J. Pharm Indonesia Vol. 27 tidak.

4: 196 - 202
ISSN-p: 2338-9427
Artikel Penelitian
DOI: 10.14499 / indonesianjpharm27iss4pp196

FORMULASI DAN EVALUASI PATCH TRANSDERMAL

ATENOLOL

Uttam Budhathoki *, Mail Kshitij Gartoulla, Shailendra Shakya

Departemen Farmasi, Universitas ABSTRAK

Kathmandu, Dhulikhel, Kavre,
Nepal. Kotak GPO 6250
(Kathmandu) Negara Nepal.
Dikirim: 13-08-2016
Diperbaiki: 05-10-2016
Diterima: 19-10-2016
* Penulis yang sesuai Uttam
Budhathoki
Penelitian ini dilakukan untuk mengembangkan patch transdermal berbasis matriks
yang mengandung Atenolol. A 2 faktor HPMC (hidroksil propil metil selulosa) K4M dan PVP
(Polyvinyl Pyrolidone) 3 level (2) 3) desain faktorial dilakukan dengan menggunakan Design
Expert® yang memberikan 13 percobaan. Tambalan disiapkan dengan metode pelarut Solvent.
Propylene glycol (3%) dan Tween 80 (6%) masing-masing digunakan sebagai plasticizer dan
penambah permeasi. Fisikokimia
karakteristik dan In-Vitro
studi permeasi patch transdermal dirumuskan dilakukan. Plot kontur menyarankan 770mg PVP
dan 265mg HPMC K4M dalam formulasi yang Dioptimalkan.

Surel:
Kata kunci: Atenolol, Transdermal Patch, studi permeasi in-vitro, penambah permeasi, HPMC, PVP
uttam@ku.edu.np

PENGANTAR Tambalan harus setengah pendek, tidak menghasilkan

Transdermal pengantar obat sistem
(TDDS) adalah salah satu rute pemberian obat yang
menguntungkan (Ibrahim) et al., 2014). TDDS sangat
penting karena melewati metabolisme first-pass.
Namun, rute pengiriman ini ditantang oleh sifat kulit
penghalang. Berbagai obat tersedia dalam TDDS
(Sun. et al., 1997).
TDDS pada dasarnya terdiri dari perangkat yang
mengandung obat perekat dari luas permukaan yang
ditentukan yang memberikan jumlah obat yang telah
ditentukan ke kulit utuh pada tingkat yang telah diprogram
sebelumnya (Ahmed et al., 2011), yang mampu menembus
berbagai lapisan kulit untuk mencapai sirkulasi sistemik
(Chander) et al., 2013). Saat ini, rute transdermal, bersama
dengan perawatan oral, menempati peringkat sebagai area
penelitian inovatif paling sukses dalam pemberian obat
(Saroha). et al, 2011). Lapisan kue, lapisan yang mengandung
obat, membran pengontrol laju, perekat dan pelepas adalah
komponen dari TDDS (Jhawat) et al, 2013; Prejeet et al., 2011;
Chein et al., 1987) meskipun semua lapisan mungkin tidak
tersedia di semua jenis TDDS karena ada beberapa jenis
tambalan transdermal. Ada obat lapisan tunggal dalam
perekat, obat multilayer dalam perekat, patch uap, sistem
reservoir dan sistem matriks (Aulton, 2002). Demikian pula
polimer alami,
polimer sintetis, sintetis
elastomer dan biopolimer telah digunakan dalam TDDS
(Sharma) et al., 2012). Sifat biologis obat untuk
mempersiapkan transdermal
respons alergi dan obat harus manjur dengan dosis
harian dengan urutan beberapa mg / hari (Muller). et
al., 2003). Zat yang secara sementara mengurangi
impermeabilitas kulit dikenal sebagai peningkat
permeasi. Karena epidermis adalah penghalang utama
untuk penetrasi obat, beberapa peningkat kimia seperti
sulfoksida, alkohol, asam lemak, poliol, urea dan
penambah fisik seperti
sebagai sonophorosis, elektroporasi,
iontophorosis, magnetophorosis telah digunakan dalam
TDDS (Finnin et al., 1999; Funke et al.,
2002; Taylor et al., 2002). Penelitian ini telah dilakukan
untuk memasukkan Atenolol dalam TDDS berbasis
matriks. Atenolol adalah salah satu obat antihipertensi
yang paling umum digunakan, yang bertindak sebagai
agen penghambat reseptor betaadrenergik. Setelah
pemberian oral, waktu paruh eliminasi obat adalah 6-7
jam. Ketersediaan hayati absolut sekitar 50% karena
untuk lulus pertama
metabolisme (Ghosh et al., 2001; Jain et al, 1993). Oleh
karena itu rute alternatif (TDDS) dipilih untuk
pengiriman obat.
MATERIAL DAN METODE
Atenolol, HPMC K4M, Tween 80, Sodium
hydroxide, dan Potassium dihydrogen phosphate dan
methanol digunakan selama penelitian.
Propylene glycol (3%) digunakan sebagai plasticizer
dan Tween 80 (6%) sebagai penambah permeasi.

196 Volume 27 Edisi 4 (2016)

 Perumusan dan Evaluasi Patch Transdermal

Tabel I. A 2 3 desain faktorial untuk formulasi patch transdermal berbasis matriks

Bahan P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9 P10 P11 P12 P13

Atenolol (mg) 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20
HPMC K4M (mg) 55.17 37.5 37.5 37.5 37.5 37.5 50 25 37.5 37.5 50 19.83 25
PVT (mg) 70 70 70 70 13.36 6.36 115 115 70 70 25 70 25
Tween 80 (% b / b) 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
PEG (% b / b) 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
Metanol (mL) 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43
Air (mL) 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43

Persiapan kurva standar adalah ditimbang ulang dan itu persentase

Absorbansi dari lima konsentrasi Atenolol (20,
40, 60, 80 dan 100 μg / mL) yang diketahui dalam
buffer Fosfat pH 7,4 diukur dalam spektrofotometer
UV-Visible di V maks = 275nm.
Kemudian Konsentrasi
Kurva absorbansi diplotkan dan koefisien korelasi (r 2) nilaiLipat daya tahan tambalan
dengan persamaan kurva ditentukan.
Pembuatan Patch Transdermal
Tingkat 2 faktor 3 (2 3) desain faktorial dilakukan
dengan menggunakan Ahli Desain 9.1 yang memberikan
13 percobaan (Tabel L). Kemudian, patch transdermal
Atenolol berbasis matriks disiapkan dengan metode casting
pelarut menggunakan aluminium foil sebagai lapisan
pendukung. Dua faktor independen adalah HPMC K4M
dan PVP. Campuran metode casting pelarut terdiri dari
pelarut (air suling dan metanol), penambah permeasi
(Tween 80; 10% dari total berat obat + polimer) dan
plasticizer (PEG; 5% dari total volume pelarut). Dosis obat
disesuaikan sedemikian rupa sehingga tambalan melingkar
(4cm) 2) terdiri dari 20 mg Atenolol.
penyerapan air dihitung menggunakan rumus:
% Konten kelembaban = Berat awal - f berat akhir X 100%
Berat awal
vs.
Tambalan (4cm) 2) dipotong dan berulang kali
dilipat di tempat yang sama sampai rusak (n = 3).
Jumlah kali lipat yang diperlukan untuk dipatahkan
dicatat sebagai ketahanan lipat.
Keseragaman konten obat
Tambalan (4cm) 2) disimpan dalam gelas kimia (100
mL) dengan metanol dan diaduk
terus menerus menggunakan pengaduk magnet selama 3 jam.
Sampel (1mL) diencerkan dengan metanol dalam labu
volumetrik 50 mL. Absorbansi diambil secara spektrofotometri
pada 275nm menggunakan metanol sebagai blanko.
Kandungan obat dihitung dengan menggunakan persamaan
yang diperoleh dari kurva kalibrasi standar (Gambar 1).
Percobaan
untuk setiap formulasi adalah
rangkap tiga.

Evaluasi patch transdermal Variasi berat

Studi permeasi obat
Studi permeasi in-vitro dilakukan dengan
Film matriks dipotong menjadi 4cm 2.
menggunakan Franz Difusion Cell dan membran
Berat lima tambalan diambil secara individual dan rata-rata
selofan. Sel difusi Franz memiliki kompartemen
(rata-rata ± standar deviasi).
reseptor volume 50 mL dan diameter internal 4,5cm.
Patch transdermal ditempatkan di satu sisi membran
Variasi ketebalan
Film matriks dipotong menjadi 4cm 2. selofan. Media di sisi reseptor adalah buffer fosfat pH
7,4. Suhu dipertahankan pada 37 ± 2 C. Cairan
Ketebalan lima tambalan diukur secara individual dengan
reseptor diaduk oleh manik magnetik yang ditempatkan
caliper vernier digital dan kemudian dirata-rata (rata-rata ±
di sel difusi. Selama setiap interval pengambilan
standar deviasi).
sampel, sampel ditarik dan diganti dengan volume yang
Persentase kelembaban yang diserap sama cairan reseptor segar.
Patch yang ditimbang secara akurat ditempatkan di
desikator selama 72 jam. Setelah 72 jam, tambalan

Volume 27 Edisi 4 (2016) 197

Uttam Budhathoki
Gambar 1. Kurva standar Atenolol
Sampel (1mL) ditarik di
Interval waktu yang telah ditentukan sebelumnya dan
diencerkan dengan buffer fosfat pH 7,4 dalam labu volumetrik
25 mL. Sampel dianalisis secara spektrofotometri pada 275nm.
Studi pembubaran obat
Pembubaran dilakukan dengan menempelkan
tambalan ke permukaan bawah gelas 50mL
menggunakan pita perekat sisi ganda. Gelas diadakan
di atas gelas lain (250 mL) oleh topi plastik berlubang.
Gelas di atas ditahan dalam topi sedemikian rupa
sehingga tambalan itu hanya menyentuh medium di
gelas lain. Gelas penerima diisi dengan buffer fosfat pH
7,4. Suhu dipertahankan pada 37 • 2 ° C dan
terus-menerus diaduk oleh pengaduk magnet. Sampel
ditarik pada 1, 2, 4, 6 dan 8 jam dan digantikan oleh
buffer fosfat segar pH 7,4. Sampel yang ditarik adalah
sesuai
diencerkan dan dianalisis secara spektofotometri pada 275nm.
HASIL DAN DISKUSI
Persentase kehilangan kelembaban dan persentase
kelembaban yang diserap ditemukan masing-masing dari 5,47
menjadi 16,74 dan 5,1 hingga 9,23. Daya tahan lipat minimum
dan maksimum adalah 77 (P5) dan 102 (P7), masing-masing.
Kandungan obat dari semua formulasi ditemukan di antara
18,67 • 0,48 (P10) dan 20,93 • 1,32 mg (P8) (Tabel II dan III).
Persentase pelepasan obat kumulatif tertinggi dan terendah
dalam 8 jam ditunjukkan oleh P7 (87,4) • 2.20) dan P6 (74.3) • 2.17),
198
masing-masing (Gambar 2). Persentase permeasi obat
kumulatif tertinggi dalam 12 jam ditunjukkan oleh P7 (93.70) • 1,88)
sedangkan permeasi terendah ditunjukkan oleh P11 (76,50) • 1)
(Gambar 3). Plot kontur untuk formulasi yang dioptimalkan
dihasilkan dengan menggunakan pakar Desain
9.0.3 memperkirakan 770 mg untuk PVP dan 265 mg untuk
HPMC K4M berdasarkan 32.8, 49.2, 68 dan
80,85% diperlukan pelepasan obat kumulatif persentase dalam
formulasi yang dioptimalkan dalam 2, 4, 6 dan 8h
masing-masing (Bangale et al., 2010) (Gambar 4). Persentase
pelepasan obat kumulatif untuk formulasi yang dioptimalkan
adalah 30,5,
48,6, 67,8 dan 81% masing-masing untuk 2, 4, 6 dan 8 jam
(Gambar 5).
Formulasi yang berbeda (p5, dan p7) memiliki daya tahan
lipatan yang berbeda dengan jumlah plasticizer yang sama (Tabel I)
yang menunjukkan bahwa tambalan harus dibuat dalam kondisi
kelembaban yang terkendali. ketahanan lipat yang berbeda dapat
disebabkan oleh jumlah kelembaban yang berbeda dengan
tambalan. Formulasi yang dioptimalkan (PVT = 770mg dan HPMC
K4M = 265mg) yang dikembangkan oleh Contour plot memberikan
faktor ketidaksamaan terhadap ujung bawah (1) dan faktor kesamaan
menuju ujung atas (90) dan menunjukkan bahwa persentase
pelepasan obat kumulatif mirip dengan data referensi (Bangale
et al., 2010). Persentase kumulatif obat yang diserap dalam
12 jam ditemukan menjadi yang tertinggi untuk formulasi
yang membawa HPMC K4M dan PVP dalam rasio rendah
(13:10, P7) di mana ketika persentase kumulatif obat yang
diserap dalam 12 jam ditemukan rendah dalam formulasi
yang mengandung rasio tinggi HPMC K4M dan PVP (2: 1,
P11).
Volume 27 Edisi 4 (2016)
 Perumusan dan Evaluasi Patch Transdermal

Tabel II. Sifat fisikokimia dari formulasi patch transdermal Atenolol berbasis matriks

Keseragaman konten Disimilaritas Kesamaan

Formulasi Pertama
Memesan Higuchi Power n Nilai (Berarti ± Std. Dev.) faktor (f1) faktor (f2)
P1 0,99 0,999 0,998 0,662 20.10 1.35 9 62
P2 0,995 0,995 0,998 0,685 20,13 ± 0,31 15 52
P3 0,995 0,995 0,998 0,703 19,77 ± 1,00 15 53
P4 0,998 0,998 0,997 0,698 19.07 1.40 16 54
P5 0-997 0,998 0,989 0,732 19,43 ± 0,72 29 38
P6 0,997 0,995 0,997 0,657 20,23 ± 2,00 34 35
P7 0,989 0,999 0,997 0,656 20.60 ± 1.61 12 56
P8 0,994 0,995 0,997 0,672 20,93 1,32 14 54
P9 0,994 0,982 0,997 0,694 18,67 ± 0,86 14 53
P10 0,993 0,995 0,998 0,687 18.67 0.48 15 61
P11 0,979 0,979 0,99 0,737 20.60 ± 1.61 32 38
P12 0,991 0,999 0,997 0,661 19,67 ± 0,97 20 46
P13 0,989 0,987 0,992 0,655 19.30 ± 1.10 12 66

Tabel III. Sifat fisikokimia dari formulasi patch transdermal Atenolol berbasis matriks

Berat Melipat Kelembaban Kelembaban

Ketebalan formulasi
(mm) (gm) Daya tahan Hilang (%) Diserap (%) Tanpa Pesanan
P1 0,32 0,309 ± 1,77 98 ± 1,28 9.12 5.36 0,961
P2 0,346 0,356 ± 1,71 83 ± 1,56 16.1 6.1 99 0,997
P3 0,318 0,289 ± 1,6 82 ± 1.29 11.82 6.85 0,969 ± 1,1
P4 0,332 0,028 ± 2,06 85 ± 1,44 16.73 5.1 0,964 ± 2,06
P5 0,346 0.339 1.5 77 ± 1,69 7.83 6.53 0,962 ± 0,7
P6 0,306 0,3 2.17 83 ± 1,45 11.76 6.8 0,959 ± 1,01
P7 0,32 0,301 ± 2,06 102 ± 1,06 5.47 7.03 0,958 1,79
P8 0,336 0,31 ± 1,59 79 ± 1,43 13.3 7.6 0,967 ± 1,08
P9 0,308 0,284 ± 1,69 81 ± 0,83 16.74 8.82 0,968 ± 2,07
P10 0,33 0,352 1,54 82 ± 1.9 10.6 9.23 0,97 ± 1,59
P11 0,382 0,337 73 7 6.23 0,984
P12 0,324 0,3 83 12.22 6.82 0,96
P13 0,334 0,34 82 10.28 6.08 0,97

Ini bisa jadi karena viskositas yang rendah dan sifat
hidrofilik PVT. Demikian pula, proporsi HPMC K4M: PVP
yang tinggi menunjukkan penurunan persentase pelepasan
obat kumulatif (37,5: 6,36, P6) dan sebaliknya (2: 1, P7)
(Tabel I, II dan III) yang mungkin disebabkan oleh sifat
kental HPMC K4M. Selain itu, penambahan PVT ke dalam
formulasi cenderung meningkatkan konstanta laju
pelepasannya (Gupta et al., 2009). Hasil ini dapat dikaitkan
dengan pencucian komponen larut yang mengarah pada
pembentukan pori-pori dan dengan demikian penurunan
dalam panjang jalur difusi rata-rata molekul obat untuk
melepaskan.
ke dalam media disolusi
(Darwhekar et al., 2011). Dengan demikian, semakin tinggi
Proporsi HPMC K4M terhadap PVP, lebih banyak kontrol
akan berada di kedua tingkat permeasi dan rilis Atenolol.
Semua formulasi diikuti
Urutan pertama yang merupakan rilis tergantung konsentrasi.
Pelepasan obat dari formulasi mengikuti urutan
pertama l. Nilai n hukum Power untuk semua formulasi
terlihat berada di antara keduanya
0,5 hingga 1,0 yang menunjukkan bahwa mekanisme
transportasi obat adalah difusi anomali (nonFickian) (De
PK et al., 2011) (Tabel II dan
AKU AKU AKU). Difusi anomali bisa disebabkan
sebagian difusi melalui matriks bengkak dan pori-pori
berisi air dalam
formulasi.

Volume 27 Edisi 4 (2016) 199

Uttam Budhathoki

Gambar 2. Persentase pelepasan obat kumulatif vs. profil Gambar 3. Persentase permeasi obat kumulatif vs.
waktu semua formulasi profil waktu semua formulasi

Gambar 4. Contour Plot untuk pelepasan obat PVT vs HPMC K4M di 2 nd ( R1), 4 th ( R2), 6 th ( R3) dan 8 th
(R4) jam dan PVT versus HPMC K4M menunjukkan wilayah yang diinginkan untuk formulasi optimal

Gambar 5. Persentase kumulatif pelepasan obat dari data Referensi vs formulasi yang Dioptimalkan.

200 Volume 27 Edisi 4 (2016)

 Perumusan dan Evaluasi Patch Transdermal
Ketebalan yang sama dari semua tambalan menunjukkan
keseragaman fisik tambalan yang disiapkan. Daya tahan
lipat dari semua formulasi menunjukkan kekuatan dan
elastisitas yang baik dan dapat menjaga integritas dengan
lipatan kulit umum (Patel) et al, 2013) (Tabel II dan III).
Penyerapan uap air dalam formulasi adalah fungsi dari
HPMC K4M dan PVP. Ini mungkin memiliki afinitas tinggi
terhadap air dan menginduksi penyerapan air yang lebih
tinggi karena HPMC K4M, rasio PVT dalam film meningkat.
Penyerapan kelembaban terlihat meningkat dengan
meningkatnya konsentrasi HPMC K4M (Ramesh) et al.,
2015) dan PVT karena keduanya bersifat hidrofilik. Asupan
kelembaban optimal oleh tambalan penting karena
membantu mencegah tambalan menjadi rapuh.
KESIMPULAN
Studi ini menunjukkan bahwa atenolol dapat
diformulasikan dalam patch transdermal berbasis matriks
dengan eksperimen in-vitro. Penelitian in-vivo harus dilakukan
untuk mengeksplorasi lebih lanjut kemungkinan tambalan ini.
PENGAKUAN
Para penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada
Vega Pharmaceuticals Pvt. Ltd., Kathmandu untuk bahan baku
sebagai contoh hadiah dan Karnali College of Health Sciences,
Kathmandu untuk memberikan persetujuan
untuk menggunakan lab untuk beberapa
percobaan.
REFERENSI
Ahmed A., Karki NK., Charde RM., Charde
MS., 2011. Sistem pengiriman obat transdermal:
gambaran umum. Int J of Biomed & Adv Res. 2 (1):
38-56. Aulton ME., 2002. Ilmu Farmasi: Ilmu tentang
dosis desain bentuk. 2 nd ed. Churchill Livingston,
London, Inggris. hlm. 499-533. Bangale GS., Rathinaraj BS.,
Rajesh KS., Shinde
GV., Umalkar DG., Rajveer CH.,
Kumaraswamy D., Panicker PS., 2010.
Desain dan evaluasi film transdermal
Atenolol. J Chem Pharm Res,
2010. 2 (3): 593-604.
Chein YW., 1987. Sistemik terkontrol transdermal
pengobatan. Marcel Dekkar Inc, New York, AS.
hlm. 159-176.
Darwhekar G., Jain DK., Patidar VK., 2011.
Perumusan dan evaluasi dari
Volume 27 Edisi 4 (2016)
sistem pemberian obat transdermal bisopat
clopidogrel. Asian J Pharm Sci. 1 (3): 269-278. De
PK., Paul J., Dey SK., Dinda SC., Rakshit
S., 2011. Formulasi, karakterisasi fisika-kimia
dan rilis studi kinetik dari patch transdermal
antihipertensi.
Der Pharm Sin. 2 (5): 98-109. Finnin BC.,
MorganTM., 1999. Transdermal
penambah penetrasi: aplikasi,
keterbatasan, dan potensi. J Pharm Sci,
88 (10): 955–958. Funke AP., Schiller R., Motzkus
HW., Günther
C., Müller RH., Lipp R., 2002.
Pengiriman transdermal obat yang sangat
lipofilik: Fluks antiestrogen in vitro, penambah
permeasi dan pelarut dari formulasi cair. Pharm
Res. 19 (5): 661-668.
Ghosh B., Reddy LH., 2001. Pengaruh
parameter fisikokimia pada permeabilitas kulit
antihipertensi. India J Exp Biol. 39 (7): 710-714.
Gupta JRD., Irchhiaya R., Garud N., Tripathi
P., Dubey P., Patel JR., 2009. Formulasi dan
evaluasi tambalan transdermal tipe matriks
glibenclamide. Int J Pharm Sci Res Obat. 1 (1):
46-50. Ibrahim SA., 2014. Obat transdermal
semprotan
sistem pengantaran. Pendapat ahli Obat Deliv. 17: 1-11.
Jain GK., Kaul JL., Agrawal SS., 1993. In vitro
pengiriman transdermal atenolol menggunakan tikus
dan marmut. India J Exp Biol,
31 (8): 691-693.
Jhawat VC., Saini V., Kamboj S., Maggon N.,
2013. Sistem pengiriman obat transdermal:
Pendekatan dan Kemajuan dalam Penyerapan Obat
melalui kulit. Int J Pharm Sci Rev Res . 20 (1): 47-56.
Jhawat VC., Saini V., Kamboj S., Maggon N.,
2013. Sistem pemberian obat transdermal:
pendekatan dan kemajuan dalam penyerapan obat
melalui kulit. Int J Pharm Sci Rev Res. 20 (1): 47-56.
Muller B., Kasper M., Surber C., Imanidis G.,
2003. Permeasi, metabolisme dan konsentrasi
konsentrasi turunan asam nikotinat pada kulit
manusia: korelasinya dengan efek farmakologis
topikal. Eur J Pharm Sci. 20 (2): 181-195.
201
Uttam Budhathoki

Patel HV., Bhatt J., Patel NK., 2013. Desain Sharma N, Parashar B., Sharma S., Mahajan U.,
dan pengembangan pengiriman obat transdermal untuk 2012 Pharma mekar industri
obat anti-hipertensi menggunakan sistem polimer yang dengan transdermal obat pengiriman
berbeda. Int J Pharm Chem Sci. 2 (2): 942-949. sistem, Indo Global J Pharm Sci. 2 (3): 262-278.

Premjeet S., Bilandi A., Sahil K., Akanksha M., Sun YM., Huang JJ., Lin FC., Lai JY., 1997.
Sistem pengiriman obat transdermal 2011 (tambalan), Gabungan poli (2-hidroksietil
aplikasi saat ini Metakrilat) membran sebagaimenilai-
skenario: Int J Res Pharm Chem. 1 (4): 1139-1151. mengendalikan hambatan untuk transdermal
aplikasi. Biomaterial. 18 (7) :
Ramesh Y., Anjana AKM., Manjula DB., 527-533.
Sankeerthana K., Sri LP., Vasanthi A., Taylor LJ., Lee RS., Long M., Rawlings AV.,
2015. Perumusan dan evaluasi patch Tubek J., Whitehead L., Moss GP.,
transdermal atenolol. Kreatif J Pharm Res. 1 2002. Pengaruh oklusi pada penetrasi asam
(2): 55-65. linoleat dan gliserol secara perkutan. Int J
Saroha K., Yadav B., Sharma B., 2011. Pharm. 249 (1-2): 157-
Patch transdermal: bentuk dosis diskrit, Int J 164.
Curr Pharm Res. 3 (3): 98-108.

202 Volume 27 Edisi 4 (2016)