BAB 7

KONSEP FARMAKOLOGI

Konsep
- Molekul obat mematuhi hukum aksi massa. Ketika konsentrasi plasma melebihi
konsentrasi jaringan, obat berpindah dari plasma ke jaringan. Ketika konsentrasi
plasma kurang dari konsentrasi jaringan, obat berpindah dari jaringan kembali ke
plasma.
- Sebagian besar obat yang langsung melewati sawar darah-otak (mis., Obat lipofilik
seperti hipnotik dan opioid) banyak dikonsumsi dalam lemak tubuh.
- Biotransformasi adalah proses kimiawi dimana molekul obat diubah di dalam tubuh.
Hati adalah organ utama metabolisme obat.
- Molekul kecil yang tidak terikat dengan bebas lolos dari plasma ke filtrat
glomerulus. Fraksi obat yang tidak terionisasi (tidak bermuatan) direabsorbsi dalam
tubulus ginjal, sedangkan bagian yang terionisasi (bermuatan) diekskresikan dalam
urin.
- Waktu paruh eliminasi adalah waktu yang dibutuhkan agar konsentrasi obat turun
hingga 50%. Untuk obat yang dijelaskan oleh farmakokinetik multikompartemen
(misalnya, semua obat yang digunakan dalam anestesi), ada beberapa waktu paruh
eliminasi.
- Pengimbangan efek obat tidak dapat diprediksi dari waktu paruh. Waktu paruh peka
konteks adalah konsep yang berguna secara klinis untuk menggambarkan tingkat
penurunan konsentrasi obat dan harus digunakan sebagai pengganti waktu paruh
untuk membandingkan sifat farmakokinetik obat intravena yang digunakan dalam
anestesi.

Praktik klinis anestesiologi berhubungan langsung dengan ilmu farmakologi klinis.

Oleh karena itu, orang akan berpikir bahwa studi farmakokinetik dan farmakodinamik
akan mendapat perhatian yang sebanding dengan yang diberikan pada penilaian jalan
napas, pilihan anestesi inhalasi, blokade neuromuskuler, atau pengobatan sepsis dalam
kurikulum dan pemeriksaan anestesiologi. Sayangnya, seringnya kesalahan
identifikasi atau penyalahgunaan prinsip dan pengukuran farmakokinetik
menunjukkan bahwa hal ini belum terjadi.
FARMAKOKINETIKA
Farmakokinetik mendefinisikan hubungan antara dosis obat, konsentrasi obat dalam
cairan dan jaringan tubuh, dan waktu. Ini terdiri dari empat proses terkait:
penyerapan, distribusi, biotransformasi, dan ekskresi.

Penyerapan (Absorpsi)
Absorpsi menentukan proses dimana obat berpindah dari tempat pemberian ke
aliran darah. Ada banyak kemungkinan cara pemberian obat: oral, sublingual, rektal,
inhalasi, transdermal, transmucosal, subkutan, intramuskular, perineural, peridural,
intratekal, dan intravena. Absorpsi dipengaruhi oleh karakteristik fisik obat (kelarutan,
pKa, pengencer, pengikat, dan formulasi), dosis, tempat absorpsi (mis., Usus, paru,
kulit, otot), dan dalam beberapa kasus (mis., Perineural atau pemberian anestesi lokal
subkutan) dengan aditif seperti epinefrin.
Ketersediaan hayati menentukan bagian dari dosis yang diberikan yang
mencapai sirkulasi sistemik. Misalnya, nitrogliserin diserap dengan baik oleh saluran
pencernaan tetapi memiliki ketersediaan hayati yang rendah bila diberikan secara oral.
Alasannya adalah karena nitrogliserin mengalami metabolisme hati lintasan pertama
yang ekstensif sebelum mencapai sirkulasi sistemik.
Pemberian obat oral mudah dilakukan, murah, dan relatif toleran terhadap
kesalahan dosis. Namun, hal ini membutuhkan kerja sama pasien, memaparkan obat
ke metabolisme hati lintasan pertama, dan memungkinkan pH lambung, enzim
pencernaan, motilitas, makanan, dan obat lain yang berpotensi mengurangi
prediktabilitas pemberian obat sistemik.
Obat nonionisasi (tidak bermuatan) lebih mudah diserap daripada bentuk
terionisasi (bermuatan). Oleh karena itu, lingkungan asam (lambung) mendukung
penyerapan obat asam (A– + H + → AH), sedangkan lingkungan yang lebih basa
(usus) lebih menyukai obat basa (BH + → H + + B). Namun demikian, dalam banyak
kasus, jumlah agregat obat yang lebih besar diserap dari usus daripada lambung
karena luas permukaan usus halus yang lebih besar dan durasi transit yang lebih lama.

Molekul obat mematuhi hukum aksi massa. Ketika konsentrasi plasma melebihi
konsentrasi di jaringan, obat berpindah dari plasma ke jaringan. Ketika konsentrasi
plasma kurang dari konsentrasi jaringan, obat berpindah dari jaringan kembali ke
plasma.
Laju peningkatan konsentrasi obat dalam suatu organ ditentukan oleh perfusi
organ tersebut dan kelarutan obat relatif dalam organ tersebut dibandingkan dengan
darah. Konsentrasi keseimbangan dalam organ relatif terhadap darah hanya
bergantung pada kelarutan relatif obat dalam organ relatif terhadap darah, kecuali
organ tersebut mampu memetabolisme obat.
Molekul dalam darah bebas atau terikat pada protein dan lipid plasma.
Konsentrasi bebas menyeimbangkan antara organ dan jaringan. Namun,
kesetimbangan antara molekul terikat dan tak terikat terjadi seketika. Ketika molekul
obat yang tidak terikat berdifusi ke dalam jaringan, mereka segera digantikan oleh
molekul yang sebelumnya terikat. Pengikatan protein plasma tidak mempengaruhi
kecepatan transfer secara langsung, tetapi mempengaruhi kelarutan relatif obat dalam
darah dan jaringan. Ketika suatu obat sangat terikat dalam darah, dosis yang jauh
lebih besar akan dibutuhkan untuk mencapai efek sistemik yang sama. Jika obat
sangat terikat dalam jaringan, dan tidak terikat dalam plasma, maka kelarutan relatif
mendukung transfer obat ke jaringan. Dengan kata lain, obat yang sangat terikat
dalam jaringan, tetapi tidak dalam darah, akan memiliki gradien konsentrasi obat
bebas yang sangat besar yang mendorong obat ke dalam jaringan. Sebaliknya, jika
obat tersebut sangat terikat protein dalam plasma dan memiliki sedikit tempat
pengikatan dalam jaringan, maka transfer sejumlah kecil obat mungkin cukup untuk
membawa konsentrasi obat bebas ke dalam keseimbangan antara darah dan jaringan.
Dengan demikian, tingkat pengikatan yang tinggi dalam darah relatif terhadap
jaringan meningkatkan laju timbulnya efek obat, karena lebih sedikit molekul yang
perlu ditransfer ke jaringan untuk menghasilkan konsentrasi obat bebas yang efektif.
Albumin memiliki dua tempat pengikatan utama dengan afinitas untuk banyak obat
asam dan netral (termasuk diazepam dan warfarin). Obat dengan ikatan tinggi (mis.,
Warfarin) dapat digantikan oleh obat lain yang bersaing untuk tempat pengikatan
yang sama (mis., Indocyanine green atau asam ethacrynic) dengan konsekuensi
berbahaya. α1-Acid glycoprotein (AAG) mengikat obat-obatan dasar (anestesi lokal,
antidepresan trisiklik). Jika konsentrasi protein ini berkurang maka kelarutan relatif
obat dalam darah menurun, meningkatkan pengambilan jaringan. Penyakit ginjal,
penyakit hati, gagal jantung kongestif kronis, dan keganasan menurunkan produksi
albumin. Luka bakar mayor lebih dari 20% luas permukaan tubuh menyebabkan
hilangnya albumin. Trauma (termasuk pembedahan), infeksi, infark miokard, dan
nyeri kronis meningkatkan kadar AAG. Kehamilan dikaitkan dengan penurunan
konsentrasi AAG. Tak satu pun dari faktor-faktor ini memiliki banyak relevansi
dengan propofol, yang diberikan dengan molekul pengikatnya sendiri (lipid dalam
emulsi).

Molekul lipofilik dapat dengan mudah berpindah antara darah dan organ. Molekul
bermuatan mampu masuk dalam jumlah kecil ke sebagian besar organ. Namun, sawar
darah-otak adalah kasus khusus. Permeasi sistem saraf pusat oleh obat-obatan
terionisasi dibatasi oleh sel glia perikapiler dan sambungan rapat sel endotel. Sebagian
besar obat yang dengan mudah melewati sawar darah-otak (misalnya, obat lipofilik
seperti hipnotik dan opioid) banyak dikonsumsi dalam lemak tubuh.

Perjalanan waktu distribusi obat ke jaringan perifer sangat kompleks dan paling baik
dijelaskan dengan menggunakan model dan simulasi komputer. Setelah pemberian
bolus intravena, distribusi obat yang cepat dari plasma ke dalam jaringan
menyebabkan penurunan konsentrasi plasma yang diamati dalam beberapa menit
pertama. Untuk setiap jaringan, ada titik waktu di mana konsentrasi yang tampak di
jaringan sama dengan konsentrasi di jaringan
plasma. Fase redistribusi (dari setiap jaringan) mengikuti momen kesetimbangan ini.
Selama redistribusi, obat kembali dari jaringan kembali ke plasma. Pengembalian obat
ini kembali ke plasma memperlambat laju penurunan konsentrasi obat dalam plasma.

Distribusi umumnya berkontribusi pada munculnya obat yang cepat dengan

mengeluarkan obat dari plasma selama beberapa menit setelah pemberian bolus agen
induksi. Setelah infus berkepanjangan obat anestesi lipofilik, redistribusi umumnya
menunda munculnya obat kembali dari reservoir jaringan ke plasma selama beberapa
jam.

Proses kompleks distribusi obat ke dalam dan ke luar jaringan adalah salah satu alasan
bahwa waktu paruh hampir tidak memberikan panduan untuk memprediksi waktu
munculnya. Pengimbangan tindakan klinis obat paling baik diprediksi oleh model
komputer menggunakan waktu paruh atau pengurangan waktu yang sensitif konteks.
Waktu paruh peka konteks adalah waktu yang diperlukan untuk penurunan 50%
dalam konsentrasi obat dalam plasma terjadi setelah infus kondisi-mapan semu
(dengan kata lain, infus yang telah berlanjut cukup lama untuk menghasilkan
konsentrasi hampir stabil). Di sini "konteks" adalah durasi infus. Waktu penurunan
peka konteks adalah konsep yang lebih umum yang mengacu pada penurunan
konsentrasi yang relevan secara klinis di jaringan mana pun, terutama otak atau lokasi
efek.
Volume distribusi, Vd, adalah volume nyata di mana obat telah "didistribusikan"
(yaitu, dicampur). Volume ini dihitung dengan membagi dosis bolus obat dengan
konsentrasi plasma pada waktu 0. Dalam praktiknya, konsentrasi yang digunakan
untuk menentukan Vd sering diperoleh dengan mengekstrapolasi konsentrasi
berikutnya kembali ke "0 waktu" saat obat disuntikkan (ini mengasumsikan
pencampuran langsung dan lengkap), sebagai berikut:

Konsep Vd tunggal tidak berlaku untuk obat intravena yang digunakan dalam
anestesi. Semua obat anestesi intravena lebih baik dimodelkan dengan setidaknya dua
kompartemen: kompartemen sentral dan kompartemen perifer. Perilaku banyak obat
ini lebih tepat dijelaskan dengan menggunakan tiga kompartemen: kompartemen
pusat, kompartemen perifer yang menyeimbangkan dengan cepat, dan kompartemen
perifer yang seimbang secara perlahan. Kompartemen pusat dapat dianggap termasuk
darah dan jaringan penyeimbang ultra-cepat seperti paru-paru. Kompartemen perifer
terdiri dari jaringan tubuh lainnya. Untuk obat-obatan dengan dua kompartemen
perifer, kompartemen penyeimbang cepat terdiri dari organ dan otot, sedangkan
kompartemen penyeimbang secara perlahan merepresentasikan distribusi obat ke
dalam lemak dan kulit. Kompartemen ini ditetapkan sebagai V1 (pusat), V2
(distribusi cepat), dan V3 (distribusi lambat). Volume distribusi pada kondisi tunak,
Vdss adalah jumlah aljabar dari volume kompartemen ini. V1 dihitung dengan
persamaan di atas yang menunjukkan hubungan antara volume, dosis, dan
konsentrasi. Volume lainnya dihitung melalui pemodelan farmakokinetik.

Vdss kecil menyiratkan bahwa obat tersebut memiliki kelarutan air yang tinggi dan
sebagian besar akan tetap berada di dalam ruang intravaskular. Misalnya, Vdss
vecuronium adalah sekitar 200 mL / kg pada pria dewasa dan sekitar 160 mL / kg
pada wanita dewasa, menunjukkan bahwa vecuronium sebagian besar terdapat dalam
air tubuh, dengan sedikit distribusi ke dalam lemak. Namun, obat anestesi tipikal
adalah lipofilik, menghasilkan Vdss yang melebihi total air tubuh (kira-kira 600 mL /
kg pada pria dewasa). Misalnya, Vds untuk fentanil adalah sekitar 350 L pada orang
dewasa, dan Vds untuk propofol mungkin melebihi 5000 L. Vdss tidak mewakili
volume yang sebenarnya tetapi lebih mencerminkan volume di mana dosis obat yang
diberikan perlu didistribusikan untuk memperhitungkan konsentrasi plasma yang
diamati.

Biotransformasi
Biotransformasi adalah proses kimiawi dimana molekul obat diubah di dalam tubuh.
Hati adalah organ utama metabolisme untuk sebagian besar obat. Satu pengecualian
adalah ester, yang mengalami hidrolisis di plasma atau jaringan. Produk akhir
biotransformasi seringkali (tetapi tidak harus) tidak aktif dan larut dalam air.
Kelarutan air memungkinkan ekskresi oleh ginjal.

Biotransformasi metabolik sering dibagi menjadi reaksi fase I dan fase II. Reaksi fase
I mengubah senyawa induk menjadi metabolit yang lebih polar melalui oksidasi,
reduksi, atau hidrolisis. Reaksi fase II berpasangan (konjugasi) obat induk atau
metabolit fase I dengan substrat endogen (misalnya asam glukuronat) untuk
membentuk metabolit yang larut dalam air yang dapat dihilangkan dalam urin atau
tinja. Meskipun ini biasanya merupakan proses sekuensial, metabolit fase I dapat
diekskresikan tanpa melalui biotransformasi fase II, dan reaksi fase II dapat
mendahului atau terjadi tanpa reaksi fase I.

Bersihan hati adalah volume darah atau plasma (mana saja yang diukur dalam tes)
yang dibersihkan dari obat per unit waktu. Satuan jarak adalah satuan aliran: volume
per satuan waktu. Jarak bebas dapat dinyatakan dalam mililiter per menit, liter per
jam, atau unit aliran lain yang sesuai. Jika setiap molekul obat yang masuk ke hati
dimetabolisme, maka pembersihan hati akan menyamakan aliran darah hati. Hal ini
berlaku untuk sangat sedikit obat, meskipun hampir sama dengan kasus propofol.
Untuk sebagian besar obat, hanya sebagian kecil obat yang masuk ke hati yang
dibuang. Fraksi yang dihilangkan disebut rasio ekstraksi. Karenanya, pembersihan
hati dapat diekspresikan sebagai aliran darah hati dikalikan rasio ekstraksi. Jika rasio
ekstraksi adalah 50%, maka pembersihan hati adalah 50% dari aliran darah hati.
Pembersihan obat yang secara efisien dikeluarkan oleh hati (yaitu, memiliki rasio
ekstraksi hati yang tinggi) sebanding dengan aliran darah hati. Misalnya, karena hati
menghilangkan hampir semua propofol yang melewatinya, jika aliran darah hati
berlipat ganda, maka pembersihan propofol berlipat ganda. Induksi enzim hati tidak
berpengaruh pada klirens propofol, karena hati secara efisien menghilangkan semua
propofol yang melewatinya. Bahkan kehilangan jaringan hati yang parah, seperti yang
terjadi pada sirosis, memiliki sedikit efek pada pembersihan propofol. Obat-obatan
seperti propofol memiliki izin yang bergantung pada aliran.

Banyak obat yang memiliki rasio ekstraksi hati yang rendah dan perlahan dibersihkan
oleh hati. Untuk obat-obatan ini, langkah pembatas kecepatan bukanlah aliran darah
ke hati, melainkan kapasitas metabolisme hati itu sendiri. Perubahan aliran darah hati
memiliki sedikit efek pada pembersihan obat tersebut. Namun, jika enzim hati
diinduksi, klirens akan meningkat karena hati memiliki kapasitas lebih untuk
memetabolisme obat. Sebaliknya, jika hati rusak, maka kapasitas yang tersedia untuk
metabolisme berkurang dan pembersihan berkurang. Obat-obatan dengan rasio
ekstraksi hati yang rendah memiliki pembersihan yang bergantung pada kapasitas.
Rasio ekstraksi metadon dan alfentanil masing-masing adalah 10% dan 15%,
membuat obat ini bergantung pada kapasitas.

Pengeluaran
Beberapa obat dan banyak metabolit obat diekskresikan oleh ginjal. Pembersihan
ginjal adalah laju eliminasi obat dari tubuh melalui ekskresi ginjal. Konsep ini analog
dengan klirens hati, dan demikian pula klirens ginjal dapat diekspresikan sebagai
aliran darah ginjal dikalikan rasio ekstraksi ginjal. Obat kecil yang tidak terikat
dengan bebas lolos dari plasma ke filtrat glomerulus. Fraksi obat yang tidak
terionisasi (tidak bermuatan) diserap kembali di tubulus ginjal, sedangkan bagian
yang terionisasi (bermuatan) tetap ada dan diekskresikan dalam urin. Fraksi obat yang
terionisasi tergantung pada pH; jadi eliminasi obat-obatan yang ada dalam bentuk
terionisasi dan nonionisasi oleh ginjal sebagian bergantung pada pH urin. Ginjal
secara aktif mengeluarkan beberapa obat ke dalam tubulus ginjal.
Banyak obat dan metabolit obat lolos dari hati ke usus melalui sistem bilier. Beberapa
obat yang diekskresikan ke dalam empedu kemudian diserap kembali di usus, suatu
proses yang disebut resirkulasi enterohepatik. Kadang-kadang metabolit yang
diekskresikan dalam empedu kemudian diubah kembali menjadi obat induk.
Misalnya, lorazepam diubah oleh hati menjadi lorazepam glukuronida. Di usus, β-
glukuronidase memutus hubungan ester, mengubah lorazepam glukuronida kembali
menjadi lorazepam.

Model Kompartemen
Model multikompartemen menyediakan kerangka kerja matematika yang dapat
digunakan untuk menghubungkan dosis obat dengan perubahan konsentrasi obat dari
waktu ke waktu. Secara konseptual, kompartemen dalam model ini adalah jaringan
dengan jalur waktu distribusi yang serupa. Misalnya, plasma dan paru-paru adalah
komponen kompartemen pusat. Organ dan otot, kadang-kadang disebut kelompok
kaya pembuluh, bisa menjadi kompartemen kedua, atau dengan cepat
menyeimbangkan. Lemak dan kulit memiliki kapasitas untuk mengikat obat lipofilik
dalam jumlah besar tetapi perfusi yang buruk. Ini bisa mewakili kompartemen ketiga,
atau perlahan-lahan menyeimbangkan. Ini adalah definisi kompartemen yang intuitif,
tetapi penting untuk diketahui bahwa kompartemen model farmakokinetik adalah
abstraksi matematis yang menghubungkan dosis dengan konsentrasi yang diamati.
Tidak ada hubungan satu-ke-satu antara kompartemen "teridentifikasi secara
matematis" dan organ atau jaringan mana pun di dalam tubuh.

Banyak obat yang digunakan dalam anestesi dijelaskan dengan baik oleh model dua
kompartemen. Ini umumnya terjadi jika studi yang digunakan untuk
mengkarakterisasi farmakokinetik tidak mencakup pengambilan sampel arteri cepat
selama beberapa menit pertama (Gambar 7-1). Tanpa pengambilan sampel arteri
cepat, penurunan awal ultrarapid dalam konsentrasi plasma segera setelah injeksi
bolus terlewatkan, dan volume kompartemen pusat dicampur ke dalam kompartemen
yang menyeimbangkan dengan cepat. Jika pengambilan sampel arteri cepat digunakan
dalam eksperimen farmakokinetik, hasil umumnya mendukung penggunaan model
tiga kompartemen. Dengan demikian, jumlah kompartemen yang dapat diidentifikasi
yang dilaporkan dalam studi farmakokinetik mungkin lebih merupakan fungsi desain
eksperimental daripada karakteristik obat.
GAMBAR 7–1 Model dua kompartemen menunjukkan perubahan konsentrasi obat
dalam fase distribusi dan fase eliminasi. Selama fase distribusi, obat berpindah dari
kompartemen pusat ke kompartemen perifer. Pada fase eliminasi, obat kembali dari
kompartemen perifer ke kompartemen sentral dan dimetabolisme dan diekskresikan.

Seperti disebutkan sebelumnya, dalam model kompartemen konsentrasi sesaat pada

saat injeksi bolus diasumsikan sebagai jumlah bolus dibagi dengan volume
kompartemen pusat. Ini tidak benar. Jika bolus diberikan dalam beberapa detik,
konsentrasi sesaat adalah 0, karena obat ada di dalam vena, masih mengalir ke
jantung. Diperlukan satu atau dua menit agar obat bercampur di volume kompartemen
pusat. Kesalahan spesifikasi ini umum terjadi pada model farmakokinetik
konvensional. Model yang lebih berbasis fisiologis, kadang-kadang disebut model
kinetik ujung depan, dapat mencirikan keterlambatan awal dalam konsentrasi.
Kompleksitas tambahan yang diperkenalkan model-model ini hanya berguna jika
konsentrasi selama beberapa menit pertama secara klinis penting. Setelah beberapa
menit pertama, model ujung depan menyerupai model kompartemen konvensional.

Dalam beberapa menit pertama setelah pemberian bolus awal suatu obat, konsentrasi
turun dengan sangat cepat karena obat tersebut dengan cepat berdifusi ke dalam
kompartemen perifer. Konsentrasi sering kali menurun dengan urutan besarnya
selama 10 menit! Untuk obat dengan pembersihan hati yang sangat cepat (misalnya
propofol) atau yang dimetabolisme di dalam darah (misalnya, remifentanil),
metabolisme berkontribusi secara signifikan terhadap penurunan konsentrasi awal
yang cepat. Setelah penurunan yang sangat cepat ini ada periode penurunan
konsentrasi plasma yang lebih lambat. Selama ini
periode, kompartemen yang menyeimbangkan dengan cepat tidak lagi mengeluarkan
obat dari plasma. Sebaliknya, obat kembali ke plasma dari kompartemen yang
menyeimbangkan dengan cepat. Peran terbalik dari jaringan yang menyeimbangkan
dengan cepat dari ekstraksi obat ke obat yang kembali menyebabkan laju penurunan
konsentrasi plasma yang lebih lambat dalam fase perantara ini. Akhirnya ada laju
penurunan konsentrasi plasma yang lebih lambat, yang log-linear sampai obat tersebut
benar-benar dikeluarkan dari tubuh. Fase log-linier terminal ini terjadi setelah
kompartemen penyeimbang yang lambat bergeser dari penghilangan bersih obat dari
plasma ke pengembalian bersih obat ke plasma. Selama fase terminal ini, organ
eliminasi (biasanya hati) terkena beban obat di seluruh tubuh, yang menyebabkan laju
penurunan konsentrasi obat dalam plasma yang sangat lambat selama fase terakhir ini.

Model matematika yang digunakan untuk mendeskripsikan obat dengan dua atau tiga
kompartemen masing-masing adalah:

di mana Cp (t) sama dengan konsentrasi plasma pada waktu t, dan α, β, dan γ adalah
eksponen yang mencirikan bagian konsentrasi plasma yang sangat cepat (sangat
curam), sedang, dan lambat (yaitu log-linear) dari waktu ke waktu, masing-masing.
Obat yang dijelaskan dengan model dua kompartemen dan tiga kompartemen akan
memiliki dua atau tiga waktu paruh. Setiap waktu paruh dihitung sebagai log natural
dari 2 (0,693), dibagi dengan eksponen. Koefisien A, B, dan C mewakili kontribusi
masing-masing eksponen terhadap penurunan konsentrasi secara keseluruhan dari
waktu ke waktu.

Model dua kompartemen dijelaskan oleh kurva dengan dua eksponen dan dua
koefisien, sedangkan model tiga kompartemen dijelaskan oleh kurva dengan tiga
eksponen dan tiga koefisien. Hubungan matematika antara kompartemen, jarak bebas,
koefisien, dan eksponen bersifat kompleks. Setiap koefisien dan eksponen adalah
fungsi dari setiap volume dan setiap jarak.

Waktu paruh eliminasi adalah waktu yang dibutuhkan agar konsentrasi obat turun
hingga 50%. Untuk obat yang dijelaskan oleh farmakokinetik multikompartemen
(misalnya, fentanyl, sufentanil), ada beberapa eliminasi paruh waktu, dengan kata lain
waktu paruh eliminasi bergantung pada konteks. Pengimbangan efek obat tidak dapat
diprediksi dari waktu paruh saja. Selain itu, seseorang tidak dapat dengan mudah
menentukan seberapa cepat efek obat akan menghilang hanya dengan melihat
koefisien, eksponen, dan waktu paruh. Misalnya, waktu paruh terminal sufentanil
adalah sekitar 10 jam, sedangkan alfentanil adalah 2 jam. Ini tidak berarti pemulihan
dari alfentanil akan lebih cepat, karena pemulihan klinis dari dosis klinis akan
dipengaruhi oleh semua waktu paruh, tidak hanya yang terminal. Model komputer
dengan mudah menunjukkan bahwa pemulihan dari infus yang berlangsung selama
beberapa jam akan lebih cepat bila obat yang diberikan cukup daripada bila obat yang
diinfuskan adalah alfentanil. Waktu yang dibutuhkan untuk penurunan konsentrasi
50% tergantung pada durasi atau "konteks" infus. Waktu paruh yang peka konteks,
yang disebutkan sebelumnya, menangkap konsep ini dan harus digunakan sebagai
pengganti waktu paruh untuk membandingkan sifat farmakokinetik obat intravena
yang digunakan dalam anestesi.

FARMAKODINAMIKA
Farmakodinamik, studi tentang bagaimana obat mempengaruhi tubuh, melibatkan
konsep potensi, khasiat, dan jendela terapeutik. Model farmakokinetik dapat berkisar
dari dosis empiris seluruhnya versus hubungan respons hingga model mekanistik
pengikatan reseptor ligan. Konsep farmakodinamik fundamental ditangkap dalam
hubungan antara paparan obat dan respon fisiologis terhadap obat, sering disebut
hubungan dosis-respon atau konsentrasi-respon.

Hubungan Paparan-Respon
Karena tubuh terpapar pada suatu jumlah obat yang meningkat, respon terhadap obat
tersebut juga meningkat, biasanya sampai nilai maksimal. Konsep mendasar dalam
hubungan eksposur versus respons ini ditangkap secara grafis dengan memplot
eksposur (biasanya dosis atau konsentrasi) pada sumbu x sebagai variabel
independen, dan respons tubuh pada sumbu y sebagai variabel dependen. Tergantung
pada keadaan, dosis atau konsentrasi dapat diplot pada skala linier (Gambar 7–2A)
atau skala logaritmik (Gambar 7–2B), sedangkan respons biasanya diplot baik sebagai
respons terukur aktual (Gambar 7–2A) ) atau sebagai bagian dari pengukuran
fisiologis dasar atau maksimum (Gambar 7–2B). Untuk tujuan kami di sini, sifat
farmakodinamik dasar dijelaskan dalam istilah konsentrasi, tetapi metrik paparan obat
apa pun (dosis, area di bawah kurva, dll) dapat digunakan.
GAMBAR 7–2 Bentuk dosis (atau konsentrasi) - kurva respons tergantung pada
apakah dosis atau konsentrasi plasma diplot pada skala linier (A) atau logaritmik (B).

Bentuk hubungan biasanya sigmoidal, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 7-2.
Bentuk sigmoidal mencerminkan pengamatan bahwa sering kali sejumlah minimal
obat harus ada sebelum ada respons fisiologis yang dapat diukur. Jadi, sisi kiri kurva
menjadi datar sampai konsentrasi obat mencapai ambang batas. Sisi kanan juga datar,
mencerminkan respons fisiologis maksimum tubuh, di luar itu tubuh tidak dapat
merespons obat tambahan. Jadi, kurva menjadi datar di kedua sisi kiri dan kanan.
Kurva sigmoidal diperlukan untuk menghubungkan garis dasar ke asimtot, itulah
sebabnya kurva sigmoidal ada di mana-mana saat memodelkan farmakodinamik.

Hubungan sigmoidal antara eksposur dan respons ditentukan oleh salah satu dari dua
hubungan yang dapat dipertukarkan:

Dalam kedua kasus, E0 adalah efek dasar jika tidak ada obat, C adalah konsentrasi
obat, C50 adalah konsentrasi yang terkait dengan efek setengah maksimal, dan γ
menjelaskan kecuraman hubungan konsentrasi versus respons (dan juga dikenal
sebagai Hill koefisien). Untuk persamaan pertama, Emax adalah perubahan
maksimum dari baseline. Pada persamaan kedua, Emax adalah pengukuran fisiologis
maksimum, bukan perubahan maksimum dari baseline.

Setelah didefinisikan dengan cara ini, setiap parameter model farmakodinamik

berbicara dengan konsep spesifik yang disebutkan sebelumnya. Emax terkait dengan
kemanjuran intrinsik suatu obat. Obat yang sangat mujarab memiliki efek fisiologis
maksimum yang besar, ditandai dengan Emax yang besar. Untuk obat yang kurang
efektif, Emax akan sama dengan E0. C50 adalah ukuran potensi obat. Obat yang
sangat kuat memiliki C50 yang rendah; dengan demikian jumlah kecil menghasilkan
efek obat. Obat yang kurang potensinya memiliki C50 yang tinggi, yang
menunjukkan bahwa obat dalam jumlah besar diperlukan untuk mencapai efek obat
tersebut. Parameter γ menunjukkan kecuraman hubungan antara konsentrasi dan efek.
Nilai γ kurang dari 1 menunjukkan peningkatan yang sangat bertahap dalam efek obat
dengan peningkatan konsentrasi. Nilai γ yang lebih besar dari 4 menunjukkan bahwa
setelah efek obat diamati, sedikit peningkatan konsentrasi obat menghasilkan
peningkatan besar dalam efek obat sampai efek maksimum tercapai.

Kurva yang dijelaskan di atas menunjukkan hubungan konsentrasi obat dengan

respons fisiologis yang berkelanjutan. Hubungan yang sama dapat digunakan untuk
menandai probabilitas respons biner (ya / tidak) terhadap dosis obat:

Dalam hal ini, probabilitas (P) berkisar dari 0 (tidak ada peluang) hingga 1
(kepastian). P0 adalah probabilitas jawaban "ya" jika tidak ada obat. Pmax adalah
probabilitas maksimum, harus kurang dari atau sama dengan 1. Seperti sebelumnya, C
adalah konsentrasi, C50 adalah konsentrasi yang terkait dengan efek setengah
maksimal, dan γ menggambarkan kecuraman hubungan konsentrasi versus respons.
Efek setengah maksimal sama dengan probabilitas 50% dari sebuah respons ketika P0
adalah 0 dan Pmax adalah 1.

Jendela terapeutik obat adalah kisaran antara konsentrasi yang terkait dengan efek
terapeutik yang diinginkan dan konsentrasi yang terkait dengan respons obat toksik.
Kisaran ini dapat diukur sebagai perbedaan antara dua titik pada konsentrasi yang
sama versus kurva respons (bila toksisitas mewakili bentuk respons obat yang
diinginkan secara berlebihan) atau jarak antara dua kurva yang berbeda (bila toksisitas
menunjukkan respons atau proses yang berbeda. dari respon obat yang diinginkan).
Untuk obat seperti natrium nitroprusside, kurva konsentrasi versus respons
menentukan hubungan antara konsentrasi dan penurunan tekanan darah. Jendela
terapeutik mungkin merupakan perbedaan konsentrasi yang menghasilkan penurunan
tekanan darah sebesar 20% yang diinginkan dan konsentrasi toksik yang
menghasilkan penurunan tekanan darah sebesar 60%. Namun, untuk obat seperti
lidokain, jendela terapeutik mungkin merupakan perbedaan antara C50 untuk supresi
aritmia ventrikel dan C50 untuk kejang yang diinduksi lidokain, dua efek obat
dijelaskan oleh konsentrasi terpisah versus hubungan respons. Indeks terapeutik
adalah C50 untuk toksisitas dibagi dengan C50 untuk efek terapeutik yang diinginkan.
Karena risiko depresi ventilasi dan kardiovaskular (bahkan pada konsentrasi yang
hanya sedikit lebih besar daripada yang menghasilkan anestesi), sebagian besar
hipnotik inhalasi dan intravena dianggap memiliki indeks terapeutik yang sangat
rendah dibandingkan dengan obat lain.

Reseptor Obat
Reseptor obat adalah makromolekul (biasanya protein) yang mengikat obat (agonis)
dan memediasi respon obat. Antagonis farmakologis membalikkan efek agonis tetapi
sebaliknya tidak memberikan efeknya sendiri. Antagonisme kompetitif terjadi ketika
antagonis bersaing dengan agonis untuk situs pengikatan yang sama, masing-masing
berpotensi menggusur yang lain. Antagonisme nonkompetitif terjadi ketika antagonis,
melalui pengikatan kovalen atau proses lain, secara permanen mengganggu akses obat
ke reseptor.
Efek obat diatur oleh fraksi reseptor yang ditempati oleh agonis. Fraksi tersebut
didasarkan pada konsentrasi obat, konsentrasi reseptor, dan kekuatan pengikatan
antara obat dan reseptor. Pengikatan ini dijelaskan oleh hukum aksi massa, yang
menyatakan bahwa laju reaksi sebanding dengan konsentrasi reaktan:

di mana [D] adalah konsentrasi obat, [RU] adalah konsentrasi reseptor tak terikat, dan
[DR] adalah konsentrasi reseptor terikat. Konstanta laju kon mendefinisikan laju ligan
yang terikat pada reseptor. Koff konstanta laju mendefinisikan laju ligan yang terlepas
dari reseptor. Menurut hukum aksi massa, laju pengikatan reseptor, d [DR] / dt
adalah:

Stabil terjadi hampir seketika. Karena laju pembentukan pada kondisi tunak adalah 0,
maka berikut ini:

Dalam persamaan ini, kd adalah konstanta laju disosiasi, yang didefinisikan sebagai
kon / koff. Jika kita mendefinisikan f, okupansi reseptor pecahan, sebagai:

maka kita dapat menyelesaikan hunian reseptor sebagai:

Reseptor setengah terisi ketika [D] = kd. Jadi, kd adalah konsentrasi obat yang terkait
dengan hunian reseptor 50%.
Hunian reseptor hanyalah langkah pertama dalam memediasi efek obat. Pengikatan
obat ke reseptor dapat memicu banyak sekali langkah berikutnya, termasuk membuka,
menutup, atau menghambat saluran ion; aktivasi protein G; aktivasi kinase
intraseluler; interaksi langsung dengan struktur seluler; atau mengikat langsung ke
DNA.

Seperti kurva konsentrasi versus kurva respons, bentuk kurva yang menghubungkan
okupansi reseptor fraksional dengan konsentrasi obat secara intrinsik sigmoidal.
Namun, konsentrasi yang terkait dengan hunian reseptor 50% dan konsentrasi yang
terkait dengan 50% efek obat maksimal tidak selalu sama. Efek obat maksimal dapat
terjadi pada okupansi reseptor yang sangat rendah atau (untuk agonis parsial) pada
okupansi reseptor lebih dari 100%.
Pengikatan dan aktivasi reseptor yang berkepanjangan oleh agonis dapat
menyebabkan hiporeaktivitas ("desensitisasi") dan toleransi. Jika pengikatan ligan
endogen terhambat secara kronis atau berkurang secara kronis, maka reseptor dapat
berkembang biak sehingga mengakibatkan hiperreaktivitas dan peningkatan
sensitivitas. Misalnya, setelah cedera sumsum tulang belakang, reseptor asetilkolin
nikotinik tidak distimulasi oleh impuls di saraf motorik dan berkembang biak di otot
denervasi. Hal ini dapat menyebabkan respons yang berlebihan (termasuk
hiperkalemia) terhadap suksinilkolin.