Estrogen-progestin dan progestin untuk pengelolaan endometriosis

Endometriosis ditandai dengan berulangnya gejala dan lesi bahkan setelah operasi
ekstirpatif. Karena terapi medis mengendalikan tetapi tidak menyembuhkan penyakit,
periode panjang manajemen farmakologis mungkin diperlukan sampai keinginan kehamilan
atau, kadang-kadang, menopause fisiologis. Obat hormonal menekan ovulasi dan
menstruasi dan memiliki efek menguntungkan yang serupa terhadap rasa sakit. Namun,
hanya estrogen-progestin dan progestin yang memiliki profil keselamatan / tolerabilitas /
biaya yang memungkinkan penggunaan jangka panjang. Senyawa-senyawa ini menginduksi
atrofi endometrium eutopik dan ektopik, memiliki sifat antiinflamasi dan proapoptotik, dan
dapat diberikan melalui berbagai modalitas, termasuk oral, transdermal, subkutan,
intramuskuler, vagina, dan rute intrauterin. Setidaknya dua pertiga dari wanita bergejala
terbebas dari rasa sakit dan mencapai peningkatan kualitas hidup yang berhubungan
dengan kesehatan. Resistensi progesteron dapat menyebabkan nonresponse pada
sepertiga sisanya. Ketika menggunakan estrogen-progestin secara terus-menerus, siklus
individual dan khusus harus dijelaskan untuk meningkatkan kepatuhan. Semua kombinasi
menunjukkan efek yang sama pada dismenore, terlepas dari jenis progestin. Estrogen-
progestin dengan dosis estrogen serendah mungkin harus dipilih untuk menggabungkan
penekanan lesi optimal dan pembatasan risiko trombotik. Progestin harus disarankan pada
wanita yang tidak merespon atau menunjukkan intoleransi terhadap estrogen-progestin dan
pada mereka yang dispareunia dan / atau lesi yang dalam. Progestin tidak meningkatkan
risiko trombotik secara signifikan dan umumnya dapat digunakan ketika estrogen
dikontraindikasikan. Estrogen-progestin dan progestin mengurangi kejadian rekurensi
endoma-trioma pasca operasi dan menunjukkan efek perlindungan terhadap risiko kanker
ovarium epitel terkait endometriosis. (Pupuk Steril® 2016; 106: 1552-71. © 2016 oleh
American Society for Medicine Reproductive.)

Kata Kunci: Endometriosis, nyeri panggul, dismenore, dispareunia, terapi medis

Endometriosis adalah gangguan inflamasi kronis yang terkait dengan gejala nyeri panggul
dan infertilitas (2, 3). Sekitar 5 wanita usia reproduksi menderita penyakit ini(4–6). Namun,
manifestasi endometriosis sangat heterogen mengenai kelainan anatomi dan keparahan
gejala. Selain itu, kedua variabel ini tidak selalu berkorelasi positif. Hal ini memerlukan
kesulitan ketika mencoba skema pilihan pengobatan, karena banyak populasi subkelompok
ada dengan kondisi klinis yang sangat berbeda.(7).

Meskipun alternatif menarik hipotesis telah disarankan (8, 9), banyak bukti yang mendukung
gagasan bahwa endometriosis berasal dari menstruasi retrograde selama tahun-tahun
reproduksi. Jika ini benar, implikasi praktis yang penting akan terjadi.Operasi akan
menghapuskan lesi hadir pada saat visualisasi panggul langsung, tetapi, karena tidak akan
mempengaruhi mekanisme patogen endometriosis, itu tidak akan "menyembuhkan"
penyakit. Dalam hal ini, tingginya insiden rekurensi gejala dan lesi(10–13) secara tidak
langsung mendukung hipotesis bahwa, setidaknya dalam sebagian besar pasien, lesi dapat
terbentuk kembali bahkan setelah eksisi radikal. Apakah ini karena ovulasi persisten dan
menstruasi (retrograde) atau kegigihan fokus endometriosis mikroskopi yang tidak terdeteksi
pada operasi dan yang akan mengalami pertumbuhan pascaoperasi merupakan perdebatan
tanpa jawaban yang pasti.
Jika ovulasi dan menstruasi memainkan peran utama dalam perkembangan endometriosis,
maka kemungkinan terapeutik untuk mengendalikan penyakit dan gejala-gejala terkaitnya
tampaknya sudah tersedia: penindasan ovulasi dan menstruasi dengan menggunakan
perawatan hormon. Namun, terapi farmakologis memiliki keterbatasan besar. Mereka
menghambat konsepsi selama penggunaan dan tidak meningkatkan kemungkinan konsepsi
setelah digunakan dalam kasus infertilitas. Karena itu, perawatan medis tidak memiliki peran
pada wanita yang mencari kehamilan. Selain itu, senyawa hormon yang digunakan untuk
endometriosis tidak bersifat cytoreductive. Oleh karena itu, lesi dapat dikontrol, tetapi tidak
dihilangkan, oleh hormon, dan meskipun fokus endomidial ektopik umumnya mengalami
kemunduran selama terapi, mereka biasanya melanjutkan aktivitas metaboliknya saat
penghentian obat. Sebagai konsekuensi, gejala juga sering kambuh. Oleh karena itu, ketika
obat dipilih untuk nyeri yang berhubungan dengan endometriosis, periode perawatan yang
panjang harus diantisipasi, bahkan selama bertahun-tahun atau sampai keinginan
kehamilan terjadi. Menurut bukti yang tersedia(14–18) dan untuk pedoman yang dikeluarkan
oleh masyarakat ginekologi utama (19–22), tidak ada perbedaan besar dalam hal efikasi
antara berbagai rejimen hormonal. Sebagai konsekuensinya, masalah keselamatan,
tolerabilitas, dan biaya sangat menentukan, dan dalam hal ini ada konsensus mengenai
indikasi estrogen-progestin dan progestin sebagai pilihan perawatan medis lini pertama.(19–
22).

Sayangnya, terlepas dari fakta-fakta di atas, bukti yang tersedia tampaknya

meninggalkan banyak masalah klinis penting yang masih terbuka. Faktanya, sebagian
besar penelitian tidak dirancang untuk menjawab pertanyaan yang penting bagi pasien
dan dokter mereka, seperti apakah progestin lebih unggul daripada estrogen-progestin
dalam kondisi klinis tertentu, atau apakah satu progestin lebih efektif, lebih aman, atau
lebih ditoleransi daripada alternatif yang ada(17). Sebagian besar data yang
dikendalikan berasal dari uji coba yang didukung industri yang dilakukan untuk tujuan
pendaftaran. Hal ini sering menyiratkan pilihan hasil yang dapat mendukung obat
eksperimental, pilihan pembanding yang hampir tidak dapat ditoleransi, periode
perawatan singkat, tidak ada tindak lanjut setelah perawatan, dan pelaporan hanya
sebagian dari temuan.(16, 23–26). Ketika hasil penelitian utama adalah kegunaan
terbatas karena desain yang buruk (misalnya, studi yang tidak terkontrol) atau karena,
meskipun berasal dari uji coba yang benar secara formal, mereka mungkin tidak secara
memuaskan menginformasikan pengambilan keputusan, maka penelitian sekunder
(tinjauan sistematis dan meta-analisis) dapat tidak selalu mengurai ketidakpastian klinis.

Banyak ulasan naratif dan sistematis yang memadatkan data dari studi individu tentang
estrogen-progestin dan progestin untuk endometriosis telah diterbitkan (14–16, 18, 27–
40), dan pembaca dapat merujuk ke publikasi-publikasi tersebut untuk mendapatkan
informasi terperinci. Tujuan dari tinjauan naratif ini adalah untuk menawarkan,
berdasarkan bukti terbaik saat ini, garis besar jenis estrogen-progestin dan progestin
yang dapat digunakan untuk endometriosis simtomatik, deskripsi efek dari senyawa ini
pada pasien dengan gejala yang paling sering dikaitkan dengan endometriosis (yaitu,
dismenore dan dispareunia dalam) pada orang-orang dengan bentuk paling parah (lesi
dalam) dan pada mereka yang intervensi preventif.

muncul saran yang disarankan. Rekomendasi dari masyarakat ilmiah utama mengenai
penggunaan estrogen-progestin dan progestin untuk endometriosis dirangkum dan
dibandingkan, dan pendekatan akal sehat untuk perawatan medis diusulkan.
JENIS SENYAWA DAN ROUTE OF ADMINISTRASI

Peradangan pelvis kronis yang berhubungan dengan endometriosis menyebabkan progresi

lesi, pembentukan adhesi, fibrosis jaringan, neurotropisme, perkembangan gejala nyeri, dan
infertilitas. (6, 41). Estradiol memiliki efek proinflamatori dan antiapototik pada sel
endometrium, terutama ketika terletak secara ektopik. Sebaliknya, progestin menghambat
jalur peradangan dan respons, dan menginduksi apoptosis pada sel endometriotik.(41).

Estrogen-progestin monofasik yang digunakan untuk tujuan kontrasepsi umumnya

mengandung jumlah etinil-estradiol yang terbatas, dibandingkan dengan yang
digunakan di masa lalu, dan memiliki efek progestin yang lazim. Selain itu, baik
estrogen-progestin dan progestin mengurangi jumlah perdarahan uterus atau
menghapusnya, sehingga berpotensi sangat membatasi jumlah eritrosit yang
dimuntahkan di panggul. Ini harus menghasilkan pengurangan beban stres oksidatif
pelvis yang berasal dari kelebihan besi peritoneum bebas dan heme sekunder akibat
eritrofagositosis dan lisis oleh makrofag pelana.(3). Faktanya, sejumlah besar data
menunjuk pada stres oksidatif berlebihan yang berasal dari menstruasi retrograde
sebagai sumber peradangan yang memicu aktivasi makrofag, dengan efek antiapoptotik
dan neurotropik terkait.(3, 42).

Meskipun alasan kuat yang mendukung penggunaan estrogen-progestin dan progestin

dalam pengelolaan endometriosis simtomatik, antara seperempat dan sepertiga pasien yang
diobati dengan senyawa ini tidak menanggapi terapi. (14–18). Resistensi progesteron telah
ditambahkan untuk menjelaskan hasil yang tidak terduga ini(43, 44). Pada endometriosis,
estrogen lokal diproduksi berlebihan, dan ekspresi reseptor progesteron dapat diubah atau
aktivitasnya berkurang. Ini dapat mengakibatkan respons progesteron yang dilemahkan atau
tidak diregulasi dan pembungkaman sekunder gen yang responsif terhadap progesteron(43,
44).

Meskipun mekanisme epigenetik di atas yang memediasi resistensi progesteron,

setidaknya dua pertiga wanita dengan endometriosis simtomatik masih merespon terapi
estrogen-progestin dan progestin. Ketersediaan modalitas terapeutik yang aman, dapat
ditoleransi dengan baik, dan relatif murah yang memungkinkan pengendalian penyakit
jangka panjang akan dianggap sebagai keberhasilan yang substansial untuk gangguan
peradangan kronis manusia lainnya. Namun, keamanan sangat penting di sini karena
pasien mungkin memerlukan perawatan jangka panjang bahkan selama tahun
reproduksi lanjut. Masalah utama adalah risiko trombosis vena dan arteri yang terkait
dengan estrogen-progestin dan penggunaan progestin, karena beberapa studi berbasis
populasi dan studi kasus-kontrol menunjukkan peningkatan risiko kedua komplikasi.
Jumlah kejadian trombotik vena pada bukan pengguna estrogen-progestin adalah ~ 4-5 per
10.000 wanita-tahun. Itu risiko relatif (RR) meningkat dalam kaitannya dengan jenis
progestin yang digunakan (2-3 untuk kombinasi estrogen-progestin yang mengandung
levonorgestrel, norethisterone, dan norgestimate; dan 4-6 untuk mereka yang mengandung
desogestrel, gestodene, cyproterone acetate, dan drospirenone) dan dosis estrogen (45–
47). Menurut sedikit informasi yang tersedia, risiko trombotik yang terkait dengan kombinasi
estrogen-progestin yang mengandung dienogest mirip dengan yang diamati dengan
persiapan yang mengandung progestin generasi ketiga dan keempat yang saat ini tersedia.
(48). Pengurangan risiko 20-25 diamati pada pengguna kontrasepsi oral (OC) yang
mengandung 20 mg etinil-estradiol (EE) dibandingkan dengan mereka yang menggunakan
OC yang mengandung 30-40 mg EE(45). Sediaan progestin saja (pil noreisteron dan
desogestrel) tidak memberikan peningkatan risiko tromboemboli vena. RR untuk kejadian
trombotik vena 7,9 (95 CI 3,5-17,7) dan 6,5 (4,7-8,9) masing-masing diamati pada
pengguna transdermal patch dan cincin vagina, sedangkan RR tidak meningkat secara
signifikan pada pengguna implan subkutan hanya progestin dan pada pengguna perangkat
intrauterin yang melepaskan levonorgestrel (LNG-IUD)(49).

Mengenai trombosis arteri, risiko awal pada bukan pengguna kontrasepsi hormonal
adalah 2,1 per 10.000 wanita-tahun untuk stroke trombotik dan 1,0 per 10.000 wanita-
tahun untuk infark miokard dalam studi kohort historis Denmark (50). Risiko trombosis
arteri dikaitkan lebih banyak dengan dosis EE dibandingkan dengan jenis progestin
yang terkandung dalam berbagai kontrasepsi oral. Pada pengguna OC yang
mengandung 30-40 mg EE, RR sekitar dua kali lipat, sedangkan peningkatan RR
adalah 20-50 pada pengguna OC yang mengandung 20 mg EE. RR sedikit lebih tinggi
diamati dengan penggunaan patch transdermal dan cincin vagina. Penggunaan sistem
progestin saja, termasuk AKDR-LNG, tidak secara signifikan meningkatkan risiko(50).

Kejadian trombotik vena tiga sampai empat kali lebih sering daripada kejadian trombotik
arteri, tetapi umumnya jauh lebih ringan. Menurut Manzoli et al.(46), penggunaan
kontrasepsi oral pada 1.000 wanita menyebabkan satu kejadian trombosis vena tambahan
setiap tahun. Mengingat bahwa mortalitas dari tromboemboli vena pada wanita berusia 20-
44 tahun adalah 1, penggunaan ~ OC akan menyebabkan satu kematian tambahan setiap
tahun setiap 100.000 pengguna.

Berdasarkan data di atas, kombinasi estrogen-progestin yang mengandung progestin

generasi kedua harus lebih disukai dibandingkan dengan yang mengandung progestin
generasi ketiga dan keempat. Selain itu, persiapan dengan dosis EE serendah mungkin
harus menjadi pilihan lini pertama, mengingat bahwa kandungan estrogen
mempengaruhi risiko trombosis vena dan arteri. Selain itu, tambalan transdermal dan
cincin vagina tampaknya tidak lebih berisiko dibandingkan dengan OC generasi ketiga
dan keempat. Akhirnya, progestin tampaknya relatif aman, baik digunakan melalui rute
oral, subkutan, atau intrauterin.

Pada wanita dengan endometriosis simptomatik, estrogen-progestin atau progestin

merupakan terapi aktual untuk mengendalikan penyakit (Tabel 1 [51–61]). Kemungkinan
efek samping minor harus diantisipasi dan dijelaskan, dengan tujuan meningkatkan
kepatuhan pasien. Juga harus dijelaskan bahwa alternatifnya adalah penggunaan obat yang
kurang aman dan kurang dapat ditoleransi (mis. Agonis dan antagonis GnRH, danazol,
gestrinone, dan inhibitor aromatase) atau, jika obat pasti dihentikan, pembedahan diikuti
oleh nyeri kambuh, kekambuhan lesi, prosedur berulang, dan potensi cedera tambahan
pada gonad yang sudah rusak. Yang penting, modalitas untuk secara efektif mengobati
endometriosis simptomatik dan, pada saat yang sama, membatasi risiko trombotik
sebagian tumpang tindih, seperti dalam kasus dosis estrogen. Jenis progestin yang ada
dalam kombinasi estrogen-progestin memiliki efek berbeda pada risiko trombotik, tetapi
tidak pada hasil pengobatan.(38, 62, 63). Dengan kata lain, konsep itu sendiri dari
kontrasepsi oral yang diindikasikan khusus untuk pasien endometriosis tampaknya tidak
berdasar. Progestin semakin dan berhasil digunakan sebagai monoterapi untuk
endometriosis, dan karena mereka tidak meningkatkan risiko trombotik, penggunaannya
dapat dengan aman disarankan pada banyak wanita dengan kontraindikasi terhadap
estrogen.(64) serta pada mereka yang tidak mentolerir estrogen (60).
Progestin dapat diberikan melalui rute oral, intramuskular / subkutan, atau intrauterin (Meja 2
[65–78]). Sejumlah besar bukti ada pada penggunaan oral norethisterone acetate (NETA)
dan dienogest, keduanya turunan nortestosteron 19- (79, 80), untuk endometriosis. NETA
memiliki efek progestogenik yang lebih kuat daripada dienogest(80). NETA juga memiliki
aktivitas androgenik, sedangkan dienogest adalah antiandrogenik. Kedua progestin tidak
menunjukkan tindakan glukokortikoid atau antimineralokortikoid substansial(80, 81).
Meskipun dosis terendah yang disetujui oleh Administrasi Makanan dan Obat-obatan NETA
adalah 5 mg / hari, beberapa studi oleh kelompok independen menunjukkan efek yang
sangat baik bila hanya menggunakan 2,5 mg / hari (Meja 2). Dienogest tampaknya sama-
sama efektif dan ditoleransi lebih baik daripada NETA, tetapi biaya yang jauh lebih tinggi
membatasi penerapan sistematisnya dalam pengelolaan penyakit.(78). Keuntungan hipotetis
NETA dibandingkan dienogest adalah bahwa NETA sebagian dimetabolisme menjadi
estrogen(79, 82). Ini harus mencegah keropos tulang selama periode perawatan yang
lama(82).

LNG-IUD telah berhasil digunakan dalam berbagai kondisi klinis, baik sebagai terapi tunggal
(83, 84) atau setelah operasi sebagai perawatan pasca bedah jangka panjang (85, 86).
LNG-IUD menghapuskan atau mengurangi menstruasi pada sebagian besar wanita, tetapi
itu tidak menghambat ovulasi kecuali untuk beberapa bulan setelah pemasangan. Memang,
tingkat kekambuhan endometrioma pasca operasi kumulatif 25 pada follow-up 5 tahun
baru-baru ini telah dilaporkan(87), sejalan dengan teori endometrioma yang berasal dari
corpora lutea (88). Secara keseluruhan, kandidat terbaik untuk modalitas pengobatan
progestin ini tampaknya adalah wanita yang tidak mencari kehamilan, yang gejala utamanya
adalah dismenore, yang berusia empat puluhan, dan yang tidak menoleransi progestin yang
digunakan secara sistemik.(89).

Medroksiprogesteron asetat juga telah diselidiki sebagai pengobatan untuk endometriosis,

terutama dalam formulasi depot intramuskular atau subkutan (DMPA). Kemanjurannya pada
gejala-gejala nyeri nampaknya serupa dengan yang dimiliki oleh para agnawan GnRH (Meja
2). Namun, tindakan DMPA dapat bertahan lebih dari 3 bulan setelah injeksi intramuskuler.
Ini mungkin merupakan masalah jika terjadi intoleransi, perdarahan yang tidak tertahankan,
atau keinginan kehamilan. Selain itu, medroksiprogesteron asetat adalah turunan 17OH-
progesteron. Oleh karena itu, kurangnya sifat androgenik meningkatkan risiko penipisan
kalsium tulang selama penggunaan jangka panjang(90) Namun, menurut pedoman terbaru
dari Society of Obstetricians dan Gynaecologists of Canada (91), '' Penggunaan DMPA
menghasilkan penurunan kepadatan mineral tulang yang sementara dan reversibel yang
belum terbukti mencapai tingkat osteoporosis. Tidak ada bukti yang jelas bahwa hal itu
meningkatkan risiko patah tulang sebelum atau setelah menopause. '' Oleh karena itu, 150
mg suntikan intramuskuler DMPA setiap 3-6 bulan dapat menjadi alternatif pengobatan yang
sederhana dan murah, terutama untuk wanita dengan nyeri persisten atau berulang setelah
histerektomi untuk endometriosis(16).

Patch kulit estrogen-progestin dikaitkan dengan lebih banyak efek samping

dibandingkan dengan kontrasepsi oral, sedangkan cincin vagina dikaitkan dengan iritasi
dan keputihan vagina. (92). Risiko trombotik dari kedua sistem ini mirip dengan OC
generasi ketiga dan keempat, dan penggunaannya pada pasien dengan endometriosis
simtomatik terkait dengan tingkat kepuasan suboptimal.(55). Oleh karena itu, dua
modalitas ini mungkin disediakan untuk wanita muda yang lebih suka menghindari
perawatan oral.
Modulator reseptor progesteron selektif (SPRM) berinteraksi dengan reseptor
progesteron yang menghambat proliferasi endometrium, dan menekan perdarahan
endometrium dan sintesis prostaglandin (93). Berdasarkan alasan ini, beberapa
penelitian telah dilakukan pada wanita dengan gejala endometriosis. Kettel et al.(94)
merawat sembilan pasien dengan penggunaan 50 mg / hari mifepristone oral selama 6
bulan dan mengamati peningkatan gejala nyeri pada mereka semua tanpa efek
samping hipoestrogenik. Pada satu pasien, enzim hati meningkat selama bulan terakhir
perawatan. Dosis yang lebih rendah dari obat yang sama (5 mg / d) mengurangi rasa
sakit pada enam dari tujuh wanita yang diteliti, tetapi menyebabkan perdarahan tidak
teratur pada empat dari mereka.(95). Penggunaan asoprisnil oral pada tiga dosis (5, 10,
dan 25 mg / hari selama 12 minggu) dievaluasi dalam rencana double-blinduji terkontrol
acak terkontrol cebo (RCT) dilakukan pada 130 pasien (96). Semua dosis secara
signifikan mengurangi skor gejala nyeri dan menginduksi amenore dengan cara yang
tergantung pada dosis, tanpa efek pada kadar serum E2. Namun, sepengetahuan kami,
hasil ringkasan dari RCT yang didukung industri dilaporkan hanya dalam bentuk
abstrak(96). Menurut Tosti et al.(93), percobaan pada asoprisnil dihentikan karena
perkembangan hiperplasia endometrium pada beberapa wanita.

Secara teoritis, SPRM dapat menjadi alternatif medis lain untuk wanita dengan
endometriosis, tetapi lebih banyak data diperlukan tentang keamanan mereka secara
keseluruhan dan implikasi mengenai perubahan endometrium terkait sebelum mereka dapat
disarankan untuk penggunaan jangka panjang. Faktanya, sedangkan hiperplasia
endometrium eutopik biasanya dapat dengan mudah diidentifikasi, modifikasi hiperplastik
endometrium ektopik bisa tidak terdeteksi.

ASPEK TERAPEUTIK: GEJALA PENDEKATAN BERORIENTASI

Wanita dengan nyeri terkait endometriosis seharusnya tidak lagi dipelajari sebagai populasi
yang tidak berbeda. Untuk menghindari hilangnya perbedaan yang berpotensi penting
antara subkelompok dengan gejala spesifik, upaya penelitian harus difokuskan pada
pengobatan keluhan utama yang menyakitkan, yang mungkin berbeda antar pasien.
Bahkan, terapi untuk melumpuhkan nyeri haid mungkin tidak sama efektifnya untuk
nyeri saat berhubungan seksual(97). Menurut definisi, pengobatan terbaik untuk
dismenore adalah penekanan aliran menstruasi, tidak peduli bagaimana diperoleh.
Menghilangkan dispareunia dalam yang berasal dari lesi endometriotik dalam
menyaring ligamen uterosakral dan forniks posterior vagina adalah tugas yang lebih
kompleks, dan estrogen-progestin mungkin tidak selalu memberikan efek yang sama
seperti progestin (Tabel 1 dan 2).

Dismenore: Pentingnya Bersepeda Disesuaikan

Nyeri saat menstruasi umumnya berkurang secara substansial dengan penggunaan

estrogen-progestin pada kebanyakan pasien dengan endomestrikosis, bahkan ketika
digunakan secara siklikal. (98, 99). Namun, nyeri yang menetap pada perdarahan
penghentian selama hari-hari bebas pil adalah umum, bervariasi dari 20 hingga 30
pasien endometriosis yang menggunakan kontrasepsi hormon kombinasi secara siklikal
untuk dismenorea berat hingga berat.(35). Dalam kasus ini, alternatif paling sederhana
adalah penggunaan estrogen-progestin secara terus menerus, alih-alih secara siklikal, untuk
menghapuskan aliran darah bulanan (Tabel Tambahan 1, tersedia online di
www.fertstert.org). Menurut temuan review Cochrane dari 12 RCT, penggunaan kontrasepsi
hormonal yang diperpanjang atau berkelanjutan telah terbukti aman dan ditoleransi dengan
baik dibandingkan dengan penggunaan siklik. Namun, yang pertama bernasib lebih baik
daripada yang terakhir tentang pengurangan nyeri haid(100). Penggunaan kontrasepsi oral
berkelanjutan juga ditunjukkan untuk membatasi kekambuhan nyeri terkait endometriosis
pasca operasi dibandingkan dengan penggunaan siklik(101). Perubahan untuk penggunaan
kontrasepsi oral berkelanjutan pada wanita dengan endometriosis dan dismenorea sedang
hingga berat yang tidak menanggapi penggunaan siklik OC berhasil mengurangi nyeri terkait
perdarahan selama masa studi 2 tahun. Empat puluh dari 50 pasien yang direkrut puas atau
sangat puas dengan perubahan dari siklus ke penggunaan kontrasepsi oral berkelanjutan.
(102). Baru-baru ini, dua ulasan sistematis membahas masalah spesifik ini. Menurut Zorbas
et al.(35), penggunaan kontrasepsi oral kontinu pasca operasi dikaitkan dengan penurunan
signifikan pada dismenore dan rekurensi dismenore yang lebih lama dibandingkan dengan
penggunaan siklik OC. Tidak ada kesimpulan yang dapat ditarik tentang kekambuhan
endometrioma, karena tidak ada meta-analisis formal yang dilakukan. Muzii et al.
mengkonfirmasi temuan ini(34). Setelah pengumpulan data dari tiga RCT dan satu studi
kohort prospektif, untuk total 557 pasien dengan endometriosis, tingkat kekambuhan
dismenore pascaoperasi yang diamati secara terus menerus dibandingkan dengan
pengguna siklik OC (RR 0,24, 95 CI 0,06-0,91) . Perbedaan dispareunia, nyeri panggul
nonmenstrual, dan tingkat kekambuhan endometrioma tidak signifikan secara statistik.
Secara khusus, meskipun RR reformasi kista hampir setengahnya (0,54), 95 CI termasuk
persatuan (0,28-1,05).
Masalah utama yang terkait dengan estrogen- berkelanjutan penggunaan progestin adalah
perdarahan yang tidak menentu. Pada wanita dengan endometriosis, kejadian ini harus
ditangani segera, karena mereka sangat menyakitkan(103). Bercak dan terobosan
perdarahan selama penggunaan estrogen-progestin atau progestin terus menerus
sering tidak surut secara spontan jika obat tidak dihentikan. Berdasarkan hasil
penelitian pada PT wanita dengan endometriosis (52, 55, 78, 102), serta temuan dari
RCT yang dilakukan pada wanita sehat (104–106), siklus individual, siklus khusus
(pengobatan terus menerus sampai 4–7 hari berturut-turut memicu interval bebas
hormon selama 4–7 hari, tergantung pada senyawa yang digunakan) harus lebih
disukai daripada rejimen estrogen-progestin tambahan yang telah direncanakan
sebelumnya (variabel tetapi tetap beberapa hari menjalani pengobatan secara
independen dari perdarahan yang tidak menentu). Kami mengamati rata-rata enam
episode perdarahan dengan durasi lebih dari 7 hari dalam periode pengobatan OC
berkelanjutan selama 2 tahun, dan mengelolanya dengan mengundang pasien untuk
menghentikan kontrasepsi oral selama 1 minggu.(102). Pendekatan yang sama telah
berhasil digunakan juga dengan patch estrogen-progestin, cincin vagina, dan progestin
oral(52, 55, 78). Penarikan pengobatan yang disesuaikan tampaknya penting untuk
menghentikan perdarahan dan untuk mencegah penurunan kepatuhan dengan
konsekuensi peningkatan risiko penghentian pengobatan yang pasti.

Dispareunia: Diluar Konsep Nyeri Organik

Endometriosis dikaitkan dengan peningkatan sembilan kali lipat risiko dispareunia

mendalam dibandingkan dengan populasi wanita umum pada usia yang sesuai. (107).
Traksi jaringan parut dan elastis, tekanan pada nodul endometriotik yang tertanam dalam
plak fibrosis, dan imobilisasi struktur panggul postero-uterin semua dapat menyebabkan
ketidaknyamanan selama aktivitas koital. Faktor-faktor yang ditumpangkan, seperti
hiperalgesia sekunder akibat kondisi peradangan kronis terkait endometriosis, kepekaan
sentral, disfungsi seksual karena antisipasi dan ketakutan akan rasa sakit, frustrasi
psikologis subyektif, dan masalah antarpribadi, sering menyulitkan gambaran klinis.(97,
108). Inilah sebabnya mengapa sering dilaporkan bahwa terapi medis kurang efektif
terhadap dispareunia yang dalam daripada terhadap dismenore(13, 34). Dalam hal ini,
perbedaan konseptual antara pengobatan hormonal dan bedah tampaknya tidak ada:
keduanya bekerja pada lesi endometriotik, yang hanya merupakan salah satu penentu
sindrom multifaktorial. Bahkan, hasil operasi jangka panjang juga tidak secara sistematis
mendorong rasa sakit saat berhubungan(11, 109, 110).

Untuk pengetahuan kami, progestin dan terapi bedah khusus untuk dispareunia yang
berhubungan dengan endometriosis secara langsung dibandingkan dalam hanya satu studi
(109, 110). Dalam studi kohort paralel paralel preferensi-pasien dengan tindak lanjut 1
tahun, hanya wanita dengan nyeri hebat saat hubungan seksual, yang diukur dengan
menggunakan skala analog visual, dimasukkan. Dengan kata lain, dispareunia berat adalah
kriteria inklusi daripada salah satu dari beberapa variabel yang biasanya diukur dalam uji
coba perawatan medis untuk endometriosis. Pada 51 pasien yang memilih pembedahan,
bantuan dispareunia ditandai dan cepat, tetapi seiring waktu, nyeri sebagian kambuh. Pada
103 wanita yang memilih pengobatan dengan NETA oral (2,5 mg / d), penurunan skor
dispareunia lebih bertahap, tetapi progresif sepanjang seluruh periode pengobatan.
Peningkatan dalam frekuensi hubungan seksual per bulan diamati pada progestin
dibandingkan dengan kelompok operasi. Menurut analisis intention-to-treat,dibandingkan
dengan 59 dari mereka yang memilih progestin (rasio odds [OR] 0,36, 95  CI 0,16-
0,82). Pada follow-up 1 tahun, NETA melakukan lebih baik daripada operasi pada
wanita tanpa lesi yang dalam, sedangkan pada mereka dengan endometriometri
rektovaginal, kedua perawatan menunjukkan efikasi yang sama(109). Variasi dalam
fungsi seksual, kesejahteraan psikologis, dan kualitas hidup mengikuti tren temporal
yang serupa, dan manfaat yang serupa diamati pada kedua kelompok pada akhir
periode penelitian. Namun, pada kedua kelompok, rata-rata total skor Indeks Fungsi
Seksual Wanita tidak pernah melebihi batas cutoff “normalitas” pada titik waktu kapan
pun(111). Oleh karena itu, seperti yang diantisipasi di atas, disfungsi seksual yang
diamati pada awal sepenuhnya dikoreksi baik dengan operasi maupun perawatan
medis(110).

Menurut temuan literatur sistematis tinjauan, domain yang berbeda dari kehidupan
seksual dipengaruhi oleh endomestosis. Selain itu, komorbiditas fisik dan mental, serta
sifat-sifat kepribadian, mempengaruhi fungsi seksual. Dispareunia yang dalam bukan
satu-satunya penentu kesehatan seksual pada wanita dengan penyakit ini(108), dan itu
tidak boleh dianggap secara sederhana setara dengan gejala nyeri organik lainnya (97).
Ketika keputusan bersama diambil untuk memilih terapi hormon dengan tujuan
mengurangi rasa sakit pada penetrasi yang dalam, protein harus lebih disukai, karena
sebagian besar bukti yang tersedia mengenai kategori obat ini, sedangkan informasi
yang terbatas ada pada penggunaan estrogen- progestin untuk masalah klinis spesifik
ini. Kolaborasi dengan ahli terapi seksual dapat dipertimbangkan dalam kasus-kasus
tertentu, juga karena penggunaan estrogen-progestin dan progestin dapat dikaitkan
dengan pengalaman pengalaman efek samping negatif dalam berbagai aspek fungsi
seksual.(108).
SITUASI DISTINKTIF: ESTROGEN- PROGESTIN DAN PROGESTIN UNTUK LESIONS
MENDALAM

Lesi infiltrasi yang dalam merupakan endo- penyakit metriotik (7). Secara keseluruhan,
endometriosis yang dalam dikaitkan dengan nyeri yang paling menyusahkan dan dengan
perubahan terbesar dari kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan. Pembedahan
konservatif untuk endometriosis rektovaginal, kolorektal, dan saluran kemih memerlukan
prosedur bedah yang kompleks dan membawa risiko substansial pada komplikasi intra dan
pasca operasi(112, 113) dan kambuhnya gejala (11). Karena itu, ketika mendiskusikan
pilihan perawatan yang mungkin dengan wanita yang terkena, informasi 'kuantitatif'
yang menyeluruh harus diberikan dan keputusan akhir dibuat bersama dengan pasien,
dengan mempertimbangkan preferensi dan prioritasnya. Dengan pengecualian stenosis
ureter dan stenosis usus yang berhubungan dengan gejala subklusif, terapi medis
dengan estrogen-progestin dan progestin merupakan alternatif terapi. Namun, ini
adalah gagasan yang relatif baru, karena sampai beberapa tahun yang lalu ahli bedah
otoritatif menganggap pengobatan farmakologis tidak efektif dan menyatakan bahwa
eksisi radikal adalah satu-satunya modalitas yang berhasil untuk menghadapi kondisi
yang menuntut ini.(114).

Beberapa jalur bukti mendukung penggunaan estrogen-progestin dan progestin pada wanita
dengan endometriotik dalam lesi. Berdasarkan temuan histologi, konstituen utama lesi
endometriotik dalam adalah jaringan fibromuskular dan bukan mukosa tipe
endometrium. Ini diharapkan, karena lesi dalam meresap lapisan otot dinding visera
berongga seperti usus, kandung kemih, dan vagina, sehingga menimbulkan semacam
dari desmoplastik reaksi (115). Menurut untuk Tidak € el et Al. (116), endometriosis yang
dalam muncul sebagai lesi nodular atau seperti plak yang ditandai oleh pulau atau
untaian kelenjar dan stroma yang tertanam dalam jaringan padat yang terdiri dari
fibrosa dan halus otot sel. Tidak € el et Al. dianalisis itu ekspresi dari es- reseptor trogen
dan progesteron dalam komponen ¼ otot polos 60 pasien dengan uterosakral (n 14),
kandung kemih (n10), kolon (n16), dan rektovaginal (n20) endome-triosis. Reseptor
estrogen dan progesteron hadir dalam komponen otot polos semua lokasi kecuali
endometriosis kolon, di mana hanya reseptor progesteron yang terdeteksi. Secara
keseluruhan, reseptor progesteron lebih banyak daripada reseptor estrogen. Karenanya,
reseptor estrogen dan progesteron hadir tidak hanya di kelenjar dan stroma lesi
endometriotik yang dalam, tetapi juga dalam komponen otot polosnya.(116). Ini
merupakan demonstrasi biologis yang juga bentuk-bentuk ini dapat merespon
manipulasi hormon. Memang, pengurangan substansial dalam nodul endo-metriotik
rektovaginal telah diamati selama penggunaan adosis rendah OC monofasik (117, 118),
NETA lisan, desogestrel (118), dan AKDR-LNG (84). Menariknya, tidak ada perbedaan
signifikan yang terdeteksi dalam pengurangan volume cairan rektovaginal. sesuai dengan
senyawa yang digunakan (118).

Wanita dengan nodul endometriotik yang dalam sering menderita hiperalgesia,

kemungkinan terkait dengan invasi peri dan intraneural oleh fokus endometriotik. (119,
120). Faktanya, endometriosis yang dalam umumnya meresap ke dalam situs-situs
anatomi yang dipersarafi dengan kaya, suatu situasi yang lebih jarang diamati dalam
kasus-kasus endometriosis peritoneal atau ovarium superfial.(119–121). Selain itu, sel
mast teraktivasi dalam nodul dalam lebih banyak dan lebih dekat dengan serat saraf
daripada di lesi peritoneum dan ovarium superfisial(122). Secara khusus, lesi yang
dalam dipersarafi olehserat sensorik, sensorik C, kolinergik, dan serat adrenergik (121).
Penggunaan estrogen-progestin dan progestin telah dikaitkan dengan penurunan kepadatan
serat saraf, konsentrasi faktor pertumbuhan saraf, dan ekspresi reseptor faktor pertumbuhan
saraf p75 dalam lesi endometriotik peritoneum.(123). Temuan serupa dalam plak
rektovaginal baru-baru ini dilaporkan(124). Kepadatan serat saraf secara signifikan lebih
rendah pada lesi yang dikeluarkan dari wanita yang menggunakan kontrasepsi oral atau
progestin dibandingkan dengan yang terdeteksi pada lesi dari pasien yang tidak diobati.
Selain itu, ekspresi faktor pertumbuhan saraf berkurang secara signifikan selama terapi
hormonal (124).

Semua temuan di atas, selain yang berkaitan dengan aksi antiinflamasi estrogen-
progestin dan progestin (15, 41) menyusun alasan biologis yang menjadi dasar
penggunaan senyawa ini pada pasien dengan lesi endometriotik yang bergejala dalam.
Ulasan literatur komprehensif tentang penggunaan estrogen-progestin dan pro-gestin
pada pasien dengan berbagai bentuk endometriosis yang dalam sudah ada(13, 18, 28,
125). Keduanya adalah estrogen-progestin(52, 55, 58, 60, 117, 118) dan progestin (52,
58, 70, 78, 84, 109, 110, 126, 127) telah berhasil digunakan di berbagai kedalaman bentuk
endometriosis, termasuk rektovaginal (52, 58, 70, 78, 84, 109, 110, 127), kolorektal (117,
118), dan kandung kemih (128– 130) lesi.Di antara progestin, sebagian besar data
menyangkut penggunaan NETA dan dienogest, sedangkan lebih sedikit data tersedia
pada levonorgestrel yang dirilis desogestrel dan intrauterin. (18). Secara umum, NETA
dan desogestrel telah terbukti sama efektifnya dalam mengurangi berbagai jenis rasa
sakit, termasuk tidak hanya dismenore tetapi juga dispareunia yang dalam. (78, 109,
110), suatu gejala yang secara tradisional dianggap hampir tidak responsif terhadap
terapi medis.

Perbandingan acak antara berbagai jenis estrogen-progestin dan progestin sangat

jarang (131), dan bukti yang tersedia sulit untuk ditafsirkan (132). Oleh karena itu, saat
ini mungkin tidak mungkin untuk mengidentifikasi senyawa terbaik untuk digunakan
pada pasien ini dalam hal keamanan jangka panjang, kemanjuran, dan tolerabilitas.
Secara umum, bukti yang cukup sekarang ada pasti menunjukkan kemanjuran
estrogen-progestin dan progestin pada pasien dengan endometriosis yang dalam.
Sebagai konsekuensinya, persetujuan wanita untuk pembedahan untuk bentuk-bentuk
infiltrasi ini seharusnya tidak lagi dicari semata-mata berdasarkan pada kegunaan yang
tidak diakui dari terapi medis semacam itu.(18, 28, 125).

ASPEK PENCEGAHAN

Estrogen-progestin dan progestin, dengan menekan ovulasi dan mengurangi atau

menghapuskan aliran menstruasi, secara teoritis dapat mengurangi risiko aliran retrograde
dan implantasi pelvis sel-sel endometrium. Oleh karena itu, penggunaan jangka panjang
senyawa ini untuk pencegahan penyakit primer dapat dihipotesiskan.

Selain itu, endometriosis cenderung kambuh setelah pembedahan konservatif. Sebagai

contoh, risiko kekambuhan kista setelah eksisi endometrioma ovariumis10 per
~ tahun
untuk 5 tahun pertama (10, 12). Juga, karena kerusakan bedah cadangan ovarium,
kemungkinan kehamilan setelah operasi konservatif berulang untuk endometriosis berulang
berkurang secara substansial dibandingkan dengan yang setelah operasi primer(133, 134).
Oleh karena itu, pencegahan tersier yang efektif melalui penggunaan estrogen-progestin
dan progestin jangka panjang akan menjadi sangat penting terutama pada wanita yang
berharap konsepsi masa depan.

Akhirnya, karena endometriosis adalah adanya mukosa uji coba di luar rongga rahim,
tampaknya logis untuk mengharapkan risiko transformasi ganas di situs ektopik mirip
dengan yang di dalam rongga rahim, yaitu, risiko seumur hidup 2. Selain itu, lingkungan
peradangan kronis juga dihasilkan dari kelebihan ~ besi katalitik dan spesies oksigen
reaktif yang dihasilkan dari hemolisis eritrosit oleh makrofag panggul dapat
memfasilitasi penggelinciran ganas dari epitel yang dipindahkan.(6, 42). Oleh karena
itu, mengingat efek perlindungan yang kuat dari OC pada karsinoma endometrium dan
ovarium pada populasi wanita umum, masuk akal untuk mengantisipasi manfaat
estrogen-progestin dan progestin khusus pada wanita dengan endometriosis.

Pencegahan Utama

Dalam tinjauan literatur sistematis yang mencakup periode 40 tahun (1970-2010),

18studieswereidenti cross-sectional, tujuh kasus-kontrol, lima kohort) pada hubungan antara
paparan OC dan risiko endometriosis (30). Pengumpulan data dari semua artikel yang dipilih
menghasilkan RR umum sebesar 0,63 (95 CI 0,47-0,85) untuk pengguna OC saat ini,1.21
(95 CI 0.94–1.56) untuk pengguna sebelumnya, dan 1.19 (95 CI 0.89–1.60) untuk
pengguna sebelumnya. Namun, masalah metodologis, seperti hubungan temporal yang
tidak pasti antara paparan dan hasil dan pemilihan subjek kontrol suboptimal,
membatasi kualitas bukti yang tersedia dan menghambat kesimpulan yang bermakna.
Secara khusus, kemungkinan bahwa sebagian pengguna mulai menggunakan
kontrasepsi oral untuk gejala nyeri yang terkait dengan endometriosis yang tidak
terdiagnosis tidak dapat dikecualikan. Jika ini benar, endometriosis ditekan selama
penggunaan kontrasepsi oral, memberikan kesan yang salah tentang pengurangan
risiko selama penggunaan kontrasepsi oral, tetapi melanjutkan aktivitas
metabolismenya pada penghentian obat. Dengan demikian, penyelidikan pencitraan
dan endoskopi dilakukan karena rasa sakit atau infertilitas setelah penggunaan
kontrasepsi oral yang lama dapat mengungkapkan hanya adanya penyakit yang sudah
ada sebelumnya,(30, 135).

Studi kohort di masa depan pada hubungan antara kontrasepsi oral kombinasi dan
endometriosis harus memilih hanya wanita tanpa gejala, sehingga membatasi bias
indikasi. Sementara itu, penggunaan estrogen-progestin dan progestin dalam program
pencegahan primer tampaknya tidak berdasar dan saat ini tidak bijaksana. Biaya, upaya
organisasi, risiko, dan dampak sosial dari program semacam itu tampaknya,
berdasarkan pada bukti berkualitas rendah yang tersedia, tidak dapat dibenarkan.
Namun, beberapa varian genetik yang berinteraksi dengan faktor lingkungan dan
reproduksi tampaknya berperan dalam patogenesis endometriosis.(6). Oleh karena itu,
mengingat dapat diturunkannya sebagian kasus insiden, penggunaan estrogen-
progestin dan progestin untuk pencegahan penyakit primer dapat secara prospektif
dievaluasi secara khusus pada populasi berisiko tinggi, yaitu, dalam keluarga dengan
kerabat tingkat pertama yang dipengaruhi oleh endometriosis.
Pencegahan Tersier

Ulasan literatur sistematik telah dilakukan pada penggunaan estrogen-progestin atau

progestin pasca operasi setelah perawatan bedah endometriosis konservatif (12, 136, 137).
Namun, beberapa konsep harus ditekankan.

Karena estrogen-progestin dan progestin telah terbukti efektif untuk endometriosis

simtomatik pada umumnya, masuk akal untuk mengasumsikan bahwa tindakan
penekanan mereka pada implan enometriometri harus terbukti juga setelah operasi,
bahkan dalam kasus lesi yang persisten, tidak berulang, lesi. . Bahkan, sebagian besar
penelitian menunjukkan manfaat dari perawatan medis pasca operasi dibandingkan
dengan tanpa perawatan pasca operasi, secara terpisah dari rejimen obat yang
digunakan.(12, 85, 86, 136–138) (Tabel Tambahan 2, tersedia online di
www.fertstert.org). Dalam hal ini, juga logis untuk mengantisipasi efek yang lebih besar
pada dismenore dibandingkan dengan gejala nyeri lainnya, seperti dispareunia
mendalam dan nyeri nonmenstruasi.(12), karena ini adalah respon klinis yang biasa
diamati ketika menggunakan perawatan hormon pada umumnya. Selain itu, estrogen-
progestin dan progestin sangat mengurangi atau bahkan menghilangkan menstruasi,
sehingga membatasi nyeri menstruasi dengan definisi.

Estrogen-progestin dan progestin, mirip dengan semua obat lain untuk endometriosis,
menekan, tetapi tidak menyembuhkan, fokus ektopik. Konsekuensinya, efeknya
dipertahankan selama digunakan, tetapi gejala umumnya berulang setelah penghentian
pengobatan. Ini seharusnya tidak dianggap sebagai demonstrasi ketidakcukupan.
Sebagian besar gangguan peradangan kronis pada manusia dikendalikan, bukan
disembuhkan, oleh obat-obatan. Sebagai akibatnya, pengobatan medis pasca operasi
harus dilakukan untuk jangka waktu yang lama, bahkan selama bertahun-tahun atau
sampai mencari kehamilan, dan tidak selama beberapa bulan.(139–142).

Mengenai pencegahan kekambuhan lesi, bukti kuat ada pada efek pencegahan kontrasepsi
oral pada reformasi endometrioma setelah eksisi bedah. Sebuah meta-analisis berdasarkan
hasil tiga studi kohort dan satu RCT menunjukkan risiko 8 kambuhnya endometrioma
dalam jangka panjang '' selalu '' pengguna OC dibandingkan dengan risiko 34 'pada
pengguna OC' 'tidak pernah' ' (dikumpulkan OR 0,12, 95 CI 0,05-0,29). Pengguna yang
pernah 'berada dalam risiko jangka menengah, dengan hubungan langsung dengan durasi
penggunaan OC(143), sekali lagi sejalan dengan hipotesis pengembangan enometriometri
dari corpora lutea (88).

Tiga studi kohort yang lebih baru mengkonfirmasi hasil di atas (63, 144, 145) (Tabel 3
[63, 144–149]). Secara khusus, selama 5 tahun tindak lanjut, Ouchi et al.(144)
mengidentifikasi endometrioma berulang pada 50 wanita yang tidak menggunakan
perawatan medis setelah operasi, sedangkan tidak ada kekambuhan terdeteksi pada
wanita yang menggunakan kontrasepsi oral berkelanjutan atau dienogest. Seperti yang
dilaporkan sebelumnya(146), tingkat kekambuhan kista endometriotik meningkat
dengan cepat setelah penghentian kontrasepsi oral. Menariknya, Cucinella et al.(63)
tidak mengamati perbedaan yang signifikan dalam efek pencegahan kontrasepsi oral
yang mengandung tiga progestin yang berbeda, yaitu desogestrel, gestodene, dan
dienogest, sehingga menegaskan bahwa mekanisme yang bertanggung jawab untuk
mencegah kekambuhan endometrioma terletak pada penghambatan ovulasi, secara
independen dari senyawa. melalui mana ini diperoleh.

Data tentang rekurensi lesi dalam pasca operasi jarang dan sulit ditafsirkan (11, 13, 150)
karena berbagai keterbatasan potensial, seperti kemampuan teknis yang berbeda dari ahli
bedah dan radikalitas eksisi lesi, bias publikasi, pengecualian dropout dari analisis, lama
tindak lanjut yang berbeda, dan inkonsistensi dalam pelaporan hasil (132). Semua variabel
ini dapat sangat mempengaruhi tingkat yang dipublikasikan. Menariknya, Donnez dan
Squifle(151) mengamati tingkat kekambuhan lesi yang sangat rendah (4/221, 2) pada wanita
yang menjalani eksisi nodul rektovaskular diikuti dengan pengobatan progestin jangka
panjang dengan penggunaan NETA (5 mg / hari secara oral) dibandingkan dengan yang
(12/60) , 20) diamati pada wanita yang tidak menggunakan NETA karena mereka berusaha
untuk hamil tetapi gagal untuk hamil. Yang penting, pasien yang dioperasi karena nodul
yang dalam dapat menderita kekambuhan jenis lesi lain, seperti endometrioma. (152).

Endometriosis yang dalam dapat menyebabkan stenosis usus atau ureter bahkan
setelah pembedahan eksisi; Oleh karena itu, risiko kekambuhan harus dijaga seminimal
mungkin, terutama pada wanita yang telah menjalani reseksi usus atau reimplatasi
kandung kemih(150). Operasi lini kedua untuk endometriosis berat umumnya lebih
berat daripada operasi primer risiko komplikasi dapat meningkat (153–155). Akibatnya,
meskipun bukti lebih lanjut diperlukan, perawatan medis pasca operasi jangka panjang
harus dipertimbangkan sebagai bagian dari strategi terapi pada semua wanita yang
dioperasikan untuk endometriosis yang dalam, yang tidak segera mencari kehamilan, dan
tidak memiliki kontraindikasi atau intoleransi terhadap estrogen. progestin atau progestin.

Pencegahan Onkologis

Endometriosis dikaitkan dengan peningkatan sedang risiko kanker ovarium epitel (156).
Pooling pasien individu data dari 13 studi kasus-kontrol kanker ovarium dihasilkan dalam
hubungan yang signifikan antara yang dilaporkan sendiri riwayat endometriosis dan risiko
sel jernih (OR 3.05, 95% CI 2.43–3.84), serous tingkat rendah (OR 2.11, 95% CI 1.39–3.20),
dan endometrioid (OR 2.04, 95% CI 1.67–2.48) histotipe. Tidak ada hubungan yang diamati
dengan lendir atau kanker serosa tingkat tinggi atau dengan tumor batas baik subtipe.
Namun, sel jernih (n ¼ 674), serous tingkat rendah (n ¼ 336), dan histotipe endometrioid (n
¼ 1.220) terbentuk sebagian kecil dari seluruh sampel penelitian (2.230 / 7.911, 28,2%)
kanker ovarium invasif. Ini menjelaskan satu-satunya peningkatan terbatas pada risiko
kanker invasif keseluruhan (OR 1,46, 95% CI 1,31-1,63).
Temuan di atas baru-baru ini dikonfirmasi dalam Studi kohort Denmark nasional (157)
menunjukkan signifikan hubungan antara diagnosis klinis endometriosis dan risiko kanker
ovarium (rasio kejadian terstandarisasi [SIR] 1,34, 95% CI 1,16-1,55), terutama disebabkan
oleh sel jernih (SIR 3,64, 95% CI 2,36-5,38) dan endometrioid (SIR 1,64, 95% CI 1,09-2,37)
histotipe. Risiko berlebih juga diamati terutama untuk kanker endometrium tipe I (SIR 1,54,
95% CI 1.20–1.96).

Menurut model dualistik karsinogenesis ovarium yang direvisi (158), tumor tipe I dibagi
menjadi tiga kelompok, yaitu: 1) tumor terkait endometriosis; 2) karsinoma serosa tingkat
rendah; dan 3) karsinoma mucinous dan Brenner ganas tumor. Kelompok tumor terkait
endometriosis termasuk karsinoma endometrioid, sel jernih, dan seromucinous. Para
pendukung model baru ini mempertimbangkan hal itu tumor tipe I menyebabkan 10% dari
semua kematian karena kanker ovarium. Oleh karena itu, upaya untuk modalitas
penyaringan potensial di masa depan harus terkonsentrasi pada tumor tipe II, yang
menyebabkan sisanya 90% kematian (158). Berdasarkan penilaian kritis tinjauan literatur
yang komprehensif, keseimbangan antara potensi manfaat dan bahaya skrining untuk dan
bedah preventif pengobatan endometriosis dengan tujuan mengurangi kematian yang
disebabkan oleh kanker ovarium terkait penyakit memiliki telah dianggap tidak
menguntungkan saat ini (159).

Di sisi lain, penggunaan OC jangka panjang tampaknya memberikan perlindungan yang

cukup terhadap insiden ovarium epitel kanker. Pengumpulan data dari empat kasus-kontrol
berbasis populasi studi menunjukkan hampir 80% pengurangan risiko di wanita dengan
endometriosis yang menggunakan kontrasepsi oral selama 10 tahun atau lebih (OR 0,21,
95% CI 0,08-0,58) (160). Ini berarti bahwa risiko kanker ovarium pada wanita dengan
endometriosis yang digunakan OC selama lebih dari satu dekade secara substansial kurang
dari itu pada wanita tanpa endometriosis yang tidak menggunakan kontrasepsi oral.

Selain itu, penurunan global dalam tingkat kematian akibat kanker ovarium yang diamati
selama dua dekade terakhir sebagian besar disebabkan oleh tetap adanya efek
perlindungan kontrasepsi oral selama bertahun-tahun setelah penghentian penggunaan.
(161). Oleh karena itu, salah satu tujuan penggunaan kontrasepsi oral jangka panjang pada
wanita dengan endometriosis, selain pembatasan kekambuhan gejala dan lesi, adalah
kemoprevensi kanker ovarium.(160).

DIAGNOSIS NON-SURGIS, PERAWATAN MEDIS EMPIRIS, DAN POSISI MASYARAKAT

ILMIAH INTERNASIONAL

Ini adalah prinsip klinis bahwa laparoskopi tetap menjadi standar kriteria untuk
diagnosis endometriosis. Keyakinan ini didasarkan pada demonstrasi bahwa darah dan
biomarker urin, serta kombinasi dari tes noninvasif, memiliki nilai diagnostik
terbatas(162–164). Namun, meskipun ini berlaku untuk endometriosis peritoneum
superfisial, ada bukti kuat dan kesepakatan internasional bahwa endometrioma ovarium
dan lesi endometriotik yang dalam dapat dideteksi secara akurat dengan menggunakan
ultrasonografi transvaginal.(165, 166). Ini penting ketika merenungkan terapi empiris
dengan estrogen-progestin dan progestin tanpa laparoskopi 'diagnostik' sebelumnya.
Dalam hal ini, konsep itu sendiri diagnosis endometriosis harus dibatasi pada modalitas
nonsurgical(167). Faktanya, laparoskopi untuk tujuan diagnostik saja saat ini tidak lagi
dibenarkan dalam praktik klinis standar, karena lesi yang diidentifikasi pada operasi
biasanya dirawat pada kesempatan yang sama. Oleh karena itu, ketika pembedahan
tidak segera wajib, seperti pada pasien dengan stenosis usus yang berhubungan
dengan gejala subkutan, stenosis ureter, endometrioma besar(21), atau massa kistik
ovarium dengan penampilan ultrasonografi yang meragukan, penghindaran laparoskopi
sebelum memulai pengobatan untuk nyeri dapat dengan aman dipertimbangkan pada
wanita yang tidak mencari kehamilan (17).

Ketika opsi semacam itu didiskusikan dengan pasien, pedoman yang dikeluarkan oleh
Perhimpunan Ilmiah Utama harus dipertimbangkan. American College of
Obstetriciansdan Ginekolog (ACOG) (19), merekomendasikan USG transvaginal sebagai
teknik pilihan untuk diagnosis lesi ovarium dan lesi dalam, menyarankan siklik atau
kontrasepsi oral berkelanjutan sebagai obat lini pertama untuk gejala nyeri dan, jika gagal,
menunjukkan obat penekan lini kedua atau laparoskopi untuk diagnosis pasti.

Perhimpunan Ahli Obstetri dan Ginekolog dari Can-ada (SOGC) (20)

merekomendasikan anamnesis dan pemeriksaan fisik (H&P) ditambah ultrasonografi
transvaginal sebagai modalitas diagnostik lini pertama, dengan investigasi tambahan
dalam kasus lesi yang dalam yang melibatkan usus atau kandung kemih. Laparoskopi
diindikasikan untuk tujuan terapeutik, bukan diagnostik, tujuan, dan terapi medis empiris
yang direnungkan dengan modalitas yang serupa dengan yang diusulkan oleh ACOG.

Masyarakat Eropa untuk Reproduksi dan Embriologi Manusia merekomendasikan modalitas

diagnostik nonsurgical yang serupa dengan SOGC, dan, meskipun mengkonfirmasikan
laparoskopi sebagai standar kriteria untuk diagnosis, ia juga menyatakan bahwa itu tidak
selalu diperlukan sebelum perawatan pada pasien dengan sugesti H&P. endometriosis (22).
American Society for Reproductive Medicine (ASRM) merekomendasikan laparoskopi
sebelum memulai pengobatan yang terkait dengan efek samping penting (21). Meskipun
tidak dinyatakan secara formal, estrogen-progestin dan progestin mungkin tidak
dimasukkan di antara obat yang terkait dengan efek samping utama. Perawatan medis
empiris direnungkan pada wanita dengan dugaan lesi peritoneum superfisial.

Diagnosis dini dan laparoskopi tidak identik, dan keterlambatan diagnostik yang sering
dilaporkan mungkin bukan hanya karena kurangnya visualisasi panggul langsung (17).
Konsensus internasional ada pada penggunaan segera estrogen-progestin atau
progestin pada wanita dengan H&P dan temuan ultrasonografi yang menunjukkan
endometriosis simptomatik. Selain itu, panel internasional pasien dan profesional baru-
baru ini memasukkan terapi empiris dengan estrogen-progestin dan progestin tanpa
laparoskopi 'diagnostik' wajib sebelumnya di antara serangkaian 17 rekomendasi utama
untuk pengelolaan wanita dengan endometriosis.(168). Laparoskopi harus dibatasi
pada nonresponders, mereka yang memiliki kontraindikasi terhadap estrogen-progestin
dan pro-gestin atau tidak menoleransi mereka, dan mereka yang memiliki indikasi
bedah khusus di atas atau yang mencari konsepsi alami. Diagnosis endometriosis
nonsurgical yang andal mungkin dilakukan(167, 169) dan harus dikejar.

SISTEM STRATIFIKASI RISIKO TIGA BERBASIS LESI DAN PENDEKATAN

FARMAKOLOGI TEPAT: PROPOSAL UNTUK PERAWATAN INDIVIDUALISASI
Bentuk endometriotik saat ini dikategorikan sebagai peritoneum superfisial, ovarium kistik,
dan infiltrasi dalam. Kategorisasi ini umumnya membedakan lesi tidak hanya dari patologis,
tetapi juga dari perspektif klinis. Data dari tindak lanjut laparoskopi yang dilakukan dalam
kerangka RCT, menunjukkan bahwa bentuk peritoneum superfisial cenderung
berkembang, bahkan ketika tidak diobati, pada kurang dari sepertiga wanita. (17).
Selain itu, endometriosis dini, ketika bergejala, biasanya berespons baik terhadap
pengobatan dengan estrogen-progestin dan progestin, dan operasi lini pertama
umumnya sangat sederhana dan aman dalam kondisi ini. Endometrioma ovarium, tanpa
adanya lesi yang dalam bersamaan, cenderung dikaitkan dengan nyeri yang dapat
ditangani. Formasi kistik ini dapat meningkat dengan cepat dalam ukuran(88), sering
berulang, dan dapat mengganggu kesuburan secara substansial. Pengangkatan
mereka biasanya membutuhkan kemampuan bedah standar, dan komplikasi
perioperatif jarang terjadi. Lesi penyaringan yang paling dalam, meskipun umumnya
tidak progresif(170), Berhubungan dengan gejala nyeri parah. Dampaknya pada
kemungkinan konsepsi tidak ditentukan(171, 172), tetapi eksisi radikal membutuhkan
pengetahuan yang memadai tentang anatomi retroperitoneal dan kompetensi teknis di
atas standar. Tim bedah multidisiplin termasuk ahli bedah usus dan ahli urologi kadang-
kadang disarankan. Namun demikian, komplikasi jangka pendek dan menengah relatif
sering dan kadang-kadang parah.

Menurut pertimbangan di atas, sistem strata risiko tiga tingkat harus dipertimbangkan
ketika mempertimbangkan opsi perawatan yang berbeda. Pasien dengan superfisial
endometriosis peritoneum merupakan kelompok risiko rendah, mereka yang dengan
endometrioma ovarium merupakan kelompok risiko menengah, dan mereka yang
memiliki lesi infiltrasi dalam merupakan kelompok risiko tinggi. Lesi endometriotik yang
berbeda sering hidup berdampingan, tetapi bentuk yang paling parah ini menentukan
kategorisasi risiko. Sistem pengelompokan risiko tersebut dapat membantu dalam
pengambilan keputusan mengenai perawatan medis dengan penggunaan estrogen-
progestin dan progestin juga, asalkan tidak ada indikasi klinis absolut seperti yang
dijelaskan di atas.

Masalah yang sering muncul berkaitan dengan diameter endometrioma di atas yang
pembedahan dianggap wajib. Pedoman masyarakat ilmiah tidak konsisten, dengan batas
dari 3 cm(19, 20) hingga 5 cm (173) dan referensi untuk kista besar tanpa cutoff spesifik
(21). Memang, hubungan yang signifikan antara ukuran endometrioma dan risiko kanker
ovarium diamati hanya untuk kista yang lebih besar dari 9 cm.(174). Dengan tidak adanya
temuan sonografi yang meragukan, abstain bedah telah dikonfirmasi sebagai alternatif yang
layak pada wanita premenopause dengan endometrioma ovarium dengan diameter tidak
lebih dari 4 cm.(175, 176).

Keamanan keseluruhan estrogen-progestin telah dibuktikan dalam studi kohort yang

besar dan jangka panjang (177–179). Apalagi menurut pedoman AS dan Inggris(180–
182), untuk wanita yang tidak merokok yang sehat di atas usia 40 tahun, usia sendiri
bukan merupakan kontraindikasi untuk penggunaan kontrasepsi hormonal kombinasi
(183, 184). Oleh karena itu, estrogen-progestin harus lebih disukai sebagai terapi medis
lini pertama pada wanita berisiko rendah dan menengah. NETA dapat memberikan efek
yang tidak menguntungkan pada profil lipid(52, 82), dan dienogest dapat merusak
mineralisasi tulang (72, 185). Selain itu, perdarahan yang tidak menentu mungkin lebih
sulit untuk dikelola dengan progestin daripada dengan estrogen-progestin.
Mempertimbangkan bahwa terapi medis mungkin diperlukan selama bertahun-tahun,
progestin sebagai pengobatan lini pertama mungkin dicadangkan untuk wanita berisiko
tinggi (mereka yang memiliki lesi penyaringan mendalam), di samping mereka yang
memiliki kontraindikasi atau intoleransi terhadap estrogen-progestin.

Akhirnya, estrogen-progestin dan progestin dapat digunakan secara bertahap. Salah

satu keuntungan dari estrogen-progestin yang digunakan secara siklis adalah bahwa
mereka tidak dianggap secara ketat sebagai "terapi" dalam imajinasi kolektif. Dalam
sebagian besar kasus, wanita menggunakan estrogen-progestin untuk mencegah
kehamilan yang tidak diinginkan. Karena itu, populasi ini dianggap subur dan sehat.
Penggunaan senyawa yang tidak mengidentifikasi penyakit dan yang digunakan
dengan cara yang sama seperti yang dilakukan wanita baik, bersama dengan sikap
yang mendukung dari dokter yang merawat, dapat meyakinkan secara psikologis dan
merupakan bagian integral dari pengobatan, terutama pada wanita remaja. Karena itu,

Ketika estrogen-progestin yang digunakan terus-menerus tidak efektif atau ketika tidak
ditoleransi, pengobatan dengan pro- gestin harus dipertimbangkan. Karena tidak ada
cukup data yang kuat yang menunjukkan keunggulan satu senyawa daripada yang lain,
pilihan pertama harus digunakan NETA secara oral, mengingat profil efektivitas biaya
yang sangat baik. Ketika efek samping terkait NETA tidak dapat ditoleransi dengan baik,
peralihan ke dienogest dapat disarankan. Ketika mengubah dari NETA menjadi dienogest
bukan karena efek samping, tetapi karena ketidakefektifan pada rasa sakit, konseling harus
hati-hati. Faktanya, hanya satu studi yang menyarankan manfaat dienogest pada non-
sponders untuk NETA(127), sedangkan hasil studi komparatif yang lebih baru tidak
mengkonfirmasi perbedaan dalam efek kedua progestin ini (78).

NILAI TERAPI MEDIS DAN KONSEP MANAJEMEN GANGGUAN ENDOMETRIOSIS

MINIMAL

Menurut Komite Praktek ASRM, '' endomitosis harus dipandang sebagai penyakit kronis
yang membutuhkan rencana manajemen seumur hidup dengan tujuan memaksimalkan
penggunaan perawatan medis dan menghindari prosedur bedah berulang '' (21). Beberapa
kata ini secara akurat mensintesis strategi terapi yang optimal untuk wanita dengan
endometriosis simptomatik. Mengandalkan hipotesis saja, serasional mungkin seperti itu
tetapi dengan tidak adanya bukti kuat keunggulan dibandingkan alternatif, dalam
menyarankan operasi sistematis sebagai solusi pasti untuk endometriosis adalah sikap klinis
yang dibebani dengan tanggung jawab. Secara khusus, mendorong perluasan lesi langsung
sejak remaja, kemungkinan akan menyebabkan peningkatan morbiditas, biaya, dan dampak
psikologis dari pengobatan. Hanya temuan meyakinkan dari RCT yang dirancang dengan
memadai yang menunjukkan manfaat pada perkembangan lesi, nyeri kambuh, dan
probabilitas kehamilan jangka menengah dan panjang akan membenarkan pendekatan
seperti itu.

Keputusan tentang pilihan akhir di antara beberapa pilihan perawatan harus dibagi
dengan wanita itu dan harus berdasarkan fakta. Jika ada ketidakpastian(22), mereka
harus dijelaskan secara terbuka dan tidak pernah diberhentikan. Dokter yang merawat
harus menjelaskan secara terperinci semua alternatif terapi yang mungkin, dengan
keuntungan relatif, kerugian, risiko, dan biaya, dan tidak hanya yang dia sukai atau
yang mampu ditawarkannya.(17). Institute of Medicine AS mendefinisikan perawatan
yang berpusat pada pasien sebagai '' memberikan perawatan yang menghormati dan
responsif terhadap preferensi, kebutuhan, dan nilai pasien individu, dan memastikan
bahwa nilai-nilai pasien memandu semua keputusan klinis ''(186).

Obat yang berpusat pada pasien harus dikombinasikan dengan pemberian perawatan
"bernilai tinggi". 'Nilai' perawatan adalah keseimbangan antara manfaat potensial, potensi
bahaya, dan biaya perawatan(187, 188). Dalam hal ini, penggunaan estrogen-progestin dan
progestin harus dianggap sebagai perawatan bernilai tinggi untuk wanita dengan
endometriosis.(17). Data yang kuat sekarang menunjukkan efeknya pada rasa sakit, lesi,
dan risiko kekambuhan. Secara keseluruhan, obat-obatan ini aman dan ditoleransi dengan
baik, terutama dibandingkan dengan obat alternatif untuk endomitosis, seperti agonis GnRH,
antagonis, dan danazol. Estrogen-progestin dan progestin memungkinkan pengendalian
penyakit jangka panjang dengan biaya yang terjangkau. Aspek terakhir ini tampaknya
menghormati kondisi keuangan masing-masing keluarga dan sistem kesehatan nasional
pada umumnya.

Aspek penting terakhir dari perawatan jangka panjang dengan estrogen-progestin dan
progestin adalah pengurangan disebut 'beban pengobatan' (189, 190). Ketika
endometriosis aktif tidak cukup ditekan, di samping beban gejala, pasien mengalami
peningkatan tuntutan untuk mengatur janji temu klinik secara berkala atau mendesak,
penyelidikan pencitraan, dan tes darah. Koordinasi perawatan mereka sendiri rumit
dengan mengambil cuti kerja dan sarat dengan biaya tersembunyi. Wanita juga harus
mengatasi beban psikologis yang terkait dengan rasa takut berada dalam kondisi tidak
stabil dengan potensi komplikasi yang tidak terduga, termasuk operasi. Strategi
terapeutik yang didasarkan pada penggunaan jangka panjang estrogen-progestin dan
progestin memungkinkan '' gangguan minimal ''(191) manajemen, meminimalkan
investigasi dan pengujian, mengurangi kebutuhan untuk kunjungan ginekologis,
mengandung biaya, mengurangi risiko operasi serial, dan membatasi dampak
psikologis pelabelan penyakit.

Terapi masa depan yang dapat secara efektif menyembuhkan endometriosis atau
mengendalikan penyakit tanpa menghambat ovulasi (sehingga memungkinkan
pencarian konsepsi selama pengobatan) sangat diperlukan. Namun, solusi pasti
tampaknya tidak ada di tangan(16). Sementara itu, karena banyak bukti menunjukkan
bahwa efek pada rasa sakit dari berbagai obat saat ini adalah serupa, upaya penelitian
pada senyawa yang sudah tersedia harus lebih berkonsentrasi pada efektivitas obat
(yaitu, apakah satu obat bekerja lebih baik daripada yang lain dalam kehidupan nyata,
yaitu, dalam keadaan non-akhir), daripada kemanjuran (yaitu, mana yang bekerja lebih
baik di bawah kondisi ideal dan sangat terkontrol, seperti dalam RCT)(78, 192). Dalam
skenario seperti itu, kepatuhan pasien dengan rencana perawatan yang disepakati
sangat penting untuk hasil terapi. Akhirnya, penelitian di masa depan pada obat baru
untuk endometriosis harus secara sistematis memasukkan progestin atau estrogen-
progestin sebagai pembanding dan harus dirancang sebagai keunggulan dan tidak lagi
sebagai uji noninferioritas(17). Di luar antusiasme, obat-obatan baru untuk
endometriosis harus terbukti lebih baik daripada yang sudah ada. Dan inilah yang harus
diketahui oleh pasien kami.