ASLI ARTIKEL

Riset E ndokrin

Risiko Terkait Titer GADA untuk Autoimunitas

Organ-Spesifik pada Subjek LADA Dibagi Menurut Gender
(Studi NIRAD 6)

Simona Zampetti, Marco Capizzi, Marialuisa Spoletini, Giuseppe Campagna, Gaetano Leto, Laura

Diunduh dari https://academic.oup.com/jcem/article/97/10/3759/2834530 oleh pengunjung pada 02 November 2020

Cipolloni, Claudio Tiberti, Emanuele Bosi, Alberto Falorni, dan Raffaella Buzzetti, untuk Kelompok
Studi NIRAD

Departemen Penyakit Dalam dan Spesialisasi Medis (SZ, MC, MS, GC, GL, LC, CT, RB), Universitas "Sapienza", 00161 Roma, Italia;
Kedokteran Umum, Diabetes, dan Endokrinologi (EB), Universitas San Raffaele Vita-Salute, 20132 Milan, Italia; dan Department of
Internal Medicine (AF), University of Perugia, 06123 Perugia, Italy

Konteks: Latenautoimunediabetes pada orang dewasa (LADA) termasuk populasi yang heterogen dimana, berdasarkan titer antibodi
dekarboksilase asam glutamat (GADA), subkelompok subjek yang berbeda dapat diidentifikasi.

Objektif: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi risiko terkait titer GADA untuk -sel dan autoimunitas spesifik organ
lainnya pada subjek LADA.

Metode: Subjek autoimunediabetes onset dewasa (n 236) dan subjek tipe2diabetes (DMT2)
(n 450) dikarakterisasi untuk protein tirosin fosfatase (IA-2 IC dan IA-2 256–760), pengangkut seng 8 (ZnT8), tiroidperoksidase, (TPO),
steroid21-hidroksilase (21-OH), transglutaminase jaringan
(tTG), dan antibodi sel antiparietal (APC).

Hasil: Titer GADA tinggi dibandingkan dengan titer GADA rendah menunjukkan prevalensi yang jauh lebih tinggi
IA-2 IC, IA-2 256–760, ZnT8, TPO, danAPCantibodies ( P. 0,04 untuk semua perbandingan). Antibodi 21-OH terdeteksi di 3,4% titer GADA
tinggi. Tren penurunan yang signifikan diamati dari GADA tinggi hingga
GADA rendah dan subjek T2DM untuk IA-2 256–760, Antibodi ZnT8, TPO, tTG, dan APC ( P. untuk tren
0,001). TPO adalah satu-satunya antibodi yang menunjukkan prevalensi yang berbeda antar gender; lowGADA titer

danT2DMfemalepatientshadahfrekuensi lebih tinggi dariTPOantibodydibandingkantomales ( P. 0,0004dan

P. 0,0006, masing-masing), di mana kehadiran titer GADA yang tinggi memberikan rasio odds 8,6 untuk
TPOdibandingkan dengan titer GADA rendah. Setelah membagi subjek titer GADA tinggi dan rendah menurut jumlah antibodi, kami
mengamati bahwa 73,3% subjek titer GADA tinggi positif untuk setidaknya satu atau lebih antibodi, dibandingkan dengan 38,3% titer
GADA rendah ( P. 0,0001).

Kesimpulan: Pada subjek LADA, titer GADA yang tinggi dikaitkan dengan profil autoimunitas yang lebih parah dan, pada jenis
kelamin laki-laki, secara khusus cenderung menjadi autoimunitas tiroid. Skrining rutin untuk antibodi lain direkomendasikan pada
pasien LADA menurut titer GADA dan jenis kelamin. ( J Clin Endocrinol Metab 97: 3759–3765, 2012)

tubuh (GADA), subkelompok subjek yang berbeda dapat diidentifikasi (1).

L bentukautoimun
diabetes progresif atent
diabetes
padaautoimun, bukan(LADA),
orang dewasa salah satunya
lambat
entitas penyakit yang jelas tetapi mencakup populasi heterogen dimana, Dalam Studi 1 Non-Insulin Requiring Autoimmune Diabetes
berdasarkan asam glutamat dekarboksilase anti- (NIRAD), kami menunjukkan adanya dua penyakit

ISSN Print 0021-972X ISSN Online 1945-7197 Dicetak di Singkatan: APC, Antiparietal cell; au, unit sewenang-wenang; GADA, antibodi dekarboksilase asam glutamat; LADA,
USA diabetes autoimun laten pada orang dewasa; 21-OH, 21-hidroksilase; Studi NIRAD, Studi Diabetes Autoimun
Hak Cipta © 2012 oleh The Endocrine Society Non-Insulin yang Membutuhkan; ATAU, rasio odds; T1DM, diabetes mellitus tipe 1; DMT2, diabetes mellitus tipe 2;
doi: 10.1210 / jc.2012-2037 Diterima 23 April 2012. Diterima 16 Juli 2012. Pertama Dipublikasikan Secara TPO, peroksidase tiroid; tTG, transglutaminase jaringan; ZnT8, pengangkut seng 8.
Online 3 Agustus 2012

J Clin Endocrinol Metab, Oktober 2012, 97 (10): 3759–3765 jcem.endojournals.org 3759

3760 Zampetti dkk. Risiko Autoimunitas pada Subjek LADA
populasi yang berbeda di antara individu dengan diabetes autoimun onset
dewasa (2); Analisis titer GADA menunjukkan distribusi bimodal yang
mengidentifikasi dua subkelompok pasien dengan titer GADA rendah atau
tinggi.
Potensi beberapa faktor untuk memprediksi perkembangan menuju
insulindependensi telah diteliti sebelumnya. Namun, satu-satunya penanda
yang telah didemonstrasikan secara luas berkorelasi dengan penurunan
fungsi pulau yang lebih cepat di LADA adalah adanya beberapa antibodi
spesifik-sel.
(3, 4). LADA juga telah dikaitkan dengan penyakit autoimun lainnya (5, 6).
Gambelunghe dkk. ( 7) melaporkan autoimunitas tiroid atau adrenal yang
sedang berlangsung di lebih dari seperempat dari 67GAD65 subjek
antibodi-positif dengan prevalensi tiroid peroksidase (TPO) tiga kali lebih
tinggi pada subjek wanita dibandingkan dengan pria. Rasio wanita / pria
yang sama dilaporkan untuk autoimunitas tiroid (mikrosomal tiroid dan
antibodi tiroglobulin) pada subjek LADA Finlandia yang dibagi menjadi
tertiles dengan GADA positivity (8).
Baru-baru ini, Jin dkk. ( 9) melaporkan bahwa titer yang tinggi sebesar
GADA merupakan prediktor yang kuat untuk pengembangan autoimunitas
tiroid pada pasien Cina dengan diabetes mellitus tipe 1 (T1DM) dan LADA.
Sudah diketahui dengan baik bahwa autoimunitas endokrin spesifik organ
berkembang lebih sering pada wanita, termasuk T1DM dengan
autoimunitas tiroid (10); produksi antibodi TPO diwariskan secara
autosomal pada wanita tetapi tidak pada pria (11).
Meskipun hubungan antara LADA dan autoimunitas spesifik
organ lainnya telah dilaporkan sebelumnya, titer GADA dan risiko
terkait gender belum dihitung sejauh ini.
Berdasarkan temuan ini, tujuan dari penelitian ini adalah untuk
memperkirakan, dalam Subjek LAD, risiko terkait GADAtiter untuk
autoimunitas spesifik organ, diabetes, dan non-
protein tirosin fosfatase terkait diabetes (IA-2 IC
dan IA-2 256–760), pengangkut seng 8 (ZnT8), TPO, steroid 21-hidroksilase
(21-OH), transglutaminase jaringan (tTG),
dan sel antiparietal (APC).
Pengetahuan tentang rasio ganjil (OR) untuk antibodi spesifik
organ di LADA dapat berguna untuk mengidentifikasi pasien yang
akan dilakukan evaluasi antibodi ini, untuk memperkirakan waktu
ketergantungan insulin (antibodi spesifik-sel) dan untuk mendiagnosis
penyakit autoimun pada tahap awal (antibodi spesifik organ lainnya).
Subjek dan Metode
Subjek diabetes autoimun onset dewasa (n 236; rata-rata onset, 50,4 12,9 tahun)
dan subjek diabetes mellitus tipe 2 (DMT2) yang sesuai usia dan jenis kelamin (n
450; usia rata-rata onset, 51.6
10,81 tahun) dipilih dari kohort Studi NIRAD dari 5330 subjek T2DM (12).
J Clin Endocrinol Metab, Oktober 2012, 97 (10): 3759–3765
GADA diukur dengan menggunakan uji radiobinding in vitro
diterjemahkan [ 35 S] berlabel metionin GAD65 (13). Hasil untuk GADA diubah
menjadi unit arbitrer (au) dengan ekstrapolasi dari kurva standar dengan
standar lokal menetapkan 100 unit arbitrer. Ambang batas untuk kepositifan
ditentukan dari persentil ke-99 dari subjek kontrol dan sesuai dengan 3
au untuk GADA. Distribusi titer GADA pada pasien dengan diabetes autoimun tidak
tergantung pada durasi diabetes dan menunjukkan distribusi bimodal. Konsisten dengan
pengamatan ini, pasien dengan diabetes autoimun (GADA titer 3 au) dibagi menjadi
subkelompok yang mewakili dua distribusi, diidentifikasi dengan mempertimbangkan
sebagai titik nadir distribusi dan yaitu rendah (dianggap 32 au) atau tinggi (dianggap 32 au)
Diunduh dari https://academic.oup.com/jcem/article/97/10/3759/2834530 oleh pengunjung pada 02 November 2020
atau tinggi (dianggap 32 au) atau tinggi (dianggap 32 au). au) Titer GADA seperti yang
dijelaskan secara ekstensif dalam penelitian kami sebelumnya (2).
Sampel dengan titer GADA rendah divalidasi untuk pengikatan spesifik GAD
dengan uji persaingan dengan insulin dingin berlebih (2). Berdasarkan Program
Standardisasi Antibodi Diabetes (14) sebagai referensi, ambang batas 32 au
setara dengan 300 unit Organisasi Kesehatan Dunia (2).
IA-2 IC, IA-2 256–760, ZnT8, dan antibodi tTG diukur dengan uji
radioimunopresipitasi yang dijelaskan sebelumnya
(15, 16). Antibodi TPO dan APC diukur masing-masing menggunakan kit RIA
(Medipan, Berlin, Jerman) dan ELISA (Axa Diagnostics, Pomezia Italy) yang
tersedia secara komersial. Antibodi 21-OH dianalisis dengan uji radiobinding
untuk rekombinan 21-OH manusia yang diberi label radiolabel [ 35 S], seperti yang
dijelaskan sebelumnya (17).
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan software SPSS, versi 18
(SPSS Inc., Chicago, IL). Perbedaan frekuensi dibandingkan dengan
menggunakan 2 uji (dengan koreksi kontinuitas Yates) atau uji pasti Fisher bila
sesuai. SEBUAH P. nilai 0,05 dianggap signifikan secara statistik.
Hasil
Tabel 1 menunjukkan frekuensi antibodi spesifik diabetes autoimun pada
titer GADA tinggi, titer GADA rendah, dan DMT2. Subjek dengan titer
GADA tinggi, dibandingkan dengan titer GADA rendah, menunjukkan lebih
tinggi secara signifikan
prevalensi IA-2 IC, IA-2 256–760, dan ZnT8 ( P. 0,04
untuk semua perbandingan). Subjek dengan titer GADA tinggi dibandingkan
dengan T2DM menunjukkan hasil yang jauh lebih tinggi
prevalensi IA-2 256–760 dan ZnT8 ( P. 0,0001 untuk semua
perbandingan). Tren penurunan yang signifikan juga terjadi
diamati dari titer GADA tinggi hingga titer GADA rendah dan
ke subjek T2DM untuk IA-2 256–760 dan antibodi ZnT8 ( P.
0,0001 untuk semua perbandingan).
Setelah membagi pasien LADA menurut jenis kelamin, kami tidak
mengamati perbedaan yang signifikan dalam frekuensi tiga antibodi
khusus diabetes antara pasien pria dan wanita. Frekuensi yang lebih
tinggi secara signifikan dari semua antibodi diamati pada titer GADA
tinggi dibandingkan dengan titer GADA rendah dan T2DM, terlepas dari
jenis kelamin — titer GADA yang tinggi memberikan OR tertinggi untuk
ketiga antibodi dibandingkan dengan T2DM. Tinggi
J Clin Endocrinol Metab, Oktober 2012, 97 (10): 3759–3765 jcem.endojournals.org 3761

TABEL 1. Prevalensi autoantibodi khusus diabetes autoimun pada titer GADA tinggi dan rendah dan pada pasien DMT2

ATAU

Tinggi Rendah Tinggi Tinggi Rendah

GADA titer GADA titer T2DM vs. GADA rendah vs. T2DM vs. T2DM P. untuk tren

n 116 120 450

Jumlah pria / wanita 61/55 62/58 234/216
IA-2 IC 29 (25) 10 (8.3) 0 3.7 (1.7–7.9) Sebuah nc nc
Pria 16 (26.2) 6 (9,7) 0 3.0 (1.1–8.0) nc nc
Perempuan 13 (23.6) 4 (6.9) 0 3.7 (1.1–11.6) nc nc

Diunduh dari https://academic.oup.com/jcem/article/97/10/3759/2834530 oleh pengunjung pada 02 November 2020

IA-2 256–760 41 (35,3) 18 (15) 13 (2.9) 5.8 (3.1–10.8) Sebuah 18.3 (9,4–35,9) b 5.9 (2.8–12.5) c 0,0001
Pria 20 (32,8) 8 (12,9) 7 (2.9) 3.2 (1.3–8.2) Sebuah 15.8 (6.2–39.8) b 4.8 (1.6–13.8) c 0,0001
Perempuan 21 (38.2) 10 (17.2) 6 (2.8) 2.9 (1.2–7.0) Sebuah 21.6 (8.1–57.4) b 7.2 (2.5–21) c 0,0001
ZnT8 34 (29,3) 10 (8.3) 7 (1.6) 4.6 (2.1–9.8) Sebuah 26.2 (11.2–61.2) b 5.7 (2.1–15.4) c 0,0001
Pria 13 (21.3) 6 (9,7) 1 (0,4) 2.5 (0.9–7.2) 63 (8.1–494.1) b 23 (2.8–198.4) c
Perempuan 21 (38.2) 4 (6.9) 6 (2.8) 6.4 (2.1–19.3) Sebuah 21.6 (8.1–57.4) b 2,6 (0,7–9,5) 0,0001

Data dinyatakan sebagai angka (persentase) atau ATAU (interval kepercayaan 95%), kecuali dinyatakan lain. IA-2 IC IA-2 256–760 ZnT8 dalam GADA tinggi

titer, n 15 (12,9%); dalam titer GADA rendah, n 7 (5,8%). nc, Tidak dapat dihitung.
Sebuah Untuk GADA tinggi vs. GADA rendah, P.
0,04.
b Untuk GADA tinggi vs. T2DM, P.
0,0001.
c Untuk GADA rendah vs. T2DM, P.
0,004.

Laki-laki titer GADA menunjukkan ANORof 63 untuk adanya antibodi
ZnT8.
Pada Tabel 2, kami melaporkan prevalensi antibodi spesifik organ lain
pada pasien GADA tinggi, titer GADA rendah, dan pasien DMT2. Subjek
dengan titer GADA tinggi dibandingkan dengan subjek GADA rendah
menunjukkan prevalensi antibodi TPO dan APC yang secara signifikan lebih
tinggi ( P. 0,004
untuk semua perbandingan). Subjek dengan titer GADA tinggi, dibandingkan
dengan DMT2, menunjukkan prevalensi antibodi TPO, tTG, dan APC yang secara
signifikan lebih tinggi ( P.
perbandingan). Antibodi terhadap 21-OH menunjukkan prevalensi
3,4% (4 dari 116) dalam titer GADA tinggi dan tidak ada dalam titer GADA
rendah (0 dari 120) atau dalam T2DM (0 dari
450).
Tren penurunan yang signifikan juga diamati dari level GADAtiter tinggi ke
level GADAtiter rendah dan subjek toT2DM untuk TPO, tTG, dan APC dan
antibodi ( P. 0,001 untuk semua
perbandingan). Menariknya, adanya titer GADA yang tinggi
memberikan OR 10 untuk positif antibodi tTG dibandingkan dengan
pasien dengan DMT2.
0,01 untuk semua Tidak ada distribusi gender berbeda yang diamati pada subjek
LADA, dibagi lagi menurut titer GADA, untuk

MEJA 2. Prevalensi autoantibodi pada titer GADA tinggi dan rendah dan pada pasien DMT2

ATAU

Tinggi Rendah Tinggi Tinggi Rendah

GADA titer GADA titer T2DM vs. GADA rendah vs. T2DM vs. T2DM P. untuk tren

n 116 120 450

Jumlah pria / wanita 61/55 62/58 234/216
TPO 43 (37.1) 20 (16.6) 47 (10.4) 2.9 (1.6–5.4) Sebuah 5.0 (3.1–8.2) b 1.7 (1.0–3.0) 0,0001
Pria 21 (34,4) 3 (4.8) 13 (5.5) 8.6 (2.5–29.8) Sebuah 8.9 (4.1–19.3) b 0,9 (0,2–3,1) 0,0001
Perempuan 22 (40) 17 (29,3) 34 (15,7) 1,6 (0,7–3,5) 3.6 (1.8–6.8) b 2.0 (1.1–3.7) c 0,0001
21-OH 4 (3.4) 0 0 9,6 (0,5–181,2) nc nc
Pria 2 (3.3) 0 0 5.2 (0,2–111,8) nc nc
Perempuan 2 (3.6) 0 0 5.5 (0,2–116,6) nc nc
tTG 5 (4.3) 1 (0,8) 2 (0,4) 5.4 (0.6–46.6) 10 (1.9–52.7) b 1.9 (0,17–20,9) 0,001
Pria 1 (1.6) 0 0 3.1 (0,1–77,6) nc nc
Perempuan 4 (7.3) 1 (1.7) 2 (0,9) 4,5 (0,5–41,3) 8.4 (1.5–47.1) b 2.0 (0,2–22,8)
APC 29 (25) 11 (9.1) 49 (10.8) 3.0 (1.6–7.0) Sebuah 2.7 (1.6–5.6) b 0,8 (0,4–1,6) 0,0004
Pria 13 (21.3) 7 (11.3) 28 (12) 2.0 (0.7–5.3) 2.0 (1.0–4.1) 0,9 (0,9–2,2)
Perempuan 16 (29.1) 4 (6.9) 21 (9,7) 4.6 (1.5–14.3) Sebuah 3.3 (1.6–6.5) b 0,7 (0,2–2,1) 0,001

Data dinyatakan sebagai angka (persentase) atau ATAU (interval kepercayaan 95%), kecuali dinyatakan lain. nc, Tidak dapat dihitung.
Sebuah Untuk GADA tinggi vs. GADA rendah, P.
0,004.
b Untuk GADA tinggi vs. T2DM, P.
0,01.
c Untuk GADA rendah vs. T2DM, P.
0,03.
3762 Zampetti dkk. Risiko Autoimunitas pada Subjek LADA
TABEL 3. Pasien dengan titer GADA tinggi dan rendah dibagi
menurut jumlah autoantibodi
Titer GADA tinggi Titer GADA rendah
n 116 120
0 Ab Sebuah 31 (26,7) 74 (61,7)
1–5 Ab Sebuah 85 (73,3) 46 (38,3)
Data dinyatakan sebagai angka (persentase).
Sebuah Titer GADA tinggi vs. titer GADA rendah, P.
0,0001.
semua antibodi yang dianalisis, kecuali TPO. Kami menemukan prevalensi
antibodi TPO yang lebih tinggi pada pasien wanita dengan titer GADA rendah
dan pasien DM T2 dibandingkan dengan pria ( P. 0,0004 dan P. 0,0006,
masing-masing; data tidak ditampilkan). Namun, pada pasien dengan titer
GADA tinggi, kami tidak mengamati adanya perbedaan antara subjek
perempuan dan laki-laki untuk kepositifan antibodi TPO. Pada wanita, antibodi
TPO secara signifikan lebih sering pada titer GADA tinggi dan rendah
dibandingkan dengan T2DM. Pada laki-laki, antibodi TPO secara signifikan
lebih sering pada pasien dengan titer GADA tinggi dibandingkan dengan
pasien dengan titer GADA rendah dan DMT2. Jadi, pada pasien laki-laki,
keberadaan titer GADA yang tinggi memberikan OR 8,6 untuk TPO positif
dibandingkan dengan pasien dengan titer GADA rendah.
Setelah membagi subjek dengan titer GADA tinggi dan rendah
menurut jumlah antibodi, kami mengamati hal itu
73,3% subjek dengan titer GADA tinggi positif untuk setidaknya satu atau
lebih antibodi dibandingkan dengan 38,3% titer GADA rendah ( P.
0,0001) (Tabel 3).
Diskusi
Keaslian dari penelitian ini adalah karena karakterisasi panel antibodi
yang ditujukan untuk melawan diabetes yang berbeda dan
autoantigen terkait non-diabetes, di-
termasuk IA-2 IC, IA-2 256–760, ZnT8, TPO, 21-OH, tTG, dan APC, pada
pasien LADA dan pada DMT2.
Kami menunjukkan bahwa titer GADA yang tinggi dikaitkan dengan profil
autoimunitas yang lebih parah yang terdiri dari prevalensi antibodi spesifik
organ yang lebih tinggi dibandingkan dengan titer GADA dan DMT2 rendah.
Temuan ini tidak hanya menegaskan tetapi juga memperluas pengamatan
kami sebelumnya, menunjukkan adanya frekuensi yang lebih tinggi dari
autoimunitas tiroid terkait pada pasien LADA dibandingkan dengan T2DM
klasik (2, 16).
Meskipun LADA dapat dianggap sebagai komponen utama dari
kelompok penyakit autoimun spesifik organ, sedikit data yang tersedia
tentang risiko pasien ini untuk penyakit autoimun lainnya. Kehadiran
antibodi ZnT8 pada pasien pria dengan titer GADA tinggi memberikan OR
63 dibandingkan dengan pasien T2DM. Kawasaki dkk. ( 18) menemukan
bahwa ZnT8, dengan antibodi terkait diabetes lainnya, membaik
J Clin Endocrinol Metab, Oktober 2012, 97 (10): 3759–3765
prediksi defisiensi insulin di masa depan pada diabetes autoimun onset dewasa.
Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa antibodi ZnT8 mengidentifikasi
subkelompok subjek yang berisiko lebih tinggi terhadap perkembangan diabetes
dalam keluarga pasien yang sudah positif untukoneantibodi (anti-insulinorGAD65
atau IA-2) (19).
ZnT8 adalah protein yang sangat spesifik-sel, dan pengukurannya mungkin
berguna dalam memantau kerusakan pulau setelah onset dan dalam
mengevaluasi intervensi terapeutik yang bertujuan untuk membatasi
autoreaktivitas atau pemulihan spesifik-sel.
Diunduh dari https://academic.oup.com/jcem/article/97/10/3759/2834530 oleh pengunjung pada 02 November 2020
- massa sel (20). Temuan ini mendukung pentingnya dan kegunaan untuk
mengevaluasi antibodi ZnT8 pada pasien laki-laki dengan titer GADA tinggi karena
kehadiran mereka dapat memberikan risiko yang lebih tinggi untuk kebutuhan insulin
pada pasien LADA dibandingkan dengan titer GADA yang rendah.
Dalam Studi Botnia (5) dan dalam penelitian yang lebih baru (9),
pasien LADA dengan titer GADA tinggi menunjukkan frekuensi antibodi
TPO yang lebih tinggi dibandingkan dengan titer GADA rendah. Temuan
ini sejalan dengan hasil kami di mana titer GADA yang tinggi dibandingkan
dengan titer GADA rendah menunjukkan prevalensi antibodi TPO yang
secara signifikan lebih tinggi (2). Van Deutekom dkk. ( 1) melaporkan
bahwa karakteristik klinis pasien LADA berkorelasi dengan titer dan jumlah
antibodi terkait diabetes dan bahwa TPO dan / atau antibodi 21-OH
terdapat di lebih dari seperempat LADA.
Studi sebelumnya dilakukan di T1DM dan di LADA (7,
21, 22) menunjukkan bahwa frekuensi TPO lebih tinggi pada wanita
dibandingkan dengan pria, hal ini menunjukkan bahwa jenis kelamin wanita
dapat menjadi faktor predisposisi untuk pengembangan autoimunitas spesifik
organ pada T1DM. Mengingat pertimbangan ini, kami menganalisis apakah di
LADApatients distribusi TPO, menurut GADAtiter, entah bagaimana
dipengaruhi oleh bias gender.
Sejalan dengan penelitian sebelumnya (7), kami menemukan
prevalensi antibodi TPO yang lebih tinggi pada pasien LAD wanita
secara keseluruhan dibandingkan dengan pria. Data yang menarik
dari penelitian ini adalah pada pasien dengan titer GADA tinggi, tidak
ada perbedaan yang terdeteksi antara perempuan dan laki-laki untuk
positif antibodi TPO. Pengamatan ini harus dipertimbangkan dengan
mempertimbangkan bukti sebelumnya dari bias gender untuk T1DM
(prevalensi lebih tinggi pada laki-laki) (23, 24). Dalam LADA, bias
gender dari diabetes autoimun dapat mempengaruhi bias gender
dari autoantibodi lain sesuai dengan tingkat antibodi imunodominan
(titer GADA). Hal ini menunjukkan bahwa latar belakang autoimun
pasien dengan titer GADA tinggi di LADA dapat bertindak sebagai
"promotor" untuk epitop tiroid spesifik yang menyebar pada pasien
laki-laki. TEORI 8.
J Clin Endocrinol Metab, Oktober 2012, 97 (10): 3759–3765
Dalam studi Italia sebelumnya yang dilakukan pada pasien LADA,
antibodi 21-OH terdeteksi pada 5% kasus, dibandingkan dengan 0%
pada kelompok kontrol pasien T2DM (7).
Falorni dkk. ( 6) menemukan bahwa terdapat antibodi 21-OH
terdeteksi hanya pada subjek GADA-positif. Sejalan dengan penelitian ini,
kami juga mengamati frekuensi yang cukup tinggi dari antibodi 21-OH
(3,4%) pada subjek GADA-positif. Sepengetahuan kami, ini adalah studi
pertama yang menilai prevalensi antibodi 21-OH pada pasien LADA yang
dibagi lagi menurut titer GADA.
Laporan lain membandingkan prevalensi antibodi tTG, penanda
sensitif penyakit celiac, pada pasien LADA dan DMT2 (25-27). Temuan
yang bertentangan dilaporkan; dalam satu penelitian, pasien LADA
memiliki prevalensi antibodi tTG yang lebih tinggi dibandingkan dengan
T2DM (1), sedangkan pada penelitian lain, frekuensi tTGA serupa pada
pasien LADA dan T2DM (28).
Secara keseluruhan, hasil kami memberikan dukungan tambahan untuk
konsep heterogenitas dalam diabetes autoimun pada orang dewasa, yang
menunjukkan bahwa ketika titer GADA tinggi, penyakit ini ditandai dengan
profil yang lebih parah. e
dan autoimunitas diperpanjang dibandingkan dengan titer GADA rendah.
Meskipun demikian, mengingat sering ditemukannya individu yang
tidak menderita diabetes dengan titer GADA yang rendah (29),
kemungkinan bahwa antibodi ini adalah positif-palsu yang berhubungan
dengan "uji" diuji dengan uji penghambatan dengan antigen berlabel
berlebih di semua sampel yang tersedia untuk pengujian ulang. Hasil
penelitian menunjukkan bahwa dalam banyak kasus, pengikatan antibodi
spesifik untuk GAD (2). Lebih lanjut, koeksistensi di sebagian besar LADA
dengan titer GADA rendah dengan fitur resistensi insulin ringan dengan
profil autoimunitas, meskipun kurang parah dibandingkan dengan pasien
dengan titer GADA tinggi (2), cenderung mengkonfirmasi bahwa sejumlah
signifikan pasien GADA rendah dapat dikaitkan. untuk autoimunitas
anti-pulau yang nyata. Pengamatan ini, sementara menunjukkan bahwa
sejumlah signifikan pasien GADA rendah haruslah LADA nyata,
Penyebaran epitop bisa menjadi salah satu mekanisme yang mungkin
untuk meningkatkan frekuensi antibodi terkait pada pasien dengan titer
GADA tinggi. Respon imun yang diarahkan sendiri yang diinduksi oleh satu
epitop dapat menyebar untuk memasukkan epitop lain pada molekul diri
lain yang berkumpul di sekitar sel target (30). Bukti terbaru dari model
hewan penyakit autoimun menunjukkan penyebaran epitop sebagai
mekanisme penting dalam pengembangan autoimunitas, kekambuhan, dan
perkembangan penyakit (31).
Kami mungkin berspekulasi bahwa pada pasien dengan tingkat GADA
yang tinggi, “kaskade” epitop dapat berkontribusi pada perkembangan
autoimunitas dan adanya beberapa anti-
jcem.endojournals.org 3763
tubuh adalah indeks perkembangan penyakit yang lebih baik daripada prevalensi
antibodi yang diarahkan terhadap antigen tunggal.
Sebagai kesimpulan, temuan kami menunjukkan frekuensi yang lebih
tinggi dari antibodi spesifik organ pada subjek dengan titer GADA yang
tinggi, menegaskan intensitas tinggi dari proses autoimun. Selain itu,
mengingat risiko antibodi spesifik lainnya di LADA bervariasi menurut titer
GADA dan jenis kelamin, mengetahui OR spesifik dapat membantu dokter
untuk melakukan skrining.
Diunduh dari https://academic.oup.com/jcem/article/97/10/3759/2834530 oleh pengunjung pada 02 November 2020
Lampiran
Penyelidik tindak lanjut NIRAD
ML Arpi, Endokrinologia, Ospedale Garibaldi Ne-
sima (Catania); D. Bracaglia, Centro Diabetologico ASL Roma B
(Roma); G. Capuano, CentroDiabetologico (Salerno); S. Carro, Centro
Antidiabetico ASL 5 (La Spezia);
L. Cocco, Diabetologia eMalattieMetaboliche, Ospedale Cardarelli (Campobasso); AM
Ciccarone, Dipartimento di Endocrinologia dan Metabolismo Ospedale di Cisanello (Pisa);
E. Cossu, Centro Diabetologico dan Malattie Metaboliche, Policlinico Monserrato (Cagliari);
S. De Cosmo, Casa Sollievo della Sofferenza San Giovanni Rotondo (Foggia); A. Dei Cas,
Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Parma (Parma); G. De Simone,
ASL Napoli 3, San Giorgio a Cremano (Napoli); S. Gentile, Dipartimento Medicina Clinica e
Sperimentale, Secondo Policlinico Napoli (Napoli); C. Giordano, Endokrinologi dan Malattie
Metaboliche, Università degli Studi di Palermo (Palermo); F. Giorgino, L. Laviola,
Endokrinologia, Policlinico di Bari (Bari); E. Mantovani, CentroAntidiabetico, Azienda
Ospedaliera C. Poma (Mantova); I. Meloncelli, Centro Diabetologico Ospedale Civile
Madonna del Soccorso (Ascoli Piceno); S. Morano, Dipartimento di Medicina Interna e
Specialità Mediche, Università “Sapienza” (Roma); L. Morviducci, Diabetologia, Ospedale
San Carlo Forlanini, (Roma); AE Pontiroli, Ospedale San Paolo, (Milano); P. Pozzilli,
Kampus BioMedico, (Roma); C. Rotella, Azienda Ospedaliera, Careggi (Firenze); M.
Songini, V. Cau, Ospedale S. Michele, (Cagliari); V. Spallone, DipartimentodiMedicina
Interna, Università “Tor Vergata” (Roma); dan P. Tatti, Ospedale San Giuseppe, Marino
(Roma). C. Rotella, Azienda Ospedaliera, Careggi (Firenze); M. Songini, V. Cau, Ospedale
S. Michele, (Cagliari); V. Spallone, DipartimentodiMedicina Interna, Università “Tor Vergata”
(Roma); dan P. Tatti, Ospedale San Giuseppe, Marino (Roma). C. Rotella, Azienda
Ospedaliera, Careggi (Firenze); M. Songini, V. Cau, Ospedale S. Michele, (Cagliari); V.
Spallone, DipartimentodiMedicina Interna, Università “Tor Vergata” (Roma); dan P. Tatti,
Ospedale San Giuseppe, Marino (Roma).
Komite Eksekutif
Sergio Di Pietro dan Concetta Suraci.
Panitia acara
RaffaellaBuzzetti (kursi), Emanuele Bosi, EfisioCossu, Francesco
Dotta, Stefano Genovese, Andrea Giaccari, CarlaGiordano,
FrancescoGiorgino, danMarco Songini.
3764 Zampetti dkk. Risiko Autoimunitas pada Subjek LADA
Ucapan Terima Kasih
Sampaikan semua korespondensi dan permintaan untuk pencetakan ulang ke: Prof.
Raffaella Buzzetti, Departemen Penyakit Dalam dan Spesialisasi Medis, Universitas
"Sapienza", Viale del Policlinico 155, 00161 Roma, Italia. E-mail:
raffaella.buzzetti@uniroma1.it.
Studi ini disponsori oleh “Fondazione Diabete e Ricerca” (ONLUS) dari
Società Italiana di Diabetologia dan didanai oleh hibah tanpa syarat dari
Novo Nordisk, Italia.
Ringkasan Pengungkapan: Penulis tidak memiliki apa-apa untuk diungkapkan.
Referensi
1. vanDeutekomAW, HeineRJ, Simsek S 2008Pulau autoantibodi
titer: relevansi klinisnya pada diabetes autoimun laten pada orang dewasa (LADA)
dan klasifikasi diabetes mellitus. Diabet Med 25: 117–125
2. Buzzetti R, Di Pietro S, Giaccari A, Petrone A, LocatelliM, Suraci C,
CapizziM, ArpiML, Bazzigaluppi E, DottaF, Bosi E. 2007Titer tinggi
autoantibodi untuk GAD mengidentifikasi fenotipe spesifik diabetes autoimun
dewasaonset. Perawatan Diabetes 30: 932–938
3. Desai M, Cull CA, Horton VA, Christie MR, Bonifacio E, Lampa-
sona V, Bingley PJ, Levy JC, Mackay IR, Zimmet P, Holman RR,
Clark A Autoantibodi GAD 2007 dan reaktivitas epitop tetap ada setelah diagnosis pada
diabetes autoimun laten pada orang dewasa tetapi tidak memprediksi perkembangan
penyakit: UKPDS 77. Diabetologia 50: 2052-2060
4. Maioli M, Pes GM, Delitala G, Puddu L, Falorni A, Tolu F, Lampis
R, Orrù V, Secchi G, Cicalò AM, Floris R, Madau GF, Pilosu RM,
Whalen M, Cucca F 2010 Jumlah autoantibodi dan genotipe HLA, lebih dari titer
tinggi autoantibodi dekarboksilase asam glutamat, memprediksi ketergantungan
insulin pada diabetes autoimun laten orang dewasa. Eur J Endocrinol 163: 541–549
5. Musim Dingin KAMI, Harris N, Schatz D 2002 diabetes tipe 1 pulau autoan-
penanda tibody. Diabetes Technol Ther 4: 817–839
6. Falorni A, Brozzetti A 2005 Antibodi terkait diabetes pada orang dewasa
pasien diabetes. Best PractResClinEndocrinolMetab19: 119–133
7. Gambelunghe G, Forini F, Laureti S, Murdolo G, Toraldo G, San-
teusanioF, Brunetti P, SanjeeviCB, FalorniA 2000 Meningkatkan risiko
autoimunitas endokrin pada pasien diabetes tipe 2 dengan autoantibodi GAD65.
Clin Endocrinol (Oxf) 52: 565–573
8. Tuomi T, Carlsson A, Li H, Isomaa B, Miettinen A, Nilsson A,
NissénM, EhrnströmBO, Forsén B, Snickars B, Lahti K, Forsblom
C, Saloranta C, TaskinenMR, Groop LC 1999 Klinis dan genetik
karakteristik T2DM dengan dan tanpa antibodi GAD. Diabetes 48: 150–157
9. JinP, HuangG, Lin J, YangL, XiangB, ZhouW, ZhouZ 2011High
Titer autoantibodi dekarboksilase asam antiglutamat adalah prediktor kuat dari
perkembangan autoimunitas tiroid pada pasien dengan diabetes tipe 1 dan diabetes
autoimun laten pada orang dewasa. Clin Endocrinol (Oxf) 74: 587–592
10. ChuangLM, WuHP, ChangCC, TsaiWY, ChangHM, Tai TY, Lin
BJ 1996 HLA DRB1 / DQA1 / DQB1 haplotipe menentukan autoimunitas tiroid pada
pasien dengan diabetes mellitus ketergantungan insulin. Clin Endocrinol (Oxf) 45:
631-636
11. Phillips D, Prentice L, Upadhyaya M, Lunt P, Chamberlain S, Rob-
erts DF, McLachlan S, Smith BR 1991 Warisan autosom dominan autoantibodi
pada penelitian tiroid peroksidase dan tiroglobulin pada keluarga yang tidak dipilih
untuk penyakit tiroid autoimun. J Clin Endocrinol Metab 72: 973–975
12. PetroneA, Suraci C, CapizziM, Giaccari A, Bosi E, Tiberti C, Cossu
E, Pozzilli P, Falorni A, Buzzetti R; Kelompok Studi NIRAD 2008 The
protein tirosin fosfatase nonreseptor 22 (PTPN22) dikaitkan dengan titer antibodi
GAD yang tinggi pada diabetes autoimun laten di
J Clin Endocrinol Metab, Oktober 2012, 97 (10): 3759–3765
dewasa: Studi Non-Insulin Requiring Autoimmune Diabetes (NIRAD) 3. Perawatan
Diabetes 31: 534–538
13. Bonifacio E, Genovese S, Braghi S, Bazzigaluppi E, Lampasona V,
Bingley PJ, Rogge L, Pastore MR, Bognetti E, Bottazzo GF, Gale
EAM, Bosi E 1995 Islet autoantibody marker pada insulin dependent diabetes: strategi
penilaian risiko yang menghasilkan sensitivitas tinggi. Diabetologia 38: 816–822
14. Bingley PJ, Bonifacio E, Mueller PW Standar antibodi diabetes 2003
Program dardisasi: evaluasi kemampuan tes pertama. Diabetes 52: 1128–1136
15. Tiberti C, Giordano C, Locatelli M, Bosi E, Bottazzo GF, Buzzetti
R, Cucinotta D, Galluzzo A, Falorni A, Dotta F Identifikasi 2008
Diunduh dari https://academic.oup.com/jcem/article/97/10/3759/2834530 oleh pengunjung pada 02 November 2020
dari tirosin fosfatase 2 (256–760) dibangun sebagai penanda baru yang sensitif untuk
mendeteksi autoimunitas pulau pada pasien diabetes tipe 2: studi Non-Insulin Requiring
Autoimmune Diabetes (NIRAD) 2. Diabetes 57: 1276–1283
16. Lampasona V, Petrone A, Tiberti C, Capizzi M, Spoletini M, di
Pietro S, Songini M, Bonicchio S, Giorgino F, Bonifacio E, Bosi E, Buzzetti R;
Non-Insulin, Memerlukan Autoimun, Diabetes (NIRAD)
Kelompok belajar Antibodi pengangkut seng 8 2010 melengkapi antibodi GAD
dan IA-2 dalam identifikasi dan karakterisasi diabetes autoimun onset dewasa.
Non-Insulin Requiring Autoimun Diabetes (NIRAD) 4. Perawatan Diabetes 33:
104-108
17. Falorni A, Nikoshkov A, Laureti S, Grenbäck E, Hulting AL,
Casucci G, Santeusanio F, Brunetti P, Luthman H, Lernmark A.
1995 Akurasi diagnostik yang tinggi untuk penyakit Addison idiopatik dengan uji
radiobinding sensitif untuk autoantibodi terhadap 21-hidroksilase manusia
rekombinan. J Clin Endocrinol Metab 80: 2752–2755
18. Kawasaki E, Nakamura K, Kuriya G, Satoh T, Kuwahara H, Ko-
bayashi M, Abiru N, Yamasaki H, Eguchi K Autoantibodi 2010
terhadap insulin, antigen-2 terkait insulinoma, dan transporter seng 8
meningkatkan prediksi kebutuhan insulin dini pada diabetes autoimun onset
dewasa. J Clin Endocrinol Metab 95: 707–713
19. Yu L, Boulware DC, Beam CA, Hutton JC, Wenzlau JM, Hijau-
baumCJ, Bingley PJ, Krischer JP, Sosenko JM, Skyler JS, Eisenbarth GS, Mahon
JL; untuk Type 1Diabetes TrialNet StudyGroup 2012
Autoantibodi transporter-8 seng meningkatkan prediksi diabetes tipe 1 pada
kerabat yang positif untuk autoantibodi biokimia standar. Perawatan Diabetes 35:
1213–1218
20. Wenzlau JM, Juhl K, Yu L, Moua O, Sarkar SA, Gottlieb P,
Rewers M, Eisenbarth GS, Jensen J, Davidson HW, Hutton JC
2007 Pengangkut limbah kation ZnT8 (Slc30A8) adalah autoantigen utama pada
diabetes tipe 1 manusia. Proc Natl Acad Sci USA 104: 17040–17045
21. De Block CE, De Leeuw IH, Vertommen JJ, Rooman RP, Du Caju
MV, CM Van Campenhout, Weyler JJ, Winnock F, Van Autreve J, Gorus FK;
Registri Diabetes Belgia 2001-Sel, tiroid, lambung,
autoimunitas adrenal dan celiac dan tipe HLA-DQ pada diabetes tipe 1. Clin Exp
Immunol 126: 236–241
22. Abrams P, De Leeuw I, Vertommen J 1996 Pada onset baru insulin-
Pada pasien diabetes yang tergantung, adanya antibodi anti-tiroid peroksidase
dikaitkan dengan autoimunitas sel pulau dan risiko tinggi haplotipe HLA DQA1 *
0301-DQB1 * 0302. Registri Diabetes Belgia. Diabet Med 13: 415–419
23. Skordis N, Efstathiou E, Kyriakides TC, Savvidou A, Savva SC,
PhylactouLA, ShammasC, NeocleousV 2012 Epidemiologi jenis
1diabetesmellitus in Cyprus: insidensi meningkat pada awal abad ke-21. Hormon
(Athena) 11: 86–93
24. Blohmé G, Nyström L, Arnqvist HJ, Lithner F, Littorin B, Olsson
PO, Scherstén B, Wibell L, Ostman J 1992 Dominasi pria
diabetes mellitus tipe 1 (tergantung insulin) pada dewasa muda: hasil dari studi
prospektif nasional 5 tahun dari kelompok usia 15-34 tahun di Swedia.
Diabetologia 35: 56–62
25. Kucera P, Nováková D, Behanová M, Novak J, Tlaskalová-Hog-
enová H, AndelM 2003Gliadin, endomisial dan antibodi tiroid pada pasien
dengan diabetes autoimun laten dewasa (LADA). Clin Exp Immunol 133:
139–143
J Clin Endocrinol Metab, Oktober 2012, 97 (10): 3759–3765
26. Schober E, Granditsch G 1994 IDDM dan penyakit celiac. Diabetes
Perawatan 17: 1549–1550
27. Rewers M, Liu E, Simmons J, Redondo MJ, Hoffenberg EJ 2004
Penyakit seliaka berhubungan dengan diabetes mellitus tipe 1. Endocrinol Metab Clin
Utara Am 33: 197–214, xi
28. Sánchez JC, Cabrera-Rode E, Sorell L, Galvan JA, Hernandez A,
Molina G, Perich PA, LiceaME, Domínguez E, Díaz-Horta O 2007
Penyakit seliaka terkait antibodi pada orang dengan diabetes autoimun laten
dewasa dan diabetes tipe 2. Autoimunitas 40: 103– 107
jcem.endojournals.org 3765
29. Bonifacio E, Lampasona V, Bernasconi L, Ziegler AG 2000
Pematangan respons autoimun humoral terhadap epitop GAD pada diabetes
tipe 1 anak praklinis. Diabetes 49: 202-208
30. Anda S, Chatenoud L. 2006 Proinsulin: pemicu autoantigen unik-
ing diabetes autoimun. J Clin Invest 116: 3108–3110
31. McRae BL, Vanderlugt CL, Dal Canto MC, Miller SD 1995 Func-
bukti nasional untuk penyebaran epitop dalam patologi yang kambuh dari
ensefalomielitis autoimun eksperimental pada tikus Sjl / j. J Exp Med 182: 75–85
Diunduh dari https://academic.oup.com/jcem/article/97/10/3759/2834530 oleh pengunjung pada 02 November 2020