Peningkatan disolusi dan penyerapan oral oleh co-grinding probucol obat

aktif dan campuran stabilisator ternary dengan metode planet-milling

ABSTRAK
Tujuan dari pekerjaan ini adalah untuk membangun sistem pengiriman
nanosuspension dari probucol, obat BCS II, untuk meningkatkan disolusi dan bioavailabilitas
oral. Prosedur penggilingan basah menggunakan peralatan planet-milling digunakan untuk
menggiling probucol mentah untuk ultrafine nanopartikel / suspensi berair nanocrystal yang
selanjutnya dipadatkan dengan proses pengeringan beku. Turunan selulosa dari berbagai
kelompok substitusi dan berat molekul, termasuk HPMC, HPC, dan MC, dievaluasi sebagai
stabilisator utama nanosuspension probucol. Sistem stabilisator ternary terdiri dari stabilisator
primer (turunan selulosa, yaitu HPC), surfaktan nonionik (Pluronic® F68), dan surfaktan
anionik (SDS) digunakan untuk memperoleh nanosuspensi probucol dengan ukuran partikel
lebih halus dan disolusi yang ditingkatkan dalam media berair. Nanucuspension probucol
dengan stabilitas fisik yang baik tidak menunjukkan perubahan ukuran partikel yang jelas
bahkan setelah menyimpan lebih dari 7 hari pada suhu 4 ° C atau 25 ° C. Nanosuspensi
probucol yang dipadatkan dengan trehalosa sebagai cryoprotectant menunjukkan tingkat
disolusi tertinggi (> 60% pada 2 jam) dibandingkan dengan cryoprotectant lainnya. Evaluasi
farmakokinetik in vivo menunjukkan sekitar 15 kali lipat nilai AUC yang lebih tinggi dari
nanucuspension probucol dibandingkan dengan suspensi probucol kasar setelah pemberian
oral kepada tikus. Nanosuspensi probucol yang disiapkan oleh sistem milling basah dan
stabilisator ternary dapat menemukan aplikasi luas untuk meningkatkan disolusi dan
penyerapan oral obat yang tidak larut dalam air.

Abstrak grafis
Prosedur penggilingan basah menggunakan peralatan planet-milling digunakan untuk
menggiling probucol mentah untuk ultrafine nanopartikel / suspensi berair nanocrystal yang
selanjutnya dipadatkan dengan proses pengeringan beku.

Pengantar
Probucol, 4, 4 ′ - [(1-methylethylidene) bis (thio)] bis [2, 6-bis (1, 1-dimethylethyl)]
fenol, adalah fenol, adalah hipokolesterolemia, anti-aterosklerotik, dan obat anti-oksidan
yang kuat. Ini telah digunakan untuk pengobatan dan pencegahan lesi aterosklerotik, diabetes
mellitus dan penyakit kardiovaskular secara klinis dalam beberapa dekade terakhir. Dalam
beberapa tahun terakhir, penerapan probucol dalam restenosis koroner transluminal koroner
anti-perkutan (PTCA) anti-perkutan telah menerima minat besar. Dalam praktek klinis, dosis
harian besar satu gram probucol biasanya direkomendasikan karena kelarutan airnya yang
buruk (sekitar 5mg / ml pada 25 ° C) dan dengan demikian ketersediaan hayati oral sangat
rendah (hingga 6%). Sebagai obat khas BCS II (sistem klasifikasi biofarmasiutik, tipe II),
diharapkan bioavailabilitas oral probucol dapat ditingkatkan dengan meningkatkan kelarutan
dan laju disolusi. Berbagai teknik pelarutan telah dirancang untuk memecahkan masalah ini.
Sistem pengiriman obat pengemulsi sendiri (SEDDS) dan dispersi padat yang disiapkan oleh
pengendapan bersama, termasuk pengeringan semprot, pengeringan beku dan ekstrusi lebur
panas, telah diselidiki untuk meningkatkan disolusi berbagai obat yang tidak larut dalam air,
dan eksipien yang larut dalam air juga telah diperkenalkan untuk membentuk kompleks
dengan kandidat obat tertentu. Dalam dekade terakhir, nanonisasi telah menjadi teknologi
praktis untuk meningkatkan bioavailabilitas oral obat yang tidak larut dalam air.

Nanosuspensi adalah dispersi cair yang terdiri dari nanopartikel obat padat, yang
dapat sangat meningkatkan in vitro dan kinerja in vivo dari sediaan farmasi, termasuk
peningkatan kelarutan saturasi dan laju disolusi, penyerapan oral, dll. Dua pendekatan utama
terlibat dalam produksi nanosuspensi, yaitu teknologi top-down dan bottom-up. Metode
bottom-up, seperti metode presipitasi yang melibatkan penggunaan pelarut organik dan kadar
obat yang rendah, umumnya sulit untuk diukur. Teknologi top-down meliputi penggilingan
media, homogenisasi tekanan tinggi, dan proses fluida superkritis. Di antara metode ini,
penggilingan media adalah salah satu cara yang paling efisien untuk mendapatkan partikel
obat sub-mikron yang bertujuan untuk meningkatkan ketersediaan hayati oral. Proses
penggilingan basah adalah salah satu proses penggilingan media yang dikembangkan dengan
baik, dimana obat digiling dalam cairan yang biasanya mengandung polimer hidrofilik dan /
atau zat penstabil surfaktan. Selain mengurangi ukuran partikel obat, proses penggilingan
basah ditemukan dapat menyelesaikan masalah yang terkait dengan agregasi dari setiap obat
yang dimikronkan.

Ukuran partikel partikel obat / kristal biasanya menurun ke nilai konstan setelah
penggilingan, yang tergantung pada parameter pemrosesan. Stabilisator polimer atau
stabilisator surfaktan juga dapat melakukan peran ganda: membantu mengurangi ukuran
partikel, dan menghambat pertumbuhan kristal. Pembasahan permukaan partikel obat
hidrofobik oleh zat penstabil surfaktan dalam formulasi nanosuspensi paling mungkin untuk
memperoleh peningkatan lebih lanjut dari laju disolusi dibandingkan dengan suspensi yang
dikikronkan. Produk nanocrystal oral menggunakan teknologi penggilingan basah telah
berhasil diluncurkan ke pasar, misalnya, bubuk mikro felodipine disiapkan menggunakan
teknik penggilingan media basah diselidiki dan menunjukkan peningkatan yang signifikan
dari pembubaran in vitro dan in vivo bioavailabilitas oral.

Dalam studi ini, nanosuspsi probucol disiapkan oleh co-grinding probucol dan larutan
stabilizer (s) menggunakan teknik penggilingan planetary beads. Sistem stabilisator ternary
digunakan untuk memperoleh nanosuspsi probucol dengan peningkatan disolusi dan
stabilitas. Sifat fisikokimia suspensi dan serbuk kering-beku dikarakterisasi dengan analisis
ukuran partikel, difraksi serbuk sinar-X (X-RPD), analisis kalorimetri pemindaian diferensial
(DSC) dan pemindaian mikroskop elektron (SEM). Pembubaran in vitro dan penelitian
farmakokinetik in vivo pada tikus telah dilakukan untuk mengevaluasi efek dari sistem
stabilisator ternary seperti itu pada peningkatan kinerja in vitro / in vivo dari probocol
nanosuspension.

Kalorimetri pemindaian diferensial (DSC)

Analisis DSC dilakukan dengan menggunakan instrumen DSC-60 atau Thermal

Analyzer-60 WS (Shimadzu, Jepang). Untuk pengukuran DSC, sampel yang sama yang
digunakan untuk pengukuran X-PRD ditimbang ke dalam panci aluminium, dan kemudian
disegel dengan penutup lubang jarum. Kurva termal dicatat pada kecepatan pemindaian 10 °
C / menit dari 30 ° C hingga 200 ° C.

Memindai mikroskop elektron (SEM)

Morfologi dan ukuran partikel dari probucol yang didispersikan dan obat massal
probucol diamati menggunakan S-3400 SEM (Scanning electron microscope) (Hitachi,
Jepang) pada tegangan percepatan elektron 10.0KV, atau menggunakan SU-70 SEM
(Scanning electron microscope) (Hitachi , Jepang) pada tegangan akselerasi elektron 5.0KV.
Satu tetes sampel nanosuspensi ditempatkan di atas selembar mika, dikeringkan dalam aliran
nitrogen, dan disiram dengan emas sebelum pengamatan SEM.

Pada percobaan disolusi in vitro, dilakukan dengan menggunakan metode dayung seperti
dijelaskan dalam Chinese Pharmacopoeia (2015) menggunakan ZRS-8G Dissolution
Apparatus (Tianda Tianfa Technology Co. Ltd., China). Dalam studi ini, 900ml SDS (2% b /
b) solusi (kondisi sink) atau air murni (kondisi non-sink) pada 37,0 ± 0,5 ° C digunakan
sebagai media disolusi masing-masing, dan kecepatan rotasi ditetapkan pada 50 r / mnt .
Sampel yang setara dengan 15mg atau 3mg probucol ditambahkan masing-masing ke media
disolusi. Pada interval waktu yang ditentukan sebelumnya, sampel disolusi (5.0ml) ditarik
dari gelas dan diganti dengan volume yang sama dari media segar. Sampel disolusi disaring
melalui filter membran ukuran pori 0,1 μm (Millipore, AS) dan konten probucol kemudian
diuji oleh Hitachi L-7110 Sistem HPLC (Hitachi Ltd., Tokyo, Jepang) yang dilengkapi
dengan Kromasil C18 (5 µm, kolom 150mm × 4.6mm) (Agilent, USA). Fase gerak terdiri
dari metanol: air (97: 3, v / v) dikirim pada laju aliran 1,0ml / menit, dan panjang gelombang
deteksi ditetapkan pada 242nm

Tikus wistar jantan dengan berat 210–250g digunakan. Tikus dipuasakan semalaman
sebelum dosis dan tetap puasa sampai 4 jam setelah pemberian dosis. Sampel yang
diliofilisasi dan suspensi kasar referensi dengan dosis probucol / kg berat badan 250mg
diberikan oleh gavage oral pada tikus. Sampel yang diliofilisasi dilarutkan dalam air murni
sebelum pemberian. Suspensi kasar referensi diperoleh dengan menggiling tablet probucol
yang tersedia secara komersial untuk bubuk halus dan kemudian menyebar dalam air. Sampel
darah dikumpulkan dari vena orbit tikus pada 0 jam (pra-dosis), 2 jam, 4 jam, 6 jam, 8 jam,
10 jam, 12 jam, dan 24 jam setelah pemberian dosis, dan ditempatkan ke dalam tabung yang
diobati dengan heparin. Sampel plasma diperoleh dengan sentrifugasi sampel darah dan
disimpan pada suhu -20 ° C sampai analisis lebih lanjut. Semua percobaan hewan dilakukan
sesuai dengan Pedoman Penggunaan Hewan yang dikeluarkan oleh Pusat Penelitian Sains
Kehidupan Universitas Farmasi Shenyang.

Konsentrasi probucol plasma ditentukan dengan metode HPLC menggunakan

amiodarone sebagai standar internal [28] seperti yang dijelaskan di bawah ini. 100μl larutan
standar internal (1,0μg / ml dalam metanol) ditambahkan ke 200μl sampel plasma, dicampur
dengan baik menggunakan vortex mixer (VORTEX 3, IKA) dan bertahan selama 30-an.
1.25ml n-heksana ditambahkan dan dicampur. Campuran disentrifugasi pada 5000r / menit
selama 10 menit, 1 ml supernatan dipindahkan ke tabung lain dan pelarut organik diuapkan di
bawah aliran nitrogen. Residu dilarutkan dengan 100 μl metanol, disentrifugasi pada 10
000r / menit selama 10 menit. Supernatan 20μl disuntikkan ke dalam sistem HPLC. Sampel
dianalisis pada Sistem HPLC Hitachi L-7110 (Hitachi Ltd., Tokyo, Jepang) menggunakan
kolom Kromasil C18 (5μm, 150mm × 4.6mm) (Agilent, AS). Fase gerak terdiri dari metanol:
air (93: 7, v / v) dikirim dengan laju aliran 1,4ml / menit. Kisaran linear dari metode ini
adalah 0,10-6,0 μg / ml dengan nilai R2 (koefisien korelasi) tidak kurang dari 0,99. Hasil
presisi dan akurasi dari tiga konsentrasi berbeda dalam rentang kalibrasi menunjukkan presisi
dan akurasi yang baik (RSD <15%). Pemulihan berada dalam kisaran 80% -90% untuk tiga
sampel kontrol yang berbeda dan koefisien variasi ditemukan kurang dari 10%.

Konsentrasi probucol plasma ditentukan menggunakan persamaan regresi linier.

Konsentrasi maksimum (Cmax) dan waktu maksimum (Tmax) diperoleh langsung dari data
konsentrasi-waktu. Parameter farmakokinetik lainnya (AUC0-24h dan T1 / 2) dianalisis
dengan perangkat lunak DAS 2.1.1 (disediakan oleh Chinese Pharmacological Society).

Efek stabilisator utama pada persiapan nanosuspensi probucol

Pemilihan stabilisator sterik dan elektrostatik yang tepat dan kandungan optimumnya
memainkan peran kunci dalam merumuskan nanosuspensi obat apa pun [29]. Jenis dan isi
stabilisator yang dipilih dengan tepat adalah variabel penting untuk nanosuspension obat
yang stabil secara fisik. Untuk persiapan nanosuspsi probucol, turunan selulosa hidrofilik
diselidiki sebagai penstabil sterik primer, yang dikombinasikan bersama dengan surfaktan
nonionik dan surfaktan anionik untuk membentuk sistem stabilisator ternary.

Serangkaian HPMC-603 viskositas rendah (3mPa · s), HPMC-606 (6mPa * s),

HPMC-615 (15mPa * s), HPCHL dan MC-SM4 dipilih sebagai penstabil utama pada
konsentrasi yang sama (2%, w / v). Ketika dikombinasikan dengan F68 (1%, b / v) dan SDS
(0,1%, b / v), baik HPMC, HPC dan MC efektif dalam mengurangi ukuran partikel (Gambar
1A) dibandingkan dengan probucol massal (pengamatan SEM menunjukkan besar ukuran
dan distribusi ukuran lebar probucol antara beberapa hingga dekade mikron, seperti yang
ditunjukkan pada Gambar. 3A) dan meningkatkan stabilitas fisik jangka pendek dari
nanosuspensi, sedangkan tiga turunan selulosa menunjukkan efek yang berbeda pada
pembubaran nanosuspensi yang diperoleh. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 1B, HPC
dan HPMC-603 efektif dalam meningkatkan laju disolusi dari nanosuspensi probucol yang
disiapkan, sedangkan MC tidak begitu efektif meskipun ditampilkan sebagai penstabil yang
baik untuk mengurangi ukuran partikel.

Dengan peningkatan viskositas (berat molekul) HPMC, ukuran partikel obat

meningkat dan laju disolusi dari nanosuspensi yang dihasilkan menurun, yang dapat dikaitkan
dengan pengurangan daya sebagai akibat dari penurunan energi kinetik antara berbagai media
penggilingan, dan hasil ini sesuai dengan van Eerdenbrugh et al. [21] Analisis lebih lanjut
dari struktur, dibandingkan dengan HPMC, molekul MC mengandung sejumlah gugus
hidrofob (metoksil), dan tidak adanya gugus hidroksipropil hidrofilik, sehingga afinitas yang
relatif lemah terhadap molekul air, dan akibatnya laju disolusi yang lebih rendah dari
nanosuspensi probucol yang diperoleh. HPMC-603 menunjukkan lebih efektif dalam
meningkatkan laju disolusi, yang dapat dikaitkan dengan kelompok hidroksipropil yang
melimpah.

Meskipun hasilnya menunjukkan bahwa HPMC dan HPC adalah penstabil yang baik
untuk memperoleh dispersi ultrafine probucol, HPC yang mengandung lebih banyak gugus
hidroksipropil menunjukkan afinitas yang lebih tinggi terhadap molekul air dan menyebabkan
laju disolusi yang lebih tinggi dari probucol. HPC dipilih sebagai co-milling stabilizer primer
dalam penelitian lebih lanjut.

Secara umum diketahui bahwa perilaku disolusi dari nanosuspension sangat

tergantung pada sifat stabilisator polimer yang digunakan. Ini dapat teradsorpsi ke permukaan
kristal obat yang baru terbentuk selama proses penggilingan. Jenis adsorpsi semacam itu
terkait dengan ikatan hidrogen antara dua gugus hidroksil yang ada pada molekul probucol
dan turunan selulosa (HPMC dan MC), atau dipengaruhi oleh interaksi hidrofobik antara
turunan selulosa dan kelompok hidrofobik yang ada pada permukaan partikel probucol [30] ]
Karena nilai viskositas dan tegangan permukaan turunan selulosa yang digunakan hampir
sama, masuk akal untuk mendalilkan bahwa hasil yang berbeda pada ukuran partikel dan laju
disolusi disebabkan oleh karakteristik rantai polimer itu sendiri karena perbedaan kandungan
metoksil dan gugus hidroksipropil.
Efek surfaktan nonionik dan anionik pada persiapan probucol nanosuspensions

Sistem stabilisator biner dan terner terdiri dari stabilisator primer (turunan selulosa),
surfaktan nonionik (F68) atau / dan surfaktan anionik (SDS) diselidiki untuk menyiapkan
nanosuspensi, formulasi khas dan ukuran partikel rata-rata tercantum pada Tabel 1.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa dalam kisaran konsentrasi tertentu F68 (0%, 0,5%, dan
1,0%), ukuran partikel kristal probucol menurun dengan meningkatnya konten F68,
sementara jumlah tambahan F68 (2,0%) tidak lebih jauh. memfasilitasi pengurangan ukuran.
Penambahan SDS 0,1% dan 1,0% ke dalam campuran gerinda secara signifikan menurunkan
ukuran partikel rata-rata dari 323,7 nm dari sistem stabilisator biner (B2) menjadi 279,6 nm
(T1) dan 192,4 nm (T2), secara berturut-turut. Surfaktan anionik dalam sistem stabilisator
ternary juga dapat secara signifikan meningkatkan disolusi obat dari nanosuspensi yang
dihasilkan. Laju disolusi (kondisi sink) pada 2 jam dari dua formulasi ternary yang
mengandung 0,1% dan 1,0% SDS masing-masing sekitar 40% dan 67%.

Dengan menggunakan sistem stabilisator ternary dan metode penggilingan media

planet, nanosuspsi probucol yang relatif stabil dengan disolusi yang ditingkatkan telah
berhasil dibuat. Nanosuspensi probucol khas disiapkan menggunakan sistem stabilisator
ternary (2% HPC, 1% F68, dan 0,1% SDS) diencerkan dan disimpan pada suhu 4 ° C dan 25
° C, dan ukuran partikel dipantau. Selama periode penyimpanan 7 hari, ukuran partikel
menunjukkan perubahan yang tidak dapat diabaikan. Hasil ini menunjukkan bahwa penstabil
utama,

surfaktan nonionik dan surfaktan anionik, semuanya berkontribusi terhadap

pengurangan ukuran dan peningkatan disolusi probucol.Kedua surfaktan nonionik dan
anionik secara luas dimasukkan ke dalam sistem penggilingan untuk meningkatkan
keterbasahan dan pengurangan ukuran bahan aktif tidak larut, atau untuk meningkatkan
stabilitas fisik dari nanosuspensi yang dihasilkan Anionic surfactant (SDS) dapat memainkan
fungsi serbaguna untuk nanosuspensi obat, termasuk pelarutan misel, tolakan elektrostatik
antara nanopartikel, dan peningkatan hidrofilisitas nanopartikel, akibatnya meningkatkan
stabilitas fisik dan laju disolusi dari probucol nanosuspension. Baik aktivitas permukaan dan
efek stabilisasi sterik F68 dapat membantu meningkatkan proses penggilingan. Peran
surfaktan dalam nanosuspensi adalah untuk mencegah agregasi domain obat lokal yang cepat,
yang memungkinkan obat yang tidak larut dalam air berdifusi ke larutan massal untuk
menghambat kristalisasi lebih lanjut.

Solidifikasi dari nanosuspension probucol

Untuk mendapatkan persiapan dari nanosuspension probucol dengan stabilitas jangka

panjang yang baik, berbagai pengencer atau cryoprotectants ditambahkan ke dalam larutan
nanosuspension yang digiling, yang kemudian dipadatkan menggunakan metode granulasi
basah, pengeringan semprot, atau pengeringan beku.Beberapa formulasi khas dan laju
disolusi mereka pada 1 jam di bawah kondisi non-sink ditunjukkan pada Tabel 2. Hasilnya
jelas menunjukkan bahwa proses pengeringan granulasi basah dan pengeringan semprot
secara signifikan menurunkan laju disolusi in vitro dibandingkan dengan nanosuspensi murni.
. Serbuk yang diperoleh dengan metode pengeringan beku menggunakan cryoprotectants
termasuk laktosa, glukosa dan sukrosa menunjukkan tingkat disolusi yang relatif lebih tinggi
pada 1 jam sekitar 30% -37% yang hanya sekitar setengah dari laju disolusi nanosuspensi
murni (sekitar 67% pada 1 h). Bubuk padat menggunakan trehalose sebagai cryoprotectant
menunjukkan tingkat disolusi tertinggi (64,9%) dibandingkan dengan formulasi beku-kering
lainnya, yang dapat dikaitkan dengan bahwa trehalosa lebih efektif dalam mencegah agregasi
nanopartikel selama proses pengeringan.
 Gambar. 2 menunjukkan pola disolusi representatif dari probosol nanosuspensi yang
disiapkan oleh sistem stabilisator ternary dan bubuk liofilasinya di bawah kondisi
pembubaran sink atau non-sink. Nanosuspensi menunjukkan pembubaran obat lebih cepat
dan lebih tinggi, sedangkan pembubaran campuran fisik tidak terdeteksi di bawah kedua
kondisi wastafel dan kondisi non-sink. Bubuk padat menggunakan trehalose sebagai
cryoprotectant menunjukkan tingkat disolusi sebanding dengan nanosuspensi murni di kedua
kondisi pembubaran sink dan non-sink. Dan pengamatan yang menarik adalah bahwa laju
disolusi pada kondisi non-sink tidak miring dengan waktu, yang berbeda dengan
nanosuspensi murni yang diuji pada kondisi yang sama. Penjelasan yang mungkin untuk
fenomena ini adalah bahwa gula yang dilarutkan dalam media disolusi dapat menghambat
agregasi atau pertumbuhan nanopartikel probucol.

Karakterisasi probocol nanosuspension

Nanosuspensi formulasi tipikal memiliki potensi zeta −36,63 ± 2,7mV, yang diukur
dengan metode spektroskopi korelasi foton (PCS). Nilai potensi zeta yang tinggi dapat
dikaitkan dengan masuknya SDS ke dalam campuran gerinda. Gambar. 3 menunjukkan
gambar SEM probucol massal dan nanocrystals probucol. Partikel-partikel probucol massal
memiliki bentuk tidak teratur dan distribusi ukuran yang lebar, sedangkan ukuran partikel
nanocrystals probucol berkurang secara nyata.
 Probucol telah dilaporkan memiliki setidaknya dua polimorf dengan titik leleh onset
masing-masing 116 ° C (Form II) dan 125 ° C (Form I), Form I polymorph adalah bentuk
yang stabil secara termodinamik. Pola X-PRD dan termogram DSC dari SDS, F68, HPC,
probucol, campuran fisik mereka, dan bubuk lyophilized dari nanosuspension ditunjukkan
pada Gambar. 4. Probucol, campuran fisik, dan nanosuspension yang terliofilisasi
menunjukkan sinar-X yang sama. difraktogram probucol (Gbr. 4A). Analisis DSC
menunjukkan bahwa puncak endotermik leleh probucol curah yang tercatat adalah 127 ° C.
Poloxamer 188 menunjukkan endoterm titik leleh yang tajam pada 52 ° C. Titik leleh
nanosuspensi yang terliofilisasi dan campuran fisiknya adalah 124 ° C, yang lebih rendah 3 °
C daripada probucol mentah. Selain itu, lebar puncak endotermik juga berubah (Gbr. 4B).
Meskipun partikel obat masih dalam keadaan kristal setelah perawatan penggilingan intensif,
Tm yang diturunkan menunjukkan keadaan kristal yang berbeda, atau adanya residu F68 dan
SDS yang berhubungan dengan permukaan partikel nano dan mungkin ada interaksi antara
obat dan surfaktan.

Keadaan kristal adalah salah satu faktor kunci yang mempengaruhi perilaku disolusi
zat aktif yang tidak larut dalam air. Input energi tinggi selama produksi nanosuspensi dapat
menyebabkan perubahan keadaan kristal, misalnya, meningkatkan fraksi amorf atau bahkan
menciptakan partikel amorf sepenuhnya, yang dapat menyebabkan tingkat disolusi yang lebih
tinggi dan ketersediaan hayati oral Ini mungkin disebabkan oleh kondisi eksperimental
seperti adanya kadar air, berat sampel dan persiapannya dan polaritas poloxamer 188.
Pembentukan keadaan kristal yang berbeda kemungkinan menunjukkan bahwa pergeseran
Tm adalah konsekuensi dari sejumlah kecil F68 dan SDS yang terikat dengan nanopartikel
probucol. Kedua studi X-RPD dan DSC menunjukkan semua jenis input energi selama
penggilingan tidak menyebabkan pembentukan probucol amorf yang jelas. Karena campuran
fisik memiliki komposisi yang sama dengan nanosuspensi, sebuah kesimpulan dapat ditarik
bahwa peningkatan disolusi dari probosol nanosuspensi disebabkan oleh pengurangan ukuran
partikel daripada penggabungan stabilisator atau surfaktan dalam formulasi. Juga harus
dicatat bahwa laju disolusi cenderung dalam periode pengujian dalam kondisi non-sink, yang
dapat dikaitkan dengan pembentukan partikel besar karena presipitasi kristal atau agregasi
partikel pada konsentrasi obat yang tinggi

Ketersediaan hayati in vivo

Ketersediaan hayati dari nanosuspension probucol yang disiapkan sebelumnya

diperkirakan setelah pemberian oral pada tikus. Untuk memahami ketergantungan
penyerapan in vivo dan laju disolusi in vitro, ketersediaan hayati oral serbuk kering
nanosuspensi probucol dengan atau tanpa cryoprotectant (dengan demikian laju disolusi
berbeda) dibandingkan dengan suspensi probucol kasar. Konsentrasi probucol plasma versus
kurva waktu untuk semua formulasi ditunjukkan pada Gambar. 5.

Hal ini dapat dilihat dari hasil bahwa nanosuspension probucol terliofilisasi dengan
trehalosa sebagai cryoprotectants memiliki Cmax tertinggi (6,48 ± 1,08mg / l), dan AUC
tertinggi (29,87 ± 1,91mg / l • h), yang secara signifikan lebih tinggi dari orang-orang dari
suspensi probucol kasar (Cmax: 0,42 ± 0,16mg / l / AUC (0-24 jam): 2,48 ± 0,15mg / l • h)
dan dua formulasi kering-beku lainnya. Nilai AUC dan Cmax dari nanosuspension probucol
terliofilisasi dengan trehalosa sebagai krioprotektan meningkat luar biasa dengan 12,04
lipatan dan 15,43 lipatan dibandingkan dengan suspensi kasar.

Nilai AUC dari empat formulasi ini mengikuti urutan nanosuspsi probucol
terliofilisasi dengan trehalosa, laktosa, dan tanpa krioprotektan, dan suspensi kasar. Hasil
juga menyarankan pembubaran tergantung nilai-nilai AUC dari berbagai formulasi.
Meskipun sistem stabilisator ternary efektif dalam pengurangan ukuran partikel obat dan
peningkatan pembubaran in vitro probucol dan stabilitas, pemilihan metode pengeringan,
formulasi yang dioptimalkan dan parameter pemrosesan masih diperlukan untuk pemadatan
nanosuspension probucol untuk mencegah agregasi partikel nano dan akibatnya penurunan
disolusi dan bioavailabilitas oral.
Kesimpulan
Kelarutan air yang rendah dari probucol adalah hambatan utama untuk penyerapan
oral, dan dengan demikian ketersediaan hayati yang sangat rendah biasanya diamati pada
pasien. Dalam penelitian kami saat ini, nanosuspsi probucol berhasil disiapkan dengan
menggunakan teknik penggilingan basah media dengan gilingan manik-manik planet. Sistem
stabilisator ternary terdiri dari stabilisator primer (turunan selulosa yang larut dalam air, mis.
HPC), surfaktan nonionik (Pluronic® F68), dan surfaktan anionik (SDS) efektif dalam
pengurangan ukuran partikel, meningkatkan laju disolusi dan stabilitas fisik. Tiga komponen
dalam sistem stabilisator terner mengerahkan efek peningkatan disolusi melalui berbagai
mekanisme. Gugus hidroksipropil hidrofilik dalam molekul turunan selulosa diyakini sebagai
faktor penting untuk memfasilitasi pembubaran probucol. Nanosuspensi probucol yang
diperoleh dengan menggunakan sistem stabilisator ternary dipadatkan dengan metode
pengeringan beku, bubuk kering menunjukkan laju disolusi in vitro yang berbeda dan
penyerapan oral in vivo tergantung pada cryoprotectant yang digunakan. Nanosuspension
menggunakan trehalose sebagai cryoprotectant menampilkan tingkat obat plasma tertinggi
dan nilai AUC bila dibandingkan dengan formulasi lain, yang menunjukkan sekitar 15 kali
lipat nilai AUC lebih tinggi daripada suspensi probucol kasar. Nanosuspensi yang disiapkan
dengan sistem stabilisator ternary dapat menemukan aplikasi luas dari obat lama ini karena
disolusi dan absorpsi oral yang sangat meningkat.