Anda di halaman 1dari 41

Prof. Dr. apt. Siswandono, M.S.

Departemen Kimia Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Airlangga


Webinar Ubaya, Surabaya, 18 Juli 2020
The International Pharmaceutical Federation (FIP), 2018
Pengembangan Obat Baru

Rp 6 triliun Rp 1,5 triliun

Rp 4,3 triliun
Biaya satu jenis obat mulai dari riset
dasar sampai dipasarkan
Tahun Ke

Riset Penemuan 0
Rp 3,3 triliun Lead compound
3-6 tahun 2
Uji Preklinik Rp 1 triliun
4
1-3 tahun
Uji klinis Fase I 6
1-2 tahun
8
Rp 6 triliun Uji klinis Fase II
10 1-3 tahun
Uji klinis Fase III
2-3 tahun 12

14
Izin Edar dari Pemerintah
(van Tonder et al., 2013) dan Pemasaran
16
1-2 tahun Rp 1,5 triliun
Fase IV: Uji Setelah
Dipasarkan
Global New Active Substance
1996-2020
70
62
Global NME yang diluncurkan

60 56 55
51
50
44
40 35 35 35
31
29
30 26 27
25

20

10

0
2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018
Tahun peluncuran

Rerata per tahun =39 NME (EvaluatePharma, 2019)


Biaya Pengeluaran per NME (US $ billion)

7,0 Rerata = US $ 3,83 billion = Rp.56 trilyun


5,9
6,0
4,9 4,9
5,0
4,2 4,0
3,8 3,9
4,0 3,6
3,1 3,1 2,9
3,0 2,8 2,7

2,0

1,0

0,0
2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018
Tahun

(EvaluatePharma, 2019)
Bioavaibilitas Regulasi Toksikologi
2% 3% 6% Bentuk Sediaan
7%
Uji Klinik Manufakturing
45% 9%

Penapisan
Farmakologis
16% Sintesis atau
Ekstraksi
12%

(Mehta, 2008)
Identify disease

Find a drug effective


against disease protein
Isolate protein (2-5 years)
involved in Scale-up
disease (2-5 years)

Human clinical trials


Preclinical testing (2-10 years)
(1-3 years)

Formulation

IND : Investigational New Drug FDA approval


NDA: New Drug Approval (2-3 years)
Potentially producing many
GENOMICS & PROTEOMICS more targets
and “personalized” targets

HIGH THROUGHPUT SCREENING


Identify disease Screening up to 100,000 compounds a
day for activity against a target protein
VIRTUAL SCREENING
Using a computer to
Isolate protein
predict activity

COMBINATORIAL CHEMISTRY
Rapidly producing vast numbers Find drug
of compounds
MOLECULAR MODELING
Computer graphics & models help improve activity

IN SILICO & IN VITRO ADME MODELS


Computer & Tissue models begin to replace animal testing Preclinical testing
Efisiensi biaya 50% : $1,8 million → $ 0,9 million
Clinical Trials
Phase 1 studies are designed to determine safety associated with
increasing doses in normal volunteers (20-100).
Phase 2 studies evaluate the efficacy of a range of dosages in
individuals with disease (100-500).
Phase 3 studies are expanded trials of safety and efficacy (1000-
5000).
❑ Drug Discovery (Penemuan Obat)

❑ Drug Design (Rancangan Obat)

❑ Drug Development (Pengembangan Obat)


❖ Choose a disease
❖ Choose a drug target
❖ Identify a bioassay
❖ Find a ‘lead compound’
❖ Isolate and purify the lead compound
❖ Determine the structure of the lead
❖ Identify structure-activity relationships (SARs)
❖ Identify the pharmacophore
❖ Improve target interactions (pharmacodynamics)
❖ Improve pharmacokinetic (ADME) properties
❖ Decrease toxicities.
❖ Patent the drug
❖ Carry out preclinical trials (drug metabolism,
toxicology, formulation and stability tests,
pharmacology studies, etc.)
❖ Design a manufacturing process (chemical and
process development)

❖ CARRY OUT CLINICAL TRIALS

❖ REGISTER AND MARKET THE DRUG.


PENGEMBANGAN OBAT
1. Memilih sasaran penyakit dan target obat (reseptor)
2. Skrining senyawa dari bahan alam/hasil sintesis yang mempunyai efek
biologis dan menentukan senyawa induk (lead compound)
3. Isolasi dan pemurnian senyawa induk
4. Menentukan struktur senyawa induk
5. Identifikasi hubungan struktur-aktivitas (SARs) dan farmakofor
senyawa induk
6. Studi in silico senyawa induk dan turunannya
7. Sintesis senyawa induk dan turunannya
8. Rancangan Obat yang Rasional (Rational Drug Design).
9. Studi preklinik (in vitro, in vivo, toksisitas, metabolism, stabilitas dll.)
10. Studi Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas
11. Pengembangan formulasi
12. Uji klinik (Fasa I s.d. III)
13. Persetujuan ijin edar oleh yang berwenang (BPOM, FDA dll.)
Rancangan Obat Rasional
▪ Rancangan obat rasional adalah suatu rancangan untuk menemu-
kan obat baru secara logis dan dapat dijabarkan secara teoritis.

▪ Merancang obat secara rasional berhubungan dengan hal-hal sbb.:


1. mekanisme kerja dan sisi kerja obat pada tingkat molekul dan
tingkat elektronik,
2. hubungan kualitatif dan kuantitatif struktur kimia, parameter sifat
kimia fisika dan aktivitas biologis,
3. reseptor obat dan topografi tiga dimensi, dan model interaksi
obat-reseptor,
4. efek farmakologis dari gugus spesifik (farmakofor),
5. mekanisme reaksi kimia, biokimia, dan biosintesis metabolit dalam
organisme hidup,
6. perbedaan sitologis dan biokimia antara manusia dan parasit.
COVID-19
Corona Virus
❖ Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) adalah penyakit
yang disebabkan oleh virus SARS-CoV.
Gejala utama: demam, batuk, sakit kepala, nyeri otot, dan gejala
infeksi pernapasan lain. Sebagian besar pasien SARS sembuh
dengan atau tanpa perawatan medis.
❖ Middle East Respiratory Syndrome (MERS) disebabkan oleh
virus MERS-CoV, menimbulkan sindrom gangguan pernapasan
akut (acute respiratory distress syndrome/ARDS).
Gejala umum: demam dengan tremor, batuk, sesak napas, otot
yang sakit, dan gejala gastrointestinal (diare, mual, muntah, atau
sakit perut). Kasus yang parah: kegagalan pernapasan (ARDS).
❖ Covid-19 (SARS-CoV-2) adalah virus corona yang mengalami
mutasi genetik yang menyebabkan perubahan urutan genom baru
yang belum dikenal → pandemi di seluruh dunia.
Penyebaran COVID-19
16 Juli 2020

INDONESIA
16 Juli 2020
16 Juli 2020
Perkembangan Obat Covid-19
di Indonesia
Herbal
Harian Kompas (15 Juni 2020): sejak 8 Juni dilakukan uji klinis dari bakal produk
immunomodulator kepada 90 pasien Covid-19 di Wisma Atlet Kemayoran.
Immunomodulator: senyawa peningkat daya tahan tubuh → untuk pasien yang
tertular Covid-19. Ada dua produk herbal yang dikembangkan: 1) ekstrak jamur
Cordyceps militaris dan 2) kombinasi herbal daun sembung, daun meniran, jahe merah,
dan sambiloto (Kolaborasi LIPI, UGM, PT Kalbe Farma, Perhimpunan Dokter Paru
Indonesia, Perkumpulan Dokter Pengembang Obat Tradisional dan Jamu Indonesia,
Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan, serta BPOM).
KompasTV, 4 Juli 2020, Kementerian Pertanian merilis produk kalung antivirus corona
dengan bahan eucalyptus. Produk ini diklaim mampu mencegah corona dan siap diproduksi
masal pada Agustus mendatang → Aroma terapi (melegakan pernafasan)
FKUI bekerja sama dengan IPB mengembangkan penelitian terkait jambu biji (guajava)
sebagai kandidat potensial untuk pencegahan COVID-19 menggunakan metode penelitian
bioinformatika (docking) → hasil penelitian: ditemukan beberapa senyawa pada jambu biji
yang berpotensi untuk menghambat dan mencegah COVID-19, a.l. hesperidia, rhamnetin,
kaempferol, kuersetin dan myricetin → Uji in silico
Kunyit

Empon-empon: kumpulan rempah yang Kulit Jeruk: mengandung hesperidin


terdiri dari jahe merah, temulawak,
→ disinyalir bisa memberikan perlindungan
kunyit, kayu manis, dan sereh.
terhadap mikroba dan virus
Mengandung: kurkumin, kaemferol,
kuersetin dll. → Meningkatkan daya
tahan tubuh

Daun Kelor: mengandung nutrisi tinggi,


Buah Jambu Biji: mengandung
a.l. Vit. C, Vit. A, protein dll.
hesperidin, rhamnetin, kaempferol,
kuersetin, dan myricetin→ → meningkatkan sistem imunitas/
Meningkatkan daya tahan tubuh kekebalan tubuh
Artemisia annua

Mengandung artemisinin: obat anti-


malaria.
Artemisia, ramuan herbal yang
dinyatakan pemerintah Madagaskar
sebagai obat virus corona.
WHO: belum ada bukti ilmiah terkait
efektifitas Artemisia sp. sebagai
antivirus corona.
Unair: melakukan penelitian terhadap 132 senyawa-senyawa yang
diprediksi aktif untuk menjadi inhibitor terhadap protein Covid-19
yang ditemukan oleh Shanghai Tech University → 5 senyawa
tunggal aktif, yang memberikan ikatan terhadap protein lebih
baik dari senyawa pembanding (klorokuin, favipiravir (Avigan),
hesperidin, nafamostat) → Uji in silico
Langkah berikutnya: publish, uji in vitro dan uji in vivo.

Unair dan BIN RI: Mendapatkan lima kombinasi regimen obat


yang mempunyai potensi dan efektivitas cukup bagus untuk
menghambat virus masuk ke dalam sel target (Covid-19) dan
untuk menghambat atau menurunkan perkembangbiakan virus di
sel target → Uji in vitro.
Kombinasi tersebut adalah:
1. loprinavir-ritonavir-azitromisin,
2. loprinavir-ritonavir-doxixiclin,
3. loprinavir-ritonavir-klaritomisin,
4. hidroksiklorokuin-azitromisin,
5. hidroksiklorokuin-doksisiklin
Obat yang diklaim Anticovid-19

1. Anti Virals
2. Monoclonal antibodies
3. Anti-malaria
4. Corticosteroids & Immunomodulators
5. Anti-platelet
6. Convalescent plasma
Anti Virals
Favipiravir (Avigan), efektif pada kasus Covid-19 yang
awal/ringan, kurang efektif untuk kasus yang berat → Uji klinik
Fase III.
Remdesivir, antivirus yang efektif terhadap SARS-CoV dan
MERS-CoV. Paling diharapkan untuk terapi Covid-19 → Uji
klinik Fase III.
Lopinavir/ritonavir → FIP: One study has so far showed no
benefit (WHO → stop)
Favipiravir + umifenovir → Uji klinik Fase III.
Umifenovir → Uji klinik Fase III.

EIDD-2801, efek anti Covid-19 > dibanding remdesivir, (masih


uji klinik Fase II)
Monoclonal antibodies
Perusahaan biotek Kanada AbCellera dan
perusahaan farmasi Eli Lilly: memulai studi
pemberian antibodi monoklonal pada manusia
untuk terapi COVID-19.

Perusahaan farmasi Regeneron: membuat


campuran dua antibodi monoklonal untuk diuji
cobakan pada manusia.

Uji klinik Fase I


Anti-malaria
1. Klorokuin
2. Hidroksi klorokuin

WHO: menghentikan penelitian efektivitas terhadap Covid-19.


Dosis besar menimbulkan gangguan ritme jantung.

BPOM: Hidroksiklorokuin hanya untuk pasien yang darurat.

FIP: We cannot assume hydroxychloroquine or chloroquine are


safe and efficacious treatments for the Corona disease.
Corticosteroids & Immunomodulators

Corticosteroids: Dexametasone
Fungsi: mencegah CYTOKINE STORM (sistem kekebalan
tubuh pasien yang merespons secara berlebihan)
Hanya efektif untuk kasus pasien COVID-19 yang berat (yang
menggunakan ventilator atau memerlukan bantuan oksigen).
Untuk kasus ringan/sedang → hasil (-)

Immunomodulators: Tocilizumab & Interferon-beta-1a →


sedang uji klinik Fase II.

Interleukin-6 (IL-6) Inhibitor: sarilumab (Sanofi and Regeneron)


mencegah CYTOKINE STORM (uji klinik Fase II/III)
Anti-platelet & Anti-coagulant

Covid-19 menyebabkan pembekuan darah di pembuluh


darah paru-paru dan bagian lain dari tubuh dan ini
menyebabkan berkurangnya oksigenasi → fatal.
Terapi:
Anti-platelet: Asetosal, Klopidogrel, Dipiridamol, dll.
Anti-coagulant: Heparin, Warfarin, Apixaban, dll.
Convalescent plasma
Secara teori pemberian antibodi kepada orang yang
sakit COVID-19 dapat membantu kesembuhan mereka.
Plasma konvalesen yang mengandung antibodi (diambil
dari tubuh penderita COVID-19 yang telah sembuh)
diharapkan dapat mengobati pasien COVID-19.
Penelitian sedang dilakukan oleh Mayo Clinic dan
Michigan State University.
Pendekatan serupa dilakukan dengan menggunakan
hyperimmune globulin, bentuk konsentrat antibodi yang
terkandung dalam plasma konvalesen.
WHO: harus melalui uji klinik terlebih dahulu.
Vaccine
o Vaksin Covid-19: zat atau senyawa biogenik yang berfungsi
untuk membentuk kekebalan tubuh terhadap penyakit COVID-
19 → paling diharapkan untuk membasmi COVID-19.
o Uji klinik Fase I vaksin Covid-19 telah dimulai oleh peneliti
Imperial College London terhadap 300 orang relawan sehat.
o Vaksin dari Moderna Inc. untuk Covid-19, pada uji klinik
(Fase I dan II) terbukti aman dan mampu memicu respons
kekebalan pada relawan sehat, dan tidak menunjukkan adanya
efek samping yang dirasakan para relawan tersebut.
o Vaksin merah putih dari Lembaga Eijkman Indonesia sedang
dalam tahap uji terhadap hewan coba (Tahap pre-klinis).
o European Medicines Agency: ada 33 vaksin COVID-19 yang
potensial dikembangkan, diprediksi awal 2021 vaksin tsb. siap
disetujui dan tersedia dalam jumlah yang cukup untuk digunakan
secara luas.
Perkembangan Uji Klinik Vaksin Covid-19:
Clin.Trials Σ Developer
Imperial College London; Genexine Consortium; Institute of
Medical Biology, Chinese Academy of Medical S ciences;
Gamaleya Research Institute; Clover Biopharmaceuticals
Phase I 10 Inc./GSK/Dynavax; Vaxine Pty Ltd/Medytox; University of
Queensland/CSL/Seqirus; Curevac; People's Liberation Army
(PLA) Academy of Military S ciences/Walvax Biotech; Medicago
Inc.
Inovio Pharmaceuticals/International Vaccine Institute; Osaka
University/AnGes/Takara Bio; Cadila Healthcare Ltd.; Wuhan
Phase I/II 8 Institute of Biological Products/Sinopharm; Beijing Institute of
Biological Products/Sinopharm; Bharat Biotech; Novavax;
BioNTech/Fosun Pharma/Pfizer

CanSino Biological Inc./Beijing Institute of Biotechnology; Anhui


Phase II 2 Zhifei Longcom Biopharmaceutical/Institute of Microbiology,
Chinese Academy of S ciences

Phase III 3 Moderna/NIAID; Sinovac; University of Oxford/AstraZeneca

WHO - 15/07/2020
Kesimpulan & Harapan
1. Herbal atau campuran herbal bukan untuk pengobatan
Covid-19, tetapi untuk meningkatkan daya tahan
(immune system) tubuh sehingga tahan terhadap serangan
Covid-19.
2. Perkembangan obat dan vaksin di Indonesia untuk
pengobatan Covid-19, masih dalam proses uji pre-klinik.
3. Belum ada obat dan vaksin yang efektif terhadap Covid-
19 dan disetujui oleh pihak berwenang (BPOM, FDA,
dll.), semuanya masih dalam proses uji klinis.
4. Mengingat bahwa sudah ada obat dan vaksin Covid-19
dalam proses uji klinik fase III, diharapkan pada tahun
2021 obat dan vaksin tersebut sudah tersedia di pasaran.
Badai Covid-19 pasti akan berlalu

Sebelum berlalu,
ingat:
1. Work from Home
2. Physical distance
3. Social distance
4. Gunakan masker
5. Jaga kebersihan
References
1. Evaluate Pharma World Preview 2019, Outlook to 2024, Evaluate Ltd. www.evaluate.com/
PharmaWorldPreview2019, June 4, 2019.
2. Hirano, T. and Murakami, M., 2020. COVID-19: A New Virus, but a Familiar Receptor and
Cytokine Release Syndrome, Immunity, 52 (5), 731-733.
3. International Pharmaceutical Federation, Covid-19: Clinical Information and Treatment
Guidelines, FIP: Update 14 Juli 2020.
4. Magrone, T., Magrone, M., & Jirillo, E., 2020. Focus on Receptors for Coronaviruses with Special
Reference to Angiotensin-converting Enzyme 2 as a Potential Drug Target, A Perspective.
Endocrine, Metabolic & Immune Disorders - Drug Targets, 20.
5. Mehta, S.S., 2008. Typical Drug Development Process, http://www.globalspec.com/reference/
57697/203279/4-8-typical-drug-development-process.
6. Siswandono (Ed), 2016. Kimia Medisinal I, Edisi Ke-2, Surabaya: Airlangga University Press.
7. van Tonder, J.J., Steenkamp, V. and Gulumian, M., 2013, Pre-Clinical Assessment of the Potential
Intrinsic Hepatotoxicity of Candidate Drugs, in Gowder, S., ed., New Insights into Toxicity and
Drug Testing.
8. WHO: Scientific brief, COVID-19 and the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and
receptor blockers, May 7, 2020, https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/covid-19-
and-the-use-of-angiotensin-converting-enzyme-inhibitors-and-receptor-blockers
9. WHO: Information needed to support clinical trials of herbal products, 2005.
10. Zhang, C., Wu, Z., Li, J-W, Chao, H., Wang, G-Q, 2020. Cytokine release syndrome in severe
COVID-19: interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab may be the key to reduce mortality,
International Journal of Antimicrobial Agents, 55, 105954.