Konsumsi kacang dan selai kacang serta risiko kanker paru-paru

dan subtipe nya: Sebuah studi kohort prospektif

Abstrak
Tujuan: Konsumsi kacang dikaitkan dengan penurunan angka kematian terkait kanker,
tetapi bukti hubungan antara asupan kacang dan risiko kanker paru-paru masih terbatas.
Kami menyelidiki hubungan antara asupan kacang total, kacang pohon, kacang tanah, dan
selai kacang dengan risiko kanker paru-paru dan subtipe-nya di Netherlands Cohort Study.

Bahan dan metode: Pada tahun 1986, kebiasaan diet dan gaya hidup dari 120.852
partisipan, berusia 55-69 tahun, diukur dengan kuesioner. Setelah 20,3 tahun masa tindak
lanjut, 3720 anggota subkohort dan 2.861 kasus kanker paru dimasukkan dalam analisis
kohort kasus multivariabel.

Hasil: Jumlah asupan kacang tidak berhubungan bermakna dengan risiko kanker paru total
pada pria atau wanita. Untuk karsinoma sel kecil, hubungan terbalik yang signifikan dengan
asupan kacang total diamati pada pria setelah mengontrol kebiasaan merokok rinci (HR
(95% CI) untuk 10+ g / hari vs. nonkonsumen: 0,62 (0,43-0,89), p-trend : 0,024). Hubungan
terbalik dengan karsinoma sel kecil juga ditemukan untuk kacang pohon dan asupan kacang
pada pria dalam analisis kontinu (HR (95% CI) per kenaikan 5 g / hari: masing-masing: 0,70
(0,53-0,93) dan 0,93 (0,88-0,98)) . Untuk subtipe kanker paru-paru lainnya, tidak ada
hubungan signifikan yang terlihat pada pria. Asupan kacang tidak terkait dengan risiko
subtipe kanker paru-paru pada wanita, dan tidak ada hubungan yang ditemukan untuk selai
kacang pada kedua jenis kelamin.

Kesimpulan: Peningkatan asupan kacang mungkin berkontribusi pada pencegahan

karsinoma sel kecil pada pria. Tidak ada hubungan signifikan yang ditemukan pada pria
untuk subtipe lain atau kanker paru total, pada wanita, atau untuk asupan selai kacang.

Kata kunci: Studi kelompok; Kanker paru-paru; Gila; Selai kacang; Kacang kacangan;
Pencegahan.

1. Perkenalan
Pada 2012, 1,8 juta orang didiagnosis kanker paru-paru
di seluruh dunia, yang menyumbang 13% dari semua diagnosis kanker [1]. Tingkat
kelangsungan hidup kanker paru-paru masih rendah, meskipun telah ada kemajuan dalam
pendeteksiannya
dan pengobatan: tingkat kelangsungan hidup 5 tahun di AS adalah 18% secara total
kanker paru-paru dan 4% untuk kanker paru-paru lanjut [2]. Sayangnya,
minimal 50% dari pasien didiagnosis saat sudah lanjut
stadium penyakit [2].
Faktor penyebab utama kanker paru-paru adalah merokok.
Faktor lain, seperti usia, jenis kelamin, suku, penyakit paru-paru, lingkungan dan
eksposur pekerjaan, dan faktor genetik juga dapat mempengaruhi paru-paru
risiko kanker, serta pola makan [3,4]. Kacang baru-baru ini dihipotesiskan
untuk melakukan aktivitas kanker-kemopreventif karena efek antioksidan dan anti-inflamasi
[5]. Beberapa penelitian memiliki
mendemonstrasikan asosiasi kebalikan dari asupan kacang dengan yang berhubungan
dengan kanker
kematian [6–9]. Namun demikian, bukti mengenai hubungan antara
konsumsi kacang dan risiko kanker paru dibatasi pada tiga kelompok [10-12]
dan tiga studi kasus-kontrol [12-14], dan tidak meyakinkan.
Dalam dua studi kohort, konsumsi kacang tidak secara signifikan dikaitkan dengan risiko
kanker paru [10,11]. Studi kohort ketiga, NIHAARP, mengamati hubungan terbalik antara
frekuensi konsumsi kacang
dan risiko kanker paru-paru di tiga subtipe histologis utama [12]. Dalam sebuah
menyertai studi kasus-kontrol Italia, frekuensi konsumsi kacang
juga secara signifikan dikaitkan dengan penurunan risiko kanker paru [12].
Dua studi kasus kontrol lainnya tidak menemukan efek konsumsi kacang
frekuensi, konsumsi kacang tanah, atau konsumsi selai kacang di paru-paru
risiko kanker [13,14].
Baru-baru ini, kami mengamati asosiasi terbalik yang tidak signifikan antara
kepatuhan terhadap diet Mediterania dan risiko kanker paru-paru [15].

Konsumsi kacang tampaknya berkontribusi pada efek perlindungan ini, khususnya

pada pria, tetapi tidak dipelajari secara menyeluruh. Oleh karena itu, dalam tulisan ini, kami
menyelidiki secara rinci hubungan antara total nut, tree nut, peanut,
serta konsumsi selai kacang dan risiko kanker paru-paru pada pria dan
wanita di Netherlands Cohort Study (NLCS). Selain itu, kami memeriksa apakah hubungan
ini berbeda di antara empat histologis utama
subtipe kanker paru-paru (adenokarsinoma, karsinoma sel skuamosa, kecil
karsinoma sel, dan karsinoma sel besar) dan tidak pernah melintasi, bekas, dan
perokok aktif.
2. Bahan-bahan dan metode-metode
2.1. Desain studi dan tindak lanjut kanker
NLCS adalah studi kohort berbasis populasi prospektif Belanda. Di
baseline (September 1986), 58.279 pria dan 62.573 wanita, berusia
55-69, dimasukkan [16]. Para peserta setuju untuk berpartisipasi dengan mengisi dan
mengembalikan kuesioner yang dikirim sendiri tentang diet
dan faktor risiko kanker lainnya. Untuk meningkatkan efisiensi tindak lanjut
dan pengolahan data, diterapkan metode case-cohort dengan menggambar a
subkort acak (n = 5000) dari total kelompok langsung setelahnya
baseline. Orang-tahun berisiko dihitung dalam subkohort, sedangkan
kasus berasal dari seluruh kelompok. NLCS telah disetujui oleh
dewan peninjau kelembagaan Universitas Maastricht dan Organisasi Belanda untuk
Penelitian Ilmiah Terapan.
Informasi status vital dari anggota subkohort diperoleh
dua tahun sekali, dan 100% selesai setelah 20,3 tahun masa tindak lanjut.
Kasus insiden kanker dideteksi melalui catatan keterkaitan dengan
Registri Kanker Belanda dan Registri Patologi Belanda
(PALGA), dengan kelengkapan> 95% setelah masa tindak lanjut
[17,18].
Dalam analisis saat ini, 3720 anggota subkohort dan 2861 insiden
kasus kanker paru-paru (ICD-O-3 kode C34) didiagnosis antara bulan September
1986 dan Desember 2006 dimasukkan setelah menerapkan pengecualian
kriteria: peserta dengan prevalensi kanker (kecuali kanker kulit), dengan
data diet yang tidak konsisten atau tidak lengkap, atau dengan data yang hilang pada
variabel perancu dikeluarkan, seperti kasus dengan non-karsinoma,
kanker paru in situ, atau kanker paru-paru tanpa konfirmasi mikroskopis
(Gambar Tambahan S1).

2.2. Penilaian eksposur

Kuesioner dasar mandiri 11 halaman diukur
faktor makanan dan faktor risiko kanker lainnya, misalnya detail kebiasaan merokok,
aktivitas fisik, dan antropometri. Diet kebiasaan di tahun ini
baseline sebelumnya dinilai dengan menggunakan kuesioner frekuensi makanan (FFQ)
semiquantitative 150 item yang divalidasi [19]. Peserta
diisi seberapa sering mereka mengonsumsi 'kacang tanah', 'kacang lainnya, campuran
kacang' (pohon
kacang), dan 'selai kacang', yang bisa berkisar dari 'tidak pernah atau kurang dari
1x / bulan 'menjadi' 6-7x / minggu '. Peserta juga mengisi nomor
ukuran porsi standar yang mereka konsumsi per asupan. Ukuran porsi standar yang
diasumsikan adalah 28 g untuk kacang pohon dan kacang tanah, dan 15 g per irisan
roti untuk selai kacang. Rata-rata asupan harian dihitung dengan
mengalikan frekuensi asupan dan ukuran porsi. Total asupan kacang adalah
jumlah asupan kacang pohon dan kacang tanah.

2.3. Analisis statistik

Untuk mengevaluasi hubungan antara konsumsi kacang dan risiko
kanker paru total, adenokarsinoma, karsinoma sel skuamosa, sel kecil
karsinoma, dan karsinoma sel besar, kami memperkirakan rasio bahaya (HR)
dan interval kepercayaan 95% (95% CI) menggunakan model bahaya proporsional Cox
yang disesuaikan usia dan multivariabel. Orang-tahun di
subkohort dihitung dari baseline sampai diagnosis kanker, kematian,
emigrasi, mangkir, atau akhir tindak lanjut. Kesalahan standar adalah
dihitung menggunakan penduga sandwich Huber-White yang kuat untuk diperhitungkan
untuk varian tambahan yang diperkenalkan dengan pengambilan sampel dari keseluruhan
kelompok [20]. Sisa Schoenfeld, plot kelangsungan hidup log-log, dan kovariat yang
bervariasi waktu digunakan untuk menguji asumsi bahaya proporsional, yang dipenuhi untuk
variabel paparan. Jika asumsi itu
dilanggar untuk perancu, kovariat yang bervariasi waktu dimasukkan dalam
model.
Hubungan antara konsumsi kacang dan selai kacang dan
risiko kanker paru dianalisis pada skala kategoris dan kontinu,
untuk pria dan wanita secara terpisah. Total konsumsi kacang dikategorikan
menjadi 0, 0,1- <5, 5- <10, dan 10+ g / hari, kacang tanah dan selai kacang
konsumsi menjadi 0, 0,1- <5, dan 5+ g / hari, dan asupan kacang pohon menjadi 0
dan 0,1+ g / hari, karena jumlah kasus yang terbatas di lebih tinggi
kategori asupan. Asupan 0 g / hari adalah kategori referensi. Nilai median jenis kelamin per
kategori asupan di subkohort dipasang
sebagai variabel kontinu dalam model regresi untuk melakukan uji tren.
Analisis berkelanjutan dilakukan per 5 g / hari kenaikan.
Kami menjalankan tiga model per paparan kacang untuk mengoreksi yang telah ditentukan
sebelumnya
perancu, yang berbasis literatur dan termasuk dalam model
independen dari pengaruhnya terhadap perkiraan: dalam model yang disesuaikan dengan
usia,
kami menyesuaikan usia pada awal (tahun; berkelanjutan). Pada model merokok
disesuaikan, kami juga menyesuaikan status merokok
(tidak pernah, mantan, arus), frekuensi (n / hari; kontinu, terpusat), dan
durasi (tahun; kontinu, terpusat). Dalam model yang sepenuhnya disesuaikan, kami
juga disesuaikan untuk indeks massa tubuh (BMI; <18,5, 18,5- <25,
25- <30, ≥30 kg / m2
), aktivitas fisik non-pekerjaan (≤30,> 30-
60,> 60-90,> 90 menit / hari), tingkat pendidikan (kejuruan dasar atau lebih rendah (rendah),
menengah atau menengah kejuruan (menengah), kejuruan tinggi atau universitas (tinggi)),
riwayat keluarga kanker paru (ya, tidak),
riwayat bronkitis kronis (ya, tidak), asupan energi harian (kkal / hari;
kontinu), konsumsi alkohol (0, 0.1- <5, 5- <15, 15- <30,
≥30 g / hari), dan skor diet Mediterania (aMED) alternatif tidak termasuk
alkohol dan kacang-kacangan (0–2, 3–4, 5–7 poin). Potensi yang dianggap lainnya
pembaur adalah tinggi badan, penggunaan suplemen gizi, dan riwayat penyakit
tuberkulosis dan asma. Karena variabel tersebut tidak mengubah
Jam dengan ≥10% saat menggunakan prosedur pemilihan bertahap mundur,
mereka tidak dimasukkan dalam model akhir.
Analisis spline kubik terbatas dengan tiga knot tetap pada 0, 5, dan
Asupan kacang 10 g / hari dilakukan untuk mengevaluasi linieritas
hubungan respon pajanan antara asupan kacang dan risiko kanker paru.
Heterogenitas dalam asosiasi dengan asupan kacang di keempat histologis
subtipe kanker paru-paru diuji menggunakan prosedur risiko bersaing [21],
yang memperkirakan kesalahan standar menggunakan metode bootstrap yang dirancang
untuk pendekatan case-cohort [22].
Untuk menyelidiki interaksi berdasarkan faktor risiko kanker dan potensi pengganggu sisa,
kami mengelompokkan asosiasi tersebut dengan merokok
status (tidak pernah, sebelumnya, sekarang) dan frekuensi (1- <20 atau 20+ batang / hari).
Dalam analisis tambahan, kami mengelompokkan hasil berdasarkan BMI
(18,5- <25, ≥25 kg / m2), aktivitas fisik non-pekerjaan
(≤30,> 30-60,> 60-90,> 90 menit / hari), konsumsi alkohol (0,
0,1–15, ≥15 g / hari), tingkat pendidikan (rendah, sedang, tinggi), aMED
skor tidak termasuk alkohol dan kacang-kacangan (0–2, 3–4, 5–7 poin), dan keluarga
riwayat kanker paru-paru (ya, tidak). Peserta dengan BMI <18,5 kg / m2
dikeluarkan dari analisis terakhir, karena jumlah mereka yang terbatas. Interaksi diuji
dengan memasukkan istilah produk silang dalam
model dan melakukan tes Wald.
Dalam analisis sensitivitas, kami mengecualikan dua tahun pertama masa tindak lanjut
untuk menyelidiki potensi penyebab terbalik, dan kami membatasi analisis selai kacang
pada mereka yang asupan selai kacang konstannya
lima tahun sebelum baseline. Untuk menyelidiki potensi pembaur sisa, kami menyesuaikan
asosiasi untuk asupan buah, sayuran,
susu, produk susu, keju, dan daging merah dan olahan sebagai pengganti
skor aMED tidak termasuk alkohol dan kacang-kacangan. Apalagi kacang pohon, kacang
tanah,
dan asupan selai kacang saling disesuaikan dalam analisis tambahan.
Semua analisis dilakukan dalam perangkat lunak Stata 14 (StataCorp. 2015.
College Station, TX). Nilai-P diuji dua sisi, dengan nilai <0,05 dianggap signifikan secara
statistic

Tabel 1 Karakteristik dasar (rata-rata (SD) atau%) dari anggota subkohort dan kasus kanker
paru di Dutch Cohort Study. 1986-2006.
3. Hasil
Karsinoma sel skuamosa adalah paru-paru yang paling sering didiagnosis
subtipe kanker pada pria (38,7%), diikuti oleh adenokarsinoma (22,2%).
Pada wanita, subtipe yang paling sering didiagnosis adalah adenokarsinoma
(33,5%), diikuti oleh karsinoma sel skuamosa (23,2%) (Tabel 1).
Histologi tidak spesifik pada 7,2% dan 9,4% pria dan wanita
kasus, masing-masing.
Rata-rata asupan kacang total (SD) adalah 7,1 (13,1) g / hari di paru-paru pria
kasus kanker, yang agak lebih rendah dibandingkan subkohort (7,9
(13,7) g / hari) (Tabel 1). Pada wanita, mean (SD) total asupan kacang dalam
kasus adalah 4,9 (10,8) g / hari, yang sedikit lebih tinggi daripada di
subkohort (4.4 (8.5) g / hari). Pada pria, median (IQR) total asupan kacang
adalah 2,0 (0,0–8,5) pada kasus kanker paru dan 2,8 (0,0–9,0) pada subkohort
anggota. Pada wanita, nilai-nilai ini adalah 1,0 (0,0-4,9) dan 1,6 (0,0-4,9),
masing-masing. Kacang pohon, kacang tanah, dan selai kacang pun terus dikonsumsi
rata-rata, lebih rendah pada kasus pria dibandingkan pada subkohort. Dalam kasus wanita,
pohon
Asupan kacang dan selai kacang agak lebih rendah dibandingkan subkohort, sedangkan
asupan kacang tanah lebih tinggi.
Mengenai karakteristik dasar lainnya (Tabel 1), kasus laki-laki adalah,
rata-rata, lebih tua dari anggota subkohort, sedangkan kasus perempuan
lebih muda. Hanya 13,6% dari anggota subkohort laki-laki yang tidak pernah
merokok. Kasus lebih sering terjadi pada mantan atau perokok aktif, lebih sering
melaporkan riwayat keluarga positif kanker paru-paru, mengonsumsi lebih banyak alkohol,
dan memiliki skor aMED yang lebih rendah (tidak termasuk alkohol dan kacang-kacangan)
daripada
anggota subkohort. Selain itu, kasus wanita, kecuali kasus karsinoma sel kecil, lebih sering
dilaporkan memiliki riwayat bronkitis kronis dan pernah
asupan energi harian rata-rata yang lebih tinggi daripada subkohort. Selanjutnya,
kasus, kecuali kasus adenokarsinoma wanita, lebih sering lebih rendah
berpendidikan daripada anggota subkohort.
Asosiasi disesuaikan usia dan multivariabel antara kacang
konsumsi dan risiko kanker paru total disajikan pada Tabel 2. Dalam
analisis yang disesuaikan usia, hubungan terbalik yang signifikan secara statistik dengan
risiko kanker paru total ditemukan untuk kacang total, kacang pohon, dan kacang tanah
pada pria, dan asosiasi terbalik yang tidak signifikan secara statistik pada wanita.
Untuk asupan selai kacang, asosiasi terbalik yang tidak signifikan diamati pada kedua jenis
kelamin. Saat juga menyesuaikan untuk merokok
status, frekuensi, dan durasi, sebagian besar asosiasi menjadi lebih lemah.
Setelah penyesuaian penuh, asosiasi semakin melemah, dan beberapa
menjadi positif pada wanita.
Jumlah asupan kacang tidak berhubungan signifikan dengan paru total
risiko kanker pada pria dan wanita (HR (95% CI) selama 10+ g / hari vs. nonkonsumen: 0.83
(0.67–1.04), p-trend: 0.184, dan 0.91 (0.58–1.43), ptrend: 0.720, masing-masing) . Untuk
asupan kacang pohon dan kacang tanah, asosiasi invers yang tidak signifikan ditemukan
pada pria, dan tidak ada hubungan dalam
perempuan. Asupan selai kacang tidak berhubungan dengan kanker paru total
risiko pada kedua jenis kelamin. Meskipun kami tidak menemukan interaksi yang signifikan
antara variabel kacang dan jenis kelamin (interaksi p ≥0.403), kami memilih untuk
melakukannya
menyajikan hasil untuk pria dan wanita secara terpisah karena perbedaan substansial dalam
perkiraan antara jenis kelamin.
Dalam analisis spline kubik terbatas dengan simpul tetap pada 0, 5, dan 10 g
asupan kacang / hari, hubungan respon pemaparan dengan kanker paru total
risiko linier untuk semua variabel kacang pada kedua jenis kelamin (Gbr. 1). Berdasarkan
Akaike Information Criterion (AIC), model fit tidak membaik
saat menggunakan simpul tambahan atau posisi simpul yang berbeda.
Di empat subtipe kanker paru histologis, asosiasi multivariabel yang disesuaikan dengan
asupan kacang sedikit bervariasi dalam kekuatannya.
(Tabel 3), tetapi uji heterogenitas tidak signifikan pada pria dan
wanita (p-heterogenitas = 0,090 dan 0,998, masing-masing).
Table 2 HR yang disesuaikan usia dan jenis kelamin dan multivariabel (dan 95% CI) untuk kanker paru total menurut konsumsi
kacang; NLCS.1986–2006

a. Asupan median di subkohort.

b. Disesuaikan dengan umur (tahun; kontinyu), merokok (status (tidak pernah, sebelumnya, sekarang), frekuensi (n / hari;
kontinu, terpusat), dan durasi (tahun; kontinu, terpusat)).
c. Disesuaikan untuk b dan indeks massa tubuh (<18,5, 18,5- <25, 25- <30, ≥30 kg / m2), aktivitas fisik non-kerja (≤30,> 30-60,>
60-90,> 90 menit / hari), tingkat pendidikan (rendah, sedang, tinggi), riwayat keluarga kanker paru-paru (ya, tidak), riwayat
bronkitis kronis (ya, tidak), asupan energi harian (kkal / hari; kontinu), konsumsi alkohol (0, 0.1- <5, 5- <15, 15- <30, ≥ 30 g /
hari), dan skor diet Mediterania alternatif
tidak termasuk alkohol dan kacang-kacangan (0–2, 3–4, 5–7 poin).
Gambar 1. Kurva regresi nonparametrik untuk hubungan antara risiko kanker paru total dan asupan
kacang total, kacang pohon, kacang tanah, dan selai kacang pada pria dan wanita secara terpisah.
Garis solid mewakili HR yang disesuaikan secara multivariabel; garis putus-putus mewakili 95% CI.
HR dihitung menggunakan model spline kubik terbatas dengan tiga knot tetap pada intake 0, 5, dan
10 g / hari, dan disesuaikan dengan umur (tahun; kontinyu), merokok (status (tidak pernah,
sebelumnya, saat ini), frekuensi (n / hari; kontinu, terpusat) dan durasi (tahun; kontinu, terpusat)),
indeks massa tubuh (<18,5, 18,5- <25, 25- <30, ≥30 kg / m2), aktivitas fisik non-pekerjaan (≤30,> 30-
60,> 60-90,> 90 mnt / hari), tingkat pendidikan (rendah, sedang, tinggi), riwayat kanker paru dalam
keluarga (ya, tidak), riwayat bronkitis kronis (ya, tidak ), harian asupan energi (kkal / hari; kontinu),
konsumsi alkohol (0, 0.1- <5, 5- <15, 15- <30, ≥30 g / hari), dan skor diet Mediterania alternatif tidak
termasuk alcohol dan kacang-kacangan (0–2, 3–4, 5–7 poin). Nilai P untuk nonlinieritas total asupan
kacang, kacang pohon, kacang tanah, dan selai kacang adalah 0,143, 0,110, 0,257, dan 0,185 pada
pria, dan 0,888, 0,946, 0,959, dan 0,625 pada wanita, masing-masing

Tabel 3 HR yang disesuaikan multivariabel (dan 95% CI) untuk empat subtipe
histologis kanker paru utama menurut konsumsi kacang; NLCS.1986–2006
 a. Dalam subkohort.
b. Disesuaikan dengan umur (tahun; kontinyu), merokok (status (tidak pernah,
sebelumnya, sekarang), frekuensi (n / hari; kontinu, terpusat), dan durasi (tahun;
kontinu, terpusat)), indeks massa tubuh (<18,5 , 18,5- <25, 25- <30, ≥30 kg / m2),
aktivitas fisik non-kerja (≤30,> 30-60,> 60-90,> 90 menit / hari),
tingkat pendidikan (rendah, sedang, tinggi), riwayat keluarga kanker paru (ya, tidak),
riwayat bronkitis kronis (ya, tidak), asupan energi harian (kkal / hari; berkelanjutan),
konsumsi alkohol (0, 0,1- <5, 5- <15, 15- <30, ≥30 g / hari), dan skor diet Mediterania
alternatif tidak termasuk alkohol dan kacang-kacangan (0–2, 3–4, 5–7 poin) .

Untuk kecil karsinoma sel, hubungan terbalik yang signifikan dengan asupan kacang total
diamati pada pria (HR (95% CI) selama 10+ g / hari vs bukan konsumen: 0.62 (0.43-0.89),
tren-p: 0.024). Untuk adenokarsinoma, sel skuamosa
karsinoma, dan karsinoma sel besar, kecenderungan terbalik yang tidak signifikan dengan
total asupan kacang terlihat pada pria. Dalam analisis berkelanjutan, ditemukan hubungan
yang signifikan (batas) dengan karsinoma sel besar (HR (95% CI) per kenaikan 5 g / hari:
0,95 (0,90–1,00)). Pada wanita, tidak atau hubungan positif yang tidak signifikan dengan
asupan kacang total ditemukan empat subtipe. Untuk asupan kacang pohon, hubungan
terbalik yang tidak signifikan dengan semua subtipe kanker paru diamati pada pria. Secara
terus menerus analisis, peningkatan HR (95% CI) per 5 g kacang pohon / hari adalah 0,70
(0,53-0,93) untuk karsinoma sel kecil. Tidak ada asosiasi yang signifikan ditemukan untuk
asupan kacang pohon untuk empat subtipe pada wanita. Untuk kacang asupan, asosiasi
terbalik yang tidak signifikan dengan semua subtipe kanker paru terlihat pada pria, dan
hubungan terbalik yang signifikan untuk sel kecil

Tabel 4 Total risiko kanker paru menurut asupan kacang total, dalam analisis disesuaikan
multivariabel, dalam stata status merokok dan frekuensi merokok; the Netherlands Cohort
Study. 1986–2006

karsinoma dalam analisis kontinu (HR (95% CI) per kenaikan 5 g / hari:
0,93 (0,88-0,98)). Pada wanita, tidak ada atau asosiasi positif tidak signifikan
ditemukan untuk semua subtipe untuk asupan kacang. Asupan selai kacang pun
tidak secara signifikan terkait dengan subtipe kanker paru-paru pada kedua jenis kelamin.
Stratifikasi hubungan antara asupan kacang total dan paru total
kanker dengan status merokok pada pria menunjukkan asosiasi terbalik yang tidak signifikan
pada tidak pernah perokok, asosiasi terbalik yang signifikan pada mantan
perokok, dan tidak ada hubungan dengan perokok aktif (p-trend: 0.854, 0.007, dan
0,843, masing-masing) (Tabel 4). Untuk meningkatkan kekuatan statistik, keduanya
kategori asupan tertinggi digabung menjadi satu kategori 5+ g / hari
untuk analisis bertingkat ini. Tes interaksi dengan status merokok
signifikan pada pria (p-interaksi: 0,042). Pada wanita, relasinya
antara asupan kacang total dan kanker paru total tidak pernah jelas
perokok, non-signifikan berbanding terbalik pada mantan perokok, dan tidak positif signifikan
pada perokok aktif (tren-p: 0,452, 0,549, dan 0,937,
masing-masing). Uji interaksi tidak signifikan (interaksi-p: 0,387). Setelah stratifikasi lebih
lanjut berdasarkan frekuensi merokok, HR masuk
pria mantan perokok lebih kuat kebalikannya pada perokok ringan (1- <20
rokok / hari) dibandingkan pada perokok berat (20+ batang / hari) (p-interaksi: 0,005). Pada
perokok pria saat ini, tidak ada interaksi yang signifikan berdasarkan frekuensi merokok
(interaksi p: 0.111)
asosiasi terbalik yang lebih kuat terlihat pada perokok ringan. Pada wanita
mantan dan perokok saat ini, tidak ada interaksi dengan frekuensi merokok
ditemukan.
Tabel 5 Risiko karsinoma sel kecil menurut total asupan kacang pada pria, secara
multivariable analisis yang disesuaikan, dalam strata status merokok dan frekuensi merokok;
itu Studi Kelompok Belanda. 1986–2006

a. Disesuaikan umur (tahun; terus menerus), merokok (frekuensi (n / hari; kontinu,

terpusat) dan durasi (tahun; kontinu, terpusat)), massa tubuh indeks (<18,5, 18,5-
<25, 25- <30, ≥30 kg / m2 ), fisik non-pekerjaan aktivitas (≤30,> 30-60,> 60-90,> 90
mnt / hari), tingkat pendidikan (rendah, sedang, tinggi), riwayat kanker paru dalam
keluarga (ya, tidak), riwayat kronis bronkitis (ya, tidak), asupan energi harian (kkal /
hari; kontinu), konsumsi alkohol (0, 0,1- <5, 5- <15, 15- <30, ≥30 g / hari), dan
bergantian
Skor diet Mediterania tidak termasuk alkohol dan kacang-kacangan (0–2, 3–4, 5–7
poin)

Interaksi antara asupan kacang dan karakteristik merokok

juga menyelidiki subtipe kanker paru-paru. Karena rendahnya
jumlah kasus pria tidak pernah merokok, interaksi dengan kebiasaan merokok selama
subtipe diuji dalam skala kontinu. (Garis batas) signifikan
asosiasi terbalik dari asupan kacang total dengan karsinoma sel kecil
diamati pada pria mantan dan perokok aktif, dan lebih kuat, tapi
asosiasi terbalik tidak signifikan pada pria tidak pernah perokok (interaksi p:
0,574) (Tabel 5). Ketika juga dikelompokkan berdasarkan frekuensi merokok,
tidak ada hubungan yang diamati pada pria mantan perokok ringan, dan a
hubungan terbalik yang signifikan pada mantan perokok berat pria (p-interaksi: 0,075). Pada
perokok pria saat ini, asosiasi terbalik yang tidak signifikan ditemukan di kedua strata
frekuensi merokok (interaksi p:
0,332). Untuk karsinoma sel kecil, juga tidak ada interaksi yang signifikan antara frekuensi
merokok dan asupan kacang pohon atau kacang tanah
pada pria mantan dan perokok aktif (data tidak ditampilkan). Asosiasi
dengan resiko karsinoma sel kecil pada pria mantan perokok berat dan pria
perokok ringan dan berat saat ini lebih kuat kebalikan dari kacang pohon
asupan daripada total asupan kacang (data tidak ditampilkan). Untuk asupan kacang tanah,
perkiraan sebanding untuk asupan kacang total ditemukan kapan
Stratifikasi berdasarkan frekuensi merokok pada pria dan mantan perokok
(data tidak ditampilkan). Tidak ada interaksi yang signifikan berdasarkan karakteristik
merokok
ditemukan untuk karsinoma sel kecil pada wanita atau untuk subtipe lainnya
pada kedua jenis kelamin, meskipun jumlah kasus perempuan di setiap strata
frekuensi merokok sangat kecil (data tidak ditampilkan).
Untuk faktor risiko kanker paru-paru yang dipertimbangkan lainnya, kami tidak mengamati
interaksi yang signifikan pada kedua jenis kelamin (Tabel Tambahan S1). Di
analisis sensitivitas, penyesuaian untuk buah, sayur, susu, produk susu,
keju, dan asupan daging merah dan olahan menghasilkan asosiasi yang serupa seperti saat
menyesuaikan skor aMED tidak termasuk alkohol dan kacang-kacangan
(data tidak ditampilkan). Saling penyesuaian untuk kacang pohon, kacang tanah, dan
kacang tanah
asupan mentega juga tidak mengubah perkiraan (data tidak ditampilkan).
Mengecualikan dua tahun pertama masa tindak lanjut tidak mengubah secara penting
memperkirakan, dan tidak membatasi analisis untuk peserta dengan a
asupan selai kacang konstan dalam lima tahun sebelum baseline (data tidak
ditampilkan).

4. Diskusi
Dalam studi kohort prospektif besar ini, peningkatan jumlah kacang, kacang pohon,
dan asupan kacang tanah dikaitkan dengan penurunan yang tidak signifikan
risiko kanker paru-paru pada pria. Hubungan terbalik untuk asupan kacang total pada pria
berbeda secara signifikan di seluruh strata karakteristik merokok, dan itu
terkuat pada tidak pernah dan mantan perokok ringan (1- <20 batang / hari).
Risiko karsinoma sel kecil berkurang secara signifikan pada pria dengan
meningkatkan asupan kacang, setelah mengontrol status merokok, frekuensi,
dan durasi. Hubungan terbalik yang signifikan dengan karsinoma sel kecil di
laki-laki juga dilihat untuk asupan kacang pohon dan kacang tanah dalam analisis
berkelanjutan. Untuk adenokarsinoma, karsinoma sel skuamosa, dan sel besar
karsinoma, asosiasi terbalik tidak signifikan ditemukan untuk semua kacang
eksposur pada pria. Pada wanita, asupan kacang tidak berhubungan dengan resiko
kanker paru-paru, maupun subtipe nya. Selai kacang juga tidak terkait
dengan risiko kanker paru-paru pada kedua jenis kelamin.
Berbeda dengan penelitian kami, tidak ada hubungan antara asupan kacang dan paru-paru
risiko kanker ditemukan dalam Studi Kesehatan Advent, meskipun tidak ada perkiraan yang
dilaporkan [10]. Dalam pemeriksaan kanker paru-paru COSMOS
studi, hubungan terbalik yang tidak signifikan diamati antara berat
perokok [11]. Namun, studi kohort ini memiliki ukuran sampel yang kecil dan
periode tindak lanjut yang relatif singkat, dan tidak dikelompokkan berdasarkan jenis kelamin
atau
subtipe histologis.
Studi kohort ketiga, NIH-AARP, dengan 18.533 insiden paru-paru
kasus kanker menemukan hubungan terbalik yang signifikan antara frekuensi konsumsi
kacang dan risiko adenokarsinoma, karsinoma sel skuamosa, dan karsinoma sel kecil pada
kedua jenis kelamin digabungkan, setelah mengontrol karakteristik merokok [12]. Mereka
juga mengamati itu
perokok ringan dapat memperoleh manfaat paling banyak dari konsumsi kacang yang lebih
tinggi, dan
Analisis sensitivitas menunjukkan bahwa asupan kacang mungkin paling protektif
melawan karsinoma sel kecil. Lebih lanjut, penulis menyatakan bahwa asosiasi serupa
ditemukan pada pria dan wanita. Hasil ini sebagian besar
sesuai dengan temuan kami, meskipun kami mengamati perbedaan substansial antara jenis
kelamin, dan asosiasi terbalik yang tidak signifikan untuk
adenokarsinoma dan karsinoma sel skuamosa pada pria. Yang terakhir mungkin
dijelaskan oleh kekuatan statistik yang lebih tinggi di NIH-AARP.
Dalam studi kasus kontrol Italia yang menyertai, konsumsi kacang
frekuensi juga secara signifikan dikaitkan dengan penurunan paru
risiko kanker [12]. Sebuah studi kasus-kontrol Hawaii tidak menemukan hubungan
antara asupan kacang dan selai kacang dan risiko kanker paru-paru [14], dan
Studi kasus-kontrol lain di Italia juga mengamati tidak ada efek frekuensi konsumsi kacang
pada risiko kanker paru [13].
Dalam penelitian kami, hubungan antara asupan kacang dan risiko kanker paru-paru
berbeda secara substansial antara jenis kelamin. Ini mungkin dijelaskan oleh
rata-rata asupan kacang pada wanita (4,4 g / hari) dibandingkan pada pria (7,9 g / hari).
Hanya satu kohort lain [12] dan dua studi kasus kontrol [12,14] melakukan analisis
bertingkat jenis kelamin, dan mengamati tidak ada perbedaan antara
pria dan wanita. Karena penelitian ini tidak melaporkan mean khusus jenis kelamin
asupan kacang, sulit untuk membandingkannya dengan penelitian kami.

Penjelasan lain yang mungkin untuk perbedaan yang diamati antara pria dan wanita
mungkin sisa perancu oleh karakteristik merokok atau hormonal
mekanisme yang mungkin berkontribusi pada karsinogenesis paru [23,24]. Karena tidak ada
penjelasan yang jelas untuk perbedaan yang diamati,
Diperlukan penelitian tambahan yang menyelidiki perbedaan jenis kelamin dalam hubungan
antara asupan kacang dan risiko kanker paru.
Hubungan terbalik dengan asupan kacang pada pria paling kuat untuk yang kecil
karsinoma sel, setelah mengontrol kebiasaan merokok. Temuan ini
penting, karena karsinoma sel kecil ditandai dengan sifatnya yang cepat
pertumbuhan dan penyebaran metastasis awal [25]. Apalagi memiliki yang terkuat
hubungan dengan merokok dari semua subtipe [26-28].
Untuk kanker paru-paru total dan karsinoma sel kecil, hubungan terbalik dengan asupan
kacang total pada pria paling kuat tidak pernah dan sebelumnya.
perokok. Selain itu, untuk kanker paru-paru total, asosiasi terbalik adalah
lebih kuat pada perokok ringan dibandingkan pada perokok berat. Pembalikan yang lebih
kuat
hubungan pada perokok ringan (1-20 batang / hari) juga diamati di
NIH-AARP [12]. Penjelasan yang mungkin untuk observasi ini adalah
jumlah antioksidan yang tinggi dalam kacang-kacangan, mis. vitamin E, selenium,
proanthocyanidins, flavonoid, resveratrol, dan karotenoid [29,30]. Di sebuah
percobaan crossover, suplementasi almond secara signifikan mengurangi biomarker stres
oksidatif dan meningkatkan pertahanan antioksidan pada pria
merokok 5-20 batang / hari [31]. Oksigen reaktif dalam jumlah besar
spesies yang dihasilkan oleh perokok berat (20+ batang / hari) mungkin melebihi kapasitas
antioksidan kacang-kacangan, mungkin menjelaskan yang lebih lemah
asosiasi dalam subkelompok ini. Meskipun demikian, tidak ada penelitian yang menyelidiki
hubungan asupan kacang dengan status oksidasi pada perokok berat.
Apalagi studi in vivo, hewan percobaan, dan manusia secara acak
uji coba terkontrol tidak secara konsisten mengamati efek menguntungkan dari kacang
konsumsi status antioksidan [30].
Mekanisme lain yang dihipotesiskan berkaitan dengan anti-inflamasi
dan efek modulasi kekebalan kacang-kacangan, oleh senyawa seperti α-linolenat
asam, magnesium, L-arginin, flavonoid, dan resveratrol [5,25,32].
Namun demikian, meta-analisis terbaru dari 23 uji klinis acak
menemukan bahwa, dari enam penanda inflamasi, konsumsi kacang saja
secara signifikan mengurangi tingkat molekul adhesi antar sel-1
[32]. Mekanisme potensial lainnya berhubungan dengan pengurangan inisiasi atau promosi
tumor, regulasi perbaikan kerusakan DNA, metabolisme
aktivitas enzim, dan mekanisme hormonal [5,33]. Karena tepat
mekanisme biologis masih belum jelas, penelitian lebih lanjut diperlukan.
Hubungan terbalik (tidak signifikan) antara asupan kacang dan paru-paru
risiko kanker agak lebih kuat untuk asupan kacang pohon daripada kacang tanah
asupan, sedangkan tidak ada hubungan yang diamati untuk asupan selai kacang.
Satu penjelasan yang mungkin untuk perbedaan ini adalah nutrisi yang berbeda
komposisi jenis kacang: kacang tanah, yang merupakan tumbuhan polong-polongan,
mengandung lemak total lebih sedikit dibandingkan almond, hazelnut, dan walnut,
sedangkan
jumlah asam lemak jenuh, protein, karbohidrat, folat, dan
fitosterol lebih tinggi [34,35]. Almond, kacang mete, dan hazelnut
mengandung lebih banyak asam lemak tak jenuh tunggal dibanding kacang tanah, dan
kenari
mengandung lebih banyak asam lemak tak jenuh ganda [35]. Apalagi kacang almond
sumber serat, magnesium, dan kalsium yang lebih baik daripada kacang [35].
Selai kacang yang dijual di Belanda pada 1986 mengandung lebih banyak
vitamin B6, natrium, dan asam lemak terhidrogenasi parsial, dan lebih sedikit
niacin dari kacang [34]. Namun, karena mekanisme yang tepat
Kacang mana yang bisa mengurangi risiko kanker paru-paru belum jelas, kita hanya bisa
berspekulasi tentang perbedaan antara hubungan yang diamati untuk pohon
kacang-kacangan, kacang tanah, dan selai kacang. Selanjutnya frekuensi makanan
kuesioner tidak mencakup pertanyaan tentang konsumsi
subtipe kacang pohon tertentu. Menurut data perdagangan FAO, subtipe kacang pohon
yang diimpor ke Belanda pada tahun 1986 termasuk almond, hazelnut, walnut, dan kacang
mete [36]. Data perdagangan ini memberi
indikasi subtipe kacang pohon yang tersedia di Belanda pada waktu itu. Karena komposisi
nutrisi berbeda antar
subtipe kacang pohon [34], kami merekomendasikan untuk menyelidiki lebih lanjut efek
diferensial mereka pada risiko kanker paru-paru dalam penelitian selanjutnya.

Desain NLCS yang prospektif dan panjang serta lengkapnya

tindak lanjut membuat informasi dan seleksi bias menjadi tidak mungkin. Besar
jumlah kasus memungkinkan kami untuk mengelompokkan hasil berdasarkan empat kanker
paru-paru
subtipe, karakteristik merokok, dan jenis kelamin. Apalagi kami
mampu membedakan asupan kacang pohon, kacang tanah, dan selai kacang.
Keuntungan lain adalah asupan kacang rata-rata yang relatif tinggi dalam penelitian kami
dibandingkan dengan kebanyakan studi kohort lain yang menyelidiki hubungan tersebut
antara asupan kacang dan risiko kanker paru-paru [11,12]. Potensi kelemahan
termasuk pengukuran eksposur tunggal pada awal dan mungkin
kesalahan pengukuran, yang mungkin telah melemahkan hasil kami. Sisa
perancu mungkin merupakan batasan lain, meskipun kami secara ekstensif menyesuaikan
untuk perancu potensial.
Sebagai kesimpulan, studi kohort kami menunjukkan bahwa peningkatan jumlah kacang,
pohon
kacang-kacangan, dan asupan kacang tanah secara signifikan mengurangi risiko kecil
karsinoma sel pada pria, setelah mengontrol kebiasaan merokok secara rinci.
Hubungan terbalik, tetapi tidak signifikan juga terlihat untuk paru total
kanker dan subtipe kanker paru histologis lainnya pada pria. Asupan kacang
tidak terkait dengan risiko kanker paru-paru pada wanita, dan tidak ada hubungan signifikan
yang ditemukan untuk asupan selai kacang pada kedua jenis kelamin. Berdasarkan
keseluruhan bukti dari beberapa studi kohort prospektif yang menyelidiki hubungan antara
konsumsi kacang dan risiko kanker paru,
asupan kacang mungkin terkait dengan penurunan risiko kanker paru-paru
khususnya subtipe karsinoma sel kecil. Mungkin merokok
memodifikasi hubungan ini. Namun, bukti mengenai topik ini masih ada
sangat terbatas dan bukti yang lebih prospektif diperlukan sebelum tegas
kesimpulan bisa ditarik. Selain itu, mekanisme biologisnya tepat
yang menjelaskan hubungan yang diamati harus dijelaskan.

Pendanaan
Pekerjaan ini didukung oleh Dutch Cancer Society [hibah
nomor UM 2015-7860].
Minat yang bersaing
Penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki konflik kepentingan.
Ucapan Terima Kasih
Kami berhutang budi kepada peserta studi ini dan keinginan selanjutnya
terima kasih pendaftar kanker (IKA, IKL, IKMN, IKN, IKO, IKR, IKST, IKW,
IKZ dan VIKC), dan pendaftaran patologi nasional Belanda
(PALGA). Kami juga berterima kasih kepada Dr. A. Volovics dan Dr. A. Kester atas
statistiknya
nasihat; L. Schouten, S. van de Crommert, H. Brants, J. Nelissen, C.
de Zwart, M. Moll, W. van Dijk, M. Jansen, dan A. Pisters untuk bantuan;
dan H. van Montfort, T. van Moergastel, L. van den Bosch, R. Schmeitz
untuk bantuan pemrograman.
Lampiran A. Data tambahan
Materi tambahan terkait artikel ini dapat ditemukan di
versi online, di doi: https: //doi.org/10.1016/j.lungcan.2018.12.018.

Referensi
1) L.A. Torre, F. Bray, R.L. Siegel, J. Ferlay, J. Lortet-Tieulent, A. Jemal, Global cancer
statistics, 2012, CA Cancer J. Clin. 65 (2) (2015) 87–108.
2) R.L. Siegel, K.D. Miller, A. Jemal, Cancer Statistics, CA Cancer J. Clin. 67 (1) (2017)
7–30.
3) P. de Groot, R.F. Munden, Lung cancer epidemiology, risk factors, and prevention,
Radiol. Clin. North Am. 50 (5) (2012) 863–876.
4) C.S. Dela Cruz, L.T. Tanoue, R.A. Matthay, Lung cancer: epidemiology, etiology, and
prevention, Clin. Chest Med. 32 (4) (2011) 605–644.
5) C.A. Gonzalez, J. Salas-Salvado, The potential of nuts in the prevention of cancer,
Br. J. Nutr. 96 (Suppl 2) (2006) S87–94.
6) D. Aune, N. Keum, E. Giovannucci, L.T. Fadnes, P. Boffetta, D.C. Greenwood, S.
Tonstad, L.J. Vatten, E. Riboli, T. Norat, Nut consumption and risk of cardiovascular
disease, total cancer, all-cause and cause-specific mortality: a systematic review and
dose-response meta-analysis of prospective studies, BMC Med. 14 (1) (2016) 207.
7) G.C. Chen, R. Zhang, M.A. Martinez-Gonzalez, Z.L. Zhang, M. Bonaccio, R.M. van
Dam, L.Q. Qin, Nut consumption in relation to all-cause and cause-specific mortality:
a meta-analysis 18 prospective studies, Food Funct. 8 (11) (2017) 3893–3905.
8) G. Grosso, J. Yang, S. Marventano, A. Micek, F. Galvano, S.N. Kales, Nut
consumption on all-cause, cardiovascular, and cancer mortality risk: a systematic
review and meta-analysis of epidemiologic studies, Am. J. Clin. Nutr. 101 (4) (2015)
783–793.
9) P.A. van den Brandt, L.J. Schouten, Relationship of tree nut, peanut and peanut
butter intake with total and cause-specific mortality: a cohort study and metaanalysis,
Int. J. Epidemiol. 44 (3) (2015) 1038–1049.
10) G.E. Fraser, W.L. Beeson, R.L. Phillips, Diet and lung cancer in California
seventhday adventists, Am. J. Epidemiol. 133 (7) (1991) 683–693.
11) P. Gnagnarella, P. Maisonneuve, M. Bellomi, C. Rampinelli, R. Bertolotti, L.
Spaggiari, D. Palli, G. Veronesi, Red meat, Mediterranean diet and lung cancer risk
among heavy smokers in the COSMOS screening study, Ann. Oncol. 24 (10) (2013)
2606–2611.
12) J.T. Lee, G.Y. Lai, L.M. Liao, A.F. Subar, P.A. Bertazzi, A.C. Pesatori, N.D.
Freedman, M.T. Landi, T.K. Lam, Nut consumption and lung Cancer risk: results from
two large observational studies, Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 26 (6) (2017)
826–836.
13) C. Fortes, F. Forastiere, S. Farchi, S. Mallone, T. Trequattrinni, F. Anatra, G. Schmid,
C.A. Perucci, The protective effect of the Mediterranean diet on lung cancer, Nutr.
Cancer 46 (1) (2003) 30–37.
14) M.T. Goodman, J.H. Hankin, L.R. Wilkens, L.N. Kolonel, High-fat foods and the risk
of lung cancer, Epidemiology 3 (4) (1992) 288–299.
15) M. Schulpen, P.A. van den Brandt, Adherence to the Mediterranean diet and risk of
lung cancer in the Netherlands Cohort Study, Br. J. Nutr. 119 (6) (2018) 674–684.
16) P.A. van den Brandt, R.A. Goldbohm, P. van’ t Veer, A. Volovics, R.J. Hermus, F.
Sturmans, A large-scale prospective cohort study on diet and cancer in the
Netherlands, J. Clin. Epidemiol. 43 (3) (1990) 285–295.
17) P.A. Van den Brandt, L.J. Schouten, R.A. Goldbohm, E. Dorant, P.M. Hunen,
Development of a record linkage protocol for use in the Dutch Cancer registry for
Epidemiological Research, Int. J. Epidemiol. 19 (3) (1990) 553–558.
18) R.A. Goldbohm, P.A. van den Brandt, E. Dorant, Estimation of the coverage of Dutch
municipalities by cancer registries and PALGA based on hospital discharge data,
Tijdschr. Soc. Gezondheidsz. 72 (1994) 80–84.
19) R.A. Goldbohm, P.A. van den Brandt, H.A. Brants, P. van’t Veer, M. Al, F. Sturmans,
R.J. Hermus, Validation of a dietary questionnaire used in a large-scale prospective
cohort study on diet and cancer, Eur. J. Clin. Nutr. 48 (4) (1994) 253–265.
20) D.Y. Lin, L.J. Wei, The robust inference for the cox proportional hazards model, J.
Am. Stat. Assoc. 84 (408) (1989) 1074–1078.
21) S. de Vogel, B.W. Bongaerts, K.A. Wouters, A.D. Kester, L.J. Schouten, A.F. de
Goeij, A.P. de Bruine, R.A. Goldbohm, P.A. van den Brandt, M. van Engeland, M.P.
 Weijenberg, Associations of dietary methyl donor intake with MLH1 promoter
hypermethylation and related molecular phenotypes in sporadic colorectal cancer,
Carcinogenesis 29 (9) (2008) 1765–1773.
22) S. Wacholder, M.H. Gail, D. Pee, R. Brookmeyer, Alternative variance and efficiency
calculations for the case-cohort design, Biometrika 76 (1) (1989) 117–123.
23) J.M. Siegfried, Women and lung cancer: does oestrogen play a role? Lancet Oncol. 2
(8) (2001) 506–513.
24) L.H. Hsu, N.M. Chu, S.H. Kao, Estrogen, estrogen receptor and lung Cancer, Int. J.
Mol. Sci. 18 (8) (2017).
25) G. Hamilton, B. Rath, Smoking, inflammation and small cell lung cancer: recent
developments, Wien. Med. Wochenschr. 165 (19-20) (2015) 379–386.
26) S.A. Khuder, H.H. Dayal, A.B. Mutgi, J.C. Willey, G. Dayal, Effect of cigarette
smoking on major histological types of lung cancer in men, Lung Cancer 22 (1)
(1998) 15–21.
27) B. Pesch, B. Kendzia, P. Gustavsson, K.H. Jockel, G. Johnen, H. Pohlabeln, A.
Olsson, W. Ahrens, I.M. Gross, I. Bruske, H.E. Wichmann, F. Merletti, L. Richiardi, L.
Simonato, C. Fortes, J. Siemiatycki, M.E. Parent, D. Consonni, M.T. Landi, N.
Caporaso, D. Zaridze, A. Cassidy, N. Szeszenia-Dabrowska, P. Rudnai, J.
Lissowska, I. Stucker, E. Fabianova, R.S. Dumitru, V. Bencko, L. Foretova, V.
Janout, C.M. Rudin, P. Brennan, P. Boffetta, K. Straif, T. Bruning, Cigarette smoking
and lung cancer–relative risk estimates for the major histological types from a pooled
analysis of case-control studies, Int. J. Cancer 131 (5) (2012) 1210–1219.
28) C.K. Toh, F. Gao, W.T. Lim, S.S. Leong, K.W. Fong, S.P. Yap, A.A. Hsu, P. Eng,
H.N. Koong, A. Thirugnanam, E.H. Tan, Differences between small-cell lung cancer
and non-small-cell lung cancer among tobacco smokers, Lung Cancer 56 (2) (2007)
161–166.
29) C. Alasalvar, B.W. Bolling, Review of nut phytochemicals, fat-soluble bioactives,
antioxidant components and health effects, Br. J. Nutr. 113 (Suppl 2) (2015) S68–78.
30) P. Lopez-Uriarte, M. Bullo, P. Casas-Agustench, N. Babio, J. Salas-Salvado, Nuts
and oxidation: a systematic review, Nutr. Rev. 67 (9) (2009) 497–508.
31) N. Li, X. Jia, C.Y. Chen, J.B. Blumberg, Y. Song, W. Zhang, X. Zhang, G. Ma, J.
Chen, Almond consumption reduces oxidative DNA damage and lipid peroxidation in
male smokers, J. Nutr. 137 (12) (2007) 2717–2722.
32) Y. Xiao, J. Xia, Y. Ke, J. Cheng, J. Yuan, S. Wu, Z. Lv, S. Huang, J.H. Kim, S.Y.
Wong, E.K. Yeoh, G.A. Colditz, X. Su, Effects of nut consumption on selected
inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized
controlled trials, Nutrition 54 (2018) 129–143.
33) M. Falasca, I. Casari, T. Maffucci, Cancer chemoprevention with nuts, J. Natl. Cancer
Inst. 106 (9) (2014).
34) Stichting Nederlands Voedingsstoffenbestand, NEVO-table. Dutch Food Composition
Table 1986-1987, Nederlands voedingsstoffenbestand, Voorlichtingsbureau voor de
Voeding, The Hague, The Netherlands, 1986.
35) E. Ros, Health benefits of nut consumption, Nutrients 2 (7) (2010) 652–682.
36) Food and Argiculture Organization of the United Nations, FAOSTAT Database,
(2018) (Accessed 20 November 2018), http://www.fao.org/faostat/en/#home.