Ujian Pengembangan Obat

Sistem Penghantar Apalutamide Sebagai Kanker Prostat

Novy Dwirianty Janed

(242010523u)

PROGRAM STUDI S2 MANAJEMEN FARMASI

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SETIA BUDI

SURAKARTA

2020
1. Pendahuluan
New Drug Delivery System (NDDS) akan terus berkembang seiring
perkembangan teknologi Bukan lagi tentang pil atau suntikan intravena, tetapi penelitian
saat ini berkembang kearah pencetakan 3D (3D Printing) dari molekul untuk dimasukkan
ke tubuh sebagai miniatur “nanobots” yang menargetkan patogen secara langsung melalui
aliran darah. Sistem ini menjanjikan hasil terapi yang lebih tepat serta meningkatkan
manfaat suatu obat dan tingkat yang lebih tinggi dari kepatuhan pasien.
ulmatrix adalah perusahaan yang mengaplikasikan sistem penghantaran obat paru
dengan teknologi baru inhalabel kering bubuk, iSPERSE (inhaled small particles easily
respirable and emitted/partikel kecil yang mudah terhirup dan terpancarkan).
Platform kami memungkinkan kami untuk memberikan sebagian golongan obat,
dari molekul kecil sampai ke sediaan biologis, untuk pasien agar lebih bisa ditoleransi
dan berkhasiat. Kepatuhan juga sangat penting karena platform pengiriman kami
memastikan bahwa pasien akan mendapatkan dosis yang ditentukan, bahkan pada kondisi
pasien yang parah.
Program penelitian obat inhalasi anti-jamur untuk cystic fibrosis, yang akan
mewakili kemajuan terapi terhadap adminsitrasi oral anti-jamur saat ini dimana diberikan
dengan dosis tinggi, dan dengan tolerabilitas yang lebih rendah karena adanya efek
samping. Kami juga menguji teknologi untuk pengobatan inhalasi fibrosis paru idiopatik,
suatu kondisi yang relatif langka dengan beberapa pilihan untuk pasien.
ERLEADA(apalutamide) adalah obat yang dirancang untuk pengobatan kanker
prostat. Resep ini digunakan untuk mengobati kanker prostat yang belum menyebar ke
bagian lain dari tubuh tetapi tidak lagi merespon pada perawatan medis yang menurunkan
testosteron atau pembedahan.ERLEADA adalah terapi pertama yang disetujui FDA untuk
mengobati pasien dengan kanker prostat resisten non-metastasis.
ERLEADA menerima persetujuan FDA berdasarkan data Tahap 3 dari uji klinis
SPARTAN, yang menilai keampuhan dan keamanan ERLEADA dibandingkan dengan
plasebo pada pasien dengan NM-CRPC yang memiliki PSA yang meningkat cepat saat
menerima terapi deprivasi androgen terus menerus. Studi ini baru-baru ini
dipresentasikan pada 2018 American Society of Clinical Oncology Genitourinary Cancer
Symposium (ASCO GU) pada Kamis, 8 Februari 2018 di San Francisco dan diterbitkan
dalam The New England Journal of Medicine.
ERLEADA (apalutamide) dalam bentuk tablet yang berlapis film mengandung
sebanyak 60 mg apalutamide. Eksipien dari tablet ini adalah: koloid anhidrat silika,
natrium kroskarmelosa, hidroksipropil metilselulosa-asetat suksinat, magnesium stearat,
selulosa mikrokristalin, dan selulosa mikrokristalin silisifikasi. Tablet ini dilapiskan
dengan film yang terdiri dari zat: besi oksida hitam, besi oksida kuning, polietilen glikol,
polivinil alkohol, talkum dan titanium dioksida.
Mekanisme kerja ERLEADA adalah inhibitor androgen (AR) inhibitor yang
mengikat langsung ke domain pengikat ligan dari AR, menghambat translokasi nuklir
AR, menghambat pengikatan DNA, dan menghambat transkripsi yang dimediasi oleh
AR. Administrasi menyebabkan penurunan proliferasi sel tumor dan peningkatan
apoptosis, yang menyebabkan penurunan volume tumor pada model xenograft tikus dari
kanker prostat.
Farmakokinetika merupakan aspek farmakologi yang mencakup nasib obat dalam
tubuh yaitu absorbsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresinya (ADME). Obat yang
masuk ke dalam tubuh melalui berbagai cara pemberian umunya mengalami absorpsi,
distribusi, dan pengikatan untuk sampai di tempat kerja dan menimbulkan efek.
Kemudian dengan atau tanpa biotransformasi, obat diekskresi dari dalam tubuh. Seluruh
proses ini disebut dengan proses farmakokinetika dan berjalan serentak.
Farmakodinamika mempelajari efek obat terhadap fisiologi dan biokimia berbagai
organ tubuh serta mekanisme kerjanya. Tujuan mempelajari mekanisme kerja obat ialah
untuk meneliti efek utama obat, mengetahui interaksi obat dengan sel, dan mengetahui
urutan peristiwa serta spektrum efek dan respon yang terjadi. Pengetahuan yang baik
mengenai hal ini merupakan dasar terapi rasional dan berguna dalam sintesis obat baru.
Dengan berbagai alasan dari industri-industri, maka umumnya formula sediaan
tersebut berbeda. Pada akhir tahun lima puluhan dan awal tahun enam puluhan
bermunculan laporan, publikasi dan diskusi yang mengemukakan bahwa banyak obat-
obat dengan kandungan, dosis dan bentuk sediaan yang sama dan dikeluarkan oleh
industri farmasi yang berbeda memberikan kemanjuran yang berbeda. Laporan-laporan
dan publikasi-publikasi tersebut menyebabkan munculnya ilmu baru dalam bidang
farmasi yaitu biofarmasi. Riegelman, John Wagner dan Geihard Levy dinamakan sebagai
pelopor biofarmasi. Pada tahun 1961 dalam suatu artikel review di Journal of
Pharmaceutical Sciences dikemukakan definisi dari biofarmasi sebagai berikut
Biofarmasi adalah cabang ilmu farmasi yang mempelajari hubungan antara sifat-sifat
fisiko kimia dari bahan baku obat dan bentuk sediaan dengan efek terapi sesudah
pemberian obat tersebut kepada pasien. Perbedaan sifat fisiko kimia dari sediaan
ditentukan oleh bentuk sediaan, formula dan cara pembuatan, sedangkan perbedaan sifat
fisiko kimia bahan baku obat dapat berasal dari bentuk bahan baku ( ester , garam,
kompleks atau polimorfisme) dan ukuran partikel.
Dosis ERLEADA yang dianjurkan adalah sebanyak 240 mg (empat 60 mg tablet)
diberikan secara oral sekali sehari. ERLEADA dapat diminum dengan atau tanpa
makanan. Pasien yang meminum obat ERLEADA harus diberikan gonadotropin-
releasing (GnRH) hormone atau analognya secara bersamaan atau seharusnya
mengadakan bilateral orchiectomy.
Hasil efikasi utama ERLEADA didukung oleh perbaikan yang signifikan secara
statistik untuk titik akhir sekunder, termasuk waktu untuk metastasis, kelangsungan hidup
bebas perkembangan, dan waktu untuk perkembangan gejala.
Sebelum menggunakan ERLEADA, harus diinformasikan kepada penyedia
perawatan kesehatan anda tentang semua kondisi medis anda, termasuk jika anda
memiliki riwayat kejang, cedera otak, stroke, atau tumor otak atau memiliki pasangan
yang hamil atau mungkin hamil.
Efek samping penggunaan Erleada termasuk kejang, jatuh dan patah. Dalam uji
coba SPARTAN, reaksi merugikan yang paling umum (≥10%) adalah kelelahan,
hipertensi, ruam, diare, mual, berat badan menurun, artralgia, jatuh, hot flush, penurunan
nafsu makan, fraktur, dan edema perifer.
Simpan ERLEADA pada suhu kamar antara 68 ° F hingga 77 ° F (20 ° C hingga
25 ° C). Simpan ERLEADA dalam kemasan aslinya. Botol ERLEADA berisi bahan
pengering untuk membantu menjaga kekeringan obat (melindungi obat dari kelembaban).
Kanker prostat berkembang ketika tingkat pembelahan sel dan kematian sel tidak
lagi sama, sehingga menyebabkan pertumbuhan tumor yang tidak terkendali. Setelah
peristiwa transformasi awal, mutasi lebih lanjut dari banyak gen, termasuk gen untuk
p53 dan retinoblastoma, dapat menyebabkan perkembangan tumor dan metastasis.
Sebagian besar kanker prostat (95%) adalah adenokarsinoma.
Deteksi kanker prostat ini dapat dilakukan dengan dua cara yaitu dengan tes DRE
(Digital Rectal Exam) atau dengan menggunakan tes darah PSA. Saat ini, uji dengan tes
DRE telah jarang dilakukan karena membutuhkan waktu yang jauh lebih lama untuk
mendapatkan hasilnya analisa dibandingkan dengan uji PSA. Uji PSA untuk mendeteksi
kanker prostat ini menggunakan prinsip imunosensor. Karena imunosensor bersifat
sangat spesifik yaitu antibodi hanya akan terikat pada antigen tertentu saja, selain itu
antibodi spesifik ini memiliki afinitas yang tinggi terhadap antigennya yang berarti
ikatan antibodi antigen ini sangat kuat.
Imunosensor merupakan suatu perangkat analitik dimana proses pembentukan
kompleks antibodi antigen dideteksi dan dikonversi melalui transduser menjadi sinyal
listrik yang dapat diproses, direkam dan ditampilkan.
Prinsip imunosensor terbagi menjadi dua kategori, yaitu imunosensor tak berlabel
dan imunosensor berlabel. Imunosensor tak berlabel dirancang sedemikian rupa sehingga
imunokompleks antigen-antibodi ditentukan secara langsung dengan menentukan
perubahan fisik pada alat imunosensor yang disebabkan oleh pembentukan kompleks.
Sebaliknya, imunosensor berlabel secara sensitifitas dapat mendeteksi label yang
diberikan terhadap antibodi, biasanya berupa enzim, radioisotop yang kemudian antibodi
berlabel ini dapat mengikat suatu antigen. Label ini dapat berupa radioisotop maupun
enzim ELISA.
Obat adalah suatu subtansi yang melalui efek kimianya membawa perubahan
dalam fungsi biologi. Pada umumnya, molekul obat berinteraksi dengan molekul khusus
dalam system biologic yang berperan sebagai pengatur disebut molekul reseptor. Untuk
berinteraksi secara kimia dengan reseptornya, molekul obat harus mempunyai ukuran,
muatan listrik, bentuk dan komposisi atom yang sesuai. Selanjutnya obat sering diberikan
pada suatu tempat yang jauh dari tempat bekerjanya misalnya, sebuah pil ditelan peroral
untuk menyembuhkan sakit kepala. Karena itu obat yang diperlukan harus mempunyai
sifat-sifat khusus agar dapat dibawa dari tempat pemberian ke tempat bekerja.
Para peneliti mengembangkan sistem penghantaran multifungsional baru untuk
meningkatkan efektifitas dan keamanan terapi kanker dengan menggunakan
 penghantaran spesifik ke sel atau organ tertentu. Pada system penghantaran pasif,
pembawa seperti nanopartikel dapat terakumulasi pada sel tumor melalui efek EPR yang
dipengaruhi oleh sifat fisikakimianya seperti ukuran partikel dan muatan permukaan,
serta waktu paruh yang lebih lama akibat penambahan molekul hidrofil permukaan
seperti PEG. Untuk tumor targeting adanya ligan pentarget dapat meningkatkan
pengambilan oleh sel dan retensi obat melalui reseptor yang memediasi endositosis.
Selain itu dengan metode pentargetan aktif menggunakan ligan ini akan mengurangi efek
samping pengobatan tumor karena obat tidak akan terakumulasi pada selain sel tumor.
2. Metode
Review ini berbasis literatur yang diperoleh dari data base Scopus, Pubmed dan
Google Scholar menggunakan kata kunci spesifik “system penghantar” dan
“Apalutamide” Jurnal yang diperoleh dieksklusi untuk kategori jurnal review, pendapat,
dan topik yang tidak terkait. Tahun publikasi jurnal untuk bahasan inti dibatasi pada
rentang tahun dari 2016. Data dibatasi untuk mendapatkan jurnal publikasi spesifik sesuai
kriteria inklusi dan memiliki keterbaharuan.
3. Kesimpulan
Drug Delivery System (DDS) didefinisikan sebagai formulasi atau sistem yang
mampu memediasi penghantaran zat terapeutik dalam tubuh untuk meningkatkan efek
terapi, mengurangi efek samping obat, meningkatkan bioavaibilitas serta meningkatkan
kepatuhan pasien. Proses ini meliputi pemberian produk terapeutik, pelepasan bahan aktif
oleh produk, dan pengangkutan selanjutnya bahan aktif melintasi membran biologis ke
lokasi kerja. Berdasarkan rute dan target terapi, sistem penghantaran obat terbagi atas
beberapa macam antara lain Gastrointestinal Drug Delivery System, Transmucosal Drug
Delivery System, Nasal Drug Delivery System, Colorectal Drug Delivery System,
Pulmonary Drug Delivery System, Cardiovascular Drug Delivery System dan
Transdermal Drug Delivery System.Sistem penghantaran obat saat ini menjadi salah satu
teknik yang sering dipilih dalam menangani permasalahan fisikokimia senyawa aktif,
dengan memanfaatkan teknologi dan eksipien-ekspien yang dapat berperan sebagai
matriks atau carrier pembawa obat. Berdasarkan sistem dan rute admnistrasinya, sistem
penghantran obat terbagi atas beberapa macam yakni, gastroretentive drug delivery
system, ophthalmic drug delivery system, transdermal drug delivery system dan
nanoparticle drug delivery system, yang masing masing memiliki kelebihan dan
kekurangan dalam penggunaannya (Saraf, 2010).
Nanoparticle drug delivery system adalah suatu bentuk modifikasi sederhana
hingga kompleks yang sering digunakan untuk memperbaiki masalah fisikokimia obat
terutama kelarutan, permeabilitas, dan selektivitas suatu senyawa obat. Nanopartikel
didefinisikan sebagai partikel dengan ukuran nano (1-1000 nm), yang dapat dibuat
dengan berbagai macam teknik namun umumnya dibuat dengan cara bottom up (skala
molekular ke skala partikulat) dan top down (pengecilan ukuran partikel). System
penghantaran nanopartikel berdasarkan jenisnya terbagi atas beberapa macam yaitu
dendrimer, micelles nanoparticle, polymeric nanoparticle, metal nanoparticle, nanotube,
solid lipid nanoparticle, nano emulsion, liposom dan phytosome (Wang, Hu and Xiang,
2018).
Sistem penghantaran obat sangat penting untuk meningkatkan efisiensi
pengobatan dan mengurangi efek samping. Banyak peneliti mengembangkan metode
untuk menghantarkan obat agar selektif pada sel yang sakit saja dan tidak berdampak
negative pada sel sehat.
Perkembangan ilmu biofarmasi , melihat bentuk sediaan sebagai suatu “drug
delivery system” yang menyangkut pelepasan obat berkhasiat dari sediaannya, absorpsi
dari obat berkhasiat yang sudah dilepaskan, distribusi obat yang sudah diabsorpsi oleh
cairan tubuh, metabolisme obat dalam tubuh serta eliminasi obat dari tubuh. Sedangkan
drug delivery sistem adalah suatu bentuk sediaan yang melepaskan satu atau lebih bahan
berkhasiat secara kontinyu menurut pola yang telah ditetapkan sebelumnya atau pada
organ sasaran yang spesifik. Sedangkan kecepatan pelepasan obat dipengaruhi oleh
bentuk sediaan, formula dan cara pembuatan sehingga bisa terjadi sebagian obat dilepas
disaluran cerna dan sebagian lagi masih belum dilepas sehingga belum sempat diabsorpsi
sudah keluar dari saluran cerna. Malah sekarang ini pelepasan obat dari sediaan bisa
diatur atau dikontrol sehingga absorpsi bisa terjadi lama di saluran cerna, maka timbulah
sediaan farmasi yang semula dipakai tiga kali sehari menjadi satu kali sehari. Umumnya
obat yang sudah terlarut dalam cairan saluran cerna bisa diabsorpsi oleh dinding saluran
cerna, tetapi dilain pihak obat yang sudah terlarut itu bisa terurai tergantung dari
sifatnya ,sehingga sudah berkurang obat yang diabsorpsi.
4. Daftar Pustaka
Anief, Moh. Drs, Apt. Ilmu Farmasi. 1984. Jakarta: Ghalia Indonesia.
Ansel, C. Howard. 1989. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. UI Press
Aizawa, Masuo. 1994. Advances in Clinical Chemistry. Yokohama: Department of
BlonengIneerIng Tokyo Institute of Technology.
Clegg NJ, Wongvipat J, Joseph JD, et al. ARN-509: a novel antiandrogen for prostate
cancer treatment. Cancer Res. 2012;72(6):1494-1503.
ERLEADA™ [Prescribing Information]. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc.
FDA. FDA approves apalutamide for non-metastatic castration-resistant prostate cancer.
Tersedia online di
https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm596796.htm
Jain, M., D., K., K., Targeted Drug Delivery for Cancer, Technology in Cancer Research
and Treatment, 2005, Vol 4 no 4.
Medscape. 2019. Prostate Cancer. Tersedia secara online di
https://emedicine.medscape.com/article/1967731-overview#a4
Okunno, Jun, Kenzo Maeshashi, Kagan Kerman, Yuzuruu Takamura, Kazuhiko
Matsumoto, dan Eiichi Tamiya. 2007. Label-free immunosensor for prostate-
specific antigen based on single-walled carbon nanotube array-modified
microelectrodes. Biosensors & Bioelectronics, No. 22: 2377-2381.
Rathkopf DE, Morris MJ, Fox JJ, et al. Phase I study of ARN-509, a novel antiandrogen,
in the treatment of castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol.
2013;31(28):3525-3530.
Sanjoyo. Raden. Obat ( Biomedik Farmakologi ). Universitas Gadjah Mada. American
Cancer Society. 2019. Key Statistics for Prostate Cancer. Tersedia secara online di
https://www.cancer.org/cancer/prostate-cancer/about/key-statistics.html#references