See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/330534139

TINJAUAN PUSTAKA - Aspek Genetik Demam Berdarah Dengue

Article · January 2019

CITATION READS

1 461

1 author:

Eppy Eppy
Persahabatan Hospital
11 PUBLICATIONS   45 CITATIONS   

SEE PROFILE

All content following this page was uploaded by Eppy Eppy on 22 January 2019.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

 TINJAUAN PUSTAKA

Aspek Genetik Demam Berdarah Dengue

Eppy
SMF Penyakit Dalam RSUP Persahabatan, Jakarta, Indonesia

ABSTRAK
Manifestasi infeksi dengue pada manusia dapat berupa infeksi asimtomatik, demam dengue ringan, demam berdarah dengue yang lebih
berat, atau sindrom syok dengue yang mengancam nyawa. Faktor genetik merupakan salah satu faktor yang ikut menentukan beratnya infeksi
dengue pada manusia. Polimorfisme genetik pada beberapa alel HLA dan non-HLA ikut mempengaruhi suseptibiltas individu terhadap demam
berdarah dengue.

Kata kunci: faktor genetik, infeksi dengue

ABSTRACT
The manifestation of dengue infection in human ranged from asymptomatic, mild dengue fever, more severe dengue hemorrhagic fever, to
life-threatening dengue shock syndrome. Genetic factor is the determinant factor for dengue infection severity in human. Genetic polymor-
phism in some HLA and non-HLA allele influenced individual susceptibility for dengue hemorrhagic fever. Eppy. Genetic Aspects of Dengue
Hemorrhagic Fever.

Key words: genetic factor, dengue infection

PENDAHULUAN PATOGENESIS pada infeksi sekunder.3,7-10,13-18 Replikasi

Infeksi dengue sampai sekarang masih
menjadi salah satu masalah kesehatan
masyarakat terpenting di dunia.1 Setiap
tahun, terjadi 50-100 juta kasus demam
dengue (DD) dan 250-500 ribu kasus demam
berdarah dengue (DBD). Separuh penduduk
dunia tinggal di wilayah endemis.2 Empat
serotipe virus (DEN-1, 2, 3, dan 4) ditularkan
ke manusia melalui gigitan nyamuk Aedes
aegypty dan Aedes albopictus. Manifestasi
infeksi dengue pada manusia dapat berupa
infeksi asimtomatik, demam dengue ringan,
demam berdarah dengue yang lebih berat,
atau sindrom syok dengue yang mengancam
nyawa. Demam dengue ditandai oleh
demam, kemerahan di kulit, sakit kepala,
serta nyeri otot dan sendi. Demam berdarah
dengue ditandai dengan manifestasi
perdarahan dan kebocoran plasma. Bila
disertai kegagalan sirkulasi, disebut sindrom
syok dengue (SSD).1-3
Tiga faktor yang memengaruhi manifestasi
infeksi dengue pada manusia ialah faktor
genetik, virologik, dan epidemiologik.1
Berikut ini akan dibahas berbagai aspek
genetik yang dapat merentankan individu
terhadap DBD.
Patogenesis utama DBD/SSD adalah
hilangnya integritas endotel kapiler akibat
respons imun abnormal dan gangguan
regulasi sistem imun. Terjadi peningkatan
kadar beberapa sitokin dan mediator kimia
yang menimbulkan kebocoran plasma dan
syok.1-3 Makrofag/monosit sebagai tempat
utama replikasi virus merupakan sumber
utama tumor necrosis factor (TNF)-α dan
mediator vasoaktif lainnya.1-3 Berbagai studi
menunjukkan bahwa peningkatan kadar
TNF-α dan sitokin lain akibat rangsangan TNF-α
terhadap kaskade inflamasi, seperti IL-1β, IL-6,
dan IL-8, berhubungan dengan beratnya
penyakit.3-6 Limfosit T yang teraktivasi selama
infeksi dengue akan melepaskan mediator
inflamasi lainnya, seperti IL-2 dan interferon
(IFN)-γ.7-8 Kadar berbagai sitokin tersebut
didapatkan lebih tinggi pada pasien DBD/SSD
dibandingkan pada pasien DD.6-8
Banyak teori patogenesis telah dikemukakan.
Yang paling diterima adalah teori antibody-
dependent enhancement (ADE).2, 9-13
Menurut teori ini, antibodi non-neutralisasi
yang terbentuk pada infeksi primer akan
mempermudah fagositosis virus oleh sel-sel
yang ber-reseptor Fcγ (makrofag/monosit)
virus akan merangsang makrofag/monosit
terinfeksi untuk melepaskan berbagai
mediator vasoaktif yang dapat meningkatkan
permeabilitas kapiler, sehingga terjadi
kebocoran plasma.2,13
Faktor Genetik
Studi epidemiologis menunjukkan adanya
perbedaan suseptibiltas terhadap DBD pada
berbagai populasi etnis.19 Pada epidemi dengue
di Kuba tahun 1981 dan 2001, keturunan
Afrika terlihat relatif protektif terhadap DBD/
SSD, tetapi tidak terhadap DD.2,15,19,20 Penelitian
di Brazil juga menunjukkan bahwa etnis Afro-
Brazil dan keturunan Afrika protektif terhadap
DBD dengan odds ratio (OR) 0,28 dan 0,13.19 Di
Haiti, pada tahun 1994-1999, tidak ada kasus
DBD/SSD walaupun terdapat sirkulasi intensif
3 serotipe virus dengue. Di Afrika, walaupun
terdapat sirkulasi sporadis virus dengue,
belum pernah dilaporkan terjadi epidemi
DBD.19 Semua data tersebut mendukung
hipotesis bahwa faktor genetik, seperti
mutasi dan polimorfisme, ikut memengaruhi
suseptibiltas seseorang terhadap DBD.15,20,21
Polimorfisme genetik merupakan varian gen
stabil yang berefek minor terhadap regulasi

CDK-197/ vol. 39 no. 9, th. 2012 665

CDK-197_vol39_no9_th2012 ok.indd 665 9/12/2012 5:02:18 PM

 TINJAUAN PUSTAKA

didukung oleh studi lain dengan jumlah

sampel lebih besar.13

Studi kasus kontrol besar dengan 560 subjek

oleh Loke dkk. (2001) dapat membuktikan
pentingnya HLA kelas I.26 Studi mendapati
bahwa polimorfisme pada daerah HLA kelas
I, terutama gen HLA-A, berhubungan dengan
suseptibiltas terhadap DBD. Dari 15 alel yang
diteliti, didapatkan 2 bagian alel yang relevan.
Pasien yang memiliki HLA-A33 lebih jarang
terjangkit DBD (OR 0,56; 95% confidence inter-
val (CI) 0,34-0,39); sedangkan pasien dengan
HLA-A24 lebih sering terserang DBD (OR 1,54;
95% CI 1,05-2,25). Alel HLA-B tidak dihubung-
kan dengan suseptibiltas terhadap DBD.26

Studi kasus kontrol lainnya oleh Stephen

dkk (2002) menunjukkan bahwa serotipe
Gambar 1 Major histocompatibility complex22 dengan lokus HLA-A2 dikaitkan dengan
suseptibiltas terhadap DBD.27 HLA-A*0203
atau fungsi protein, tetapi berperan penting HLA kelas I dihubungkan dengan suseptibiltas terhadap
dalam suseptibiltas terhadap suatu penyakit.22 Alel HLA kelas I terdiri atas HLA-A, -B, dan DD, sedangkan HLA-A*0207 dihubungkan
Polimorfisme genetik pada manusia sekarang -C. Produk-produknya terdistribusi luas di dengan suseptibilitas terhadap DBD. Yang
telah dapat dideteksi.23 Berbagai studi permukaan semua sel berinti dan trombosit. menarik, berbagai hubungan tersebut hanya
membuktikan bahwa polimorfisme genetik Antigen yang berhubungan dengan produk ditemukan pada infeksi sekunder, bukan pada
dapat melindungi atau merentankan individu HLA kelas I akan berinteraksi dengan sel CD8 infeksi primer.27
terhadap DBD/SSD. Beberapa alel human selama terjadinya respons imun. Polimorfisme
leukocyte antigen (HLA) dan non-human pada gen daerah kelas I berhubungan dengan Fernandez-Mestre dkk. (2004) mendapati
leukocyte antigen (non-HLA) telah diketahui suseptibilitas terhadap DBD. Chiewslip dkk. penurunan suseptibilitas terhadap DBD pada
berhubungan dengan beratnya penyakit.1,13 (1981) dan Paradoa dkk. (1987) merupakan pasien dengan HLA-A*03 dan peningka-
dua kelompok ilmuwan yang pertama kali tan suseptibilitas pada pasien dengan HLA-
Gen HLA meneliti hubungan antara HLA kelas I dan B*40.28 Lan dkk (2008) mengungkap bahwa
HLA disandi oleh major histocompatibility beratnya infeksi dengue.13,25 Studi pada 2 pasien dengan HLA-A*2402/ 03/10 dua kali
complex (MHC) dan gen pada kromosom populasi etnis yang berbeda menunjukkan lebih sering mengalami DBD/SSD dibanding
6. Fungsi HLA adalah menampilkan protein bahwa HLA-A1, HLA-A2, dan HLA-B blank lebih pasien tanpa HLA tersebut.24 Zivna dkk. (2002)
antigen ke reseptornya pada limfosit T sering dijumpai pada pasien DBD. Sebaliknya, mendapati bahwa respons sel T terhadap
(epitop sel T spesifik) untuk mengaktifkan HLA-B13, HLA-B14, dan HLA-A29 lebih jarang suatu epitop terbatas HLA-B*07 pada protein
respons imun seluler.6,22,24 Terdapat variabilitas dijumpai pada pasien DBD. Akan tetapi, kedua NS3 dengue, yang merupakan target pen-
besar pada gen HLA. Polimorfisme spesifik studi tersebut bersampel kecil sehingga perlu ting sel T CD8+, berkorelasi dengan beratnya
pada daerah gen HLA akan memengaruhi
pengikatan peptida epitop.6,22 A, B, dan C Tabel 1 Efek Alel HLA Kelas I terhadap DBD
merupakan subkelas daerah HLA kelas I,
HLA Efek Populasi Peneliti
sedangkan DR, DQ, DM, dan DP merupakan
A1 Suseptibilitas Kuba Paradoa dkk. (1987)13
subkelas HLA kelas II. Gen-gen pada daerah A2 Suseptibilitas Thailand Chewsilp dkk. (1981),25 Stephen dkk. (2002)27
HLA kelas III menyandi protein komplemen A*0203 Protektif Thailand Stephen dkk. (2002)27
A*0207 Suseptibilitas Thailand Stephen dkk. (2002)27
(C4A, C4B, C2, dan Bf ), TNF-α dan TNF-β, A*03 Protektif Venezuela Fernandez-Mestre dkk. (2004)28
enzim-enzim yang terlibat dalam sintesis A24 Suseptibilitas Vietnam Loke dkk. (2001)26
steroid (CYP21A dan CYP21B), serta heat-shock A*2402/03/10 Suseptibilitas Vietnam Lan dkk. (2008)24
A29 Protektif Kuba Paradoa dkk. (1987)13
protein (HSPA1A, HSPA1B, dan HSPA1L). A33 Protektif Vietnam Loke dkk. (2001)26
B blank Suseptibilitas Thailand, Kuba Chewsilp dkk. (1981)25, Paradoa dkk. (1987)13
Perbedaan alel HLA dihubungkan dengan B*07 Suseptibilitas Thailand Zivna dkk. (2002)29
B*40 Suseptibilitas Venezuela Fernandez-Mestre dkk. (2004)28
suseptibiltas atau resistensi terhadap infeksi B13 Protektif Thailand Chewsilp dkk. (1981)25
tertentu.22 Sejumlah peneliti telah menemukan B14 Protektif Kuba Paradoa dkk. (1987)13
beberapa variasi gen HLA yang berhubungan B44, B52, B62, B76, B77 Protektif Thailand Stephen dkk. (2002)27
B46, B51 Suseptibilitas Thailand Stephen dkk. (2002)27
dengan DBD.

666 CDK-197/ vol. 39 no. 9, th. 2012

CDK-197_vol39_no9_th2012 ok.indd 666 9/12/2012 5:02:19 PM


penyakit.29 Studi tersebut mendukung hipo-
tesis bahwa aktivasi sel T CD8+ spesifik virus
dengue, sebagai respons terhadap presentasi
peptida spesifik dengue melalui molekul MHC
kelas I, berperan penting dalam patogenesis
DBD.29
Stephen dkk. (2002) mendapati hubungan
antara infeksi dengue dengan alel HLA-B5;
alel yang dikenal secara molekuler sebagai
HLA-B51 tersebut dihubungkan dengan
timbulnya DBD pada infeksi sekunder.27 HLA-
B51 membatasi respons limfosit T sitotoksik
terhadap berbagai virus, termasuk terhadap
virus Hanta yang juga menyebabkan demam
berdarah.30 Studi tersebut juga menguak
bahwa beberapa serotipe grup HLA-B15, yakni
HLA-B62, B76, dan B77, memberikan efek
protektif terhadap DBD pada infeksi primer.
Sementara itu, HLA-B46 (yang juga berasal
dari serotipe grup HLA-B15) menunjukkan
suseptibilitas terhadap DBD pada infeksi
sekunder. HLA-B44 juga terlihat protektif
terhadap DBD pada infeksi sekunder.27
HLA kelas II
Produk HLA kelas II terdiri dari HLA-D, -DR,
-DP, dan –DQ. Distribusinya lebih terbatas,
hanya pada sel B, makrofag, sel dendritik, sel
Langerhans, dan sel T yang teraktivasi. Alel
HLA kelas II berperan pada infeksi bakterial
dan perbaikan hepatitis.31-33 Alel HLA kelas II
juga berperan dalam patogenesis DBD.6
HLA-DRB1, yang merupakan salah satu lokus
paling polimorfik dalam kompleks HLA pada
orang Meksiko34,35, telah diteliti oleh LaFleur
dkk. (2002) pada pasien dengan infeksi de-
ngue.36 Walaupun jumlah sampelnya sedikit,
Tabel 2 Efek Alel HLA Kelas II dan III terhadap DBD
HLA Efek
DRB1*04 Resistensi
DRB1*0901 Protektif (DEN-2) Vietnam
TNF- α -308A Suseptibilitas
Tabel 3 Efek Alel non-HLA terhadap DBD
Alel Efek
Reseptor Fc gamma Resistansi
Reseptor vitamin D Resistensi
DAFTAR PUSTAKA
1. Waidab W, Suphapeetiporn K, Thisyakorn U. Pathogenesis of Dengue Hemorrhagic Fever: From Immune to Genetics. J Pediat Infect Dis. 2008; 3: 221-7.
2. Rigau-Perez JG, Clark GG, Gubler DJ, Reiter P, Sanders EJ, Vorndam AV. Dengue and Dengue Haemorrhagic Fever. Lancet. 1998; 352: 971-7.
3. Suharti C, van Gorp ECM, Dolmans WMV, Setiati TE, Hack CE, Djokomoeljanto RJ, et al. Cytokine Patterns during Dengue Shock Syndrome. Eur Cytokine Netw. 2003; 14: 172-7.
CDK-197/ vol. 39 no. 9, th. 2012
CDK-197_vol39_no9_th2012 ok.indd 667
TINJAUAN PUSTAKA
peneliti mendapati bahwa HLA-DRB1*04 le- ADE in vitro melalui pengikatan terhadap
bih jarang dijumpai pada pasien DBD. Indivi- kompleks virus-IgG.13,38 Perubahan afinitas
du dengan DRB1*04 homozigot lebih jarang IgG terhadap reseptor dengan pengurangan
mengalami DBD dibanding individu dengan opsonisasi dari antibodi IgG2 secara kausal
DRB1*04 negatif (OR 0,28; 95% CI 0,12-0,66), dihubungkan dengan varian arginin. Loke dkk.
menandakan suatu efek protektif. Protein se- (2001) mendapati bahwa homozigot dengan
lubung (envelope, E) virus bertanggung jawab varian arginin pada posisi 131 dari gen FcγRIIA
atas masuknya virus ke dalam sel target. Pe- kurang rentan terhadap DBD.37
nanda imunologik bagi protein E disinyalir di-
proses dan dipresentasikan oleh antigen HLA
kelas II. Molekul HLA-DRB1*04 dapat menam-
pilkan antigen viral terhadap limfosit CD4+,
menimbulkan respons imun efektif yang me-
lindungi terhadap DBD.36 Sebaliknya, Loke dkk.
(2001) tidak mendapati adanya hubungan
antara polimorfisme gen HLA-DRB1 dengan
beratnya penyakit.26 Lan dkk. (2008) men-
dapati pasien dengan HLA-DRB1*0901 jarang
mengalami SSD akibat infeksi DEN-2.24 Gambar 2 Peran Reseptor Fcγ dalam ADE38
HLA kelas III Reseptor Vitamin D
Gen pada daerah kelas III mengkode sejumlah VDR (vitamin D receptor, VDR) memperantarai
protein, yakni protein komplemen (C4A, C4B, efek imunoregulator dari 1,25-dihidroksi-
C2 dan Bf ), TNF-α, TNF-β, serta heat-shock pro- vitamin D3, berupa aktivasi monosit, stimulasi
tein.23 Fernandez-Mestre dkk (2004) meneliti respons imun seluler, serta supresi produksi
polimorfisme nukleotida tunggal dan menda- imunoglobulin dan proliferasi limfosit.13,39
pati bahwa alel TNF-α-308A mempunyai efek Loke dkk. (2002) mendapati bahwa genotipe
suseptibilitas terhadap DBD.28 tt dari suatu single nucleotide polimorphism
(SNP) pada posisi 352 gen VDR berhubungan
Gen non-HLA dengan penurunan risiko terkena DBD.37
Studi mengenai polimorfisme gen non-HLA
masih sedikit. Ada 2 gen yang sudah terbukti
meningkatkan risiko terkena DBD, yakni re-
septor II Fcγ (FcγRII) dan reseptor vitamin D
(VDR).37
Reseptor Fcγ
Reseptor Fcγ terdistribusi luas untuk seluruh
subkelas IgG dan dapat memperantarai
Populasi Peneliti
Meksiko LaFleur dkk. (2002)36
Lan dkk. (2008)24
Gambar 3 Efek Imunoregulator VDR39
Venezuela Fernandez-Mestre dkk. (2004)28
SIMPULAN
Beberapa faktor genetik dapat memengaruhi
Populasi Peneliti
suseptibilitas individu terhadap DBD, yakni
37
Vietnam Loke (2002) berbagai produk gen HLA kelas I, II dan III,
Vietnam Loke (2002)37
serta 2 gen non-HLA, yakni FcγRII dan VDR.
667
9/12/2012 5:02:20 PM
 TINJAUAN PUSTAKA

4. Bethell DB, Flobbe K, Cao XT, Day NP, Pham TP, Buurman WA, et al. Pathophysiologic and Prognostic Role of Cytokines in Dengue Hemorrhagic Fever. J Infect Dis. 1998;177:778-82.
5. Hober D, Poli L, Roblin B, Gestas P, Chungue E, Granic G, et al. Serum Levels of Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α), Interleukin-6 (IL-6), and Inter-leukin-1β (IL-1β) in Dengue-Infected Patients.
Am J Trop Med Hyg. 1993;48:324-31.
6. Azliyati A. Dengue Hemorrhagic Fever. [cited 2010 April 10]. Available from: http://health.usf.edu/publichealth/gh/aazizan/Dengue+Hemorrhagic+Fe-ver.htm
7. Green S, Vaughn DW, Kalayanarooj S, Nimmannitya S, Suntayakorn S, Nisalak A, et al. Early Immune Activation in Acute Dengue Illness is Related to Development of Plasma Leakage and
Disease Severity. J Infect Dis. 1999;179:755-62.
8. Kurane I, Innis BL, Nimmannitya S, Nisalak A, Meager A, Janus J, et al. Activation of T Lymphocytes in Dengue Virus Infections. High Levels of Soluble Interleukin 2 Receptor, Soluble CD4,
Soluble CD8, Interleukin 2, and Interferon-γ in Sera of Children with Dengue. J Clin Invest. 1991;88:1473-80.
9. Vaughn DW, Green S, Kalayanarooj S, Innis BL, Nimmannitya S, Suntayakorn S, et al. Dengue Viremia Titer, Antibody Response Pattern, and Virus Serotype Correlate with Disease Severity.
J Infect Dis. 2000;181:2 -9.
10. Burke DS, Nisalak A, Johnson DE, Scott RM. A Prospective Study of Dengue Infections in Bangkok. Am J Trop Med Hyg. 1988;38:172-80.
11. Halstead SB, Nimmannitya S, Cohen SN. Observations Related to Pathogenesis of Dengue Hemorrhagic Fever. IV. Relation of Disease Severity to Antibody Response and Virus Recovered.
Yale J Biol Med. 1970;42:311-28.
12. Russell PK, Yuill TM, Nisalak A, Udomsakdi S, Gould DJ, Winter PE. An Insular Outbreak of Dengue Hemorrhagic Fever. II. Virologic and Serologic Studies. Am J Trop Med Hyg. 1968; 17:
600-8.
13. Wagenaar JFP, Mairuhu ATA, van Gorp ECM. Genetic Influences on Dengue Virus Infections. Dengue Bull. 2004; 28:126-34.
14. Beaumier CM, Mathew A, Bashyam HS, Rothman AL. Cross-Reactive Me-mory CD8+ T Cells Alter the Immune Response to Heterologous Secondary Dengue Virus Infections in Mice in a
Sequence-Specific Manner. J Infect Dis. 2008; 197:608-17.
15. Shepherd SM, Hinfey PB, Shoff WH. Dengue Fever. [cited 2010 April 12]. Available from: http://www.emedicine .com
16. Mangada MM, Endy TP, Nisalak A, Chunsuttiwat S, Vaughn DW, Libraty DH, et al. Dengue-Spesific T Cell Responses in Peripheral Blood Mononuclear Cells Obtained prior to Secondary
Dengue Virus Infections in Thai School-children. J Infect Dis. 2002; 185:1697-703.
17. Halstead SB, O’Rourke EJ, Allison AC. Dengue Viruses and Mononuclear Phagocytes. II. Identity of Blood and Tissue Leukocytes Supporting in Vitro Infection. J Exp Med. 1977; 146: 218-29.
18. Mercado-Curiel RF, Black WC, Munoz ML. A Dengue Receptor as Possible Genetic Marker of Vector Competence in Aedes aegypti. BMC Microbiology. 2008; 8: 118.
19. Blanton RE, Silva LK, Morato VG, Parrado AR, Dias JP, Melo PRS, et al. Genetic Ancestry and Income are Associated with Dengue Hemorrhagic Fever in a Highly Admixed Population. Eur J
Human Genet. 2008; 16:762-5.
20. Kouri G, Guzman MG, Valdes L, Carbonel I, del Rosario D, Vazquez S, et al. Reemergence of Dengue in Cuba: A 1997 Epidemic in Santiago de Cuba. Emerg Infect Dis. 1998; 4: 89-92.
21. Halstead SB, Streit TG, Lafontant JG, Putvatana R, Russell K, Sun W, et al. Haiti: Absence of Dengue Hemorrhagic Fever despite Hyperendemic Dengue Virus Transmission. Am J Trop Med
Hyg. 2001;65:180-3.
22. Cooke GS, Hill AV. Genetics of Susceptibility to Human Infectious Disease. Nature Rev Genet. 2001;2:967-77.
23. Chaturvedi UC, Nagar R, Shrivastava R. Dengue and Dengue Haemorrhagic Fever: Implications of Host Genetics. FEMS Immunol Med Microbiol. 2006; 47:155-66
24. Lan NTP, Kikuchi M, Huong VTQ, Ha DQ, Thuy TT, Tham VD, et al.. Protective and Enhancing HLA Alleles, HLA-DRB1*0901 and HLA-A*24, for Severe Forms of Dengue Virus Infection, Dengue
Hemorrhagic Fever and Dengue Shock Syndrome. [cited 2010 May 2]. Available from: http:// www.pubmedcentral.nih.gov/arti-clerender.fcgi?artid= 2553281
25. Chiewsilp P, Scott RM, Bhamarapravati N. Histocompatibility Antigens and Dengue Hemorrhagic Fever. Am J Trop Med Hyg. 1981;30:1100-5.
26. Loke H, Bethell DB, Phuong CX, Dung M, Schneider J, White NJ, et al. Strong HLA Class I-Restricted T Cell Responses in Dengue Hemorrhagic Fever: A Double-Ed-ged Sword? J Infect Dis.
2001;184:1369-73.
27. Stephens HAF, Klaythong R, Sirikong M, Vaughn DW, Green S, Kalayanarooj S, et al. HLA-A and -B Allele Associations with Secondary Dengue Virus Infections Correlate with Disease Severity
and The Infecting Viral Serotype in Ethnic Thais. Tissue Antigens. 2002;60:309-18.
28. Fernandez-Mestre M, Navarrete CV, Brown J, Brown C, Correa E, Layrisse Z. HLA Alleles and Dengue Virus Infection in Venezuelan Patients: A Prelimi-nary Study. Immunologia. 2009;28:96-
100.
29. Zivna I, Green S, Vaughn DW, Kalayanarooj S, Stephens HAF, Chan-danayingyong D, et al. T Cell Responses to An HLA-B*07-Restricted Epitope on The Dengue NS3 Protein Correlate with
Disease Severity. J Immunol. 2002; 168:5959–65.
30. Van Epps HL, Schmaljohn CS, Ennis FA. Human Memory Cytotoxic T-Lym-phocyte (CTL) Responses to Hantaan Virus Infection: Identification of Virus-Specific and Cross-Reactive CD8+ CTL
Epitopes on Nucleocapsid Protein. J Virol. 1999;73:5301-8.
31. Abel L, Dessein AJ. Genetic Epidemiology of Infectious Diseases in Humans: Design of Population-Based Studies. Emerg Infect Dis. 1998; 4: 593-603.
32. McNicoll J. Host Genes and Infectious Diseases. Emerg Infect Dis. 1998; 4: 423-6.
33. Thursz M. MHC and The Viral Hepatitides. Quart J Med. 2001; 94: 287-91.
34. Vargas-Alarcon G, Gamboa R, Zuniga J, Hernandez-Pacheco G, Ramos-Kuri M, Castillo E, et al. HLA-DR4 Allele Frequencies on Indian and Mestizo Population from Mexico. Hum Immunol.
2000;61:341-4.
35. Vargas-Alarcon G, Hernandez-Pacheco G, Gamboa R, Zuniga J, Flores C, Gomez-Casado E, et al. Polymorphism and Distribution of HLA-DR2 Alleles in Mexican Populations. Hum Immunol.
2001;62:286-91.
36. LaFleur C, Granados J, Vargas-Alarcon G, Ruiz-Morales J, Villarreal-Garza C, Higuera L, et al. HLA-DR Antigen Frequencies in Mexican Patients with Dengue Virus Infection: HLA-DR4 as A
Possible Genetic Resistance Factor for Dengue Hemorrhagic Fever. Hum Immunol. 2002;63:1039-44.
37. Loke H, Bethell D, Phuong CX, Day N, White N, Farrar J, et al. Susceptibility to Dengue Hemorrhagic Fever in Vietnam: Evidence of An Association with Variation in The Vitamin D Receptor
and Fcγ Receptor IIA Genes. Am J Trop Med Hyg. 2002; 67:102-6.
38. Ennis FA. Immune Response of Host Infections, Emphasizing Cellular Responses. [Internet]. 2002 [cited 2010 June 19]. Available from: http://www.nlv.chVirology tutorialsImmunology2.htm
39. Adams JS, Hewison M. Unexpected Actions of Vitamin D: New Perspectives on The Regulation of Innate and Adaptive Immunity. Nature Clin Pract Endocrinol & Metab. 2008;4:80-90.

668 CDK-197/ vol. 39 no. 9, th. 2012

CDK-197_vol39_no9_th2012 ok.indd 668 9/12/2012 5:02:20 PM

View publication stats