Saat ini, polifenol digunakan sebagai bahan fungsional dalam sediaan makanan dan suplemen

makanan. Karena pentingnya mereka dalam sifat organoleptik makanan dan kesehatan manusia,
pemahaman yang lebih baik tentang struktur mereka yang terkait dengan penyerapan,
metabolisme, dan ketersediaan hayati pada manusia akan sangat membantu untuk menunjukkan
potensinya sebagai agen terapeutik dan juga baik untuk memprediksi dan mengontrol kualitas
makanan. Biasanya, p olyphenol disajikan dalam makanan dalam bentuk ester, glikosida, atau
bentuk polimer, yang tidak akan diserap secara langsung (Xiao, 2017; Xiao et al., 2016).

Senyawa ini harus dihidrolisis dengan reaksi enzimatik sebelum absorpsi. Sebagian besar
senyawa polifenol terdiri dari beberapa gugus hidroksil, yang dikatalisis oleh enzimatis oleh
metilasi, glukuronidasi, atau sulfat. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 2.1, struktur senyawa
polifenol dimodifikasi oleh reaksi enzimatik dan mencapai hati melalui vena portal dengan
transportasi aktif, pasif, atau difasilitasi. Namun, hanya 5% -10% dari total senyawa polifenol
yang dapat diambil di usus kecil, dan senyawa ini dapat mengalami metabolisme ekstensif lebih
lanjut. Polifenol lainnya dapat terakumulasi di usus besar dan dikeluarkan melalui tinja.
Konsumsi senyawa polifenol mungkin berbeda secara signifikan berdasarkan sifat makanan.
Kemampuan pertama adalah menyadari bahwa senyawa fenolik alami yang paling dikenal dalam
makanan, tetapi belum tentu paling aktif di dalam tubuh, bukan hanya karena aktivitas
intrinsiknya yang lebih rendah tetapi juga penyerapan yang buruk dari usus. Misalnya, flavonoid
hampir ditemukan sebagai bentuk glikosilasi dalam makanan, dan glikosilasi memengaruhi
penyerapan. Nasib glikosida di perut tidak jelas. Banyak tentang mekanisme usus dari
penyerapan senyawa fenol juga masih belum diketahui. Kebanyakan dari mereka mungkin
terlalu hidrofilik untuk menembus dinding usus dengan difusi pasif, tetapi pembawa membran
yang dapat terlibat dalam absorpsi fenolik belum teridentifikasi. Sampai saat ini, penyerapan
asam askorbat (Rahman et al., 2016) dan asam klorogenat (Fratianni et al., 2016) di usus kecil
telah dibuktikan melalui transportasi aktif yang bergantung pada Na +. Tinjauan komprehensif
tentang asupan flavonoid makanan pada tikus mengungkapkan bahwa penyerapan lambung pada
tingkat lambung dimungkinkan untuk beberapa flavonoid, seperti quercetin dan daidzein, tetapi
tidak untuk glikosida mereka (Chen et al., 2016a, b, c). Asam caffeic kemungkinan besar diserap
secara pasif di lambung dan diubah menjadi bentuk ioniknya, yang dapat diserap melalui difusi
nonionik pasif (Kay et al., 2017). Namun, sebagian besar glikosida mungkin menahan hidrolisis
asam di perut dan dengan demikian tiba utuh di duodenum (Wang et al., 2016). Aglikon
flavonoid dan beberapa glikosida dapat diserap di usus kecil; Namun demikian, fenolat yang
dihubungkan oleh bagian rhamnose harus dihidrolisis oleh rhamnosidase mikroflora sebelum
absorpsi di usus besar (Lee et al., 2017). Secara umum, ikatan aglikon dan glikosida diserap
lebih cepat dan lebih efisien daripada polifenol-rhamnose. Telah terbukti dengan jelas pada
manusia untuk quercetin glikosida: Penyerapan maksimum terjadi 0,5-0,7 jam setelah konsumsi
quercetin 4′-glukosida dan 6–9 jam setelah konsumsi rutin dalam jumlah yang sama (quercetin-
3-rutinoside). Di usus halus, Guo dan Bruno menunjukkan bahwa rutin memiliki penyerapan
yang lebih lambat dibandingkan dengan glukosida flavonol, menunjukkan hidrolisis rutin oleh
mikroflora usus besar sebelum penyerapan (Guo dan Bruno, 2015). Demikian pula, penyerapan
quercetin lebih cepat dan efisien setelah konsumsi bawang, yang kaya glukosida, daripada
setelah konsumsi apel yang mengandung glukosida dan berbagai glikosida lainnya (Aura et al.,
2002). Dalam kasus quercetin glikosida, efisiensi penyerapan di usus halus lebih tinggi
dibandingkan dengan aglikon itu sendiri (Petersen et al., 2016).

METABOLISM
Untuk mencapai efek apa pun pada jaringan atau organ tertentu, senyawa bioaktif harus tersedia
secara hayati, yaitu, secara efektif diserap dari usus ke dalam sirkulasi dan dikirim ke lokasi yang
sesuai di dalam tubuh. Selama proses absorpsi, fenolat sering terkonjugasi di usus halus dan
kemudian di hati. Seperti disebutkan pada Gambar 2.1, secara umum polifenol yang disajikan
dalam makanan sering dikaitkan dengan glukosa, rhamnose, galaktosa, arabinosa, xilosa, asam
glukuronat, atau lainnya. Keterkaitan dengan gula meningkatkan kelarutan dalam air dan
membatasi difusi pasif. Setelah diserap, polifenol mengalami tiga jenis konjugasi utama:
metilasi, sulfasi, dan glukuronidasi. Langkah pertama metabolisme harus menghilangkan gula
oleh enzim seperti β glikosidase, laktase-phlorizin hydrolase (LPH), dll. (Gbr. 2.2). Dua hipotesis
tentang mekanisme absorpsi glukosida flavonoid di usus halus telah diajukan: penyerapan aktif
kuersetin glukosida oleh transporter glukosa yang bergantung pada Na + (SGLT1) dengan
deglikosilasi berikutnya dalam enterosit oleh sitosol β-glukosidase atau hidrolisis luminal dari
glukosida oleh LPH (Bondonno et al., 2016) dan absorpsi oleh difusi pasif dari aglikon yang
dilepaskan (Day et al., 2003; Lesjak et al., 2014). Mekanisme yang mendasari glikosilasi
memfasilitasi beberapa penyerapan flavonoid-glikosida telah dijelaskan, menunjukkan bahwa
glikosida dapat dihidrolisis oleh glukosidase sitosol (Duenas et al., 2013). Jalur absorpsi lainnya
melibatkan laktase yang mengkatalisis hidrolisis ekstraseluler dari beberapa glikosida, misalnya
quercetin 3-glukosida, yang bukan substrat untuk glukosidase sitosol, pasti diserap setelah
hidrolisis oleh laktase, setidaknya pada tikus, sedangkan hidrolisis quercetin 4 ′ -Glucoside
tampaknya melibatkan kedua jalur (Seifu et al., 2012). Setelah asupan quercetin 3 glukosida atau
quercetin 4'-glukosida, konsentrasi kinetik plasma serupa, dan ketersediaan hayati tidak berbeda
pada manusia meskipun mekanisme deglikosilasi berbeda (Olthof et al., 2000). Glikosida
isoflavon yang ada dalam produk kedelai juga dapat dideglikosilasi oleh β-glukosidase dari usus
kecil manusia (Fuchs et al., 2007). Namun, efek glikosilasi pada penyerapan isoflavon kurang
jelas dibandingkan dengan quercetin, bukti kurangnya penyerapan glikosida isoflavon kedelai
pada manusia. Dalam sebuah penelitian pada manusia, ketika sukarelawan yang sehat secara oral
mengonsumsi genistein murni, daidzein dan β-glikosida masing-masing, waktu yang dibutuhkan
untuk mencapai konsentrasi plasma puncak setelah menelan genistein dan daidzein adalah 4–7
jam, sedangkan β-glikosida yang sesuai dicerna, Tmax dialihkan ke 8-11 jam (Setchell et al.,
2001). Izumi dan rekan kerja menunjukkan bahwa konsentrasi plasma tertinggi setelah asupan
aglikon isoflavon lebih dari dua kali lebih besar daripada setelah konsumsi glukosida mereka,
setelah asupan dosis tunggal dan rendah (0,11 mmol) untuk empat pria (41 tahun) dan empat
wanita (45) y tua) (Izumi et al., 2000). Tidak ada data yang tersedia untuk polifenol lain pada
manusia, tetapi perhatikan bahwa pada tikus, aplikasi aditif makanan transglikosilasi, α-glukosil
hesperidin, rutin, dan stevia, sebagai eksipien untuk sistem dispersi padat meningkatkan
kelarutan dan ketersediaan hayati oral dari berbagai senyawa yang sulit larut karena terbentuknya
struktur nanokomposit yang terdiri dari senyawa transglikosilasi termasuk senyawa tidak larut
(Fujimori et al., 2016; Sato et al., 2015). Namun demikian, hanya aglikon dan beberapa
glukosida yang dapat diserap di usus halus, sedangkan polifenol yang menempel pada rhamnose
bukanlah substrat untuk β-glukosidase manusia, sehingga harus dihidrolisis oleh rhamnosidase
mikroflora sebelum diserap (Tao et al., 2016) . Selanjutnya, mengikuti desain silang dua arah
secara acak, 12 subjek sehat mengkonsumsi makanan uji yang terdiri dari flavanon jeruk
(hesperetin dan naringenin), asam fenolat yang mungkin berasal dari pemecahan hesperidin
terakumulasi dalam urin (Gbr. 2.3; Aschoff et al. ., 2016). Dalam hal ini, dimulai dengan
deglikosilasi hesperidin ke hesperetin (Roohbakhsh et al., 2014). Cincin C dapat dibuka dengan
pemecahan ikatan eter-O diikuti oleh dehidrogenasi yang menghasilkan pembentukan asam 3-
metoksi-4-hidroksipenilhidrakrilat. Pemutusan ikatan karbon ini mungkin terjadi antara ikatan
eter-O dan cincin A dan antara C4 dan cincin A. 3 Asam hidroksifenilhidrakrilat atau asam
hidroksifenilhidrakrilat 3-metoksi-4 dapat diproduksi dari pemutusan ikatan karbon yang sama
pada cincin-C hesperetin diikuti oleh demetilasi O (Crozier et al., 2010). Akibatnya, bisa juga
timbul dari demetilasi atau konjugasi asam 3-metoksi-4 hidroksipenilhidrakrilat menjadi asam 3-
hidroksihippuric. Sebagian besar metabolisme ini mungkin terjadi di usus besar bersama dengan
sejumlah bakteri manusia, enzim hati, atau O-metiltransferase (Cassidy dan Minihane).

BIOAVAILABILITY
Ketersediaan hayati fenolat tidak hanya dipengaruhi oleh kapasitas transmembrannya tetapi juga
oleh strukturnya. Umumnya, sebagian besar polifenol makanan dimetabolisme di usus kecil dan
selanjutnya dimetilasi dan dimodifikasi menjadi glukuronida dan sulfasi metabolit oleh hati atau
organ lain (Cassidy dan Minihane, 2017). Sayangnya, hingga saat ini banyak peneliti yang
mencari diet flavonoid yang mempengaruhi mekanisme biologis kesehatan manusia yang
kemungkinan pada akhirnya salah menguji senyawa tersebut. Stabilitas polifenol dalam media
kultur sel jauh lebih buruk daripada pelarut organik atau air (Xiao dan Ho¨gger, 2015), yang
menunjukkan keberadaannya di lingkungan manusia sangat dapat terurai, yang menyebabkan
ketersediaan hayati yang sangat rendah dan penurunan yang signifikan dalam aktivitas Biologis.
Diambil polifenol teh ((-) - epicatechin, (-) epigallocatechin (EGC), (-) - epicatechin gallate
(ECG), (-) epigallocatechin gallate (EGCG)) sebagai contoh, kelarutan lemak yang buruk
(termasuk sejumlah fenolik gugus hidroksil) menyebabkan kemampuan transmembrannya lemah
(Rosillo et al., 2016), tidak stabil di lingkungan usus sehingga sangat rentan terhadap stres
oksidatif (Li et al., 2013). Selain itu, bioaksesibilitas polifenol juga rentan terhadap protein
resisten multidrug pada permukaan membran sel (Li et al., 2016) dan p-glikoprotein (Baeza et
al., 2017). Data absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ketersediaan hayati saat ini dari penelitian
manusia menganggap konsentrasi maks plasma (Cmax), waktu untuk mencapai Cmaks, area di
bawah kurva konsentrasi-waktu plasma (PCTC), waktu paruh eliminasi (EHL), dan ekskresi urin
relatif (RUE) adalah indeks penting tentang polifenol. Di antara semua polifenol, asam galat
telah terbukti menunjukkan daya serap terbaik. Asam galat, quercetin glukosida, katekin teh, dan
asam sinamat hidroksil bebas, yang diserap di usus kecil atau lambung, mencapai Cmax pada 1,5
jam, sedangkan rutin, hesperidin, naringin, yang diserap setelah pelepasan aglikon oleh
mikroflora , mencapai Cmax pada 5,5 jam. Demikian juga, flavonoid yang paling terserap
dengan baik adalah isoflavon, yang dengan nilai Cmax 2μmol / L setelah asupan 50 mg, RUE
masing-masing adalah 42% untuk daidzin, 15,6% untuk genistin. Antosianin sangat sedikit
diserap tetapi, untuk ketersediaan hayati antosianin tunggal, laju ekskresi serum memiliki
maksimum cyanidin-3-glukosida setelah 1,8 jam, yang serupa dengan cyanidin-3-glukosil
rutinosida (Seymour et al., 2014). Menariknya, serum cyanidin-3-glukosida kembali ke baseline
pada 6 jam, lebih cepat daripada cyanidin-3-glukosil rutinosida. Namun, baru-baru ini, studi
farmakokinetik menggunakan 13C-pelacak pada cincin-B antosianin menemukan bahwa
ketersediaan hayati cyanidin-3-glukosida adalah 12,38% (dengan 5,37% RUE dan 6,91% dalam
napas), yang lebih tersedia secara hayati daripada yang diperkirakan sebelumnya. pada manusia
(Czank et al., 2013). Ketika mempertimbangkan metabolit kolon, ketersediaan hayati antosianin
dan proantosianidin dapat berkisar dari 12% hingga 18% (Czank et al., 2013; Gonthier et al.,
2003). Senyawa ini dapat diserap di usus dan selanjutnya mengalami metabolisme fase II di usus
atau hati (Kay, 2006; Wu et al., 2002). Area rata-rata di bawah PCTC, Cmax, dan RUE jelas
menunjukkan penyerapan rutin yang lebih rendah, dibandingkan dengan quercetin glukosida.
RUE saat ini digunakan untuk memperkirakan tingkat penyerapan minimal, tetapi ketika
polifenol sangat banyak diekskresikan dalam empedu, seperti untuk EGCG dan genistein,
penyerapannya diremehkan. Untuk sebagian besar polifenol, URE konsisten dengan data kinetik
plasma. Nilainya berkisar dari 0,3% sampai 43% dari asupan, yang menunjukkan variabilitas
yang besar dalam ketersediaan hayati dari berbagai polifenol. Sehubungan dengan EHL,
tampaknya katekin, asam galat, dan flavanon tidak memiliki kesempatan untuk terakumulasi
dalam plasma dengan konsumsi berulang. Beberapa metabolitnya mungkin memiliki waktu
paruh yang lebih lama, dan quercetin, dengan waktu paruh yang lebih lama, dapat terakumulasi
dalam plasma dengan konsumsi berulang. Oleh karena itu, untuk meningkatkan ketersediaan
hayati senyawa fenolik umumnya melibatkan metode untuk meningkatkan stabilitas archenterika
dan kelarutan dalam air dalam saluran usus. Secara singkat, beberapa teknik digunakan untuk
meningkatkan bioavailabilitas termasuk pemanfaatan, inklusi (Zhang et al., 2017), dispersi padat
(Khan et al., 2015), liposom (Zeng et al., 2016), dan teknologi mikroemulsi (Yang et al., 2017). .,
2015). Formulasi aglikon flavonoid menjadi nanopartikel sebelumnya juga telah dilaporkan
sebagai cara yang dihasilkan untuk meningkatkan ketersediaan hayati (Tomás-Navarro et al.,
2014).
JOURNAL 2
Penyerapan, transportasi, ketersediaan hayati, dan bioaktivitas polifenol dan metabolit terkait
setelah asupan makanan telah menjadi topik penelitian yang semakin diminati dalam beberapa
dekade terakhir. Setelah pemberian polifenol, beberapa di antaranya pertama kali masuk ke perut
dan diserap, tetapi tidak berarti, dan senyawa seperti katekin, flavanol, dan flavon ke dalam
sistem peredaran darah terjadi di usus kecil. Secara umum, penyerapan fenolat dan glikosida
yang sesuai, seperti yang diilustrasikan pada Gambar 5, terkait dengan pembelahan dan
pelepasan aglikon, sebagian sebagai akibat dari metabolisme mikrobia dan aktivitas enzim
pencernaan. Laktase phloridzin hydrolase (LPH), yang secara khusus terletak di sel epitel usus
kecil (Danielsen dan Danielsen, 2016), spesifisitas substrat untuk glikosida flavonoid-O-β, dan
aglikon yang dilepaskan kemudian dapat memasuki sel epitel dengan difusi pasif sebagai hasil
dari peningkatan lipofilisitas dan kedekatannya dengan selularmembran (Kay et al., 2017). Di
sisi lain, enzim pencernaan lain bernama sitosol β-glukosidase (CBG) ada di sel epitel, sebagai
alternatif menghidrolisis beberapa glikosida fenolik setelah mereka diangkut melalui epitel
(Dudonn et al., 2014). Agar deglikosilasi CBG terjadi, glikosida (polar) pertama-tama harus
diangkut ke dalam sel epitel, kemungkinan dengan keterlibatan pengangkut Na + / glukosa aktif
1 (SGLT1) (Oliveira et al., 2015). Faktanya, tidak peduli rute konjugat fenolik glikosida mana
yang dideglikosilasi, aglikon yang dihasilkan akan muncul di sel epitel, yaitu difusi LPH dan
transpor-CBG (Kay et al., 2017). Namun, ada kontroversi mengenai apakah absorpsi flavonoid
glikosilasi di usus, dan terutama untuk kuersetin glikosida melibatkan penyerapan dalam bentuk
utuh melalui transporter glukosa yang digabungkan dengan natrium manusia SGLT1. Investigasi
dengan menggunakan oosit Xenopuslaevis sebagai model sel mengungkapkan bahwa SGLT1
tidak mengangkut flavonoid, seperti quercetin, myricetin, dan isoquercitrin (Kwon et al., 2007),
serta flavonoid terglikosilasi dan beberapa aglikon, misalnya, (+) -catechin, (-) epicatechin
gallate, dan (-) - epigallocatechin gallate memiliki kemampuan untuk menghambat transporter
glukosa (Hossain et al., 2002). Dalam model sel Caco-2, Williamson et al. (2017) menyatakan
bahwa aglikon dari quercetin dan myricetin menghambat pengambilan glukosa yang bergantung
pada GLUT2 dari SGLT1, sedangkan asam fenolat tidak ditemukan tanpa efek tersebut.
Sebelum transpor pasif ke dalam vena hati dan sirkulasi sistemik, seperti yang ditunjukkan pada
Gambar 6, aglikon polifenol dimetabolisme melalui sulfasi, glukuronidasi, atau metilasi dan
menjalani beberapa derajat metabolisme fase II melalui aksi masing-masing sulfotransferase,
uridin-5'-difosfat glukuronosiltransferase, dan katekol-O-metiltransferase (enzim fase-II yang
bertanggung jawab untuk detoksifikasi dan memproduksi konjugat glukuronidasi, tersulfasi dan
termetilasi) (Margalef et al., 2017). Jika tidak, beberapa metabolit keluar kembali ke lumen kecil
yang seharusnya melibatkan anggota transporter dari keluarga kaset pengikat adenosin trifosfat
(ABC), termasuk protein resistensi multidrug (MRP) dan P-glikoprotein (Nicholls et al. , 2016).
Selain itu, MRP-3 telah diusulkan dan transporter glukosa 2 (GLUT2) juga telah berada dalam
limbah metabolit dari membran basolateral enterosit (M Alvarez-Suarez et al., 2013).
Menggunakan kondisi Na + -positif (pengangkut glukosa dan GLUT2 aktif) dan Na + -negatif
(hanya GLUT2 aktif), Manzano dan Williamson menunjukkan beberapa polifenol, asam fenolik,
dan tanin menghambat pengangkutan glukosa dari lumen usus ke dalam sel dan juga
menghambat GLUT2- memfasilitasi keluar di sisi basolateral (Manzano dan 2010). Setelah pasif
ke dalam aliran darah, metabolit dengan cepat mencapai hati, di mana mereka dapat mengalami
metabolisme fase II lebih lanjut, dan resirkulasi enterohepatik dapat mengakibatkan beberapa
daur ulang kembali ke usus kecil melalui ekskresi empedu (Gambar 6). Menurut data terbaru
tentang ketersediaan hayati fenolik makanan, ada kesadaran yang berkembang bahwa fenolik-
glukuronidasi, metilasi, dan sulfasi diperlakukan oleh tubuh sebagai xenobiotik, yang sebaliknya
terakumulasi dalam sistem peredaran darah. Dengan kata lain, senyawa dengan derajat
polimerisasi tinggi tidak dapat diserap di usus kecil, mencapai usus besar untuk menjalani
katabolisme mikroba, yang mengarah pada pembentukan polifenol kecil yang dapat mencapai
hati, di mana mereka juga dapat dikonjugasi ( Cardona et al., 2013; Aragonès et al., 2017;
Dudonné et al., 2015). Enzim fase-II dan metabolit mikroba mencapai sistemik dan
didistribusikan ke berbagai organ dan jaringan, atau mencapai ginjal untuk dikeluarkan melalui
urin (Monagas et al., 2010). Akibatnya, meskipun farmakokinetik metabolit ini memberikan
informasi yang berguna, perkiraan seperti nilai area di bawah kurva tidak selalu menghasilkan
data kuantitatif yang akurat tentang absorpsi.