Hipotiroidisme subklinis: Kapan harus dirawat

ABSTRAK

Hipotiroidisme subklinis didefinisikan oleh peningkatan kadar serum hormon perangsang tiroid (TSH)
bersama dengan kadar normal tiroksin bebas (T4). Apakah harus dirawat masih kontroversial. Saat ini,
pendekatan praktis terbaik adalah mendasarkan keputusan pengobatan pada tingkat peningkatan TSH,
autoimunitas tiroid, dan komorbiditas terkait.

POIN PENTING

• Dari 4% hingga 20% orang dewasa memiliki hipotiroidisme subklinis, dengan prevalensi lebih
tinggi pada wanita, orang tua, dan mereka yang memiliki autoimunitas tiroid.
• Hipotiroidisme subklinis dapat berkembang menjadi hipotiroidisme nyata, terutama jika terdapat
antibodi antitiroid, dan telah dikaitkan dengan kelainan metabolisme, kardiovaskular, reproduksi,
ibu-janin, neuromuskuler, dan kognitif yang buruk serta kualitas hidup yang lebih rendah.
• Beberapa penelitian menunjukkan bahwa terapi levothyroxine bermanfaat, tetapi yang lain tidak,
mungkin karena variabilitas dalam desain penelitian, ukuran sampel, dan populasi pasien.
• Percobaan lebih lanjut diperlukan untuk menunjukkan secara jelas dampak klinis hipotiroidisme
subklinis dan efek terapi levothyroxine.

Apakah hipotiroidisme subklinis penting secara klinis dan harus diobati masih kontroversial. Studi telah
berbeda dalam temuan mereka, dan meskipun sebagian besar telah menemukan kondisi ini terkait
dengan berbagai hasil yang merugikan, uji coba terkontrol acak besar diperlukan untuk secara jelas
menunjukkan dampak klinisnya pada berbagai kelompok umur dan manfaat terapi levothyroxine. Saat ini,
pendekatan praktis terbaik adalah mendasarkan keputusan pengobatan berdasarkan besar nya
peningkatan hormon perangsang tiroid (TSH) dan apakah pasien memiliki autoantibodi tiroid dan kondisi
komorbiditas terkait.

TSH Tinggi, Kadar Normal T4 Bebas

Hipotiroidisme subklinis didefinisikan oleh peningkatan TSH bersama dengan tiroksin bebas normal (T4).
Sumbu hipotalamus-hipofisis-tiroid adalah sistem homeostatik yang seimbang, dan kadar TSH dan
hormon tiroid memiliki hubungan log-linear terbalik: jika kadar T4 dan triiodotironine (T3) bebas turun,
sedikit pun, kadar TSH naik banyak. Sekresi TSH bersifat pulsatil dan memiliki ritme sirkadian: kadar TSH
serum 50% lebih tinggi pada malam hari dan pagi hari dibandingkan pada sisa hari itu. Dengan demikian,
pengukuran berulang pada pasien yang sama dapat bervariasi sebanyak setengah dari kisaran referensi.

APA BATAS NORMAL ATAS UNTUK TSH?

Batas atas normal untuk TSH, yang didefinisikan sebagai persentil ke-97,5, adalah sekitar 4 atau 5 mIU / L
tergantung pada hasil laboratorium dan populasi, tetapi beberapa ahli percaya itu harus lebih rendah.
Dalam mendukung batas atas yang lebih rendah: distribusi kadar TSH serum pada populasi umum yang
sehat tampaknya bukan kurva Gaussian berbentuk lonceng yang khas, melainkan memiliki ekor di ujung
atas. Beberapa berpendapat bahwa beberapa individu dengan nilai-nilai di ujung atas dari kisaran normal
sebenarnya mungkin memiliki hipotiroidisme yang tidak terdiagnosis dan bahwa batas persentase ke atas
97,5 akan menjadi 2,5 mIU / L jika orang-orang ini dikeluarkan. Juga, kadar TSH yang lebih tinggi dari 2,5
mIU / L telah dikaitkan dengan prevalensi yang lebih tinggi dari antibodi antitiroid dan risiko yang lebih
tinggi dari hipotiroidisme klinis. Di sisi lain, menurunkan batas atas normal menjadi 2,5 mIU / L akan
menghasilkan 4 kali lebih banyak orang yang menerima diagnosis hipotiroidisme subklinis, atau 22 hingga
28 juta orang di Amerika Serikat. Dengan demikian, menurunkan batas dapat menyebabkan terapi yang
tidak perlu dan bahkan dapat membahayakan dari perawatan yang berlebihan.

Argumen lain yang menentang menurunkan batas atas normal untuk TSH adalah, dengan usia, kadar TSH
serum bergeser lebih tinggi. National Health and Nutrition Education Survey ketiga (NHANES III)
menemukan bahwa persentase 97,5 untuk serum TSH adalah 3,56 mIU / L untuk kelompok umur 20
hingga 29 tetapi 7,49 mIU / L untuk oktogenarian. Telah disarankan bahwa batas atas normal untuk TSH
disesuaikan dengan usia, ras, jenis kelamin, dan asupan yodium. Rentang referensi TSH yang tersedia saat
ini tidak disesuaikan untuk variabel-variabel ini, dan tidak ada cukup bukti untuk menyarankan rentang
yang sesuai dengan usia, meskipun cutoff TSH yang lebih tinggi untuk pengobatan disarankan pada pasien
usia lanjut. Menariknya, TSH yang lebih tinggi pada orang tua dikaitkan dengan tingkat kematian yang
lebih rendah dalam beberapa penelitian. Penulis studi NHANES III dan Hanford Thyroid Disease
mengusulkan pengurangan 4,1 mIU / L untuk batas atas normal untuk serum TSH pada pasien dengan
antibodi antitiroid negatif dan temuan normal pada ultrasonografi tiroid.

HIPOTIROIDISME SUBKLINIS UMUM TERJADI

Dalam studi yang berbeda, prevalensi hipotiroidisme subklinis telah serendah 4% dan setinggi 20%.
Prevalensinya lebih tinggi pada wanita dan meningkat dengan bertambahnya usia. Ini lebih tinggi di
daerah yang cukup yodium, dan meningkat di daerah yang kekurangan yodium dengan suplemen yodium.
Genetika juga berperan, karena hipotiroidisme subklinis lebih sering terjadi pada orang kulit putih
daripada orang Afrika-Amerika. Kesulitan dalam memperkirakan prevalensi adalah ketidaksepakatan
tentang batas untuk TSH, yang mungkin berbeda dari populasi umum pada subkelompok tertentu seperti
remaja, orang tua, dan wanita hamil.

BERBAGAI PENYEBAB

Penyebab paling umum dari hipotiroidisme subklinis, terhitung 60% hingga 80% kasus, adalah tiroiditis
Hashimoto (autoimun), di mana biasanya terdapat antibodi peroksidase tiroid. Penyebab lain termasuk
pengobatan hipotiroidisme suboptimal karena alasan lain seperti tiroidektomi, pengobatan yodium
radioaktif, radiasi eksternal, penyakit infiltratif (misalnya, amiloidosis, sarkoidosis, hemochromatosis), dan
obat-obatan (misalnya, kontras iodinasi, amiodaron, litium, penghambat tirosin kinase) (Tabel 1). Yang
juga penting untuk disingkirkan adalah peningkatan positif palsu karena zat yang mengganggu dengan tes
TSH (misalnya, antibodi heterofil, faktor rheumatoid, biotin, makro-TSH); penyebab reversibel seperti fase
pemulihan sindrom sakit eutiroid; tiroiditis subakut, tidak nyeri, atau postpartum; hipotiroidisme sentral
atau hipertiroidisme; dan resistensi hormon tiroid.

HIPOTIROIDISME SUBKLINIS

DAPAT SEMBUH ATAU BERKEMBANG

"Subklinis" menunjukkan bahwa penyakit ini pada tahap awal, dengan perubahan TSH sudah jelas tetapi
penurunan kadar hormon tiroid belum datang. Dan memang, hipotiroidisme subklinis dapat berkembang
menjadi hipotiroidisme nyata, meskipun telah dilaporkan sembuh secara spontan dalam setengah kasus
dalam 2 tahun, biasanya pada pasien dengan nilai TSH 4 hingga 6 mIU / L. Tingkat perkembangan menjadi
hipotiroidisme terbuka diperkirakan 33% hingga 35% selama 10 hingga 20 tahun masa tindak lanjut. Risiko
pengembangan menjadi penyakit klinis lebih tinggi pada pasien dengan antibodi peroksidase tiroid, yang
dilaporkan sebagai 4,3% per tahun dibandingkan dengan 2,6% per tahun pada mereka yang tidak memiliki
antibodi ini. Dalam satu studi, risiko mengembangkan hipotiroidisme terbuka pada mereka dengan
hipotiroidisme subklinis meningkat dari 1% menjadi 4% dengan penggandaan TSH. Faktor risiko lain untuk
pengembangan menjadi hipotiroidisme termasuk jenis kelamin perempuan, usia yang lebih tua, gondok,
iradiasi leher atau paparan yodium radioaktif, dan asupan yodium yang tinggi.

PEDOMAN BERBEDA UNTUK SKRINING

Pedoman berbeda pada skrining untuk penyakit tiroid pada populasi umum, karena kurangnya uji coba
terkontrol acak skala besar yang menunjukkan manfaat pengobatan pada orang yang sehat dengan nilai
TSH yang sedikit meningkat. Berbagai masyarakat profesional telah mengadopsi kriteria berbeda untuk
penemuan kasus yang agresif pada pasien yang berisiko penyakit tiroid. Faktor risiko termasuk riwayat
keluarga penyakit tiroid, iradiasi leher, tiroidektomi parsial, dislipidemia, fibrilasi atrium, penurunan berat
badan yang tidak dijelaskan, hiperprolaktinemia, gangguan autoimun, dan penggunaan obat yang
memengaruhi fungsi tiroid.

The US Preventive Services Task Force pada tahun 2014 menemukan bukti yang tidak cukup pada manfaat
dan bahaya skrining.

The American Thyroid Association (ATA) merekomendasikan skrining orang dewasa mulai pada usia 35,
dengan pengujian ulang setiap 5 tahun pada pasien yang tidak memiliki tanda atau gejala hipotiroidisme,
dan lebih sering pada mereka yang melakukan.

The American Association of Clinical Endocrinologist merekomendasikan skrining pada wanita dan pasien
yang lebih tua. Pedoman mereka dan orang-orang dari ATA juga menyarankan skrining orang yang
berisiko tinggi terkena penyakit tiroid. Faktor aktor risiko seperti riwayat penyakit autoimun, iradiasi leher,
atau obat yang mempengaruhi fungsi tiroid.

The American Academy of Family Physicians merekomendasikan skrining pasien yang berusia di atas 60
tahun.

The American College of Physicians merekomendasikan skrining pasien yang berusia di atas 50 tahun yang
memiliki gejala.

Menurut kami, Meskipun bukti kurang untuk merekomendasikan skrining rutin pada orang dewasa,
penemuan kasus dan pengobatan agresif pada pasien yang berisiko penyakit tiroid dapat, kami percaya,
mengimbangi risiko yang terkait dengan hipotiroidisme subklinis.

PRESENTASI KLINIS

Sekitar 70% pasien dengan hipotiroidisme subklinis tidak memiliki gejala. Kelelahan lebih umum terjadi
pada pasien hipotiroid subklinis dengan tingkat TSH lebih rendah dari 10 mIU / L dibandingkan dengan
kontrol euthyroid dalam 1 penelitian, tetapi penelitian lain tidak dapat mereplikasi temuan ini. Gejala lain
yang sering dilaporkan termasuk kulit kering, perlambatan kognitif, memori buruk, kelemahan otot,
intoleransi dingin, sembelit, mata bengkak, dan suara serak. Bukti yang mendukung terapi levothyroxine
untuk meningkatkan gejala pada hipotiroidisme subklinis bervariasi, dengan beberapa studi menunjukkan
peningkatan skor gejala dibandingkan dengan plasebo, sementara yang lain belum menunjukkan manfaat
apa pun.

Dalam satu studi, nilai TSH rata-rata untuk pasien yang gejalanya tidak membaik dengan terapi adalah 4,6
mIU / L. Penjelasan untuk kurangnya efek dalam kelompok ini mungkin bahwa nilai TSH untuk pasien ini
berada dalam kisaran normal-tinggi. Juga, karena sebagian besar pasien hipotiroid subklinis tidak memiliki
gejala, sulit untuk memastikan perbaikan gejala. Meskipun mungkin untuk menyimpulkan bahwa terapi
levothyroxine memiliki peran terbatas dalam kelompok ini, penting untuk mempertimbangkan bukti
sugestif bahwa hipotiroidisme subklinis yang tidak diobati dapat menyebabkan peningkatan morbiditas
dan mortalitas.

EFEK SAMPING DARI HYPOTHYROIDISM SUBKLINIS, EFEK TERAPI

Hipotiroidisme subklinis telah dikaitkan dengan efek metabolik, kardiovaskular, neuromuskuler, dan
kognitif yang merugikan dan telah terbukti memiliki dampak buruk pada kualitas hidup. Namun, penelitian
tentang terapi levothyroxine pada hipotiroidisme subklinis telah menghasilkan hasil yang beragam.
Hipotiroidisme subklinis memengaruhi banyak sistem biologis, dan levotiroksin dapat berperan (Tabel 2).

MANAJEMEN INDIVIDUALIS DAN PEMGAMBILAN KEPUTUSAN

Penatalaksanaan hipotiroidisme subklinis harus dilakukan secara individual berdasarkan luasnya disfungsi
tiroid, kondisi komorbiditas, faktor risiko, dan preferensi pasien. Pengambilan keputusan bersama adalah
kuncinya, menimbang risiko dan manfaat dari pengobatan levothyroxine dan tujuan pasien. Ada beberapa
bukti untuk mendukung pengobatan levothyroxine pada pasien tidak hamil dengan hipotiroidisme
terbuka (TSH> 10 mIU / L) atau pada pasien dengan TSH 5 hingga 10 mIU / L dengan gejala atau
hiperlipidemia dan pada pasien yang lebih muda yang berisiko penyakit kardiovaskular. Tabel 3
menggambarkan berbagai faktor pasien yang harus dipertimbangkan selama evaluasi klinis dan keputusan
tentang pengobatan levothyroxine dalam hipotiroidisme subklinis. Risiko perawatan harus diingat dan
dijelaskan kepada pasien. Levothyroxine memiliki rentang terapi yang sempit, menyebabkan
kemungkinan penggantian yang berlebihan, dan waktu paruh 7 hari yang dapat menyebabkan kesalahan
dosis memiliki efek yang lebih lama. Kepatuhan bisa menjadi tantangan. Obat harus diminum dengan
perut kosong karena makanan dan suplemen mengganggu penyerapannya. Selain itu, biaya pengobatan,
pemantauan biokimia sering, dan kemungkinan kebutuhan akan titrasi dapat menambah beban
keuangan.

Ketika memilih dosis, seseorang harus mempertimbangkan tingkat hipotiroidisme atau peningkatan TSH
dan berat badan pasien, dan sesuaikan dosis dengan hati-hati.

Jika TSH tinggi-normal

Diusulkan bahwa kisaran TSH 3 hingga 5 mIU / L tumpang tindih dengan fungsi tiroid normal pada segmen
populasi yang besar, dan pada tingkat ini mungkin tidak terkait dengan konsekuensi klinis yang signifikan.
Untuk alasan ini, terapi levothyroxine tidak dianggap bermanfaat bagi mereka yang menderita TSH

jarak. Pollock et al menemukan bahwa, pada pasien dengan gejala yang menunjukkan hipotiroidisme dan
nilai TSH di ujung atas kisaran normal, tidak ada peningkatan fungsi kognitif atau kesejahteraan psikologis
setelah 12 minggu terapi levothyroxine. Namun, karena kekhawatiran untuk kemungkinan hasil yang
merugikan ibu dan janin dan IQ rendah pada anak-anak dari pasien hamil dengan hipotiroidisme subklinis,
terapi levothyroxine disarankan pada mereka yang hamil atau merencanakan kehamilan yang memiliki
kadar TSH lebih tinggi dari 2,5 mIU / L, terutama jika mereka memiliki antibodi peroksidase tiroid. Terapi
levothyroxine tidak dianjurkan untuk pasien hamil dengan antibodi tiroid peroksidase negatif dan TSH
dalam rentang kehamilan-spesifik atau kurang dari 4 mIU / L jika rentang referensi tidak tersedia. Perlu
diingat bahwa, bahkan pada nilai-nilai TSH ini, ada risiko perkembangan menjadi hipotiroidisme, terutama
di hadapan antibodi peroksidase tiroid, sehingga pasien dalam kelompok ini harus dipantau secara ketat.

Jika TSH sedikit meningkat

Bukti untuk mendukung terapi levothyroxine pada pasien dengan hipotiroidisme subklinis dengan tingkat
TSH kurang dari 10 mIU / L tetap tidak meyakinkan, dan keputusan untuk mengobati harus didasarkan
pada penilaian klinis. Studi-studi yang telah melihat manfaat mengobati hipotiroidisme subklinis dalam
hal hasil jantung, neuromuskuler, kognitif, dan neuropsikiatri termasuk pasien dengan tingkat TSH yang
luas, dan beberapa studi ini tidak dikelompokkan berdasarkan tingkat peningkatan TSH. Risiko bahwa
hipotiroidisme subklinis akan berkembang menjadi hipotiroidisme nyata pada pasien dengan TSH lebih
tinggi dari 8 mIU / L adalah tinggi, dan pada 70% dari pasien ini, tingkat TSH naik menjadi lebih dari 10
mIU / L dalam 4 tahun. Perawatan dini harus dipertimbangkan jika TSH lebih tinggi dari 7 atau 8 mIU / L.

Jika TSH lebih tinggi dari 10 mIU / L

Bukti terkuat yang mendukung pengobatan hipotiroidisme subklinis adalah pada pasien dengan tingkat
TSH lebih tinggi dari 10 mIU / L. Disfungsi tiroid dengan derajat peningkatan TSH ini telah dikaitkan dengan
efek kardiometabolik, neuromuskuler, kognitif, dan kejiwaan yang merugikan seperti dijelaskan di atas,
dan telah terbukti membaik dengan terapi levothyroxine. Gambar 2 menguraikan pendekatan algoritmik
untuk hipotiroidisme subklinis pada pasien tidak hamil seperti yang disarankan oleh Peeters.

TABEL 1

Penyebab peningkatan hormon perangsang tiroid

Hipotiroidisme subklinis

Tiroiditis autoimun (Hashimoto)

Perawatan suboptimal hipotiroidisme terbuka

Tiroidektomi parsial

Ablasi yodium radioaktif

Radiasi sinar eksternal kepala dan leher

Penyakit infeksi tiroid (amiloidosis, sarkoidosis, hemokromatosis, Riedel tiroiditis, skleroderma)

Obat-obatan, misalnya, kontras yodium, amiodaron, litium, inhibitor tirosin kinase (sunitinib, sorafenib),
interferon alfa, atau modulator respon imun (ipilimumab, alemtuzumab, pembrolizumab)

Kekurangan yodium
Kelebihan yodium

Disgenesis tiroid

Fisiologis meningkat

Variasi diurnal

Fase pemulihan sindrom sakit eutiroid

Fase pemulihan tiroiditis subakut, tidak nyeri, atau postpartum

Penyebab lainnya

Variabilitas pengujian

Zat yang mengganggu tes TSH (antibodi heterofil, faktor rheumatoid, biotin, makro-TSH atau isoform TSH
abnormal)

Hipotiroidisme sentral atau hipertiroidisme

Resistensi hormon tiroid

Gangguan fungsi ginjal

Kekurangan adrenal

Kegemukan

Usia yang lebih tua

TABEL 2
Efek samping dari hipotiroidisme subklinis dan peran dari levothyroxine
Efek samping Bukti dari efek samping
Sindrom metabolik, obesitas, Ada hubungan, tetapi sebab
diabetes akibat tidak jelas.
Dislipidemia Hubungan teramati antara
elevasi hormon triroidroid-
stimulasi (TSH) dan profil lipid
yang berubah.
Disfungsi Endotel Peningkatan risiko infark
Kardiovaskular miokard, aterosklerosis,
kalsifikasi aorta, penyakit
kardiovaskular, dan mortalitas;
peningkatan kekakuan arteri
dan resistensi vaskular sistemik
Stroke Data yang bertentangan: tidak
ada hubungan pada pasien
≥ 65 tahun, tetapi beberapa
asosiasi pada mereka yang
berusia <65 tahun
Disfungsi Kognitif dan Psikiatrik Terkait dengan depresi yang
sudah ada sebelumnya dan
penyakit bipolar; dapat
mempengaruhi kognisi
Disfungsi neuromuskuler, Terkait dengan disfungsi otot
intoleransi olahraga rangka, intoleransi olahraga
Kesehatan tulang Terkait dengan peningkatan
risiko patah tulang pinggul
dikaitkan dengan penekanan
pergantian tulang oleh
peningkatan TSH
Kanker tiroid Beberapa data menunjukkan
peningkatan TSH dikaitkan
dengan risiko yang lebih tinggi
Infertilitas, keguguran berulang Bukti yang tidak konklusif
menghubungkan hipotiroidisme
subklinis dengan infertilitas;
tingkat infertilitas lebih tinggi
pada wanita yang juga memiliki
antibodi peroksidase tiroid
positif dibandingkan pada
wanita tanpa autoimunitas
Peran pengobatan
levothyroxine
Tidal ada bukti pendukung
Berhubungan dengan
peningkatan profil lipid.
Mengurangi risiko dan kematian
kardiovaskular pada pasien <65
tahun
Mengurangi risiko dan kematian
kardiovaskular pada pasien <65
tahun
Dapat meningkatkan suasana
hati, kecemasan, kognisi pada
pasien yang lebih tua
Data yang terbatas tentang
pengobatan; peran tidak jelas
Terlalu sedikit studi klinis untuk
mendefinisikan peran
Diperlukan lebih banyak studi
untuk memahami hubungan
Beberapa penelitian telah
menunjukkan tingkat keguguran
yang lebih rendah dengan
levothyroxine ketika TSH > 4.0
mIU / L; data yang tidak
mencukupi untuk mendukung
penggunaannya pada pasien
dengan hipotiroidisme dan
infertilitas subklinis; Namun,
pertimbangkan dalam pasien
eutiroid dengan antibodi

Komplikasi kehamilan
Kelahiran prematur, kegagalan
kehamilan
Berhubungan dengan beberapa
komplikasi terkait kehamilan
termasuk preeklampsia,
hipertensi, solusio plasenta, dan
perdarahan postpartum dalam
beberapa penelitian tetapi tidak
pada yang lain; jika ada, skrining
untuk autoimun
Terkait dengan risiko keguguran
yang tinggi, kelahiran prematur,
keguguran bahkan pada tingkat
TSH yang sedikit meningkat
(2,5-5 mIU / L); risiko setinggi
60% dengan kadar TSH> 6 mIU /
L dan lebih tinggi dengan
antibodi tiroid peroksidase
positif
peroksidase positif dan
keguguran berulang
Tidak ada rekomendasi; tidak
cukup bukti untuk mengevaluasi
peran pengobatan
Meningkatkan hasil ibu dan
janin, termasuk risiko berat lahir
rendah dan skor Apgar rendah,
pada wanita dengan
hipotiroidisme subklinis dan
TSH 2,5-10 mIU / L; bukti kurang
jelas dengan TSH 2,5–4 mIU / L;
tidak direkomendasikan untuk
subkelompok pasien hamil
dengan antibodi peroksidase
tiroid negatif dan TSH dalam
kisaran spesifik kehamilan atau
<4 mIU / L

TABEL 3

Faktor Terapi Terapi Levothyroxin dalam Hipotiroidisme Subklinis

Hormon Perangsang Tiroid (TSH)> 2 kali Batas atas Normal atau> 8 MIU / L

Lanjutan Kenaikan TSH

Goiter

Antibodi Antitiroid Positif

Kehamilan atau Perencanaan Kehamilan

Infertilitas atau Disfungsi Ovulasi

Anak-anak atau remaja

Dislipidemia

Penyakit kardiovaskular yang sudah jelas atau faktor risiko penyakit kardiovaskular

Depresi atau penyakit bipolar

Percobaan terapeutik untuk gejala klinis

Preferensi pasien hipotiroidisme