Anda di halaman 1dari 13

Nama : Eunike Filia Tandidatu

NIM : 1813015219

Kelas : D 2018

Mata Kuliah : Kimia Medisinal

Rangkuman Materi Kimia Medisinal

Ion Channel Receptors (Reseptor saluran ion)

1. Prinsip-Prinsip Umum

Beberapa neurotransmiter beroperasi dengan mengontrol saluran ion. Saluran ion adalah
kompleks yang terdiri dari lima subunit protein yang melintasi membran sel. Bagian tengah
kompleks berlubang dan dilapisi dengan asam amino polar untuk menghasilkan terowongan
atau pori hidrofilik. Ion dapat melewati penghalang lemak dari membran sel dengan bergerak
melalui saluran atau terowongan hidrofilik tetapi harus ada 'lock gate' yang bisa dibuka atau
ditutup sesuai kebutuhan yang dikontrol oleh protein reseptor. Protein reseptor merupakan
bagian integral dari kompleks saluran ion dan merupakan satu atau lebih subunit protein
penyusun. Dalam keadaan istirahat, saluran ion ditutup (yaitu gerbang kunci ditutup). Ketika
pembawa pesan kimiawi mengikat situs pengikatan eksternal protein reseptor maka akan
menyebabkan protein berubah bentuk karena adanya kecocokan yang diinduksi. Hal ini
menyebabkan kompleks protein keseluruhan untuk berubah bentuk, membuka gerbang kunci
dan memungkinkan ion melewati saluran ion.
Pengoperasian saluran ion menjelaskan mengapa jumlah molekul neurotransmitter yang
relatif kecil yang dilepaskan oleh neuron mampu memiliki efek biologis yang signifikan pada
sel target. Selain itu, pengikatan neurotransmitter ke saluran ion menghasilkan respons yang
cepat, diukur dalam hitungan milidetik. Inilah sebabnya mengapa transmisi sinyal sinaptik
antar neuron biasanya melibatkan saluran ion. Kanal ion ditentukan khusus untuk ion tertentu.
Misalnya ada saluran ion kationik yang berbeda untuk ion natrium (Na +), kalium (K +), dan
kalsium (Ca 2+). Ada juga saluran ion anionik untuk ion klorida (Cl -). Selektivitas ion dari
saluran ion yang berbeda tergantung pada asam amino yang melapisi saluran ion. Mutasi hanya
satu asam amino di daerah ini cukup untuk mengubah saluran ion selektif kationik menjadi
saluran yang selektif untuk anion.
2. Struktur
Lima subunit protein yang menyusun saluran ion sebenarnya adalah glikoprotein. Subunit
protein dalam saluran ion tidak identik. Misalnya, saluran ion yang dikendalikan oleh reseptor
kolinergik nikotinik terdiri dari lima subunit dari empat jenis yang berbeda [α (× 2) β, γ, δ];
saluran ion yang dikendalikan oleh reseptor glisin terdiri dari lima subunit dari dua jenis yang
berbeda [α (× 3), β (× 2)]. Protein reseptor dalam saluran ion yang dikendalikan oleh glisin
adalah subunit-α. Setiap subunit memiliki empat daerah transmembran (TM) yang bersifat
hidrofobik. Ini diberi label TM1 – TM4. Ada juga rantai ekstraseluler terminal-N yang panjang
yang (dalam kasus subunit-α) berisi tempat pengikatan ligan. Subunit diatur sedemikian rupa
sehingga daerah transmembran kedua dari setiap subunit menghadap ke pori pusat saluran ion.

( a )Struktur pentamerik saluran ion (tampilan melintang). I, saluran ion dikendalikan


oleh reseptor kolinergik nikotinik; II, saluran ion dikendalikan oleh reseptor glisin.
Lingkaran berwarna menunjukkan situs pengikatan ligan. ( b) Tampak melintang I,
termasuk daerah transmembran.
3. Gating
Ketika reseptor mengikat ligan, ia berubah bentuk yang memiliki efek knock-on pada
kompleks protein yang menyebabkan saluran ion terbuka — sebuah proses yang disebut
gating. Pengikatan neurotransmitter ke situs pengikatannya menyebabkan perubahan
konformasi pada reseptor, yang pada akhirnya membuka pori pusat dan memungkinkan ion
mengalir. Perubahan konformasi ini cukup kompleks, yang melibatkan beberapa efek ketukan
dari proses pengikatan awal. Gerbang kunci terdiri dari lima heliks α yang tertekuk di mana
satu heliks (wilayah 2-TM) disumbangkan oleh masing-masing dari lima subunit protein.
Dalam keadaan tertutup titik ketegaran mengarah satu sama lain. Perubahan konformasi yang
disebabkan oleh pengikatan ligan menyebabkan masing-masing heliks ini berputar sedemikian
rupa sehingga titik ketegaran ke arah lain dan membuka pori.

4. Saluran Ion dengan Gerbang Ligan dan dengan Gerbang Tegangan

Saluran ion berpagar ligan merupakan saluran ion yang dikendalikan oleh pembawa pesan
kimiawi (ligan). Ada jenis saluran ion lain yang tidak dikontrol oleh ligan, tetapi sensitif
terhadap perbedaan potensial yang ada di sepanjang membran sel — potensial membran.
Saluran ion ini ada di akson sel yang dapat bergerak (yaitu neuron) dan disebut saluran ion
dengan gerbang tegangan. Mereka sangat penting untuk transmisi sinyal di sepanjang neuron
individu dan merupakan target obat penting untuk anestesi lokal.

Reseptor Berpasangan G-protein


1. Prinsip-Prinsip Umum
Reseptor berpasangan G-protein adalah beberapa target obat terpenting dalam kimia obat.
Secara umum, reseptor berpasangan G-protein diaktifkan oleh hormon dan neurotransmiter
yang bekerja lambat. Mereka termasuk reseptor muskarinik , reseptor adrenergic, dan reseptor
opioid. Ada sejumlah besar reseptor berpasangan G-protein berbeda yang berinteraksi dengan
neurotransmiter penting, seperti asetilkolin, dopamin, histamin, serotonin, glutamat, dan
noradrenalin. Reseptor berpasangan G-protein lainnya diaktifkan oleh hormon peptida dan
protein, seperti enkefalin dan endorphin.
Reseptor berpasangan G-protein adalah protein terikat-membran yang bertanggung jawab
untuk mengaktifkan protein yang disebut G-protein. Protein terakhir ini bertindak sebagai
protein sinyal karena mereka mampu mengaktifkan atau menonaktifkan enzim yang terikat
membrane. Akibatnya, aktivasi reseptor oleh pembawa pesan kimiawi memengaruhi reaksi
yang terjadi di dalam sel.
Protein reseptor tertanam di dalam membran, dengan situs pengikatan untuk pembawa
pesan kimiawi terpapar di permukaan luar. Ketika pembawa pesan kimiawi mengikat situs
pengikatannya, protein reseptor berubah bentuk, membuka situs pengikatan di permukaan
bagian dalam. Situs pengikatan baru ini dikenali oleh G-protein. G-protein melekat pada
permukaan bagian dalam membran sel dan terdiri dari tiga subunit protein, tetapi begitu
mengikat ke reseptor, kompleks menjadi tidak stabil dan terpecah menjadi monomer dan
dimer. Kemudian berinteraksi dengan enzim yang terikat membran untuk melanjutkan proses
transduksi sinyal.
Beberapa subunit yang diaktifkan dari G-protein memiliki efek penghambatan pada enzim
yang terikat membran, sementara yang lain memiliki efek stimulasi, tetapi mekanisme aktivasi
protein G melalui fragmentasi adalah sama. Ada penguatan sinyal yang substansial dalam
proses ini, karena salah satu reseptor yang diaktifkan mengaktifkan beberapa G-protein.
2. Struktur
Reseptor berpasangan G-protein melipat di dalam membran sel sehingga rantai protein
berputar bolak-balik melalui membran sel tujuh kali. Masing-masing dari tujuh bagian
transmembran berbentuk hidrofobik dan heliks, dan biasanya heliks ini ditetapkan dengan
angka romawi (I, II, dll.) Dimulai dari terminal-N protein. Protein-G juga disebut reseptor 7-
TM. Situs pengikatan untuk G-protein terletak di sisi intraseluler protein dan melibatkan
bagian dari rantai C-terminal, serta bagian dari loop intraseluler variabel (disebut demikian
karena panjang loop ini bervariasi antara berbagai jenis reseptor). Posisi pasti dari situs
pengikatan bervariasi dari reseptor ke reseptor. Misalnya, situs pengikatan untuk reseptor
adrenergik berada di kantong pengikat yang dalam antara heliks transmembran, sedangkan
situs pengikatan untuk reseptor glutamat melibatkan rantai terminal-N dan terletak di atas
permukaan membran sel.
3. Keluarga Reseptor Berpasangan G-protein Seperti Rhodopsin.
Reseptor berpasangan G-protein termasuk reseptor untuk beberapa pembawa pesan kimia
paling terkenal dalam kimia obat (misalnya asam glutamat, GABA, noradrenalin, dopamin,
asetilkolin, serotonin, prostaglandin, adenosin, opioid endogen, angiotensin, bradikinin, dan
thrombin). Struktur keseluruhan dari reseptor berpasangan G-protein sangat mirip, meskipun
struktur keseluruhannya serupa, urutan asam amino dari reseptor sangat bervariasi.
Membandingkan urutan asam amino dari reseptor dapat dilakukan dengan membangun pohon
evolusi dan mengelompokkan reseptor dari superfamili ini ke dalam berbagai sub-keluarga,
yang didefinisikan sebagai kelas A (reseptor mirip rhodopsin), kelas B (reseptor seperti
sekretin) ), dan kelas C (reseptor metabotropik glutamat-like dan feromon).
Pertama-tama, pohon evolusi mengilustrasikan kemiripan antara berbagai jenis reseptor
berdasarkan posisi relatif mereka pada pohon. Kesamaan reseptor seperti itu mungkin menjadi
masalah dalam kimia obat. Meskipun reseptor dibedakan oleh neurotransmiter atau hormon
yang berbeda dalam tubuh, obat mungkin tidak dapat membedakannya. Oleh karena itu,
penting untuk memastikan bahwa setiap obat baru yang ditujukan pada satu jenis reseptor
(misalnya reseptor dopamin) tidak berinteraksi dengan jenis reseptor serupa (misalnya reseptor
muskarinik).
Reseptor telah berevolusi lebih lanjut untuk memberikan tipe dan subtipe reseptor yang
mengenali pembawa pesan kimiawi yang sama, tetapi secara struktural berbeda. Misalnya,
terdapat dua jenis reseptor adrenergik (α dan β) yang masing-masing memiliki subtipe yang
bervariasi (α1, α2A, α2B, α2C, β1, β2, β3). Ada dua jenis reseptor kolinergik — nikotinik
(reseptor saluran ion) dan muskarinik (reseptor 7-TM).
Keberadaan subtipe reseptor memungkinkan perancangan obat yang selektif untuk satu
subtipe reseptor di atas subtipe reseptor lainnya. Ini penting, karena satu subtipe reseptor
mungkin lazim di satu bagian tubuh (misalnya usus), sedangkan subtipe reseptor yang berbeda
lazim di bagian lain (misalnya jantung). Oleh karena itu, obat yang dirancang untuk
berinteraksi secara selektif dengan subtipe reseptor di usus kecil kemungkinannya memiliki
efek samping pada jantung. Bahkan jika subtipe reseptor yang berbeda terdapat di bagian tubuh
yang sama, tetap penting untuk membuat obat selektif mungkin karena subtipe reseptor yang
berbeda sering mengaktifkan sistem pensinyalan yang berbeda, yang mengarah pada hasil
biologis yang berbeda.
Berbagai subtipe reseptor telah menyimpang dari cabang evolusi yang umum (misalnya
subtipe dopamin D2, D3, D4). Ini dikenal sebagai evolusi divergen dan harus ada kesamaan
struktural yang erat antara subtipe ini. Kemampuan reseptor untuk mengikat dopamin telah
berkembang di cabang evolusi yang berbeda — contoh evolusi konvergen. Akibatnya,
terkadang ada kemiripan yang lebih besar antara reseptor yang mengikat ligan yang berbeda
tetapi telah berevolusi dari cabang pohon yang sama. Karena reseptor ini terikat pada
membran, tidak mudah untuk mengkristalkannya untuk studi kristalografi sinar-X. Namun,
struktur kristal sinar-X dari adrenoseptor β2 dan β1 sekarang telah ditentukan.
4. Dimerisasi Reseptor Berpasangan G
Beberapa reseptor berpasangan G ada yang sebagai struktur dimer yang mengandung tipe
reseptor yang identik atau berbeda — masing-masing homodimer atau heterodimer. Kehadiran
dimer reseptor ini tampaknya bervariasi antara jaringan yang berbeda dan ini memiliki
konsekuensi penting untuk desain obat. Agen yang selektif untuk satu jenis reseptor biasanya
tidak akan mempengaruhi jenis lain. Namun, jika heterodimer reseptor hadir, 'komunikasi'
dimungkinkan antara reseptor komponen sedemikian rupa sehingga agen yang berinteraksi
dengan satu setengah dari dimer dapat mempengaruhi aktivitas setengah lainnya.

Reseptor Terkait Kinase

1. Prinsip-Prinsip Umum
Reseptor terkait kinase adalah superfamili reseptor yang mengaktifkan enzim secara
langsung dan tidak memerlukan G-protein. Reseptor tirosin kinase adalah contoh penting dari
reseptor terkait kinase dan terbukti menjadi target yang sangat penting untuk obat antikanker
baru. Dalam struktur ini, protein yang bersangkutan memainkan peran ganda sebagai reseptor
dan enzim. Protein reseptor tertanam di dalam membran sel, dengan sebagian strukturnya
terpapar pada permukaan luar sel dan sebagian lagi terpapar pada permukaan dalam.
Permukaan luar berisi situs pengikatan untuk pembawa pesan kimiawi dan permukaan bagian
dalam memiliki situs aktif yang ditutup dalam keadaan istirahat. Ketika pembawa pesan
kimiawi mengikat reseptor itu menyebabkan protein berubah bentuk. Ini menghasilkan situs
aktif yang terbuka, memungkinkan protein untuk bertindak sebagai enzim di dalam sel. Reaksi
yang dikatalisis adalah reaksi fosforilasi dimana residu tirosin pada substrat protein mengalami
fosforilasi. Enzim yang mengkatalisis reaksi fosforilasi dikenal sebagai enzim kinase sehingga
protein tersebut disebut sebagai reseptor tirosin kinase. ATP diperlukan sebagai kofaktor untuk
menyediakan gugus fosfat yang diperlukan. Situs aktif tetap terbuka selama molekul kurir
terikat pada reseptor, dan beberapa reaksi fosforilasi dapat terjadi, menghasilkan penguatan
sinyal.
Reseptor terkait kinase diaktifkan oleh sejumlah besar hormon polipeptida, faktor
pertumbuhan, dan sitokin. Hilangnya fungsi reseptor ini dapat menyebabkan cacat
perkembangan atau resistensi hormon. Ekspresi berlebihan dapat menyebabkan gangguan
pertumbuhan ganas.

2. Struktur Reseptor Tirosin Kinase


Struktur dasar reseptor tirosin kinase terdiri dari daerah ekstraseluler tunggal (rantai
terminal-N) yang mencakup situs pengikatan untuk pembawa pesan kimiawi, satu daerah
hidrofobik yang melintasi membran sebagai heliks-α tujuh putaran (hanya sufis cient untuk
melintasi membran), dan rantai C-terminal di bagian dalam membran sel. Wilayah terminal-
C berisi situs pengikatan katalitik. Contoh reseptor tirosin kinase termasuk reseptor untuk
insulin, dan reseptor untuk berbagai sitokin dan faktor pertumbuhan.
3. Mekanisme Aktivasi Untuk Reseptor Tirosin Kinase
Contoh spesifik dari reseptor tirosin kinase adalah reseptor untuk hormon yang disebut
faktor pertumbuhan epidermal (EGF). EGF merupakan ligan bivalen yang dapat berikatan
dengan dua reseptor pada waktu yang bersamaan. Ini menghasilkan dimerisasi reseptor, serta
aktivasi aktivitas enzimatik. Proses dimerisasi penting karena situs aktif pada setiap setengah
dari dimer reseptor mengkatalisis fosforilasi residu tirosin yang dapat diakses pada bagian
lainnya. Jika dimerisasi tidak terjadi, tidak ada fosforilasi yang terjadi. Fosforilasi ini terjadi
pada bagian intraseluler dari rantai protein reseptor.

4. Reseptor Terkait Tirosin Kinase


Beberapa reseptor kinase mengikat ligan dan dimerisasi dengan cara yang mirip dengan
yang dijelaskan di atas, tetapi tidak memiliki aktivitas katalitik yang melekat dalam rantai
terminal-C mereka. Namun, setelah dimerisasi, mereka dapat mengikat dan mengaktifkan
enzim tirosin kinase dari sitoplasma. Reseptor hormon pertumbuhan (GH) adalah contoh dari
jenis reseptor ini dan diklasifikasikan sebagai reseptor terkait tirosin kinase.