BAB II

DASAR TEORI

2.1 Pengertian Interaksi Obat

Interaksi obat merupakan efek dari suatu obat yang disebebkan oleh dua obat
atau lebih yang berinteraksi dan dapat mempengaruhi respon tubuh terhadap
pengobatan. Pengaruh terhadap hasil terapi pasien bisa berupa peningkatan ataupun
penurunan efek dari suatu terapi (Yasin et al, 2005). Interaksi obat merupakan
interaksi antara dua atau lebih obat yang diberikan secara bersamaan yang dapat
memberika efek kepada masing – masing obat. Interaksi obat tersebut dapat bersifat
baik ataupun jahat antara satu obat dengan obat lainnya, atau terkadang interaksi
obat dapat menimbulkan efek lainnya (BPOM, 2008).

Dalam penulisan resep terdapat beberapa obat yang sering diberikan secara
bersamaan, hal tersebut dapat memungkinkan terjadinya interaksi obat. Dimana obat
pertama akan memberikan efek meningkatkan ataupun melemahkan efek dari obat
kedua atau sebaliknya. Interaksi obat harus sangat diperhatikan karena terdapat
beberapa kasus yang menyebabkan kondisi pasien lebih parah dan dapat
mengakibatkan efek yang fatal pada pasien, maka dari itu sebisa mungkin interaksi
obat yang terjadi pada pasien dapat dikurangi. (Mutscthler, 1991).

Interaksi obat dapat terjadi ketika kerja dari suatu obat diubah oleh obat
lainnya ataupun makanan dan minuman yang dikonsumsi oleh pasien. Supaya pasien
mengerti dengan interaksi obat, interaksi obat dapat disimpulkan dengan pengertian
interaksi obat adalah dimana terjadinya interaksi antara dua atau lebih obat atau
adanya interaksi obat dengan makaan sehingga efek dari obat tersebut tidak optimals
bahkan dapat menyebabkan keparahan pada pasien (Stockley, 2008).

Secara klinis adanya interaksi obat merupakan hal yang sangat penting karena
dapat meningkatkan toksisitas dari obat tersebut atau melemahkan kerja obat
tersebut terutama pada obat yang memiliki indek terapi yang sempit seperti anti
koagulan, glikosida dan obat sitostatik lainnya (Setiawati, 2007).
2.2 Mekanisme Interaksi Obat

Interaksi obat berdasarkan mekanismenya dapat dibedakan menjadi yaitu

interaksi obat yang mempengaruhi farmakokinetik obat dan interaksi obat secara
farmakodinamik. Tidak jarang terjadi interaksi yang mempengaruhi farmakokinetik
dan farmakodinamik obat. (Fradgley, 2003).

1. Interaksi Farmakokinetik

Interaksi farmakokinetik adalah interaksi yang mempengaruhi ADME

(absorbs, distribusi, metabolism dan eksresi) obat didalam tubuh pasien yang
dapat berupa eningkatkan ataupun menurunkan efek farmakologi obat tersebut
(BNF 58, 2009). Interaksi farmakokinetik terdiri dari beberapa tipe :

a. Interaksi farmakokinetik pada absorbs obat

Pengubahan pH gastrointestinal dan motilitas gastrointestinal dapat
mempengaruhi perubahan absorbs dari suatu obat. Hal itu dapat dilihat dari
penggunaan obat antitukak dan antidiare tertentu seperti interaksi antara
tetrasiklin dengan kation divalent dan lainnya (Ashraf, 2012).
- Efek perubahan pH gastrointestinal
Bergantung pada apakah obat tersebut ada dalam bentuk yang
tidak dapat terionisasi, larut dalam lemak, obat melewati mukosa melalui
difusi pasif. Tingkat absorpsi tergantung pada nilai pK obat, kelarutannya
dalam lemak, nilai pH isi usus, dan banyak parameter yang terkait dengan
formulasi obat. Misalnya absorpsi lambung asam salisilat pada pH rendah
lebih besar daripada absorpsi lambung asam salisilat pada pH tinggi
(Stockley, 2008).
- Absopsi, khelasi dan mekanisme pembentukan komplek
Arang aktif dirancang untuk bertindak sebagai penyerap di saluran
usus untuk mengobati overdosis obat atau menghilangkan zat beracun
lainnya, tetapi dapat mempengaruhi penyerapan obat dengan dosis
terapeutik. Antasida juga dapat menyerap obat dalam jumlah besar.
Misalnya, agen antibakteri tetrasiklin dapat berkelat dengan banyak ion
logam divalen dan trivalen (seperti kalsium, aluminium bismut dan besi)
untuk membentuk kompleks, penyerapan yang buruk dan mengurangi
efek antibakteri (Stockley, 2008).
 - Perubahan motilitas gastrointestinal
Karena sebagian besar obat sebagian besar diserap di bagian atas
usus kecil, obat yang mengubah kecepatan pengosongan lambung dapat
memengaruhi penyerapan. Misalnya, propylin menghambat pengosongan
lambung dan mengurangi penyerapan acetaminophen (acetaminophen),
sedangkan metoclopramide memiliki efek sebaliknya. (Stockley, 2008).
- Induksi atau inhibisi protein transporter obat

Ketersediaan hayati obat tertentu dibatasi oleh aksi pengangkut

obat. Saat ini, pengangkut obat yang paling umum adalah glikoprotein.
Digoxin adalah substrat P glikoprotein, dan obat-obatan yang
menginduksi protein ini (seperti rifampisin) mengurangi ketersediaan
hayati digoksin (Stockley, 2008).

- Malabsorbsi dikarenakan obat

Neomisin dapat menyebabkan sindrom malabsorpsi dan

mengganggu penyerapan banyak obat seperti digoksin dan metotreksat
(Stockley, 2008).

b. Interaksi pada distribusi obat

Perubahan distribusi mungkin karena persaingan pengikatan protein

(albumin pada pengikatan obat sulfur dan bilirubin) atau perubahan situs
pengikatan jaringan (penghambat saluran digital dan kalsium atau kuinidin)
yang disebabkan (Ashraf, 2012).

- Interaksi ikatan protein

Setelah penyerapan, obat tersebut dengan cepat didistribusikan ke

seluruh tubuh melalui sirkulasi. Beberapa obat terlarut sempurna dalam
plasma cair, banyak obat lain diangkut oleh sejumlah molekul tertentu
dalam larutan, dan sisanya terikat pada protein plasma (terutama albumin).
Pengikatan obat ke protein plasma bersifat reversibel, menciptakan
keseimbangan antara molekul yang terikat dan tidak terikat. Hanya
molekul tak terikat yang tetap bebas dan memiliki aktivitas farmakologis
(Stockley, 2008)
 - Induksi dan inhibisi protein transport obat

Distribusi obat di otak dan beberapa organ lain (seperti testis)

dibatasi oleh aksi pengangkut obat (seperti P-glikoprotein). Ketika obat
berdifusi secara pasif, protein akan secara aktif mengeluarkan obat dari
dalam sel. Obat yang termasuk transporter inhibitor dapat meningkatkan
penyerapan substrat obat ke dalam otak, sehingga meningkatkan efek
samping sistem saraf pusat (Stockley, 2008).

c. Interaksi pada metabolism obat

Di antara perubahan metabolisme obat, pengobatan antimikroba utama

(yaitu, fenitoin, karbamazepin, dan barbiturat) dengan jelas menunjukkan
induksi, sedangkan agen antimikroba kuinolon, makrolida dan azol dapat
menyebabkan Penghambatan (Ashraf, 2012).

- Perubahan pada metabolisme fase pertama

Meskipun beberapa obat dikeluarkan dari urin dalam bentuk tidak

berubah, banyak obat telah diubah secara kimiawi menjadi senyawa lipid
yang tidak larut dan lebih mudah diekskresikan oleh ginjal. Jika tidak
demikian, banyak obat akan tinggal di dalam tubuh dan terus bekerja
untuk waktu yang lama. Perubahan kimiawi ini disebut metabolisme,
biotransformasi, degradasi biokimia atau terkadang detoksifikasi.
Metabolisme obat tertentu terjadi di serum, ginjal, kulit dan usus, tetapi
proporsi terbesar dilakukan oleh enzim yang ditemukan di membran
retikulum endoplasma sel hati. Ada dua jenis reaksi utama dalam
metabolisme obat. Yang pertama adalah reaksi tahap pertama obat
(melibatkan oksidasi, reduksi atau hidrolisis), yang menjadi senyawa yang
lebih polar. Pada saat yang sama, reaksi tahap kedua melibatkan
penggabungan obat dengan zat lain (misalnya, asam glukuronat, yang
dikenal sebagai glukuronidasi) untuk membuat senyawa yang tidak aktif.
Sebagian besar reaksi oksidasi fase I dilakukan oleh enzim sitokrom P450
(Stockley, 2008).
- Induksi enzim

Ketika barbiturat banyak digunakan sebagai hipnotik, perlu untuk

meningkatkan dosis dari waktu ke waktu untuk mencapai efek hipnotis
yang sama, karena mereka meningkatkan aktivitas enzim mikrosomal,
sehingga meningkatkan laju metabolisme dan ekskresi mereka. (Stockley,
2008).

- Inhibisi enzim

Penghambatan enzim menyebabkan penurunan metabolisme obat,

yang menyebabkan obat menumpuk di dalam tubuh. Berbeda dengan
induksi enzim, yang mungkin membutuhkan waktu berhari-hari atau
bahkan berminggu-minggu untuk berkembang sepenuhnya, penghambatan
enzim dapat terjadi dalam 2 sampai 3 hari, yang menyebabkan
perkembangan toksisitas yang cepat. Jalur metabolik yang paling sering
dihambat adalah oksidasi fase I dari isoenzim sitokrom P450. Signifikansi
klinis dari banyak interaksi penghambatan enzim tergantung pada derajat
kadar obat serum. Jika serum tetap dalam kisaran terapeutik, interaksi
tersebut tidak memiliki signifikansi klinis (Stockley, 2008).

- Farktor genetic dalam metabolism obat

Pengetahuan genetika yang mendalam menunjukkan bahwa

isoenzim sitokrom P450 tertentu memiliki polimorfisme genetik, yang
berarti aktivitas populasi tertentu memiliki varian isoenzim yang berbeda.
Contoh paling terkenal adalah CYP2D6, sebagian kecil populasinya
memiliki varian aktivitas rendah yang disebut metabolisme lambat. Yang
lainnya memiliki isoenzim yang cepat atau metabolisme yang ekstensif.
Kemampuan yang berbeda dari beberapa obat untuk memetabolisme dapat
menjelaskan mengapa beberapa pasien mengembangkan toksisitas saat
mengambil obat, sementara yang lain tidak menunjukkan gejala (Stockley,
2008).

- Interaksi isoenzim sitokrom P450 dan obat yang diprediksi

Siklosporin dimetabolisme oleh CYP3A4, rifampisin menginduksi

isoenzim, dan ketokonazol menghambat isoenzim, sehingga tidak
 mengherankan jika rifampisin mengurangi efek siklosporin dan
ketokonazol meningkatkan efeknya (Stockley, 2008)

d. Interaksi pada ekskresi obat

Perubahan ekskresi juga dapat diubah oleh obat-obatan yang

mengubah pH urin (seperti penghambat karbonat anhidrase) atau dengan
mengubah jalur sekresi dan reabsorpsi (seperti yang disebabkan oleh
probenesid) (Ashraf, 2012).

- Perubahan pH urin

Pada pH tinggi (basa), obat asam lemah (pKa 3-7.5) terutama ada
dalam bentuk molekul terionisasi yang larut dalam lemak, yang tidak
dapat berdifusi ke dalam sel tubulus ginjal, sehingga tetap berada dalam
urin dan dikeluarkan dari tubuh. Sebaliknya, basa lemah dengan nilai pK
7,5 hingga 10,5. Oleh karena itu, perubahan pH akan meningkatkan
jumlah obat dalam bentuk terionisasi, sehingga meningkatkan kehilangan
obat (Stockley, 2008).

- Perubahan eksresi aktif tubular renal

Obat yang menggunakan sistem transpor aktif yang sama di

tubulus ginjal dapat bersaing satu sama lain untuk ekskresi. Misalnya,
probenesid dapat mengurangi ekskresi penisilin dan obat lain. Ketika
orang menjadi lebih sadar akan pengangkut obat di ginjal, sekarang
diketahui bahwa probenesid dapat menghambat sekresi ginjal dari banyak
obat anionik lainnya melalui pengangkut anion organik (OAT) (Stockley,
2008).

- Perubahan aliran darah renal

Aliran darah melalui ginjal dikendalikan oleh produksi

prostaglandin vasodilator ginjal. Jika sintesis prostaglandin dihambat,
maka dapat mengurangi ekskresi obat-obatan tertentu di dalam ginjal
(Stockley, 2008).

2. Interaksi Farmakodinamik
 Interaksi farmakodinamik adalah interaksi antara obat yang mempunyai
kesamaan efek farmakologis, efek antagonis atau efek samping. Interaksi ini
dapat disebabkan oleh persaingan reseptor, atau dapat terjadi antara obat yang
bekerja pada sistem fisiologis yang sama. Interaksi ini biasanya dapat diprediksi
dari pengetahuan farmakologis obat yang berinteraksi (BNF 58, 2009). Karena
klasifikasi obat didasarkan pada efek farmakodinamik yang serupa, interaksi
farmakodinamik dapat diekstrapolasi ke obat lain dalam kelompok yang
berinteraksi dengan obat tersebut. Selain itu, sebagian besar efek farmakodinamik
dapat diprediksi karena dapat dihindari jika dokter mengetahui mekanisme kerja
obat yang bersangkutan (Ganiswara, 1995).

Menurut Stokley et al (2008) kemungkinan efek yang dapat terjadi pada

interaksi farmakodinamik antara lain :
1. Interkasi adiftif atau sinergi

Jika dua obat dengan efek farmakologis yang sama digunakan pada
waktu yang sama, efek ini dapat ditambahkan. Misalnya, jika sejumlah besar
obat (seperti obat anticemas, hipnotik, dll.) Dikonsumsi dalam jumlah yang
sesuai dengan dosis terapeutik normal, alkohol akan menghambat sistem
saraf pusat dan dapat menyebabkan rasa kantuk yang berlebihan. Kadang-
kadang efek aditif dapat menyebabkan toksisitas (seperti ototoksisitas aditif,
nefrotoksisitas, supresi sumsum tulang dan perpanjangan interval QT)
(Stockley, 2008).

2. Interaksi antagonis atau berlawanan

Berbeda dengan interaksi aditif, ada beberapa pasang obat dengan

aktivitas yang saling bertentangan. Misalnya, kumarin dapat memperpanjang
waktu pembekuan darah, sehingga secara kompetitif menghambat efek
vitamin K. Jika asupan vitamin K meningkat, efek antikoagulan oral akan
terhambat, dan waktu protrombin dapat kembali normal, sehingga
meniadakan manfaat terapi antikoagulan (Stockley, 2008).

Interaksi obat yang biasanya terjadi adalah sinergi antara dua enzim yang
bekerja pada sistem, organ, atau efek farmakologis yang sama. Sebaliknya, bila
obat yang berinteraksi memiliki efek farmakologis yang berlawanan, maka terjadi
 efek antagonis. Hal ini menyebabkan penurunan produksi yang diharapkan dari
satu atau lebih obat (Fradgley, 2003).

2.3 Tingkat Keparahan Interaksi Obat

Tingkat keparahan interaksi obat telah dinilai dan dapat dibagi menjadi tiga
tingkatan, yaitu: minor, sedang, dan mayor.

1. Keparahan minor

Jika interaksi memungkinkan, tingkat keparahan interaksi akan berkurang,

tetapi jika terjadi kelalaian, hal itu dianggap berpotensi membahayakan pasien.
Contohnya adalah bila dosisnya kurang dari dua jam maka absorpsi ciprofloxacin
oleh antasida menurun (Bailie, 2004).

2. Keparahan moderate

Jika salah satu potensi bahaya bagi pasien mungkin terjadi, tingkat
keparahan interaksinya sedang dan sering diperlukan banyak intervensi /
pemantauan. Interaksi sedang dapat menyebabkan perubahan pada kondisi klinis
pasien, yang mengarah pada perawatan tambahan, rawat inap, dan atau waktu
rawat inap. Contohnya adalah kombinasi vankomisin dan gentamisin, di mana
pemantauan nefrotoksisitas diperlukan (Bailie, 2004).

3. Keparahan major

Jika kejadian yang membahayakan pasien kemungkinan besar terjadi,

termasuk kejadian yang melibatkan nyawa pasien dan kerusakan permanen,
tingkat keparahan interaksinya tinggi (Bailie, 2004). Contohnya adalah
perkembangan aritmia yang disebabkan oleh pemberian eritromisin dan terbenidin
(Piscitelii, 2005).

Menurut Tatro (2006) level signifikansi diklasifikasikan sebagai berikut :

a. Signifikansi 1 : Kemungkinan interaksi yang serius dan mengancam jiwa
tinggi. Dalam studi terkontrol, peristiwa ini dapat diprediksi, dibuktikan, atau
sangat mungkin (probabilitas).
b. Signifikansi 2 : Interaksi yang terjadi dapat memperburuk kondisi klinis
pasien. Insiden dapat diprediksi, telah dilacak, dan kemungkinan besar terjadi
dalam studi terkontrol.
 c. Signifikansi 3 : Interaksi dengan efek ringan, yang kejadiannya dapat
diprediksi, telah dibuktikan, dan kemungkinan besar berada dalam penelitian
terkontrol.
d. Signifikansi 4 : Interaksi akan berdampak sedang hingga parah, dengan data
yang sangat terbatas.
e. Signifikansi 5: Interaksi dapat menyebabkan efek ringan hingga berat, dan data
yang tersedia sangat terbatas.
2.4 Antikoagulan

Antikoagulan adalah zat yang dapat mencegah pembentukan gumpalan

darah. Antikoagulan memiliki cara kerja yang berbeda, beberapa bekerja dengan
menghambat pematangan protein faktor VII (preconvertin), dan beberapa
antikoagulan bekerja dengan mengikat Ca2 + (kalsium). Agen bekerja dengan
mengikat kalsium (yaitu fluorida, asam oksalat dan sitrat) dan bekerja dengan
mengaktifkan antitrombin, heparin. Ada pula senyawa yang berperan sebagai agen
pengkelat yaitu EDTA (Sadikin M, 2002).

Antikoagulan adalah obat yang digunakan untuk menghambat pembekuan

darah. Antikoagulan biasanya digunakan untuk mengobati emboli paru,
tromboemboli, atau mencegah stroke. Warfarin dan heparin adalah antikoagulan
yang banyak digunakan. Warfarin memiliki efek penghambatan pada vitamin K dan
faktor koagulasi di hati. Jika terapi tidak dipantau, hal ini dapat menimbulkan efek
samping berupa perdarahan

2.4.1 Warfarin

Warfarin adalah antagonis vitamin K dan banyak digunakan sebagai

antikoagulan oral untuk pengobatan tromboemboli vena dan pencegahan
emboli sistemik pada pasien dengan fibrilasi atrium dan katup jantung buatan
(Hirsh et al., 2001).

Jendela pengobatan untuk warfarin sangat sempit. Karena komplikasi

tromboemboli atau perdarahan, antikoagulasi yang tidak mencukupi atau
berlebihan dapat meningkatkan morbiditas dan mortalitas (Sun et al., 2006).

Warfarin adalah antikoagulan oral yang paling umum digunakan di

dunia. Pada tahun 2004, Amerika Serikat telah meresepkan lebih dari 30 juta
resep untuk obat tersebut (Wysowski DK et al, 2007). Pengurangan risiko
warfarin stroke pada pasien dengan fibrilasi atrium 62%. Peningkatan faktor
risiko perdarahan penggunaan warfarin dipengaruhi oleh waktu dan durasi
penggunaan warfarin (Touchette, D. R et al, 2008). Dari Framingham Heart
Study menunjukkan risiko disebabkan oleh stroke pada penderita fibrilasi
atrium, atrium meningkat dari 1,5% pada usia 50-59 tahun hingga 23,5% pada
usia 80-89 (Cabral, K. P, 2011).

Warfarin memiliki bioavailabilitas yang sangat baik memiliki

konsentrasi darah tertinggi tiba dengan cepat dalam waktu 90 menit
menumpuk di hati. Warfarin punya waktu paruh melebihi 40 jam. Dosis rata-
rata untuk mencapai INR 2.0-3.0 ini antara 3 dan 5 mg, meski ada juga yang 1
mg, ada yang 30 mg atau lebih. Komplikasi utama warfarin adalah
pendarahan, semakin tinggi nilai INR, semakin besar risiko perdarahan
(Veitch, A. M, 2008).

Warfarin pertama kali digunakan secara komersial sebagai racun tikus

pada tahun 1948. Pada tahun 1954, itu disetujui untuk penggunaan medis di
Amerika Serikat. Obat tersebut termasuk dalam daftar obat esensial Organisasi
Kesehatan Dunia (World Health Organization, 2019).

Warfarin dieliminasi oleh campuran rasemat dari dua enansiomer aktif-

bentuk R dan S-masing-masing melalui rute yang berbeda. Dalam hal reaksi
antikoagulan, S-warfarin 2-5 kali lebih efektif dibandingkan dengan R-isomer
(Hirsh J et al, 2003). Dua enansiomer warfarin menjalani metabolisme yang
dimediasi CYP melalui banyak CYP yang berbeda untuk membentuk
metabolit 3 ', 4', 6, 7, 8 dan 10-hidroksi warfarin, yang utama adalah S-hua
Farin dibentuk oleh CYP2C9 dan 10 warfarin 7-OH. -OH warfarin diturunkan
dari R-warfarin oleh CYP3A4 (Shaik AN et al, 2016).

Warfarin menghambat sintesis faktor koagulasi II, VII, IX, dan X yang
bergantung pada vitamin K dan bentuk aktif biologis dari faktor pengaturan
protein C, protein S, dan protein Z (Freedman MD, 1992). Protein lain yang
tidak terlibat dalam pembekuan darah, seperti protein osteocalcin atau matriks
Gla, juga terpengaruh. Prekursor dari faktor-faktor ini memerlukan
karboksilasi gamma dari residu asam glutamatnya untuk mengikat faktor
koagulasi ke permukaan fosfolipid di pembuluh darah dan ke endotel vaskular.
Enzim yang mengkarboksilat glutamat adalah γ-glutamyl karboksilase. Reaksi
karboksilasi terjadi hanya ketika karboksilase dapat secara bersamaan
mengubah bentuk tereduksi dari vitamin K (vitamin K hidrokuinon) menjadi
vitamin K epoksida. Vitamin K epoksida didaur ulang kembali menjadi
vitamin K dan vitamin K hidrokuinon melalui enzim lain, vitamin K epoxy
reductase (VKOR). Warfarin menghambat epoksi reduktase (terutama subunit
VKORC1) (Li T et al, 2004), sehingga mengurangi vitamin K dan vitamin K
hidrokuinon yang tersedia di jaringan, dengan demikian menghambat
karboksilasi glutamyl karboksilase. Jika hal ini terjadi, faktor koagulasi tidak
akan lagi mengalami karboksilasi pada residu glutamat tertentu, dan tidak
dapat berikatan dengan permukaan endotel vaskuler sehingga menyebabkan
kehilangan aktivitas biologisnya. Ketika cadangan faktor aktif tubuh yang
sebelumnya diproduksi berkurang (beberapa hari) dan digantikan oleh faktor-
faktor yang tidak aktif, efek antikoagulan menjadi jelas. Faktor koagulasi
diproduksi, tetapi fungsinya berkurang karena karboksilasi yang tidak
mencukupi; mereka secara kolektif disebut sebagai PIVKA (protein yang
diinduksi oleh defisiensi atau antagonisme vitamin K), dan setiap faktor
pembekuan secara kolektif disebut sebagai nomor PIVKA (misalnya, PIVKA-
II). Oleh karena itu, hasil akhir penggunaan warfarin adalah mengurangi
pembekuan darah pasien.

Warfarin digunakan untuk mengurangi kemungkinan trombosis atau

sebagai pencegahan sekunder (untuk mencegah serangan lebih lanjut) bagi
individu yang telah membentuk bekuan darah (trombosis). Perawatan warfarin
dapat membantu mencegah pembentukan gumpalan di masa depan dan
membantu mengurangi risiko emboli (migrasi gumpalan darah ke area yang
menghalangi suplai darah ke organ vital) (Hirsh J et al, 2003).

Dosis warfarin rumit karena diketahui berinteraksi dengan banyak obat

yang biasa digunakan dan makanan tertentu (Holbrook AM et al, 2005).
Interaksi ini dapat meningkatkan atau menurunkan efek antikoagulan warfarin.
Untuk mengoptimalkan efek pengobatan tanpa efek samping yang berbahaya
seperti perdarahan, perlu untuk memonitor derajat antikoagulasi melalui tes
darah yang mengukur INR. Pada tahap awal pengobatan, INR harus diperiksa
setiap hari.Jika pasien menggunakan dosis warfarin konstan untuk mengontrol
tingkat INR pengobatan yang stabil, interval antara dua pemeriksaan dapat
diperpanjang (Hirsh J et al, 003).

Penggunaan warfarin dapat dipantau melalui rasio normalisasi

internasional (INR) berdasarkan efek farmakodinamik waktu protrombin (PT).
Namun INR memiliki beberapa keterbatasan dalam mendeteksi faktor yang
mempengaruhi efek antikoagulan, seperti kepatuhan pasien, resistensi
terhadap antikoagulasi, dan interaksi obat-makanan. Memantau kadar warfarin
dalam darah dapat membantu mendiagnosis dan memberikan pengobatan yang
efektif untuk keracunan parah. Selain itu, pemantauan kadar warfarin dalam
darah juga dapat membantu menentukan ketidakpatuhan pasien dan
antikoagulasi (Sun et al., 2006).
DAFTAR PUSTAKA

Ashraf, Mozayani., Lionel, P, Raymon. 2012. Handbook of Drug Interaction : A Clinical and
Forensic Guide. EGC : Jakarta
Bailie, G. R, et al.. 2004. Medfacts Pocket Guide of Drug Interaction, Nephrology Pharmacy
Associates., Boston.
BNF. 2009. British National Formulary, Edisi 57, British Medical Association Royal
Pharmacetical of Great Britain, England.
BPOM. 2008. Informatorium Obat Nasional Indonesia. Badan Pengawas Obat dan Makanan
Republik Indonesia. Jakarta
Cabral, K. P., Ansell, J., & Hylek, E. M. 2011. Future directions of stroke prevention in atrial
fibrillation : the potential impact of novel anticoagulants and stroke risk
stratification. J Thromb Haemost
Fradgley, S. 2003. Interaksi Obat dalam Aslam, M., Tan., C. K., dan Prayitno, A., Farmasi
Klinis, 120, 121,,123 124,125, 128,129,130, Penerbit PT Elex Media Komputindo
Kelompok Gramedia, Jakarta
Freedman MD. 1992. "Antikoagulan oral: farmakodinamik, indikasi klinis dan efek
samping". Jurnal Farmakologi Klinik .
Ganiswarna, S. 1995. Farmakologi dan Terapi, edisi IV, 271-288 dan 800-810, Bagian
Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta.
Hirsh J, Fuster V , Ansell J, Halperin JL. 2003. "Panduan American Heart Association /
American College of Cardiology Foundation untuk terapi warfarin". Jurnal
American College of Cardiology 
Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, McDonald H, Douketis JD, Crowther M, Wells PS.
2005. "Tinjauan sistematis dari warfarin dan interaksi obat dan makanannya" . Arsip
Penyakit Dalam
Li T, Chang CY, Jin DY, Lin PJ, Khvorova A, Stafford DW. 2004. "Identifikasi gen untuk
vitamin K epoxide reductase". Alam
Mutschler, E. 1991. Dinamika Obat, diterjemahkan oleh Widianto, B.M., Ranti,S.A., Edisi V,
88-92, Buku Ajar Farmakologi dan Toksikologi, Penerbit ITB, Bandung.
Piscitelli, S. C., & Rodvold, K. A. 2005. Drug Interaction in Infection Disease Second
Edition. New Jersey: Humana Press
Sadikin, Muhammad. 2002. Biokimia Darah. Jakarta, Widia Medika
Setiawati, A., dan Nafrialdi. 2007. Obat Gagal Jantung, Farmakologi dan Terapi, Edisi V, 34
dan 300, Departeman Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia, Jakarta.
Shaik AN, Grater R, Lulla M, Williams DA, Gan LL, Bohnert T, LeDuc BW.
2016. "Perbandingan kinetika enzim warfarin dianalisis dengan LC-MS / MS QTrap
dan spektrometri mobilitas diferensial". Jurnal Kromatografi B
Stockley, I.H. 2008. Stockley’s Drug Interaction, Eighth Edition, 21, 144, 698, 700, 904, 920,
936, Pharmaceutical Press, London
Sun, S., Wang, M., Su, L., Li, J., Li, H., Gu, D. 2006. Study on Warfarin Plasma
Concentration and Its Correlation with International Normalized Ratio, Journal of
Pharmaceutical and Biomedical Analysis
Tatro D.S. 2006. Drug Interaction Fact, fifth Edition, facts and commparisos A. California :
Wolter Kluwer Company
Touchette, D. R., Mcguinness, M. E., Stoner, S., Shute, D., Edwards, J. M., & Ketchum, K.
2008. Improving outpatient warfarin use for hospitalized patients with atrial
fibrillation. Pharmacy Practice, 6
Veitch, A. M., Baglin, T. P., Gershlick, A. H., Harnden, S. M., Tighe, R., & Cairns, S. 2008.
Guidelines for the management of anticoagulant and antiplatelet therapy In patients
undergoing endoscopic procedures.
World Health Organization. 2019. Daftar model obat esensial Organisasi Kesehatan Dunia:
daftar 21 2019 . Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia
Wysowski DK, Nourjah P, Swartz L. 2007. Bleeding complications with warfarin use: a
prevalent adverse effect resulting in regulatory action. Arch Intern Med
Yasin, N. M., Widyastuti, H.T., dan Dewi, E.K. 2005. Kajian Interaksi Obat Pada Pasien
Gagal Jantung Kongestif di RS Dr. Sardjito Yogyakarta Tahun 2005,(online)