Hubungan Ekspresi mRNA Gen PD-L1 dan NKG2A dengan

Faktor Prognostik, Stadium, dan Ketahanan Hidup pada

Penderita Melanoma Maligna Tipe Nodular
Ridwan Dwi Saputro1, Kunta Setiaji2, Teguh Aryandono2, Hanggoro Tri
Rinonce3
1Trainee Bedah Onkologi, Departemen Ilmu Bedah, Fakultas Kedokteran,

Kesehatan Masyarakat, dan Keperawatan Universitas Gadjah Mada

2Divisi Bedah Onkologi, Departemen Ilmu Bedah, Fakultas Kedokteran,

Kesehatan Masyarakat, dan Keperawatan Universitas Gadjah Mada

3Departemen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Kesehatan

Masyarakat, dan Keperawatan Universitas Gadjah Mada

Intisari

Latar Belakang: Melanoma maligna memiliki overall survival rate yang

rendah. Regimen kemoterapi sistemik yang digunakan saat ini tidak dapat
meningkatkan overall survival rate, sedangkan studi terbaru membuktikan
bahwa terapi imunoonkologi untuk melanoma dapat meningkatkan overall
survival rate. Diantaranya adalah terapi dengan pemanfaatan immune
checkpoint PD-1/PD-L1 dan NKG2A/HLA-E. Studi terkait imunoonkologi
melanoma di Indonesia masih sangat terbatas.

Objektif: Studi ini menginvestigasi hubungan PD-L1 dan NKG2A dengan

berbagai parameter klinis dan ketahanan hidup pasien melanoma di RSUP dr.
Sardjito, Yogyakarta.
Metode: mRNA dari 32 blok parafin jaringan melanoma, terdiri dari 21
sampel tumor stadium 1-3 (stadium non metastasis) dan 11 sampel tumor
stadium 4 (stadium metastasis) diekstraksi menggunakan GeneAll® Total RNA
Mini Kit. Pengukuran ekspresi PD-L1 dan NKG2A dilakukan menggunakan
GeneAll® Kit. Hasil kemudian dianalisis menggunakan uji Mann-Whitney dan
chi square dengan aplikasi IBM SPSS.

Hasil: Terdapat korelasi yang signifikan antara ekspresi mRNA PD-L1 dan
ekspresi mRNA NKG2A (p value<0,001). Analisis hubungan mRNA PD-L1
dengan stadium melanoma menggunakan uji chi square menunjukkan
korelasi yang signifikan (p value=0,029). Usia pasien, lokasi tumor, diameter
tumor, ketebalan menurut Breslow, nekrosis, invasi limfovaskular,
keterlibatan limfonodi, keberadaan tumor-infiltrating lymphocyte, dan
ketahanan hidup berkorelasi dengan ekspresi mRNA PD-L1 dan NKG2A
tetapi secara statistik tidak signifikan (p value≥0,05).

Konklusi: Terdapat hubungan yang signifikan antara ekspresi mRNA PD-L1

dan stadium klinis. Hal ini dapat menjadi dasar studi lebih lanjut untuk
membentuk kriteria eligibilitas pasien melanoma yang akan menjalani terapi
immune checkpoint yang salah satunya mempertimbangkan stadium klinis
pasien. Hubungan kuat antara ekspresi PD-L1 dan NKG2A membuka
kesempatan studi lebih lanjut untuk mempelajari efektivitas terapi antibodi
monoklonal yang menyasar jaras keduanya. Studi ini memungkinkan prediksi
keberhasilan terapi immune checkpoint yang lebih tepat, sehingga pada
akhirnya dapat meningkatkan overall survival rate pasien melanoma.
Kata Kunci: PD-L1, NKG2A, faktor prognostik, stadium, ketahanan hidup,
melanoma maligna tipe nodular.
LATAR BELAKANG
Melanoma <5% dari kasus kanker kulit, dan
berperan terhadap 75% kematian akibat kanker
kulit. Selama beberapa dekade terakhir, insidensi
melanoma maligna cenderung meningkat (De
Santis et al., 2014). Berdasarkan data dari World
Health Organization (WHO), sebanyak 132.000
melanoma didiagnosis setiap tahun di dunia
(WHO, 2008)
Melanoma adalah kanker yang paling umum
ditemukan pada usia dewasa muda (25-29 tahun)
dan kanker paling umum kedua pada usia 15-29
tahun. Prevalensi melanoma yang tinggi pada
orang dengan usia muda menyebabkan kasus
melanoma menjadi salah satu penyebab utama
dari 10 kematian pada usia muda (Howlader et
al., 2012).
Penelitian metaanalisis terkait laju
ketahanan hidup pasien melanoma metastasis
lanjut, menunjukkan laju ketahanan hidup pasien
selama satu tahun hanya mencapai 25% dengan
median overall survival 6 bulan (Balch et al.,
2013). Pengobatan kemoterapi sistemik
(dacarbazine (DTIC)), dan hydroxyurea adalah
regimen yang disetujui food and drug
administration (FDA) untuk pasien dengan
melanoma tingkat lanjut (Garbe et al., 2016;
Mansfield et al., 2013).
Strategi baru melalui pendekatan
imunoonkologi dengan ipilimumab, nivolumab,
dan pembrolizumab disetujui untuk digunakan
sebagai agen imunoterapi pada melanoma. (La-
Beck et al., 2015).
Blokade pada immunecheckpoint seperti
pada programed cell death -1 (PD-1) maupun
ligannya (PD-L1) atau yang juga dikenal dengan
B7-H1 dan CD274 menunjukkan aktivitas klinis
yang baik pada beberapa tipe tumor solid, uji
preklinik menggunakan anti PD-1 dan vaksin sel
dendritik berhasil memperpanjang kelangsungan
hidup hewan coba dengan melanoma maligna
(Topalian et al., 2014; Farida et al., 2017).
Blokade pada immune checkpoint NKG2A
diduga dapat berpotensi meningkatkan
ketahanan hidup pasien. Pada penelitian
preklinis, inhibisi terhadap NKG2A immune
checkpoint dapat mengembalikan fungsi dari sel
natural killer (NK) dan efektor sel T (Cells et al.,
2018). Anti NKG2A antibodi dengan kombinasi
blokade axis PD-1 diketahui meningkatkan
aktivitas sel NK terhadap beberapa sel tumor dan
mengembalikan fungsi sel T (Vetter et al., 2010).
Penelitian imunoonkologi terhadap PD-L1
dan NKG2A di Indonesia dibutuhkan untuk
mendorong pengembangan
immunoterapi di Indonesia.
TUJUAN PENELITIAN
Penelitian ini bertujuan untuk
mengetahui mengetahui perbedaan
ekspresi mRNA PD-L1 dan NKG2A
pada berbagai faktor prognostik, dan
stadium melanoma maligna tipe
nodular, hubungan antara ekspresi
keduanya, dan hubungan antara
ekspresi keduanya dengan ketahanan
hidup pasien melanoma maligna tipe
nodular.
METODE
Penelitian ini merupakan suatu
penelitian pilot. Sampel yang
digunakan pada penelitian ini berasal
dari kasus melanoma di RSUP dr.
Sardjito, Yogyakarta yang dilakukan
operasi dari Januari 2012 hingga
Desember 2019.
Kriteria inklusi penelitian ini
adalah sampel jaringan melanoma cutis
dari Instalasi Patologi Anatomi RSUP
dr. Sardjito yang subjek atau keluarga
subjeknya bersedia diwawancara.
Kriteria eksklusi penelitian ini adalah
sampel jaringan yang tidak memiliki
data rekam medis yang lengkap, subjek
atau keluarga subjek yang tidak
bersedia diwawancara atau tidak bias
dihubungi, subjek yang sebelumnya
telah mendapat kemoterapi atau
radioterapi, dan sampel jaringan yang
rusak sehingga tidak bisa dianalisis
menggunakan qRT-PCR.
Penelitian dilaksanakan di RSUP
Dr. Sardjito dan Laboratorium Patologi
Anatomi Fakultas Kedokteran,
Kesehatan Masyarakat dan
Keperawatan, Universitas Gadjah
Mada Yogyakarta pada periode
Oktober 2019-Mei 2020.
Terhadap 32 sampel melanoma
maligna yang memenuhi kriteria
inklusi dan eksklusi dilakukan optimasi
reagen, kontrol positif, dan kontrol
negative, Kemudian dilakukan seleksi
berdasarkan histopatologi dan stadium
klinis. Tahap terakhir dilakukan
pemeriksaan PCR terhadap mRNA gen
PD-L1 dan NKG2A.
 TIL dan 8 (25%) subjek tidak
Sampel jaringan melanoma maligna memiliki TIL. Rerata diameter
ukuran melanoma pada subjek
sebesar 29,13 mm. Ulserasi
ditemukan pada 53,1% subjek dan
Optimasi reagen, kontrol positif dan 47,9% tidak memiliki ulserasi.
kontrol negatif Stadium klinis subjek dinilai
berdasarkan staging TNM oleh AJCC
edisi 8. Diketahui 10 sampel (31,25%)
Seleksi berdasarkan histopatologi memiliki stadium klinis 2, 11 sampel
dan stadium klinis (34,38%) memiliki stadium klinis 3,
dan 11 sampel (34,38%) memiliki
stadium klinis 4. Tidak terdapat sampel
melanoma cutis dengan stadium klinis
Pemeriksaan PCR 1.
Delapan subjek (25%) masih hidup
mRNA NKG2A mRNA PD-L1 saat follow up dan 24 subjek (75%)
sudah meninggal.

Hubungan Ekspresi PD-L1 dengan

Ketahanan hidup pasien
Faktor Prognostik, Stadium, dan
melanoma maligna
Ketahanan Hidup Melanoma
Maligna Tipe Nodular
Gambar 1. Alur Penelitian. Dari hasil uji Chi Square
didapatkan adanya korelasi yang
bermakna antara ekspresi PD-L1 dan
HASIL PENELITIAN stadium klinis melanoma (nilai
Pada penelitian ini didapatkan hubungan p=0,029). Melanoma stadium 1-3, dan
yang signifikan antara ekspresi PD-L1 dan 4, keduanya cenderung memiliki
stadium klinis melanoma maligna tipe normoregulasi PD-L1.
nodular dengan uji chi square (nilai
p=0,029), dan didapatkan hubungan yang
Hubungan Ekspresi NKG2A dengan
sangat kuat antara ekspresi PD-L1 dan
Faktor Prognostik, Stadium, dan
NKG2A pada melanoma maligna tipe
Ketahanan Hidup Melanoma
nodular.
Maligna Tipe Nodular
Dari hasil uji Mann-Whitney dan
Chi Square tidak didapatkan adanya
Karakteristik Subjek Penelitian hubungan yang signifikan antara
Tiga puluh dua subjek penelitian yang ekspresi NKG2A dan faktor
memenuhi kriteria inklusi selama periode prognostik. Stadium, dan ketahanan
penelitian diikutkan dalam analisis. hidup melanoma maligna tipe nodular
Nilai rerata usia adalah 61,75 tahun. (nilai p=>0,005).
Mayoritas subjek adalah perempuan
(71,9%), dan sisanya (28,1%) laki-laki. Dari
lokasi penemuan melanoma cutis, diketahui
23 dari 32 subjek (71,9 %) terjadi pada
ekstremitas, 21,9% terjadi di daerah kepala
dan leher, dan 3.1% di tubuh. Sedangkan
Sebagian kecil subjek (3,1%) sampel
melanoma tidak diketahui letaknya di tubuh.
Pada pengukuran Breslow thickness
diketahui 90,6% memiliki ketebalan >4mm,
dan 9,4% berdiameter antara 1,0 s.d. 2,00
mm. Sebanyak 24 (75%) subjek memiliki
 Tabel 1. Karakteristik Subjek Penelitian Tabel 3. Hubungan ekspresi NKG2A
Karakteristik Pasien, n (%) dengan ketahanan hidup
Usia
Mean usia 61,75 tahun
Jenis kelamin
Laki-laki 9 (28,1)
Perempuan 23 (71,9)
Lokasi tumor primer
Badan 1 (3,1)
Subjek dengan normoregulasi
Kepala-leher 7 (21,9)
Ekstremitas 23 (71,9) NKG2A memiliki rerata ketahanan
Tidak diketahui 1 (3,1) hidup yang lebih baik dibanding subjek
Breslow thickness dengan upregulasi NKG2A. Ekspresi
≤ 1 mm 0 (0,0) NKG2A memiliki hubungan yang tidak
1.01– 2.00 mm 6 (18,7) signifikan dengan ketahanan hidup
2.01 – 4.00 mm 0 (0,0)
>4.00 mm 26 (81,3) pasien melanoma maligna tipe nodular
Nekrosis (nilai p=0,273).
Negatif 9 (28,1)
Positif 23 (71,8) Hubungan Ekspresi PD-L1 dan
Mean diameter tumor 29,13 mm NKG2A
Ulserasi
Ada 17 (53,1)
Tidak ada 15 (47,9) Tabel 4. Hubungan ekspresi PD-L1
Tumor-infiltrating lymphocyte dan NKG2A
Ada 24 (75,0)
Tidak ada 8 (25,0)
Stadium klinis
I 0 (0,0)
II 10 (31,2)
III 11 (34,4)
IV 11 (34,4)
Ketahanan hidup
Meninggal 24 (75,0) Hubungan ekspresi PD-L1 dan
Hidup 8 (25,0)
NKG2A dihitung dengan korelasi
Spearman. Koefisien korelasi adalah
Hubungan Ekspresi PD-L1 dengan
0,768. Ekspresi keduanya berkorelasi
Rerata Ketahanan Hidup Pasien
sangat kuat dengan nilai p=<0,001.
Melanoma Maligna Tipe Nodular
PEMBAHASAN
Tabel 2. Hubungan Ekspresi PD-L1 Dengan
Rerata usia pasien subjek saat
Ketahanan Hidup
diagnosis adalah 61,75 tahun, hal ini
berbeda dengan hasil studi oleh
Krasagakis et al pada 2006 yang
mengatakan bahwa rerata usia saat
diagnosis pasien melanoma adalah 57
tahun, dan oleh Lasithiotakis et al pada
Subjek dengan normoregulasi PD-L1 2010 yang mengatakan reratanya
memiliki ketahanan hidup yang lebih baik adalah 50-60 tahun. Populasi berusia
dibanding subjek dengan upregulasi PD-L1. lanjut lebih tidak memperhatikan
Ekspresi PD-L1 memiliki hubungan yang perubahan pada kulit, memiliki tingkat
tidak signifikan dengan ketahanan hidup partisipasi skrining kanker yang lebih
pasien melanoma maligna tipe nodular (nilai rendah, lebih banyak mengalami
p=0,426). melanoma tipe nodular. Melanoma tipe
nodular berkembang secara de novo,
Hubungan Ekspresi NKG2A dengan relatif cepat, dan sering tidak memiliki
Rerata Ketahanan Hidup Pasien tanda dan gejala awal melanoma pada
Melanoma Maligna Tipe Nodular umumnya. (Lasithiotakis, et al; 2010).
 Sebanyak 71,9% subjek adalah
perempuan, dan 28,1% subjek adalah laki-
laki. Wanita memiliki angka kejadian
melanoma yang lebih tinggi dibandingkan
pria, hingga usia 40 tahun. Pada usia 75
tahun, pria memiliki angka kejadian yang 3
kali lipat lebih tinggi dibandingkan wanita.
(Krasgakis et al., 2010).
Hasil studi Obeid et al pada 2016
mengatakan bahwa PD-L1 diekspresikan
pada 72 dari 146 sampel melanoma
metastasis (49%), dari jumlah tersebut, 66
sampel (45%) mengekspresikan PD-L1 pada
≥5% dari sel tumor yang diobservasi, dan 35
sampel (24%) mengekspresikan PD-L1 pada
≥20% sel tumor yang diobservasi.
Hasil studi ini menyatakan bahwa tidak
terdapat hubungan yang signifikan antara
ekspresi PD-L1 pada sel melanoma dan TIL,
hasil ini berlawanan dengan hipotesis
penelitian bahwa ekspresi PD-L1 pada sel
melanoma berasosiasi dengan TIL. Hasil
tersebut juga berlawanan dengan studi Obeid
et al pada 2016 yang menyatakan bahwa
28% sampel melanoma metastasis memiliki
<50 TIL/mm2, 63% memiliki TIL pada
daerah perivaskuler, dan 9% memiliki TIL
difus. Dari ketiga kelompok tersebut,
kelompok perivaskuler dan difus memiliki
ekspresi PD-L1 yang lebih tinggi secara
signifikan dibandingkan dengan kelompok
dengan <50 TIL/mm2.
Hubungan yang tidak signifikan juga
didapatkan dalam analisis hubungan ekspresi
PD-L1 dan usia, stadium, serta keterlibatan
limfonodi pada studi ini. Terdapat beberapa
perbedaan antara studi ini dengan studi oleh
Obeid et al. Pada studi oleh Obeid et al,
sampel yang digunakan adalah sampel dari
pasien dengan melanoma metastasis.
Pembagian variabel usia dan stadium juga
berbeda.
Hasil analisis chi square menunjukkan
adanya hubungan yang signifikan antara
ekspresi PD-L1 dan stadium klinis pasien
(nilai p=0,029). Grup stadium non metastasis
memiliki proporsi kenaikan ekspresi PD-L1
lebih tinggi dibanding stadium metastasis
(48 % vs 9%)
Tidak terdapat perbedaan yang
signifikan antara survival rate subjek yang
mengalami upregulasi PD-L1 pada sel
melanoma dengan subjek yang mengalami
normoregulasi PD-L1 pada sel melanoma
(nilai p=0,426). Rerata ketahanan hidup
kelompok normoregulasi adalah 48,027
bulan, sedangkan kelompok upregulasi
adalah21,7 bulan. Hal ini sejalan
dengan studi terdahulu yang
menyatakan tidak terdapat perbedaan
ketahanan hidup yang signifikan pada
145 subjek yang mengekspresikan PD-
L1 pada ≥5% sel melanoma,
dibandingkan yang tidak
mengekspresikan PD-L1 pada ≥5% sel
melanoma. Upregulasi PD-L1 pada
≥5% tumor-infiltrating immune cells
tidak berkorelasi dengan survival rate
yang lebih baik. Studi kohort dengan 56
subjek melanoma metastasis
menyatakan bahwa subjek dengan
upregulasi PD-L1 memiliki ketahanan
hidup yang lebih baik. Beberapa subjek
dalam studi tersebut mendapatkan
terapi antibodi monoklonal setelah
biopsy, yang dapat berpengaruh
terhadap ketahanan hidup. (Obeid et al;
2016).
Relevansi PD-L1 sebagai
marker prognostik telah banyak
dipelajari. Studi oleh Gadiot, et al pada
2011 mengungkapkan bahwa dari 63
sampel blok parafin yang dianalisis,
tidak terdapat asosiasi yang signifikan
antara ekspresi PD-L1 dan luaran
pasien melanoma, walaupun terdapat
trend ke arah prognosis yang lebih baik.
Analisis multivariat antara overall
survival rate, ekspresi PD-L1, dan
ketebalan melanoma dengan skala
Breslow. Hasilnya menunjukkan
bahwa tidak ada korelasi yang
signifikan antara ketiganya. Sejalan
dengan studi terdahulu, hasil studi ini
mendukung bahwa PD-L1 tidak tepat
digunakan sebagai faktor prognostik
melanoma.
Hingga saat ini, belum ada
biomarker yang cukup akurat untuk
memprediksi respon pasien terhadap
terapi anti-PD-1, terutama pada
melanoma. Pemeriksaan kadar PD-L1
dengan biopsi saat awal pengobatan
adalah prediktor yang baik untuk
menentukan keberhasilan terapi anti-
PD-1. Studi ini menunjukkan adanya
korelasi signifikan antara ekspresi PD-
L1 dan stadium klinis, hasil ini
memperkuat pemahaman yang sudah ada
bahwa PD-L1 diekspresikan secara
signifikan pada berbagai stadium
melanoma. Penulis berpendapat bahwa
pasien melanoma semua stadium sebaiknya
dipertimbangkan untuk menjadi penerima
terapi ICI untuk mendapatkan overall
survival rate yang lebih baik .Baik untuk
tujuan kuratif pada stadium non metastasis
maupun tujuan paliatif pada stadium
metastasis. (Vilain et al., 2017; Obeid et al.,
2016).
Terdapat ekspresi mRNA NKG2-A/B
pada 50% melanoma maligna primer, dan
80% pada limfosit yang menginfiltrasi tumor
melanoma metastasis lanjut. (Vetter et al.,
2012). Interaksi NKG2A/CD94 dengan
HLA-E terbukti menurunkan fungsi
antitumor dan proliferasi sel T dan NK, dan
berlaku kebalikannya. Dengan adanya bukti
lain pada studi tentang karsinoma kolorektal
bahwa terdapat hubungan yang signifikan
antara ekspresi HLA-E, dan ekspresi
CD94/NKG2A pada TIL, Dapat
disimpulkan bahwa ekspresi CD94/NKG2A
pada TIL dapat dijadikan sebagai prediktor
prognosis pada kasus karsinoma kolorektal.
(Abd. Hamid et al., 2019; Eugene et al.,
2020).
Studi ini menemukan bahwa terdapat
hubungan yang tidak signifikan antara
ekspresi NKG2A dan parameter klinis dan
patologis pasien berupa usia, lokasi tumor
primer, diameter tumor, ketebalan Breslow,
keberadaan nekrosis, keberadaan infiltrasi
limfovaskular, keterlibatan limfonodi,
keberadaan TIL, stadium klinis, dan
ketahanan hidup. Hasil ini memberi
wawasan baru yang dapat digunakan sebagai
basis penelitian lebih lanjut dalam
pemahaman hubungan antara ekspresi
NKG2A dan berbagai luaran klinis.
Studi ini menemukan bahwa tidak
terdapat perbedaan yang signifikan antara
ketahana hidup subjek yang mengalami
upregulasi, dan normoregulasi NKG2A pada
melanoma. Hasil ini adalah suatu temuan
baru yang belum pernah dipublikasikan
sebelumnya oleh studi lain. Studi pada
karsinoma hepatoselular menyatakan bahwa
upregulasi NKG2A berkorelasi secara
signifikan dengan ketahanan hidup pasien
(nilai p=0,003), dimana kelompok
upregulasi memiliki trend kurva
Kaplan-Meier yang lebih buruk. (Sun,
et al., 2017).
Terdapat korelasi yang sangat
signifikan antara ekspresi NKG2A dan
PD-L1 (p value=0,001). Hasil ini
adalah sebuah temuan baru yang dapat
membantu menjawab pertanyaan
terkait regulasi NKG2A pada sel tumor,
dengan membuka kemungkinan adanya
jaras regulasi protein yang melibatkan
NKG2A dan PD-L1.
Studi in vitro menunjukkan bahwa
pemberian monalizumab sebagai anti-
NKG2A yang dibarengi dengan
pemberian durvalumab sebagai anti
PD-L1 dapat meningkatkan kerja sel
NK, dan menyelamatkan sel T CD8 +
yang sudah kelelahan. Sedangkan
pemberian monalizumab dibarengi
dengan cetuximab sebagai anti-VEGFR
dapat meningkatkan kerja sel NK
melalui jaras CD16-mediated-
antibody-dependent cytotoxicity
(Mingari et al., 2019). Korelasi kuat
antara ekspresi PD-L1 dan NKG2A
yang dibuktikan dalam studi ini dapat
menjelaskan hasil temuan studi
Mingari et al di atas.
KESIMPULAN
Dari hasil analisis 32 subjek
jaringan melanoma maligna tipe
nodular, dapat disimpulkan bahwa
terdapat korelasi yang signifikan antara
ekspresi PD-L1 dan stadium klinis
melanoma, serta antara eksresi PD-L1
dna ekspresi NKG2A
SARAN
Diperlukan penelitian lanjutan
dengan desain kohort prospektif agar
dapat memahami peran masing-masing
faktor yang diteliti dengan lebih baik.
REFERENSI
Lasithiotakis, K.G., Petrakis, I.E. and
Garbe, C., 2010. Cutaneous melanoma in
the elderly: epidemiology, prognosis and
treatment. Melanoma research, 20(3),
pp.163-170

Krasagakis, S., Tosca, A., Garbe, C., (2006)
Comparative analysis of incidence and
clinical features of cutaneous malignant
melanoma in Crete (Greece) and southern
Germany (central Baden- Württemberg). Br J
Dermatol 6: 1123-1127.
Obeid, J. M., Erdag, G., Smolkin, M. E.,
Deacon, D. H., James, W., Chen, L., (2016).
PD-L1 , PD-L2 and PD-1 expression in
metastatic melanoma : Correlation with
tumor-infiltrating immune cells and clinical
outcome. OncoImmunology, 5(11), 1–12.
DeSantis, C.C., Lin, A.B., Mariotto et al.,
(2014)“Cancer treatment and survivorship
statistics, 2014,” CA: A Cancer Journal for
Clinicians,vol.64, no.4,pp. 252–271,.
doi: 10.1056/NEJMoa1003466.
Farida, B.S., Yohana A., Gunawan, W.A.R.
(2017) manajemen terkini kanker payudara.
1st edn. Jakarta: Media Aesculapius
Eugène, J., Jouand, N., Ducoin, K., Dansette,
D., Oger, R., Deleine, C., Leveque, E.,
Meurette, G., Podevin, J., Matysiak, T. and
Bennouna, J., 2020. The inhibitory receptor
CD94/NKG2A on CD8+ tumor-infiltrating
lymphocytes in colorectal cancer: a promising
new druggable immune checkpoint in the
context of HLAE/β2m overexpression.
Modern Pathology, 33(3), pp.468-482.
Gadiot, J., Hooijkaas, A. I., Kaiser, A. D. M.,
Tinteren, H. Van. (2011). Overall Survival
and PD-L1 Expression in Metastasized
Malignant Melanoma, 2192–2201.
https://doi.org/10.1002/cncr.25747
Garbe, C., Peris, K., Hauschild, A., Saiag, P.,
Middleton, M., Bastholt, L., Malvehy, J.
(2016). Diagnosis and treatment of melanoma
. European consensus-based interdisciplinary
guideline e Update 2016. European Journal of
Cancer, 63, 201–217
Howlader, N., Noone, A.M., Yu, M., Cronin,
K.A.,(2012) Use of imputed population-
based cancer registry data as a method of
accounting for missing information:
application to estrogen receptor status for
breast cancer. Am J Epidemiol. 176(4):347-
56.
Mingari, M.C., Pietra, G. and Moretta, L.,
2019. Immune checkpoint inhibitors: anti-
NKG2A antibodies on board. Trends in
immunology, 40(2), pp.83-85.
Sun, C., Xu, J., Huang, Q., Huang, M.,
Wen, H., Zhang, C., Wang, J., Song, J.,
Zheng, M., Sun, H. and Wei, H., 2017.
High NKG2A expression contributes to
NK cell exhaustion and predicts a poor
prognosis of patients with liver cancer.
Oncoimmunology, 6(1), p.e1264562.
Topalian, S.L., Sznol, M., McDermott,
D.F.,(2014) Survival, durable tumor
remission, and long-term safety in
patients with advanced melanoma
receiving nivolumab. J Clin Oncol.
32:1020–1030.
Vetter, C. S., Straten, P., Terheyden, P.,
Zeuthen, J., Bro, E., & Becker, È. C.
(2000). Expression of CD94/NKG2
Subtypes on Tumor-In®ltrating
Lymphocytes in Primary and Metastatic
Melanoma, 941–947.
Vilain, R.E., Menzies, A.M., Wilmott,
J.S., Kakavand, H., Madore, J.,
Guminski, A., Liniker, E., Kong, B.Y.,
Cooper, A.J., Howle, J.R. and Saw, R.P.,
2017. Dynamic changes in PD-L1
expression and immune infiltrates early
during treatment predict response to PD-
1 blockade in melanoma. Clinical
Cancer Research, 23(17), pp.5024-5033.
Abd Hamid, M., Wang, R.Z., Yao, X.,
Fan, P., Li, X., Chang, X.M., Feng, Y.,
Jones, S., Maldonado-Perez, D., Waugh,
C. and Verrill, C., 2019. Enriched HLA-
E and CD94/NKG2A interaction limits
antitumor CD8+ tumor-infiltrating T
lymphocyte responses. Cancer
immunology research, 7(8), pp.1293-
1306.
Balch, C.M., Gershenwald, J.E., Soong,
S.J., et al. (2009) Final version of 2009
AJCC melanoma staging and
classification. J Clin Oncol.27(36):6199-
206.
Cells, N. K., Denis, C., Soulas, C., Narni-
mancinelli, E., Cohen, R. B., Denis, C.,
Arnoux, T. (2018). Anti-NKG2A mAb Is
a Checkpoint Inhibitor that Promotes
Anti-tumor Immunity by Unleashing
Both T Article Anti-NKG2A mAb Is a
Checkpoint Inhibitor that Promotes
Anti-tumor Immunity by Unleashing
Both T and NK Cells, 1–13.