Efek Samping Dan Toksisitas ARV-1

HIV ART CARE SUPPORT AND TREATMENT HIV ART CARE SUPPORT HIV ART CARE SUPP

Efek samping &

Toksisitas obat ARV
Tim Fasilitator Perawatan, Dukungan dan Pengobatan HIV/ART

Kementerian Kesehatan Republik Indonesia
Direktorat Jenderal Pengendalian Penyakit dan Penyehatan Lingkungan
2014
HIV ART CARE SUPPORT AND TREATMENT HIV ART CARE SUPPORT HIV ART CARE HIV

Efek samping ARV
•  Umumnya sering terjadi

•  Dapat menjadi penghalang dari kesuksesan terapi

•  Dapat menurunkan kualitas hidup

•  Dapat menjadi penyebab penGng pada kasus non
adherens

Efek samping dan toksisitas ARV
•  Biasanya efek samping dapat diatasi dan Gdak

merupakan ancaman jiwa, dan masalahnya dapat
dipecahkan dalam waktu singkat dengan bantuan
terapi simptomaGk. Efek samping Gmbul beberapa
saat setelah dimulainya ART.

•  Toksisitas lebih berat & berpotensial mengancam
jiwa dan dapat terjadi seGap saat.

Prinsip penanganan toksisitas obat
•  Tentukan beratnya toksisitas

•  Evaluasi obat2 yg sedang dipergunakan (ARV atau
non-‐ARV)
•  PerGmbangkan proses penyakit (mis: hepaGGs yg
menimbulkan ikterus)
•  Tangani efek samping sesuai beratnya
–  Derajat 4 (mengancam jiwa): henGkan obat ARV
–  Derajat 3 (berat): subsGtusi obat
–  Derajat 2 (sedang): Lanjutkan ARV atau subsGtusi
–  Derajat 1 (ringan): Tdk perlu ganG terapi
•  Tekankan adherens pd kasus ringan

Potensi Toksisitas NRTI
•  Sering
–  Lipoatrofi (terutama stavudin dan zidovudin)
–  Neuropati perifer (didanosin dan stavudin)
–  Supresi sumsum tulang (zidovudin)
–  Reaksi Hipersensitivitas (abacavir)
•  Jarang
–  Toksisitas Mitokondria (terutama stavudin)
–  Steatosis Hepatik, asidosis laktat (terutama
stavudin)
–  Miopati, miositis (zidovudin)
–  Pankreatitis (didanosin)
–  Gangguan Ginjal (tenofovir)

Potensi Toksisitas NNRTI
•  Hepatotoksisitas (terutama nevirapin)

–  Gunakan nevirapin dgn hati-hati (jika jumlah CD4 >
250 sel/mm3 pd perempuan atau > 400 sel/mm3 pd
laki-laki; pantau faal hati secara teratur)
•  Ruam kulit (terutama nevirapin)
–  Dapat menginduksi morbiditas dan mortalitas berat
•  Efek SSP (efavirenz)
–  Biasanya membaik dalam waktu 4 minggu setelah
mulai terapi

Potensi Toksisitas PI
•  Sering
–  Akumulasi lemak
–  Dislipidemi
–  Hiperbilirubinemi (atazanavir, indinavir)
–  Nefrolitiasis/urolitiasis (indinavir)
–  Perubahan kulit (indinavir)
•  Jarang
–  Hepatotoksisitas
–  Hiperglikemi
–  Perdarahan meningkat pada hemofili
–  Nefrolitiasis/urolitiasis (atazanavir)
–  Perubahan EKG (atazanavir)

Efek Samping: NRTI
•  Semua NRTI:
–  Asidosis laktat dan steatosis hepaGk (insidens
terGnggi pada d4T, lalu ddI dan ZDV, terendah
dengan TDF, ABC, 3TC, dan FTC)
–  Lipodistrofi
(insidens lebih Gnggi pada d4T)


Efek Samping: NRTI (2)
•  ABC
–  Reaksi HipersensiGvitas*
–  Ruam kulit
–  Mungkin meningkatkan risiko Infark Miokard
•  ddI
–  Intoleransi Gastro IntesGnal
–  Neuropati perifer
–  Mungkin meningkatkan risiko Infark Miokard
–  PankreaGGs
–  Mungkin menyebabkan hipertensi portal non-‐sirosis
* Skrining terhadap HLA-B*5701 sebelum pengobatan dengan ABC;

ABC tidak boleh diberikan pada yang positif terhadap HLA-B*5701.

Efek Samping: NRTI (3)
•  d4T
–  NeuropaG perifer
–  Lipoatrofi
–  PankreaGGs
•  TDF
–  Gangguan ginjal
–  Densitas tulang-‐mineral menurun
–  Sakit kepala
–  Intoleransi GI
•  ZDV
–  Sakit kepala
–  Lipoatrofi
–  Supresi sumsum tulang

Efek Samping: NNRTI
•  Semua NNRTI:
–  Ruam kulit, termasuk sindrom Stevens-‐Johnson
–  Hepatotoksisitas (terutama NVP)
–  Interaksi antar obat

Efek Samping: NNRTI (2)
•  EFV
–  Neuropsikiatrik
–  Kasus defek tuba neural pada bayi setelah pajanan 5-‐7
minggu
–  Dislipidemia
•  NVP
–  Sering menyebabkan ruam kulit
–  Hepatotoksisitas (bisa berat dan mengancam hidup;
risiko lebih Gnggi pada pasien dengan jumlah CD4
lebih Gnggi pada saat inisiasi NVP, dan pada
perempuan)

Efek Samping: PI
•  Semua PI:
–  Hiperlipidemi
–  Lipodistrofi
–  Hepatotoksisitas
–  Intoleransi Gastro IntesGnal
–  Kemungkinan meningkatkan risiko pendarahan
pada hemofilia
–  Interaksi Obat

Efek Samping: PI (2)
§  DRV
–  Ruam kulit
–  Toksisitas haG
•  LPV/r
–  Diabetes/resistensi insulin
–  Mungkin meningkatkan risiko MI
–  Memperpanjang interval PR dan QT


Efek Samping: II
•  RAL
–  Nausea
–  Sakit kepala
–  Diare
–  CPK ↑, miopati, rhabdomyolysis
–  Ruam kulit


10
20
30
40
50
60
0
0
Demam
0
Nyeri ulu hati
Ruam kulit/psoriasis
11
Perubahan bentuk
13
tubuh
Gangguan pengecap
14
Neuropati/
15
tingling
16
Diare
17
Perut kembung
26
Fatigue
26
Sakit kepala
36
Mual
Persen pasien yg tdk minum obat akibat efek samping
57
Muntah
Efek samping ~ nonadherens HAART
Adapted from Munk. CPS Info Pack (suppl). POZ 1998.


10
15
20
25
30
0
5
Mual
Pasien (%)
Diare
Muntah
Gangguan
gastrointestinal
Dysphagia
Sakit kepala
Insomnia
Reaksi
hipersensitifitas
/ruam kulit
Letih/lesu
(n=84)
Pusing
karena efek samping
Neuropati
Anemi
Jumlah totol
Netrofil ↓
Alasan tidak melanjutkan HAART
O Brien ME et al JAIDS 2003:34:407-14

Toksisitas ART
 Anemi
 Diagnosis
 Ruam kulit
 Insidens
 HipersensiGfitas
 EGologi
 Gangguan SSP
 Penatalaksanaan
 Hepatotoksisitas
 Lipodistrofi
 Hiperlipidemia
 Intoleransi glukosa
 Hiperlaktatemia
 NeuropaG perifer

Anemi
 Obat ART yang menyebabkan anemi: AZT, dapat Gmbul setelah

terapi 4-‐12 minggu
 AIDS dengan TB, CMV, infeksi jamur
 Pengobatan dengan Kotrimoksasol (PCP) pada G6PD
insufisiensi, asiklovir, gansiklovir, pirimetamin
 Penyakit lain : helminGasis, defisiensi Fe, defisiensi folat
 Perdarahan
 Hemolisis
 Malnutrisi

Faktor Risiko Anemi pd Zidovudin
–  Hemoglobin basis yg rendah

–  Jenis kelamin perempuan
–  Infeksi HIV lanjut
–  Malaria (terutama pd anak-‐anak)
–  Penggunaan bersamaan obat penekan sumsum
tulang

Prevalensi Anemi – Studi kohort DART
14%
12%
10%
Persentase
8%
6%
4%
2%
0%
0 4 12 24 36 48 60 72 84
Minggu setelah inisiasi ART
Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4

8.0 to <9.5 7.0 to <8.0 6.5 to <7.0 <6.5 g/dl

Penatalaksanaan Anemi
•  Penyakit yang menyebabkan anemia diobaG
•  Bila pasien Gmbul anemi simptomaGk, perlu

diperGmbangkan transfusi darah

Derajat anemi
•  Derajat 1: 8 – 9,4 g/dL

•  Derajat 2: 7 – 7,9 g/dL
•  Derajat 3: 6,5 – 6,9 g/dL
•  Derajat 4: < 6,5 g/dL

Anemi berat (ZDV)
Jika terjadi penurunan Hb yang signifikan (< 7 g/dL):

STOP ZDV SubGtusi dengan TDF

Transfusi darah, jika Hb < 5.5 g/dL

Mual
•  Obat AnGretroviral yang mengakibatkan mual:

–  zidovudin (AZT, ZDV, Retrovir®)
–  didanosin (ddI, Videx®)
–  Abacavir (ABC, Ziagen®)
–  Semua protease inhibitor
–  Tenofovir – gas/kembung & flatulensi

Mual: sebab kemungkinan lain
•  Terkait obat
–  HepaGGs akut
–  PankreaGGs akut
•  Penyakit GastrointesGnal
•  Malaria
•  Penyakit SSP
•  Insufiensi ginjal

Derajat mual
•  Derajat 1: ringan atau kadang2

•  Derajat 2: kurang nyaman, asupan kurang
selama < 3 hari
•  Derajat 3: sangat Gdak nyaman, asupan
minimal selama > 3 hari
•  Derajat 4: Perlu MRS

Derajat muntah
•  Derajat 1: ringan atau kadang2 2-‐3x/hari atau

muntah ringan < 1 minggu
•  Derajat 2: sedang atau persisten atau 4-‐5x/hari
atau muntah > 1 minggu
•  Derajat 3: muntah berat makanan/minuman
dalam 24 jam atau hipotensi ortostaGk atau
perlu cairan iv
•  Derajat 4: syok hipotensi atau perlu MRS

Konseling Nausea
•  PasGkan simptom menurun dalam bulan

pertama
•  Jangan stop obat sebelum minta pendapat ahli
(dokter)
•  Tidak perlu supplemen/vitamin atau obat2
yang kurang penGng

Penatalaksanaan Nausea
•  Hindari makanan berlemak, gorengan

•  Makan dalam jumlah sedikit tetapi sering
•  Minum jahe dalam bentuk apapun
•  Mint dan/atau simeGkon untuk gas/kembung
•  Bila perlu anGemeGk (mis. proklorperazin 10mg 2 – 3
x/hari)
•  Bila nausea dapat dianTsipasi, dilakukan
penyesuaian jumlah pil (penurunan) jika klinis
memungkinan atau lorazepam 0.5mg 30 menit
sebelum minum obat

Ruam kulit dan hipersensiTfitas
•  HIV dan hipersensiGfitas

•  NNRTI
–  Insidens yang terkait dengan ruam kulit akibat
NVP
–  Penatalaksanaan ruam kulit akibat NVP
•  HipersensiGvitas Abacavir

Faktor prediksi ruam kulit akibat NVP
•  Terkait dengan:
–  Gender (perempuan > laki-‐laki)
–  Jumlah CD4 / stadium klinis
–  Pengalaman terapi
–  Etnik (hispanik dan oriental)
–  Riwayat alergi sulfur

Prevensi ruam kulit NVP
•  Cara:
–  Eskalasi dosis (200mg 1x/hari lalu 200mg Gap 12
jam)
–  bd vs od
•  Tidak efekGf:
–  korGkosteroid
–  anGhistamin

Penatalaksanaan ruam kulit akibat NVP
•  Ringan-‐sedang:
–  teruskan
–  PerTmbangan untuk Tdak eskalasi dosis
–  Berikan anG-‐histamin (steroid?)
•  Berat atau sistemik:
–  Stop obat
•  GanG ke obat lain (efavirenz)
–  50 % ruam kulit menurun

Derajat ruam kulit
•  Derajat 1: eritema, pruritus

•  Derajat 2: ruam makulopapular difus atau
deskuamasi kering
•  Derajat 3: vesikulasi atau deskuamasi basah
atau ulserasi
•  Derajat 4: mengenai membran mukosa atau
Steven-‐Johnson, TEN, eritema mulGforme,
dermaGGs exfoliaGva



TEN


DermaGGs ExfoliaGf


Eritema MulGforme



Stevens-‐ Johnson Syndrome


Sindrom Stevens-‐Johnson
•  NVP >> obat HIV lain

•  Insidens 0.3% (non-‐HIV
0.001%)
•  Mukosa (orofarings, mata,
genital) dan lesi kutaneus
(Erythema MulGforme)
•  Komplikasi: dehidrasi,
termoregulasi
•  Mortalitas 5-‐15%
•  Penatalaksanaan: supporGf,
stop/ganG NVP
HIV ART CARE SUPPORT AND TREATMENT HIV ART CARE SUPPORT HIV ART CARE HIV Penatalaksanaan

Sindrom Stevens-Johnson
Tetes mata
•  Tetes mata tanpa pengawet
deksametason 0.1% setiap Kulit
jam •  Yellow soft paraffin
•  Tetes mata tanpa pengawet •  Dermol® 500
hipromelosa setiap jam
•  Tetes mata tanpa pengawet
Steroid
kloramfenikol
•  oral prednisolon 30-40 mg
od
Obat kumur
•  Gelclair® oral gel tds Antihistamin
•  Tablet betametason 0,5mg •  klorpheniramin 4mg 3X
dilarutkan dlm 10 cc air sbg sehari dan 8mg malam
obat kumur 2X sehari.
•  Beklometason atau pulmicort
inhaler spray mulut 3X sehari


NVP, nevirapin tidak pernah dihentikan

Depigmentasi setelah ruam kulit ringan akibat

Reaksi hipersensiTfitas Abacavir
•  Terjadi pd 3 -‐ 5%

•  Biasanya dalam waktu 4 -‐ 6 minggu setelah mulai
terapi (median onset: 11 hari)
•  Gambaran klinis:
-‐ ruam kulit
-‐ demam
-‐ gejala saluran pernapasan atas
-‐ limfopeni
-‐ faal haG abnormal

Penanganan hipersensitifitas ABC
•  Hentikan obat (jika dugaan diagnosis kuat)

•  Gejala biasanya sembuh cepat dengan
penghentian terapi
•  JANGAN diberikan kembali !!!
Jumlah kematian pd pajanan pertama = 0

Jumlah kematian = 7
Jumlah pasien setahun = 3,1 juta

Gangguan SSP
•  Terutama berhubungan dengan efavirenz

–  obat lain ART?
•  Klinis : bervariasi
•  Insidens: 40-‐80%
–  Timbul dalam rentang waktu 1 -‐ 14 hari
–  Menurun dlm perjalanan waktu
–  Jarang berakhir dengan penghenGan obat (<5%) (?)
•  EGologi: Gdak diketahui
–  Tidak berhubungan dengan riwayat kejiwaan sebelumnya
–  Geografis bervariasi

Gangguan SSP
•  Faktor yg berpengaruh:

–  Pengalaman dokter
–  “bed-‐Gme dosing”
–  Perubahan obat
•  Faktor yg Gdak berpengaruh:
–  split-‐dosing
•  Faktor yang belum terbukG:
–  Adjunc1ve hypno1c
–  Pengurangan dosis

Hepatotoksisitas
•  Berhubungan dengan ART

–  ritonavir, NNRTI (trtm. NVP)
•  EGologi:
–  Direk hepatotoksisitas
–  RekonsGtusi imun
•  Berhubungan:
–  HepaGGs koinfeksi (C dan B)
–  Jumlah CD4 Gnggi (NVP)

Derajat gangguan enzim haT
•  Derajat 1: 1,5 – 2,5 x nilai normal terGnggi

•  Derajat 2: > 2,5 – 5 x nilai normal terGnggi
•  Derajat 3: >5 – 10 x nilai normal terGnggi
•  Derajat 4: > 10 x nilai normal terGnggi

Penatalaksanaan fungsi haT

yang abnormal
•  ART atau penyakit yang mendasari?

•  “Immune reconsGtuGon” atau efek samping?
•  Hindari obat hepatotoksik dalam koinfeksi?

•  Stop jika >10x; awasi ketat jika >5x
•  Ingat obat lain…….
•  Jangan gunakan NVP dalam PEP


NeuropaT perifer
•  Insidens: 5-‐10%
•  Berkaitan dengan :
–  Terapi NRTI, terutama obat “d”
–  Lama terapi
•  Faktor terkait lain:

–  Jumlah CD4 rendah
–  Obat lain
–  Alkohol
•  Gejala utama: kebal, kesemutan, episode

nyeri “shooGng” pain
•  Menurunnya sensasi getar

Manajemen neuropaT perifer
•  MenghenGkan obat yang mengganggu

•  Menurunkan dosis obat yg mengganggu
•  ObaG gejala:
–  NSAID, asetaminofen
–  BabapenGn
–  AnGdepresan Trisiklik
–  AseGl karniGn
•  Penanganan penyebab lain : HIV, alkohol, DM, obat
lain (INH), nutrisi
•  Perbaikan membutuhkan waktu lama (ber-‐bulan2)

PankreaTTs
•  Insidens : 5 – 20%
•  Sering bersifat subklinis atau keluhan ringan
•  Gejala pankreaGGs Gmbul dalam waktu 6 bulan pertama
•  Mulai dari nyeri abdomern, nausea dan vomiGng, demam
ringan
•  Sering terjadi pada ddI, ddC, tetapi jarang terjadi pada 3TC dan
d4T
•  10% kasus : fatal
•  Amilase/lipase meningkat (asimptomaGk hiperamilase mungkin
bersumber dari kelenjar paroGs/saliva).

Derajat gangguan lipase dan amilase
•  Derajat 1: > 1 – 1,5 x nilai normal

terGnggi
•  Derajat 2: > 1,5 – 2 x nilai normal
terGnggi
•  Derajat 3: > 2 – 5 x nilai normal
terGnggi
•  Derajat 4: > 5 x nilai normal terGnggi

Penatalaksanaan PankreaTTs
•  HenGkan obat penyebab

•  Terapi suporGf (terapi nyeri abdomen, nausea,
muntah).
•  Bila perlu ultrasound abdomen / CT scan.
•  Jangan menggunakan kembali ARV yang
mengakibatkan pankreaGGs jika diagnosis sudah
ditegakkan
•  IO harus diobaG secara agresif, karena prognosis
buruk


terapi)
•  Insidens: 5-20%
•  ZDV > NRTI lain

(berkaitan dengan lama
Miopati

MiopaT
•  Lelah, mialgia, kelemahan otot proksimal, dan

was1ng
•  CPK ↑, EMG bisa normal
•  Histologi: “ragged-‐red” fiber, degenerasi

granular , peningkatan droplet lipid

•  Gangguan mitokondria

Miopati
•  Dapat terjadi pada setiap

tahap infeksi HIV
•  HIV dan miopati akibat ZDV

serat sangat sulit dibedakan
otot
•  Pada miopati akibat ZDV,

mitokondria perubahan klinis dan histologi
bersifat reversibel

Kardiomiopati
•  Infeksi HIV juga dapat

menyebabkan kardiomiopati
•  Juga akibat ARV: ddC, ZDV

dan ddI
–  Dilated heart
–  Insidens < 1%
•  Otot jantung memerlukan

enersi yang besar dan banyak
mitokondria

Asidemi Laktat & Asidosis Laktat

Definisi
•  Asidemi Laktat: kadar serum laktat > 2.0 mmol/L sedangkan

pH serum normal
–  Sering pd ODHA dengan ART
–  Bermacam derajat beratnya keadaan
–  Sering asimtomaGs
•  Asidodis Laktat : kadar serum laktat > 2.0 mmol/L sedangkan
pH serum < 7.30
–  Mencerminkan bentuk paling berbahaya dari asidemi laktat
–  Jarang tetapi berpotensi fatal
–  Pd umumnya gejala & tanda : letargi, faGg, BB turun, nausea, nyeri
perut, dan sesak napas
–  Sering terjadi hepatotoksisitas bersama-‐sama dengan hepatomegali,
steatosis hepaGk, dan bahkan asites dan ensefalopati
Schambelan M et al. JAIDS 2002;31:257-‐75


Klasifikasi Asidemi Laktat
*Gejala dan tanda asidemi laktat adalah nausea, vomitus, nyeri perut, BB turun,
lemah, mialgia, distensi abdomen, sesak napas dan disritmi jantung
Source: HIV Web Study (www.hivwebstudy.org); Schambelan M et al. JAIDS 2002;31:257-‐75


Patofisiologi Asidemi Laktat
•  Toksisitas mitokondria yg diinduksi NRTI


NRTI berbeda derajat toksisitas mitokondria
•  Peringkat: ddC/ddI/d4T > 3TC > ZDV > ABC

untuk efek pd DNA polimerase gamma di
mitokondria1
•  Tenofovir mempunyai afinitas rendah thd
polymerase gamma mitokondria2
•  Tetapi, kasus hiperlaktatemi berat telah
dilaporkan berhubungan dgn semua NRTI3
1. Kakuda TN. Clin Ther 2000 Jun;22(6):685-‐708

2. Johnson AA et al. J Biol Chem 2001 Nov 2;276(44):40847-‐57
3. Schambelan M et al. JAIDS 2002;31:257-‐75

Faktor Risiko terjadinya Asidemi Laktat pd
Odha yang menderima NRTI
*Kebanyakan kasus menerima stavudin

**Terutama penggunaan stavudin plus didanosin
Source: HIV Web Study (www.hivwebstudy.org)

Tatalaksana Asidemi Laktat
Source: HIV Web Study (www.hivwebstudy.org); Carr A. Clin Infect Dis 2003;36 (Suppl 2):S96-‐100.


turun
Anion gap
= (Na +K) - (CL +HCO3)

•  Anion Gap = Ion pos minus Ion neg
•  Anion Gap naik jika bikarbonat (HCO3-)


Kadar Laktat dan Anion Gap*
Anion Gap
< 16 > 16
Laktat
<2 77% 23%
2–5 69% 31%
5 – 10 37% 63%
> 10 18% 82%
*Based on 971 patient values from Johns Hopkins


NRTI – Toksisitas Mitokondria

Energi sel dan memiliki DNA

NRTI hambat mtDNA polymerase gamma
Mitokondria
Menurunkan sintesa mtDNA

Disfungsi mitokondria

Insufisiensi jumlah ATP

Disfungsi jaringan dan organ

Level laktat meningkat

Sel

NRTI: Hieraki in vitro inhibisi mtDNA
Zalsitabin
didanosin
stavudin
zidovudin
Lamivudin
Abacavir
Tenofovir


Manifestasi Klinis Toksisitas Mitokondria

berbagai NRTI
Hiperlaktatemia / Asidosis Laktat d4T > ddI > ZDV > NRTI lain

Lipoatrofi / Lipohipertrofi d4T > ZDV > NRTI lain
(LYPODISTROFI)
NeuropaG Perifer ddC > d4T > ddI
Kelemahan otot terkait HIV d4T?> NRTI lain
PankreaGGs ddI >NRTI lain
HepaGk Steatosis D4T > ddI
Skeletal MiopaG / KardiomiopaG ZDV
Efek samping pada kesehatan d4T + ddI
ibu / janin
Lipodistrofi


ACTG 5142
Lipoatrofi NRTI
d4T ZDV TDF
50
Patients with lipoatrophy, %
40
30
20
10
0
Week 48 Week 96
P values at week 96
ZDV vs TDF: <0.001
d4T vs TDF: <0.001
Haubrich RH, et al. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, 2007.
d4T vs ZDV: 0.038

Toksisitas ARV: Lipodistrofi
•  Perubahan bentuk tubuh

–  Akumulasi lemak (lipohipertrofi): lemak sentral
(terutama viseral), lemak dorso-‐servikal (buffalo
hump), dada, lipoma, di dalam otot & haG
–  Hilangnya lemak (lipoatrofi): muka, ekstremitas,
bokong, dan tubuh
•  Lipoatrofi dan lipohipertrofi dapat terjadi
bersamaan
•  Bisa Gmbul hiperlipidemia dan resistensi
insulin
Lipoatrofi wajah
Pembesaran dada
Adipositas sentral
Lipoatrofi Perifer
Lemak Dorso-‐servikal
Intervensi
Patofisiologi
Faktor Risiko
Lipohipertrofi



Lipohipertrofi: Faktor Risiko
•  Durasi terapi anGretroviral

•  Menggunakan PI
•  Petanda beratnya penyakit
•  Umur
•  Perempuan
Lichtenstein KA. JAIDS 2005;39:395-‐400.


Lipohipertrofi: Patofisiologi

Lipohipertrofi:
Pilihan Pengobatan
•  Diet/olahraga1-‐4
1. Jones SP et al. AIDS 2001 Oct 19;15(15):2049-‐51

2. Roubenoff R et al. Clin Infect Dis 2002 Feb 1;34(3):390-‐3
3. Roubenoff R et al. AIDS. 1999;13:1373-‐1375.
4. Thoni GJ et al. Diabetes Metab. 2002;28:397-‐404.

Lipohipertrofi:
Pilihan Pengobatan
•  Diet/olaharga
•  Switch PI dari paduan ART : hasil

inkonsisten

Drechsler H, Powderly WG. Clin Infect Dis. 2002;35:1219-‐1230.


Lipohipertrofi:

Pilihan Pengobatan
•  Diet/olahraga
•  Switch PI dari paduan ART : hasil

inkonsisten

•  Obat AnG Diabetes?
–  Pasien dgn lipodistrofi sering
menunjukkan resistensi insulin

Lipohipertrofi:

Pilihan Pengobatan
•  Diet/olahraga
•  Switch protease inhibitor dari paduan

ART : hasil inkonsisten

•  Obat AnG Diabetes?
–  Pasien dgn lipodistrofi sering menunjukkan
resistensi insulin
•  Bedah PlasGk


Lipoatrofi


Lipoatrofi

Lipoatrofi: Faktor Risiko

•  Terapi AnGretroviral
–  ART, terutama 2 NRTI plus PI
–  d4T, terutama keGka digunakan dgn ddI
–  Hierarki: d4T/ddI/ddC > AZT > TDF/ABC/3TC
•  Terjadi sebelum diagnosis AIDS
•  Jumlah CD4 nadir yang lebih rendah
•  BB rendah sebelum ART
•  Ras Kaukasia
•  Lelaki
•  Usia lebih tua Lichtenstein KA et al. JAIDS 2003;32:48-‐56.
Grinspoon S et al. N Engl J Med 2005;352:48-‐62.
Podzamczer D et al. 11th CROI, 2004, Abstract 716.
Joly V et al. AIDS 2002;16:2447-‐2454.
Dube M et al. 4th Int’l Workshop on Adverse Drug ReacGons and Lipodystrophy in HIV, 2002, abstract 27.
Shlay J et al. XV InternaGonal AIDS Conference, 2004, Abstract ThOrB1360.

Lipoatrofi: Pilihan Pengobatan
•  Keluarkan d4T dari

paduan ART: bukG
pembalikan lipoatrofi
yg lambat


paduan ART: bukG
yg lambat

•  Obat anG Diabetes?
-‐ Rosiglitazone meningkatkan lemak

subkutan pada DM Gpe 2


paduan ART: bukG
yg lambat

•  Obat anG Diabetes?
•  Injeksi Facsal?
–  Injeksi asam polilakGk
Intradermal


ValanGn MA et al. AIDS 2003, 17:2471–2477

Dislipidemi



Derajat gangguan trigliserida
•  Derajat 1: 200 – 399 mg/dL

•  Derajat 2: 400 – 750 mg/dL
•  Derajat 3: 751 – 1200 mg/dL
•  Derajat 4: > 1200 mg/dL

Efek Lipid dari PI

Obat TG / VLDL-C LDL-C HDL-C
Ritonavir ↑↑↑ ↑ ↔
Lopinavir / ritonavir ↑↑ ↑ ↔/↑
Tipranavir / ritonavir ↑↑ ↑ ↔
Saquinavir / ritonavir ↑ ↑ ↑
Fosamprenavir / ritonavir ↑ ↑ ↑↑
Indinavir / ritonavir ↑↑ ↑ ↔
Darunavir / ritonavir ↑ ↑/↔ ↑?
Atazanavir / ritonavir ↑ ↑/↔ ↑
Nelfinavir ↔? ↑ ↑↑
Atazanavir ↔ ↔ ↔/↑?
Indinavir ↔ ↑ ↔
Table created by Stefan Mauss, MD (Center for HIV and Hepatogastroenterology, Düsseldorf,
Germany), using the author’s best judgment about the relative lipid effects of the agents listed,
based on accumulated studies to date. Used with permission of the author.

Terapi Penurunan Lipid:

Interaksi Obat dengan ART
Potens interaksi rendah Fibrat

Pravastatin
Fluvastatin
Fish oil
Niacin*
Mulai dosis terendah; gunakan Atorvastatin
hati2
Rosuvastatin
Kontraindikasi dgn PI Lovastatin
Simvastatin
* In rare cases, can induce insulin resistance.


Toksisitas HIV/ART: Dislipidemi
•  Kebanyakan PI meningkatkan trigliserida dan LDL

tetapi sedikit efek terhadap HDL
•  NNRTI dan stavudin juga ada hubungan dgn efek
dislipidemi
•  Infeksi HIV dan ART berbasis PI bergubungan dengan
profil dislipidemi yang pro-‐aterogenik
•  Sebagian bukG menunjukkan bahwa ART berbasis PI
meningkatkan risiko penyakit jantung koroner
(CAD)2-‐4
1. Schambelan M et al. JAIDS 2002; 31(3):257-75. 3. 11th CROI, 2004, Abstract 736.
2. 11th CROI, 2004, Abstract 739. 4. 11th CROI, 2004, Abstract 737.

Faktor Risiko utk MI pd Odha dgn ART
Faktor Risiko Rela0ve Risk MI*

Penggunaan ART (per tahun) 1.26**
Umur (per tambahan 5 tahun) 1.38
Lelaki 1.99
Perokok sekarang atau dahulu 2.17
Riwayat sebelumnya PJK 5.84
* MulGvariate analysis
** revised to 1.17 on further follow-‐up
The DAD Study Group, N Engl J Med 2003;349:1993-2003


ART-‐ terkait Dislipidemi: Terapi
•  Sering membaik dengan mengeluarkan obat

penyebab dari paduan
•  Terapi dgn fibrat dan/atau staGn sering

diperlukan
•  HaG-‐haG akan interaksi obat, risiko miosiGs


Manajemen Dislipidemia
Apply NCEP guidelines
Lifestyle + lipid-lowering
Lifestyle therapy (statin); ART
changes Consider fibrates if TGs substitution
are main concern
Challenges of lipid-lowering therapy
Multiple Drug-drug interactions Difficulty reaching NCEP

medications (statins, PIs) goals despite therapy
NCEP = National Cholesterol Education Program.


Obat Penurun Lipid dan terapi ARV:

PotenTal Interaksi Obat yg Berbahaya
Obat Anjuran
PravastaGn Tdk perlu penyesuaian dosis
AtorvastaGn Titrasi Dosis
LovastaGn Hindari
SimvastaGn Hindari
Gemfibrozil
Tdk perlu penyesuaian dosis
Fenofibrate
Tdk perlu penyesuaian dosis
Niacin
Berhubungan dgn resistensi insulin
Bile sequestrants
Hindari
Dube MP et al. Clin Infect Dis 2000;31:1216-‐24.

Monitoring lipid pada pasien dgn ART
•  Pasien sebaiknya mempunyai nilai dasar

dan setiap 6-bulan dari penilaian lipid jika
mendapat terapi ART dengan PI atau EFV
•  Periksa kadar gula darah puasa jika diduga

diabetes.
Resistensi Insulin



Resistensi Insulin
•  Keadaan dimana peningkatan kadar insulin

diperlukan utk menggunakan respon biologi
normal1
•  Yg khas berkaitan dgn peningkatan kadar
insulin puasa, tetapi secara klinis ambang
relevan kadar insulin tdk dapat ditentukan
•  Resistensi insulin harus dicurigai jika terdapat
peningkatan kadar gula puasa atau gangguan
toleransi glukosa
1. Olefsky JM. Ellenberg & Ri{in’s Diabetes Mellitus (1997):513-‐52.


Derajat hiperglikemi
•  Derajat 1: 116 – 160 mg/dL

•  Derajat 2: 161 – 250 mg/dL
•  Derajat 3: 251 – 500 mg/dL
•  Derajat 4: > 500 mg/dL

Toksisitas HIV/ART: Resistensi Insulin
•  Mekanisme langsung: diinduksi oleh obat

–  PI mempunyai efek langsung thd metabolisme glukosa1
–  Efavirenz, memberikan efek serupa tetapi Gdak nevirapin4
–  NRTI saat ini dikenal sebagai faktor risiko5
–  Mekanisme:
•  inhibisi transporter glokosa GLUT4 yg diatur insulin ? 6
•  Inhibisi peroxisome proliferator-‐acGvated receptor gamma? 7,8
1. Dube MP et al. JAIDS 2000;27:130-‐4. 5. Brown TT et al. AIDS 2005, 19:1375–1383
2. Noor MA et al. AIDS 2001;15:4. 6. Murata H et al. J Biol Chem 2000;275:251-‐4.
3. Dube MP et al. AnGvir Ther 2001;6(4):11. Abst 17.
4. Caron M et al. Diabetes 2001;50:1378–88

Resistensi Insulin: Terapi
•  PerGmbangkan penggunaan PI utk pasien dgn

pre-‐exisGng diabetes atau mempunyai faktor
risiko yg bermakna
•  SubsGtusi PI dgn NNRTIs1,2 atau abacavir3, jika
potensi rejimen dapat dipertahankan
•  Terapi diabetes mellitus: sama dgn terhadap
non-‐Odha
•  Skrining terhadap resistensi insulin?
1. MarGnez E et al. AIDS 1999;13:805–10.
2. MarGnez E et al. Clin Infect Dis 2000;31:1266–73.
3. Walli RK et al. Eur J Med Res 2001;6:413–21.


Efek Samping Dan Toksisitas ARV-1

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Efek Samping Dan Toksisitas ARV-1

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Efek samping &

Tim Fasilitator Perawatan, Dukungan dan Pengobatan HIV/ART

Efek samping ARV

• Umumnya sering terjadi

Efek samping dan toksisitas ARV

• Biasanya efek samping dapat diatasi dan Gdak

Prinsip penanganan toksisitas obat

• Tentukan beratnya toksisitas

Potensi Toksisitas NRTI

Potensi Toksisitas NNRTI

• Hepatotoksisitas (terutama nevirapin)

Efek Samping: NRTI

Efek Samping: NRTI (2)

* Skrining terhadap HLA-B*5701 sebelum pengobatan dengan ABC;

Efek Samping: NRTI (3)

Efek Samping: NNRTI

Efek Samping: NNRTI (2)

Efek Samping: PI

Efek Samping: PI (2)

Efek Samping: II

Adapted from Munk. CPS Info Pack (suppl). POZ 1998.

O Brien ME et al JAIDS 2003:34:407-14

 Obat ART yang menyebabkan anemi: AZT, dapat Gmbul setelah

Faktor Risiko Anemi pd Zidovudin

– Hemoglobin basis yg rendah

Prevalensi Anemi – Studi kohort DART

Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4

• Penyakit yang menyebabkan anemia diobaG

• Bila pasien Gmbul anemi simptomaGk, perlu

• Derajat 1: 8 – 9,4 g/dL

Anemi berat (ZDV)

Jika terjadi penurunan Hb yang signiﬁkan (< 7 g/dL):

• Obat AnGretroviral yang mengakibatkan mual:

Mual: sebab kemungkinan lain

• Derajat 1: ringan atau kadang2

• Derajat 1: ringan atau kadang2 2-­‐3x/hari atau

• PasGkan simptom menurun dalam bulan

• Hindari makanan berlemak, gorengan

Ruam kulit dan hipersensiTﬁtas

• HIV dan hipersensiGﬁtas

Faktor prediksi ruam kulit akibat NVP

Prevensi ruam kulit NVP

Penatalaksanaan ruam kulit akibat NVP

Derajat ruam kulit

• Derajat 1: eritema, pruritus

Stevens-­‐ Johnson Syndrome

• NVP >> obat HIV lain

NVP, nevirapin tidak pernah dihentikan

Reaksi hipersensiTﬁtas Abacavir

• Terjadi pd 3 -­‐ 5%

Penanganan hipersensitifitas ABC

• Hentikan obat (jika dugaan diagnosis kuat)

Jumlah kematian pd pajanan pertama = 0

• Terutama berhubungan dengan efavirenz

• Faktor yg berpengaruh:

• Berhubungan dengan ART

Derajat gangguan enzim haT

• Derajat 1: 1,5 – 2,5 x nilai normal terGnggi

Penatalaksanaan fungsi haT

• ART atau penyakit yang mendasari?

• Hindari obat hepatotoksik dalam koinfeksi?

• Jangan gunakan NVP dalam PEP

• Faktor terkait lain:

•  Umumnya sering terjadi

•  Biasanya efek samping dapat diatasi dan Gdak

•  Tentukan beratnya toksisitas

•  Hepatotoksisitas (terutama nevirapin)

 Obat ART yang menyebabkan anemi: AZT, dapat Gmbul setelah

–  Hemoglobin basis yg rendah

•  Penyakit yang menyebabkan anemia diobaG

•  Bila pasien Gmbul anemi simptomaGk, perlu

•  Derajat 1: 8 – 9,4 g/dL

•  Obat AnGretroviral yang mengakibatkan mual:

•  Derajat 1: ringan atau kadang2

•  Derajat 1: ringan atau kadang2 2-‐3x/hari atau

•  PasGkan simptom menurun dalam bulan

•  Hindari makanan berlemak, gorengan

•  HIV dan hipersensiGﬁtas

•  Derajat 1: eritema, pruritus

Stevens-‐ Johnson Syndrome

•  NVP >> obat HIV lain

•  Terjadi pd 3 -‐ 5%

•  Hentikan obat (jika dugaan diagnosis kuat)

•  Terutama berhubungan dengan efavirenz

•  Faktor yg berpengaruh:

•  Berhubungan dengan ART

•  Derajat 1: 1,5 – 2,5 x nilai normal terGnggi

•  ART atau penyakit yang mendasari?

•  Hindari obat hepatotoksik dalam koinfeksi?

•  Jangan gunakan NVP dalam PEP

•  Faktor terkait lain:

•  Gejala utama: kebal, kesemutan, episode

•  MenghenGkan obat yang mengganggu

•  Derajat 1: > 1 – 1,5 x nilai normal

•  HenGkan obat penyebab

•  ZDV > NRTI lain

•  Lelah, mialgia, kelemahan otot proksimal, dan

•  CPK ↑, EMG bisa normal

•  Histologi: “ragged-‐red” ﬁber, degenerasi

•  Dapat terjadi pada setiap

•  HIV dan miopati akibat ZDV

•  Pada miopati akibat ZDV,

•  Infeksi HIV juga dapat

•  Juga akibat ARV: ddC, ZDV

•  Otot jantung memerlukan

•  Asidemi Laktat: kadar serum laktat > 2.0 mmol/L sedangkan

Schambelan M et al. JAIDS 2002;31:257-‐75

•  Toksisitas mitokondria yg diinduksi NRTI

•  Peringkat: ddC/ddI/d4T > 3TC > ZDV > ABC

1. Kakuda TN. Clin Ther 2000 Jun;22(6):685-‐708

•  Anion Gap naik jika bikarbonat (HCO3-)

•  Perubahan bentuk tubuh

•  Durasi terapi anGretroviral

Lichtenstein KA. JAIDS 2005;39:395-‐400.

1. Jones SP et al. AIDS 2001 Oct 19;15(15):2049-‐51

•  Switch PI dari paduan ART : hasil

Drechsler H, Powderly WG. Clin Infect Dis. 2002;35:1219-‐1230.

•  Switch PI dari paduan ART : hasil

•  Switch protease inhibitor dari paduan

•  Keluarkan d4T dari

•  Keluarkan d4T dari

-‐ Rosiglitazone meningkatkan lemak

•  Keluarkan d4T dari

•  Derajat 1: 200 – 399 mg/dL

•  Kebanyakan PI meningkatkan trigliserida dan LDL

ART-‐ terkait Dislipidemi: Terapi

•  Sering membaik dengan mengeluarkan obat

•  Terapi dgn ﬁbrat dan/atau staGn sering

•  HaG-‐haG akan interaksi obat, risiko miosiGs