme biologis yang mendasari kerentanan terhadap infeksi pada
populasi dengan cedera SSP, dan jalan saat ini dan potensial, yang akan membantu untuk
merancang strategi pengobatan yang disesuaikan, sehingga dapat meningkatkan prognosis
pasien dengan cedera SSP.
Alamat email: huangyy9101@163.com (Y.-y. Huang), 13820269806@163.com (X.
Li), LMZ_MZL@163.com (X. Li), syy31121@163.com (Y.-y. Sheng),
zhuangpengwei@163.com (P.-w. Zhuang), zyjsunye@163.com (Y.-j. Zhang).

https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.003

Menerima 30 Juni 2019; Diterima dalam bentuk revisi 8 September 2019; Diterima 12 September 2019
Tersedia online 16 September 2019
0361-9230 / © 2019 The Authors. Diterbitkan oleh Elsevier Inc. Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-
NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/BY-NC-ND/4.0/).

2. Infeksi yang dimediasi oleh infeksi bakteri setelah infeksi SSP

Dalam studi klinis saat ini, pasien cedera SSP sering mengarah pada dysbiosis
mikrobiota usus, dikaitkan dengan hasil yang memburuk, termasuk penurunan defisit
fungsional dan meningkatnya angka kematian ( Camara-Lemarroy et al., 2014 ; Chou et al.,
2017 ; Yamashiro et al., 2017; Zhang et al., 2018a, 2018b). Pada gilirannya, mikrobiota usus
yang tidak seimbang diketahui mempengaruhi pemulihan fungsi neurologis dan
neuropatologi (Berer et al., 2011; Ma et al., 2017; Mayer et al., 2015; Singh et al., 2016).
Dalam model cedera tulang belakang traumatis eksperimental, cedera menyebabkan
peningkatan permeabilitas usus, translokasi bakteri usus dan perubahan dalam komposisi
bakteri usus, yang menyebabkan dysbiosis usus. Selain itu, dysbiosis usus yang diinduksi
oleh koktail antibiotik dapat mempengaruhi pemulihan lokomotor, meningkatkan peradangan
dan patologi intraspinal. Sebaliknya, diobati dengan probiotik setelah SCI dapat memblokir
dysbiosis, ditunjukkan sebagai fungsi lokomotor, integritas sumsum tulang belakang dan
respon imun dipulihkan, yang mungkin atribut untuk probiotik mempengaruhi homeostasis
mukosa dengan menstabilkan fungsi penghalang epitel usus, mengatur homeostasis mikroba
usus, dan memodulasi lokal dan mikroba. respons imun sistemik (Kigerl et al., 2016)
mempengaruhi hasil stroke. Menariknya, transplantasi mikrobiota tinja dapat meningkatkan
prognosis stroke dan menormalkan lesi otak yang diinduksi dysbiosis (Singh et al., 2016).

Usus, organ yang kompleks, tidak hanya bertanggung jawab atas penyerapan nutrisi,
tetapi juga bertindak sebagai penghalang untuk mencegah zat berbahaya (seperti bakteri dan
racun) masuk ke jaringan atau darah lain. Oleh karena itu, kontrol ketat integritas integritas
usus sangat penting untuk pertahanan imun antibakteri inang, karena mikroba usus dapat
keluar dari saluran gas-usus dan translokasi ke jaringan lain dalam banyak penyakit kritis
(Balzan et al., 2007; Kigerl et al., 2016 ; Stanley et al., 2018). Beberapa studi telah
menunjukkan bahwa translokasi bakteri usus adalah sumber utama infeksi di paru-paru,
saluran kemih dan infeksi lainnya setelah cedera SSP yang parah (Stanley et al., 2016, 2018).

Studi terbaru menunjukkan bahwa translokasi mikroba usus dari usus host ke jaringan
sekitarnya memainkan peran penting dalam pengembangan infeksi setelah stroke. Dalam
kelompok kecil pasien stroke yang terinfeksi, lebih dari 70% bakteri yang dapat dikultur
dalam darah, dahak dan urin mereka adalah bakteri komensal usus, termasuk Enterococcus
spp., Escherichia coli dan Morganella morganii. Fenomena serupa diamati pada model
hewan, 24 jam setelah onset oklusi arteri serebral tengah (MCAO), biomassa bakteri dalam
ileum dan kolon menurun secara signifikan, sementara secara signifikan meningkat di paru-
paru, dan sekitar 60% komunitas bakteri di paru berasal dari usus halus. Studi lebih lanjut
menunjukkan bahwa translokasi mikroflora usus dikaitkan dengan gangguan fungsi
penghalang mukosa usus, usus dan permeabilitas pembuluh darah meningkat, distribusi
protein junctional ketat ZO-1 diubah, dan jumlah sel piala di jejunum dan ileum meningkat
(Stanley et al., 2016). Dari catatan, IL-17 yang berasal dari sel playsT memainkan peran
penting dalam mengatur protein persimpangan ketat okludin dan menjaga integritas
penghalang mu-cosal usus. Defisiensi IL-17 dapat memperburuk cedera epitel dan
meningkatkan permeabilitas usus pada tikus dengan cedera usus (Lee et al., 2015). Benakis
telah menemukan bahwa sel-sel T melintas dari usus ke meninges dan sel-sel T-IL + 17 +
terakumulasi dalam meninges setelah stroke, sedangkan perubahan yang disebabkan oleh
antibiotik pada flora usus melindungi dari cedera otak yang diinduksi oleh MCAO dengan
meningkatkan sel Treg dan mengurangi IL. -17+ γδ Sel T (Benakis et al., 2016). Oleh karena
itu, pengaturan sel andT dan IL-17 mungkin merupakan modalitas yang efektif untuk
mengobati infeksi yang disebabkan oleh disfungsi sawar usus setelah cedera SSP.

Namun demikian, mekanisme interaksi usus dan saraf setelah cedera otak akut masih
sulit dipahami. Oleh karena itu, pemahaman yang lebih baik dari mekanisme yang mendasari
dapat mempromosikan pengembangan strategi pengobatan yang ditargetkan untuk infeksi
cedera pasca-SSP. Bukti yang muncul menunjukkan bahwa ada hubungan antara SSP, usus
dan kekebalan tubuh. Interaksi neuro-endokrin yang abnormal dapat menyebabkan dysbiosis
mikrobiota usus dan meningkatkan infeksi. Hasil dari penelitian Houlden menunjukkan
bahwa cedera otak akut, seperti stroke eksperimental atau cedera otak traumatis,
menyebabkan perubahan dalam komposisi mikroba usus mungkin dengan melepaskan
norepinefrin dari sistem saraf otonom, bersamaan dengan perubahan dalam protein mukosa
sekum dan jumlah sel goblet ( Houlden et al., 2016). Dalam studi eksperimental Stanley
(Stanley et al., 2016), analisis kuantitatif kepadatan neuron dalam pleksus submukosa ileum
setelah stroke menunjukkan bahwa sel ChAT + kolinergik menurun secara signifikan dan
proporsi adrenergik ke neuron kolinergik meningkat, sehingga menyebabkan
ketidakseimbangan keseluruhan trans-duksi sinyal antara neuron adrenergik dan kolinergik,
yang mungkin menjadi penyebab perubahan permeabilitas usus dan infeksi pasca stroke.
Secara umum, studi-studi ini menunjukkan bahwa im-balan / translokasi bakteri usus dan
infeksi setelah stroke mungkin diatur oleh sinyal simpatis dan parasimpatis.

3. Cedera SSP menginduksi imunodefisiensi dan infeksi

Peradangan setelah infeksi dipengaruhi oleh sistem saraf dan sistem kekebalan
melalui beberapa faktor, dan sistem saraf pusat memainkan peran utama di antara sistem
saraf. CNS berinteraksi dengan sistem kekebalan dengan cara dua arah yang kompleks. Sel-
sel inflamasi mengaktifkan dan menyusup ke jaringan bagian setelah cedera SSP. Meskipun
setelah cedera SSP, reaksi inflamasi berkontribusi untuk menghilangkan fragmentasi jaringan
dan memperbaiki jaringan yang rusak, inflamasi intraserebral dapat memperluas lesi cedera
dan memperparah gangguan fungsi neurologis pada tahap akut cedera SSP. (Fu et al., 2015;
Urday et al., 2015). Dengan kata lain, reaksi inflamasi setelah stroke meningkatkan
penyembuhan jaringan dan menghilangkan sel nekrotik, sedangkan reaksi inflamasi yang
berlebihan dapat menyebabkan kerusakan sekunder. Jaringan kekebalan tubuh dan sel-sel
kekebalan tubuh dapat secara otomatis mengatur peradangan kekebalan berlebihan yang
disebabkan oleh cedera SSP, dan sistem saraf juga memainkan peran pengaturan dalam
respons anti-inflamasi. Efek anti-inflamasi regulatorik neurologis bermanfaat di hadapan
peradangan sys-temic, yang kondusif untuk penyembuhan luka, penghapusan sel-sel nekrotik,
dan pencegahan respon inflamasi yang berlebihan dan penekanan kekebalan yang parah.
Namun, penelitian klinis dan eksperimental telah melaporkan bahwa dengan tidak adanya
peradangan sistemik, respons anti-inflamasi yang dipicu oleh peradangan sitokin lokal dapat
berbahaya setelah cedera SSP, karena dapat menurunkan regulasi kapasitas pertahanan tubuh
dan membuat tubuh rentan terhadap infeksi (Liu et al., 2018; Meisel et al., 2005). Selain itu,
penelitian klinis lain telah menemukan bahwa pasien dengan cedera SSP menunjukkan fungsi
kekebalan yang tidak berpasangan (Catania et al., 2009; Meisel et al., 2005; Wong et al.,
2017). Gambaran klinis utama meliputi penurunan fungsi kekebalan seluler yang cepat dan
berkelanjutan, inaktivasi monosit dan sel T helper tipe 1 (Sel t-helper tipe 1, Th1),
pengurangan limfosit yang diperantarai Th (Haeusler et al., 2008), limpa, timus dan kelenjar
getah bening atrofi (Prüss et al., 2017; Zhang et al., 2018a, 2018b). Oleh karena itu,
mekanisme infeksi yang kompleks setelah cedera SSP mungkin terkait erat dengan sistem
saraf simpatis, sistem saraf parasimpatis, dan aksis HPA.

3.1. Sistem saraf simpatis (SNS) memediasi imunodefisiensi

Kecuali untuk fungsi konvensional, SNS bertanggung jawab untuk perlindungan

tubuh terhadap cedera dan antigen dan patogen asing, termasuk modulasi peradangan dan
sistem kekebalan tubuh. Molekul molekul SNS dapat bekerja pada reseptor adrenergik pada
sel imun. Aktivasi hasil SNS dalam pelepasan katekolamin (CA), yang meliputi epinefrin,
norepinefrin dan dopamin (Bellinger dan Lorton, 2014; Felten et al., 1987; Liu et al., 2018).
Bukti yang luar biasa menunjukkan bahwa sinyal β-adrenergik memiliki efek imunologis
penting (Goyarts et al., 2008; Panina-Bordignon et al., 1997; Sanders et al., 1997;
Woiciechowsky et al., 1998). Dan transduksi sinyal β-adre-nergic mengatur respon imun
adaptif dengan merangsang transkripsi gen sitokin Th2 (seperti IL-4 dan IL-5) dan
menghambat ekspresi gen Th1 (seperti IFN-γ dan IL-12) ( Panina-Bordignon et al., 1997).
Setelah cedera SSP, SNS menjadi terlalu aktif dan CA dilepaskan ke dalam darah.
Peningkatan kadar CA yang terus-menerus meningkatkan apoptosis limfosit, mengurangi
jumlah limfosit yang bersirkulasi dalam darah per-ipheral, dan mentransfer reaksi kekebalan
dari tipe Th1 ke tipe Th2, mengurangi level TNF-α dan menurunkan rasio IFN-γ / Produksi
IL-4 dkk dalam model oklusi arteri serebral tengah (MCAO) (Elenkov dkk., 1995; Hasko
dkk., 1998; Prass dkk., 2003; Szabó dkk., 1997). Pada tikus dengan stroke iskemia, selama
tahap akut, infark yang luas mengakibatkan gangguan regulasi SNS dan sistem saraf
parasimpatis (PNS), yang mengakibatkan penurunan berat limpa dan berkurangnya seluler
limpa (Mracsko et al., 2014). Namun, ada lebih banyak bukti yang menunjukkan bahwa,
atrofi limpa, timus, dan kelenjar getah bening juga dapat terjadi pada model stroke hemoragik
dan cedera sumsum tulang belakang yang tinggi (Prüss et al., 2017; Zhang et al., 2018a,
2018b). Dalam model tikus SCI, penghambatan aktivitas saraf simpatis saraf sumsum tulang
belakang menjadi penyebab peningkatan kadar norepinefrin pada limpa, apoptosis leukosit,
atrofi limpa dan peningkatan kerentanan terhadap infeksi setelah cedera sumsum tulang
belakang di ketinggian tinggi (Brommer et al., 2016). Ini menunjukkan bahwa penghambatan
aktivitas berlebihan simpatik setelah SCI mungkin menjadi target potensial. Oleh karena itu,
untuk mempelajari hubungan antara overaktivasi simpatis dan imunitas setelah cedera
medulla spinalis, Uneo dan rekan kerjanya melaporkan bahwa pada tikus SCI model injeksi
AAV8-hSyn-DIO-hM4D (Gi) -m. neuron hM4DGi + dapat menghambat aktivasi refleks
simpatis yang berlebihan setelah cedera medulla spinalis, dan kemudian membalikkan atrofi
limpa dan mengembalikan jumlah total sel limpa (termasuk CD4 tambahan dan sel CD8 +
sitotoksik, sel T dan sel B220 + B) untuk tingkat pra-cedera (Ueno et al., 2016). Dalam
sebuah studi terpisah, Ajmo et al mencatat bahwa penggunaan prazosin (α1 blocker reseptor)
dan carvedilol (β blocker reseptor) dapat mencegah pengurangan ukuran limpa pada model
oklusi arteri serebral permanen, dan carvedilol juga dapat secara signifikan mengurangi
ukuran infark. (Ajmo et al., 2009). Selain itu, Wong et al melaporkan bahwa inervasi
noradrenergik mengatur fungsi imunomodulator sel iNKT di hati. Dalam model stroke
iskemik eksperimental, jumlah sel iNKT dewasa di hati menurun secara signifikan, sementara
jumlah sel iNKT yang beristirahat meningkat, dan kekebalan sistemik berubah dari tipe Th1
ke tipe Th2. Mereka percaya bahwa ini adalah penyebab penekanan kekebalan sistemik
setelah stroke iskemik eksperimental. Titik ini bahwa pemberian a-galactosylceramide
(aktivator spesifik sel iNKT) atau propranolol (β-blocker) dapat mengurangi infeksi bakteri
terkait stroke (Wong et al., 2011).

β-Blocker telah diidentifikasi dalam penelitian pada hewan dan studi kontrol historis
menunjukkan efek terapi yang baik. Dalam praktik klinis selanjutnya, β-blocker banyak
digunakan dalam pengobatan infeksi setelah cedera SSP (Chen et al., 2017a, 2017b; Sykora
et al., 2015). Chen et al menggunakan studi meta-analisis telah melaporkan bahwa β-blocker
dapat secara efektif mengurangi kematian pasien dengan cedera otak traumatis, tetapi secara
signifikan meningkatkan tingkat infeksi, dan memerlukan dukungan ventilator yang lebih
lama, manajemen perawatan intensif dan waktu rawat inap (Chen et al. ., 2017a, 2017b).
Sementara itu, Sykora et al melaporkan studi non-rando-mized termasuk 5212 pasien dengan
stroke iskemik, yang menunjukkan bahwa penggunaan β-blocker sebelum atau setelah stroke
dikaitkan dengan pengurangan kejadian pneumonia, dan penggunaan β- blocker selama
stroke dikaitkan dengan penurunan mortalitas (Sykora et al., 2015). Namun, penelitian lain
yang melibatkan 625 pasien melaporkan bahwa penggunaan β-blocker sebelum stroke dan
penggunaan berkelanjutan selama hos-pitalization tidak mengurangi risiko pneumonia terkait
stroke, hanya mengurangi kejadian infeksi saluran kemih. Selain itu, pasien yang diobati
dengan β-blocker memiliki tingkat kematian 30 hari yang lebih tinggi daripada mereka yang
tidak terpapar dengan β-blocker (Maier et al., 2015). Oleh karena itu, keamanan blocker
reseptor β-adrenergik dalam pengobatan infeksi yang berhubungan dengan kerusakan SSP
masih kontroversial, sehingga perlu digunakan dengan hati-hati.

3.2. Defisiensi sistem saraf parasimpatis (PNS)

Neurotransmitter parasimpatis asetilkolin efektif dalam meregulasi beberapa respons

imun klasik melalui saraf vagus. Sementara itu, PNS yang teraktivasi dapat menghambat
pelepasan sitokin in-flammatory perifer dengan sekresi asetilkolin. Lebih tepatnya, di bawah
aksi asetilkolin, makrofag dengan cepat melemahkan pelepasan sitokin pro-inflamasi sekresi
seperti faktor nekrosis tumor (TNF), interleukin (IL) -1β, IL-6 dan IL-18, tetapi tidak
mungkin untuk mencegah pelepasan sitokin IL- anti-inflamasi

10 (Borovikova et al., 2000). Secara umum, jalur anti-inflamasi kolinergik terutama

meliputi saraf vagus, limpa dan reseptor nicotinic acet-ylcholine α7 (α7nAChR) (Duris et al.,
2017). Bernik et al menemukan bahwa vagotomi dapat menghambat pensinyalan kolinergik
dan kemudian menghambat sintesis TNF-α (Bernik et al., 2002). Saat ini, banyak
laboratorium mencapai penghambatan neuroinhibisi dengan mengaktifkan jalur kolinergik
anti-in-flammatory. Metode ini telah digunakan dalam pengobatan penyakit radang usus,
rheumatoid arthritis, cedera iskemia-reperfusi dan model ileitis et al pasca operasi (Reardon,
2016; Shi et al., 2018).
α7nAChR adalah target penting untuk menghambat pelepasan sitokin proinflamasi
dari makrofag dan sel dendritik (Gallowitsch-Puerta dan Pavlov, 2007; Hoover, 2017).
Agonis α7nAChR dapat menghambat untuk menekan peradangan baik di SSP dan perifer
dengan mengaktifkan sistem kolinergik. Revathikumar et al. Data eksperimental awal
menunjukkan bahwa nikotin menghambat aktivasi mikroglia dan pelepasan sitokin
proinflamasi (Revathikumar et al., 2016). Baru-baru ini, dilaporkan bahwa pemberian
Varenicline yang tertunda (agonis yang sangat tinggi untuk α7nAChR) pada tikus percobaan
dapat mengurangi peradangan otak dan meningkatkan fungsi motorik (Chen et al., 2017a,
2017b). Chi et al telah menunjukkan bahwa terapi elektroakupuntur dapat mengurangi cedera
sistem kolinergik sentral setelah stroke iskemik dan mengaktifkan neuron nukleus para-
simpatis dari medulla oblongata, sehingga mengurangi ukuran in-farction, mengurangi
apoptosis neuron, peradangan sentral dan perifer serta oksidatif stress et al, dengan demikian
memberikan efek neuroprotektif untuk stroke eksperimental (Chi et al., 2018). Oleh karena
itu, terapi yang menargetkan jalur anti-inflamasi kolinergik dapat digunakan sebagai metode
baru untuk mencegah dan mengobati peradangan saraf. Namun, perlu dicatat, bahwa
stimulasi berlebihan jalur kolinergik setelah cedera SSP dapat memperburuk risiko infeksi
(Engel et al., 2015).

3.3. Defisiensi imun yang dimediasi aksis HPA

Secara umum, aktivitas aksis HPA diatur oleh beberapa rangkaian simpatis,
parasimpatis, dan limbik yang berbeda (seperti amigdala, hippocampus, dan korteks
prefrontal medial) yang menginervasi baik secara langsung maupun tidak langsung nukleus
paraventrikular (PVN) dari hipotalamus. Ketidakseimbangan yang berbeda dalam
homeostasis organisme menimbulkan respons stres yang kompleks. Di bawah respons stres,
hipotalamus mengeluarkan hormon pelepas kortikotropin (CRH), kemudian merangsang
hipofisis anterior untuk menghasilkan hormon adrenokortikotropik (ACTH), kemudian
ACTH menginduksi proliferasi jaringan korteks adrenal dan produksi dan sekresi hormon
korteks (Bellavance dan Rivest, 2014; Haddad et al., 2002). Selain itu, di antara hormon
kortikal glukokortikoid (GC), produk akhir dari sumbu HPA, telah terkenal efek anti-
inflamasi dan imunosupresif. Ini digunakan untuk mencegah peradangan dengan
menghambat produksi berbagai mediator pro-in-flammatory, termasuk sitokin (seperti IL-1,
IL-6), che-mokines (IL-8), prostaglandin, nitric oxide (NO) dan tumor necrosis factor-α
(TNF-α). Pada saat yang sama, mereka dapat mempromosikan pelepasan mediator
antiinflamasi IL-10 dan mengubah growth factor-β (TGF-β). Selain itu, GC dapat
menginduksi apoptosis sel imun dan memberikan efek imunosupresif di sisi imunisasi
(Liberman et al., 2018; Meagher et al., 1996; Ronchetti et al., 2018; Wilckens dan De Rijk,
1997).

GC yang dihasilkan oleh aksis HPA terkait dengan imunosupresi setelah cedera SSP,
yang dapat mengubah keluaran hematopoietik dari sumsum tulang. Temuan dari beberapa
penelitian pada hewan menunjukkan bahwa penurunan produksi limfosit stroke pasca-
kimiawi dimediasi oleh poros HPA, dan pelepasan GC yang disebabkan oleh stroke sebagai
penghasut utama cacat B-phopoiesis B (Courties et al., 2019; Mracsko et al., 2014). Pada
tikus dengan infeksi Angiostrongylus cantonensis, infeksi tersebut dapat meningkatkan
aktivitas kortikosteroid endogen, menghasilkan imunosupresi perifer, penurunan tajam sel
limpa dan timus. Pengangkut ulang percaya bahwa ini adalah karena penghentian genesis sel
B dan pengembangan imunitas pasangan, dan terapi antagonis reseptor glukokortikoid yang
diberikan sebagian dapat mengembalikan infeksi yang disebabkan penghentian genesis sel B
(Chen et al., 2016).
 3.4. Interaksi SNS, PNS, dan HPA pada cedera SSP menyebabkan imunodefisiensi
dan infeksi

Banyak penyakit kompleks biasanya tidak disebabkan oleh perubahan dalam jalur
tunggal tetapi oleh jaringan pengatur yang tidak seimbang akibat disfungsi beberapa jalur.
Sejumlah besar penelitian telah menunjukkan bahwa penekanan kekebalan setelah cedera
SSP bukan disebabkan oleh saraf simpatis tunggal, saraf parasimpatis atau aksis HPA, tetapi
dapat disebabkan oleh ketidakseimbangan antara beberapa hasil sistem. Pada saat yang sama
sebuah penelitian menunjukkan bahwa aktivasi jalur adrenergik dan aksis HPA menginduksi
atrofi limpa perifer dan defisiensi sel NK melalui efek sinergis norepinefrin dan GC setelah
cedera otak is-chemic akut, sedangkan kekurangan sel NK di otak adalah medi -didukung
oleh persarafan kolinergik (Liu et al., 2017). Dalam model oklusi arteri serebral tengah,
diamati bahwa penggunaan propranolol dan mi-fepristone untuk menghambat sumbu SNS
dan HPA, menghambat sumbu reaksi stres utama tubuh dan dengan demikian memblokir
penekanan imun yang disebabkan oleh stroke, yang secara signifikan dapat mengurangi
volume dan volume infark. tingkat infeksi tikus, dan meningkatkan tingkat kelangsungan
hidup jangka panjang (Romer et al., 2015). Selain itu, konsep klasik menunjukkan bahwa im-
munosupresi yang disebabkan oleh cedera tulang belakang (SCI) terutama ditengahi oleh
aktivasi norepinefrin yang berlebihan dan pelepasan GC yang berlebihan dari aksis HPA.
Sementara Prüss et al melaporkan bahwa cedera saraf tulang belakang akut pada posisi toraks
yang tinggi pada tikus dapat menyebabkan penghambatan serum norepinefrin dan
peningkatan kortisol. Selain itu, pemberian antagonis reseptor GC dapat mengurangi
penipisan sel imun, tetapi tidak dapat mencegah infeksi paru. Perawatan dengan β2-
adrenergic antagonist propranolol dan β-adrenergic agonist-line isoprena mengakibatkan
kematian semua tikus dengan cedera medulla spinalis akut pada posisi toraks tinggi (2
percobaan berulang). Menariknya, adrenalektomi profilaksis sepenuhnya mencegah
kelebihan GC dan penipisan limfosit yang disebabkan oleh cedera medulla spinalis, tetapi
tidak dapat mencegah pneumonia. Ketika transplantasi mencit adrenalektomi kelenjar adrenal
untuk mengembalikan tingkat GC fisiologis, ia dapat sepenuhnya melindungi hewan dari
infeksi pneumonia (Prüss et al., 2017). Ini menunjukkan bahwa pengaturan berlebihan
terhadap mekanisme tertentu mungkin tidak secara efektif mencegah infeksi. Pengaturan
keseimbangan antara poros SNS, PNS dan HPA mungkin merupakan strategi yang efektif
untuk mencegah anti-infeksi.

4. Intervensi farmakologis dari infeksi yang diinduksi cedera SSP

Antibiotik biasanya digunakan untuk pengobatan infeksi. Untuk meningkatkan hasil

cedera CNS pasien, ada upaya untuk mengurangi infeksi terkait melalui penggunaan
antibiotik profilaksis. Vermeij mencatat bahwa terapi antibiotik preventif pada fase akut
stroke mengurangi tingkat infeksi secara keseluruhan, itu tidak meningkatkan prognosis
fungsional atau mengurangi kematian. Oleh karena itu, terapi antibiotik preventif hanya
efektif untuk pasien stroke di subkelompok tertentu (Vermeij et al., 2018). Dalam beberapa
studi klinis telah menunjukkan bahwa pemberian antibiotik profilaksis pada pasien stroke
akut tidak secara signifikan mencegah pneumonia, mempersingkat lama rawat inap atau
mengurangi mortalitas di rumah sakit atau follow-up. Secara bersamaan, terapi antibiotik
profilaksis tidak dianjurkan untuk pasien stroke akut (Kalra et al., 2015; Westendorp et al.,
2015). Dengan meningkatnya jumlah masalah dalam perawatan antibiotik, ada kebutuhan
mendesak akan cara-cara baru untuk mengurangi infeksi terkait stroke. β-Blocker secara
selektif menyatukan kembali reseptor adrenergik, menghambat aktivasi SSP hilir, sehingga
mengurangi kemungkinan respons imunosupresif setelah stroke dan infeksi de-lipatan (Wong
et al., 2011). Selanjutnya, berdasarkan mekanisme penekanan kekebalan yang disebabkan
oleh aktivasi berlebihan SNS, penggunaan klinis β-blocker untuk memblokir fungsi saraf
untuk mencegah infeksi. Dan efek β-blocker selektif dan non-selektif pada infeksi berbeda,
blocker non-selektif bahkan dapat meningkatkan risiko infeksi (Maier et al., 2015, 2018;
Starr et al., 2017), dan studi selektif lebih lanjut blocker yang dapat menghindari reaksi yang
merugikan. Namun, keamanan β-blocker tetap kontroversial, yang mungkin karena efek
buruknya pada detak jantung, ketegangan pembuluh darah, pasokan darah otak dan faktor-
faktor lainnya. Salah satu alasan untuk β-blocker tidak dapat mencegah im-munodepresi
pasca-stroke mungkin adalah β-blocker kardioselektif (selektif reseptor-1). Berdasarkan ide-
ide di atas, efek pengobatan penekanan kekebalan dan infeksi setelah cedera SSP tidak ideal,
sehingga beberapa peneliti kembali membuat studi lebih lanjut penekanan kekebalan secara
komprehensif dari sumbu HPA. Berkenaan dengan sumbu HPA masih dalam tahap pra-klinis
studi, beberapa peneliti melaporkan bahwa im-munodepresi pasca-stroke adalah hasil dari
disregulasi neurohormonal dari SNS dan HPA-axis. Dalam model tikus, gunakan blokade
farmakologis sumbu stres tubuh untuk menghambat imunodepresi (SIDS) yang diinduksi
stroke meningkatkan respons sel T spesifik antigen di otak (Romer et al., 2015). Pada hewan
yang mempelajari stimulasi glukokortikoid reseptor (GCR) menginduksi limfositopenia, dan
katekolamin kemungkinan menyebabkan gangguan sekresi IFN-c limfositik setelah stroke
yang luas. Gunakan penghambatan GCR dapat mencabut limfositopenia pasca-stroke yang
disebabkan oleh kadar GC yang meningkat, β2-AR dapat mengubah sekresi IFN-lymph
limfosit. Akibatnya, seperti memblokir reseptor GC menggunakan RU486, yang dapat
mencegah pelemahan sel kekebalan tubuh (pengurangan limfosit, dll.) Setelah cedera SSP,
tetapi beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa itu tidak ideal untuk pencegahan
pneumonia. (Mracsko et al., 2014; Prüss et al., 2017; Romer et al., 2015), atau untuk
menghambat jalur anti-inflamasi kolinergik. Dalam beberapa tahun terakhir, berkat penelitian
mikrobiota usus memperoleh banyak perhatian dalam penelitian medis, semakin banyak
penelitian fokus pada translokasi bakteri. Jadi meningkatkan translokasi bakteri usus dengan
tar-geting persimpangan ketat usus untuk mengatur fungsi penghalang usus mungkin menjadi
rejimen pengobatan baru untuk mencegah infeksi setelah cedera SSP (Stanley et al., 2016).
 Tetapi angka kesembuhan klinis dari metode di atas tidak terlalu tinggi. Perawatan
yang paling langsung adalah meningkatkan fungsi kekebalan tubuh pasien dengan cedera
SSP, seperti penggunaan sitokin untuk mendorong pemulihan populasi limfosit spesifik yang
dihambat oleh cedera SSP, tetapi metode ini belum pernah dicoba pada model hewan dan
pasien. Lebih penting lagi, terapi imunomodulasi tampaknya bermanfaat bagi pasien dengan
cedera SSP, tetapi efeknya terbatas. Tingkat keparahan cedera SSP memiliki risiko
memperburuk peradangan otak dan menghambat pemulihan saraf. Penting juga untuk menilai
waktu peradangan dan reaksi antiinflamasi di otak setelah cedera SSP (Fu et al., 2015; Prass
et al., 2003). Dalam studi klinis pasien harus diberikan modulator imun di awal ICH, karena
penggunaan jangka panjang dapat memperburuk penekanan kekebalan (Zhang et al., 2018a,
2018b). Yang menarik, terapi imunomodulator telah berfokus pada pengurangan sel imun
tertentu dan kerusakan mediator inflamasi pada tingkat kerusakan jaringan pada infeksi pasca
stroke. Dan risiko modulasi kekebalan pada fase akut stroke terbatas. Tetapi mekanisme
terapi imunomodulator dan waktu terapi tidak eksplisit, oleh karena itu diperlukan penelitian
kerja praklinis dan klinis lebih lanjut (Veltkamp dan Gill, 2016). Oleh karena itu, intervensi
kekebalan harus mencapai keseimbangan antara mencegah kerusakan yang dimediasi
kekebalan dan memungkinkan peradangan untuk meningkatkan perbaikan saraf.

5. Kesimpulan

Singkatnya, cedera SSP memengaruhi berbagai proses biologis, seperti SNS, PNS,
aksis HPA, dan aksis otak-usus, yang mengakibatkan gangguan interaksi normal dan
seimbang antara sistem kekebalan tubuh dan SSP, yang pada akhirnya meningkatkan
kerentanan terhadap infeksi. fection (Gbr. 1). Pencegahan infeksi adalah metode potensial
untuk prognosis jangka panjang ame-liorate untuk pasien dengan cedera SSP. Terapi saat ini
yang secara khusus menargetkan cara-cara individual dari cedera SSP sebagai infeksi yang
terkait meliputi: penggunaan antibiotik profilaksis, mengatur SNS / HPA axis, terapi
imunomodulator, dan cara baru untuk mencegah penyebaran bakteri usus dengan melindungi
in-tegrity penghalang usus. Kami mencatat bahwa dengan meningkatnya strain resisten
antibiotik, modulasi farmakologis dari persarafan neurogenik dapat memberikan opsi untuk
meningkatkan pertahanan kekebalan terhadap infeksi cedera pasca-SSP, namun, penting
untuk memastikan apakah peningkatan kekebalan akan memperburuk kerusakan otak
(Revathikumar et al. , 2016; Shim dan Wong, 2018). Rejimen pengobatan saat ini sebagian
besar ditargetkan pada me-chanism tunggal, dan efek meningkatkan infeksi dan prognosis
jangka panjang setelah cedera SSP tidak ideal. Oleh karena itu, diperlukan pendekatan
komprehensif untuk pencegahan dan penatalaksanaan infeksi. Berdasarkan mekanisme rumit
infeksi yang berhubungan dengan cedera SSP, regulasi multi-jalur dan multi-target dapat
menjadi arah pengembangan potensial untuk memerangi infeksi terkait cedera SSP.
Misalnya, mengatur keseimbangan antara poros SNS, PNS dan HPA untuk meningkatkan
imunitas tanpa mempengaruhi pemulihan fungsi neurologis, dan sementara itu, integritas
penghalang usus dipasangkan kembali dan translokasi bakteri diblokir. Dalam artikel ini kami
menguraikan mekanisme biologis multifaset yang terlibat dalam infeksi yang disebabkan oleh
cedera SSP, untuk memberikan kami ide baru untuk mengembangkan rejimen pengobatan
yang kuat dan bertarget untuk secara signifikan meningkatkan tingkat kelangsungan hidup,
fungsi neurologis jangka panjang, dan hasil pasien.