VALIDASI PEMBERSIHAN

Disusun Oleh :
FILIA CAHYA REGINA / 110117067
SHABRINA EGA MIRANDA / 110117126
YOLANDA OLIVIA CAHYASARI / 110117198

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SURABAYA
2020
 KATA PENGANTAR

Validasi pembersihan merupakan upaya yang dilakukan dalam langkah

konfirmasi atau pembuktian efektivitas prosedur pembersihan dalam industri
farmasi ketika memproduksi obat. Validasi pembersihan harus terdokumentasi
dengan tingkat jaminan yang tinggi bahwa seseorang dapat secara konsisten
membersihkan sistem atau peralatan hingga batas yang telah ditentukan dan dapat
diterima. pentingnya validasi pembersihan dalam suatu proses dinilai dari prosedur
pembuatan produk.
Pada makalah ini, penulis akan mengulas tentang tujuan, tahapan hingga
kriteria penerimaan pada validasi pembersihan. Parameter validasi pembersihan
terdiri atas batas kandungan residu suatu produk, bahan pembersih dan kontaminasi
mikroba.

Surabaya, 19 September 2020

Penulis

i
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR………………………………………………………... i
DAFTAR ISI….…………………………………………………………......... ii
TUJUAN VALIDASI PEMBERSIHAN..…...………………………………... 1
JENIS SOLVENT DAN BAHAN PEMBERSIH YANG DIGUNAKAN….… 1
TAHAPAN PEMBERSIHAN SECARA MANUAL…..………………………1
1. Wiping…………………………………...……..………………….... 2
2. Sink Brushing…………….…………………………..............……... 3
3. Equipment Brushing……………………………………...…………. 4
METODE PENGAMBILAN SAMPEL………..…………………………….. 5
1. Metode Apus (Swab Sampling Method) ………...………………..... 5
2. Metode Sampel Bilas………………………………………...……... 6
3. Metode Menggunakan Plasebo……..………………………………. 7
METODE ANALISIS SAMPEL………….………………………………….. 8
A. Metode Khusus...……………………………………………………… 8
B. Metode Non-Spesifik…………………………………………………. 9
KRITERIA PENERIMAAN…..………….………………………………….. 9
DAFTAR PUSTAKA………………………………………………………... 13
LAMPIRAN……………………………………………………………….… 14

ii
TUJUAN VALIDASI PEMBERSIHAN
Tujuan dari validasi pembersihan adalah untuk memberikan dokumentasi secara
tertulis bahwa prosedur pembersihan yang berlaku dan digunakan sudah tepat dan
dapat dilakukan berulang-ulang (reliable dan reproducible). Selain itu, tujuan dari
validasi pembersihan adalah untuk mencegah kontaminasi dan kontaminasi silang
pada produk (Herliani, Husni, 2018).

JENIS SOLVENT DAN BAHAN PEMBERSIH YANG DIGUNAKAN

- Aqueous cleaning: air
- Pelarut organik : aseton, metanol, etil asetat
- Water surfaktan : SLS , SDS
- Chelants solvent : EDTA, NTA, SHMP
- Basa : NaOH, KOH
- Asam :Glycolid acid (asam hidroksi asetat), asam fosfat, asam sitrat
- Zat pengoksidasi : NaOCl3, H2O2, asam perasetat

TAHAPAN PEMBERSIHAN SECARA MANUAL

Pembersihan secara manual memiliki keuntungan inheren dari biaya modal
yang rendah, dan juga memiliki kerugian inheren dari variabiitas yang lebih tinggi.
Namun, jika dilakukan dengan benar, pembersihan manual bisa sangat efektif.
Praktik pembersihan secara manual yang efektif harus ditetapkan dengan Prosedur
Operasi Standar (SOP) yang dikembangkan selama tahap pyoyek kualifikasi
operasional. Hal ini merupakan uraian sebagai bagian dari rencana validasi. Jika
diperoleh hasil yang tidak dapat diterima atau tidak menentu secara konsisten, SOP
harus dianggap sebagai salah satu masalah yang mungkin terjadi dan modifikasi
prosedur mungkin diperlukan. Prosedur harus ditulis dengan cara yang mencegah
variasi antar operator dan Operator harus terlatih dengan baik dalam menggunakan
SOP pembersihan manual. Metode ini juga memungkinkan operator memberikan
umpan balik langsung tentang kinerja pembersihan mereka. Jenis yang tergolong
sebagai pembersihan manual sebagai berikut :

1
1. Wiping
Metode pembersihan manual paling sederhana adalah menyeka
dengan apapun jenis kain ditambah dengan larutan pembersih. Menyeka
sangat bergantung pada masukan energi mekanik oleh orang yang
melakukannya, sehingga masalah utama dalam proses penyeka manual
adalah memastikan 100% cakupan permukaan yang akan dibersihkan,
masalah kedua dalam menyeka adalah perlunya pembilasan. Tentunya
semua permukaan kontak produk dibersihkan dengan larutan yang berbeda
harus dibilas. Pembilasan mungkin tidak diperlukan jika pembersihan
dilakukan dengan larutan alkohol / air saja (dalam hal ini, penyeka alkohol
/ air dapat diulangi untuk memastikan pembuangan residu).
Kelebihan dari metode menyeka manual adalah :
a. Sederhana
Menyeka dapat digunakan pada semua permukaan yang secara
fisik dapat dijangkau dengan tangan. Ada umpan balik langsung
pada kinerja relatif (setidaknya dari sudut pandang visual).
b. Fleksibilitas
Berbagai jenis penyeka dan bahan pembersih dapat digunakan.
Dengan menyeka, dimungkinkan untuk memfokuskan operasi
pembersihan pada item tertentu tanpa harus membersihkan item
yang bersebelahan.
c. Biaya Bahan Pembersih Murah
Karena hanya cukup bahan pembersih yang digunakan untuk
membasahi wiper dan permukaan, penggunaannya sangat
rendah.

Adapun kekurangan dari metode menyeka secara manual, yaitu :

a. Variabilitas yang Inheren
Kinerja sangat bergantung pada item seperti tekanan yang
diterapkan dalam menyeka. Pelatihan untuk konsistensi operator
itu sulit.

2
 b. Biaya Tenaga Kerja yang Tinggi
Biaya tenaga kerja unit akan tergantung pada luas permukaan
yang dibersihkan. Tidak ada cara untuk mengotomatiskan proses
ini.

Menyeka adalah metode pilihan di mana permukaan mudah diakses,

di mana peralatan tidak dapat dibongkar, atau di mana tidak adanya drainase
lantai atau keharusan untuk melindungi area pembersihan umum tidak
memungkinkan penyemprotan.

2. Sink Brushing
Cara yang dilakukan pada metode ini adalah komponen dibawa ke
bak cuci, dimasukkan ke dalam larutan deterjen, digosok secara manual
menggunakan sikat atau bantalan abrasif, dan kemudian dibilas dengan air
mengalir. Metode ini memiliki keuntungan karena memungkinkan waktu
perendaman yang lama (untuk membasahi dan mengendurkan kotoran)
dalam larutan deterjen hangat (<50°C) sebelum menyikatnya secara manual
dari permukaan komponen. Larutan deterjen biasanya merupakan deterjen
netral atau agak basa, dipilih karena potensi kontak kulit atau mata yang
lebih besar pada jenis pembersihan manual ini. Kinerja pembersihan sangat
bergantung pada konsistensi (waktu dan tekanan) dari tindakan menyikat.
Kunci untuk validasi proses ini adalah kontrol suhu, konsistensi saat
menyikat, dan kontrol waktu pra perendaman. Diperlukan SOP
pembersihan yang ditulis dengan cermat, bersama dengan pelatihan dan
pelatihan ulang yang memadai.
Kelebihan dari metode ini antara lain :
a. Sederhana
Metode ini dapat digunakan pada bagian mana pun yang dapat
dimasukkan ke dalam bak cuci. Ada umpan balik langsung
tentang kinerja relatif (setidaknya dari sudut pandang visual).
b. Fleksibilitas

3
 Berbagai sikat atau bantalan abrasif dapat digunakan. Waktu
perendaman atau penyikatan dapat disesuaikan tergantung pada
residu pada permukaan dan konfigurasi permukaan.
Kekurangan dalam metode ini, yaitu :
a. Variabilitas yang Inheren
Kinerja sangat bergantung pada item seperti waktu perendaman,
tekanan aplikasi, dan waktu penyikatan. Pelatihan untuk kinerja
yang konsisten itu sulit.
b. Biaya Tenaga Kerja yang Tinggi
Biaya tenaga kerja unit akan tergantung pada jumlah barang
yang diproses. Satu-satunya cara untuk mengotomatiskan ini
adalah dengan menggunakan mesin cuci suku cadang otomatis.
Ini adalah metode pilihan di mana bagian yang dibongkar atau
bagian kecil tidak dapat dicuci dengan mesin cuci suku cadang otomatis dan
bagian yang cukup kuat untuk menahan proses ini..

3. Equipment Brushing
Menyikat peralatan mirip dengan penyikatan wastafel di mana
larutan deterjen dimasukkan ke bagian dalam bejana proses. Larutan
deterjen dioleskan secara manual ke semua permukaan dengan sikat
(biasanya pada pegangan yang panjang). Dalam beberapa kasus, penyikatan
dilakukan melalui searah di bagian atas peralatan. Dalam kasus lain,
operator dapat memasuki kapal (dengan prosedur penguncian yang sesuai)
dan membersihkan peralatan dari dalam. Pendekatan terakhir ini umumnya
dihindari dari perspektif keselamatan. Menyikat peralatan berbeda dari
penyikatan wastafel karena hanya larutan deterjen yang cukup dimasukkan
ke dalam bejana untuk memberikan larutan yang cukup untuk menutupi
semua permukaan dengan menyikat (yaitu, bejana tidak dibanjiri larutan
pembersih). Setelah semua permukaan disikat, larutan deterjen dikuras, dan
bejana dibilas dengan air menggunakan selang. Menyikat peralatan

4
 digunakan ketika sebagian besar alternatif lain tidak memungkinkan atau
tidak praktis.
Kelebihan dalam metode ini hanya satu, yaitu :
a. Fleksibilitas
Upaya pembersihan (menyikat) dapat difokuskan pada area
peralatan yang membutuhkan upaya ekstra tersebut.
Kekurangan pada metode ini antara lain :
a. Batasan Peralatan
Menyikat dari luar peralatan mungkin tidak dapat dilakukan
karena geometri peralatan. Menyikat dari dalam memiliki
masalah keamanan yang signifikan. Menyikat dari dalam juga
memperpanjang waktu henti karena prosedur penguncian bagi
individu untuk memasuki bejana proses.
b. Biaya Tenaga Kerja yang Tinggi
Biaya tersebut tergantung pada waktu persiapan dan luas
permukaan yang akan dibersihkan.

METODE PENGAMBILAN SAMPEL

1. Metode Apus (Swab Sampling Method)
Merupakan metode pengambilan sampel dimana residu yang
diperoleh dengan cara mengapus (swab) menggunakan bahan apus (swab
material) yang dibasahi dengan pelarut yang langsung dapat menyerap
residu dari permukaan alat/ruangan yang kontak dengan produk.
Hasil swab dianalisis untuk kandungan residu setelah melalui proses
ekstraksi atau untuk kandungan mikro-organisme setelah melalui kultur
mikroba dan inkubasi. Syarat bahan yang digunakan untuk sampling harus
kompatibel dengan solvent dan metode analisanya. Solvent atau bahan
pelarut ini harus disesuaikan dengan spesifikasi bahan yang diperiksa, tidak
mempengatuhi stabilitas bahan yang diuji, dan sebelum dilakukan validasi,
harus dilakukan pemeriksaan uji perolehan Kembali (recovery test) dengan
larutan yang telah diketahui kadarnya. Pada metode ini merupakan metode

5
 yang paling sering digunakan. Perlu diperhatikan pada ukuran material
harus disesuaikan dengan area sampling.
Kelebihan pada metode ini adalah :
a. Lokasi yang sulit dibersihkan dapat dicapai dengan swab
sehingga memungkinkan evaluasi langsung terhadap tingkat
kontaminasi atau jumlah residu setiap permukaan
b. Contoh yang sudah mengering atau sulit larut dapat dilepaskan
dari permukaan secara fisik.
Kekurangan pada metode ini sebagai berikut :
a. Pelarut swab dapat mempengaruhi residu
b. Adanya variasi hasil yang disebabkan oleh pemilihan lokasi,
tekanan (physical force) yang digunakan dan totalitas yang
diswab
c. Sampel yang terbatas dapat mempengaruhi sensitifitas hasil
analisis
d. Proses analisis ekstraksi dapat mempengaruhi atau mengurangi
recovery rate

2. Metode Sampel Bilas (Metode Tidak Langsung)

Pada metode ini didasarkan pada penentuan analitis dari sampel
pelarut pembilasan terakhir (umumnya air) yang digunakan dalam prosedur
pembersihan. Umumnya dilakukan untuk alat/mesin yang sulit dijangkau
dengan cara apus/swab (banyak pipa, lekukan, dan lain-lain). Residu
diperoleh dengan mengumpulkan pelarut pembilas yang telah kontak
dengan permukaan alat dimana produk diproses. Pelarut pembilas harus
tidak boleh menyebabkan penguraian/degradasi residu. Volume pelarut
yang digunakan untuk pembilasan terakhir harus diketahui untuk
memungkinkan penentuan kontaminasi secara kuantitatif. Hasil bilas
kemudian dianalisis untuk kandungan residu dan atau kandungan mikroba.
Kelebihan pada metode ini adalah
a. Kemudahan pengambilan sampel, karena permukaannya yang luas

6
 b. Evaluasi permukaan kontak seluruh produk
c. Aksebilitas semua bagian peralatan ke pelarut pembilas.
d. Keseluruhan lokasi dipermukaan dapat dicapai tanpa kesulitan
sehingga memungkinkan evaluasi dengan tingkat recovery
rate yang tinggi
e. Paling baik dipasang pada peralatan dan perlengkapan bersegel atau
berskala besar yang tidak mudah atau secara rutin dibongkar.
f. Variasi hasil analisis lebih kecil dibanding dengan cara apus/swab.
Kekurangan dalam metode ini, yaitu :
a. Tidak ada pembuangan kontaminan secara fisik
b. Pelarut pembilas mungkin tidak mencapai bagian yang tidak dapat
diakses atau tersumbat
c. Penggunaan pelarut organik untuk bahan yang tidak larut dalam
air.
d. Tidak cocok untuk peralatan kompleks bermuatan instrumen atau
komponen listrik/elektronik. Misalnya mesin tablet, FBD,
Granulator, mesin pengisi serbuk, dan lain-lain.

3. Metode Menggunakan Plasebo

Metode pengambilan sampel ini dilakukan dengan cara pengolahan
produk yang bersangkutan tanpa bahan aktif dengan peralatan yang sudah
dibersihkan kemudian dianalisa. Residu yang diperoleh dari batch produk
plasebo yang dibuat dengan cara simulasi dala kondisi yang sebenarnya.
Contoh produk sepanjang proses produksi melalui suatu rangkaian alat
kemudian dianalisis untuk kandungan residu atau kandungan mikro-
organisme.
Kelebihan pada metode ini ialah :
a. Memberikan kemungkinan penilaian langsung terhadap efek
kumulasi tahapan proses produksi karena pendekatan validasi
pada suatu rangkaian peralatan.

7
 b. Contoh yang diambil merupakan proses produksi yang
sebenarnya.
Kekurangan dalam metode ini antara lain :
a. Tidak reproducible, sehingga metode ini tidak disarankan
b. Tingkat sensitifitas dari recovery rate (perolehan kembali)
residu terlalu rendah karena faktor pengenceran selama proses
produksi

PEMILIHAN METODE ANALISIS SAMPEL

Metode analisis yang digunakan untuk mengukur residu dalam protokol

validasi pembersihan sendiri harus divalidasi. Validasi ini biasanya berarti
mengikuti praktik industri standar untuk validasi metode analisis, termasuk evaluasi
spesifisitas,linearitas, jangkauan, presisi, akurasi, dan LOD / LOQ. Ada banyak
teknik analitik yang tersedia yang dapat digunakan dalam validasi pembersihan.

Persyaratan Dasar Metode Analisis:

1. Sensitivitas metode harus sesuai dengan batas kontaminasi yang

dihitung.
2. Metode harus praktis dan cepat, dan sedapat mungkin menggunakan
instrumentasi yang ada di perusahaan.
3. Metode harus divalidasi sesuai dengan persyaratan ICH, USP dan
EP.Kriteria Keberterimaan
4. Pengembangan analitik harus mencakup studi pemulihan untuk
menantang metode pengambilan sampel dan pengujian.

A. Metode Khusus
1. Metode kromatografi seperti GC, HPLC dll.
2. Kromatografi lapis tipis
3. Pengukur ion khusus

8
 Dari metode di atas, metode kromatografi adalah metode pilihan karena
memisahkan analit, sangat spesifik, sangat sensitif, dan kuantitatif. Tetapi
metodenya mahal dan memakan waktu.

B. Metode Non-Spesifik
1. Metode spektrofotometri dalam rentang tampak,
2. Inframerah, atau UV
3. Total organic carbon (TOC)
4. Metode Lain.

Untuk memantau prosedur pembersihan, metode TOC digunakan.

Metode ini menawarkan dengan biaya moderat dan di samping
kecepatannya,kemampuan deteksi hingga ppb.

KRITERIA PENERIMAAN

1. Kriteria keberterimaan ditetapkan secara rasional berdasarkan risiko

terbawanya sisa bahan aktif obat ke produk lain berikutnya serta risiko
cemaran mikroba.
2. Kebersihan secara visual Kriteria: tidak tampak sisa pengotor di permukaan
peralatan setelah pembersihan yang mungkin mencemari produk
berikutnya.
3. Tingkat cemaran bahan aktif obat Bila lebih dari satu produk diproses
dengan peralatan yang sama, Batas ditetapkan sebagai Maximum Allowable
Carryover (MACO) untuk penetapan residu bahan aktif obat.Penetapan
Batas Cemaran Batas paling ketat diambil berdasarkan ketentuan:
a. Dosis terapetik harian
Bila dosis perhari dari produk yang dibuat berikutnya dan produk
yang dibuat sebelum pencucian alat diketahui, maka perhitungan
MACO diperhitungkan sebagai bagian dari Minimum Single Dose

9
 (MSD) dari produk (X) yang akan dihilangkan dalam Maximum
Daily Dose (MDD) dari produk berikutnya (Y):

Gambar 1.

b. Data toksisitas
Catatan Umum: menghasilkan angka carry over yang sangat tinggi
dan tidak dapat diterima, MACO dibatasi pada 1000 mg/kg. Data
toksisitas dapat digunakan untuk menghitung MACO jika dosis

10
 terapetik tidak tersedia (misal untuk bahan antara atau prekursor).
Dihitung dengan persamaan berikut.

Gambar 2.

c. Batasan umum 10 ppm

Secara umum, tidak lebih dari 10 mg/kg (= 10 ppm) zat penanda
(marker) yang harus dibersihkan dari produk sebelumnya
d. Batas visual
Batas visual ditetapkan 100 μg/ 25 cm2.
e. Deterjen
Gunakan deterjen dengan komposisi yang diketahui. Bila tidak
diketahui, deterjen food grade dipilih yang diketahui tingkat
toksisitasnya.
Batas residu deterjen adalah sebagai berikut:

11
 • Jika LD50 dari deterjen diketahui dan maximum daily dose
dari produk berikutnya tersedia, MACO dapat dihitung
dengan perhitungan NOEL dan ADI seperti penjelasan pada
butir 2 di atas (data toksisitas).
• Jika tidak ada data untuk maximum daily dose dari produk
berikutnya, MACO dari deterjen food grade dibatasi menjadi
10 mg/kg (produksi produk jadi dan API tanpa tahap
pemurnian selanjutnya) atau 100 mg/kg (produksi API).
• Batas residu untuk deterjen dapat juga ditetapkan dengan
cara TOC.
f. Batas Cemaran Mikroba (MAML : Maximum Allowable Microbial
Limits)
Batas Cemaran Mikroba dihitung dengan mengacu pada ukuran
Contoh seluas 25 cm². Batas berikut dipakai sebagai acuan:

Gambar 3.

12
 DAFTAR PUSTAKA

Herliani E, Husni P. 2018. Artikel Tinjauan: Metode Pengambilan Sampel Dalam

Validasi Pembersihan. Farmaka, 16(1). p:41-7

https://www.gmpsop.com/cleaning-validation-requirements/ diakses pada tanggal

19 September 2020

LeBlanc DA. 2000. Validated Cleaning Technologies for Pharmaceutical

Manufacturing. New York: Interpharm CRC Press; p. 66-70

Maurya S, Goyal D, Verma C. 2016. Validasi Pembersihan di Industri Farmasi-

Gambaran Umum; PharmaTutor, 4(9). p:14-20

Peraturan Badan Pengawas Peraturan Obat dan Makanan Nomor 34 Tahun 2018
Tentang Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik

https://priyambodo1971.wordpress.com/cpob/kualifikasi-dan-validasi-paradigma-
baru/validasi-pembersihan-cleaning-validation/ diakses pada tanggal 18
September 2020

Raj Pal Govind.2018. A REVIEW ON CLEANING VALIDATION IN

PHARMACEUTICAL INDUSTRY. Departement of pharmaceutical sciences
Kumaun University campus Bhimtal Nainital, India

13
 LAMPIRAN

Pertanyaan 1 : Jika suatu industri memiliki lebih dari 1 (satu) mesin tetapi sama
merk dan tipenya, apakah perlu dilakukan validasi pembersihan pada masing-
masing mesin ?

Jawab : Untuk mesin yang sama (merek, jenis/type) hanya salah satu yang harus
divalidasi. Jika dalam proses menggunakan rangkaian mesin yang berbeda secara
berkelanjutan (in line machine), masing-masing mesin harus tetap divalidasi secara
terpisah. Jika rangkaian mesin merupakan kombinasi mesin yang permanen,
validasi bisa dilaksanakan bersama-sama.

Pertanyaan 2 : Hingga tingkat seperti apa untuk mendeteksi residu atau cemaran?

Jawab : Tingkat cemaran bahan aktif obat bila lebih dari satu produk diproses
dengan peralatan yang sama, batas ditetapkan sebagai Maximum Allowable Carry
Over (MACO). Penetapan tingkat untuk mendeteksi residu atau cemaran tergantung
dari bentuk sediaan yang ingin dianalisis, untuk nilai faktor keamanan (safety
factor) bisa dilihat dalam tabel dibawah ini :

14