ARTIKEL PENELITIAN

Pola spasial yang berbeda dari mortalitas kanker prostat

kota pada pria muda di Spanyol
Lara Rodriguez-Sanchez 1,2 Indo , Pablo Fernández-Navarro 3,4, Gonzalo López-Abente 3,4,
Olivier Nu ñ ez 3,4, Nerea Fernández de Larrea-Baz 3,4, Jose Juan Jimenez-Moleón 4,5,6,7,
Álvaro Páez Borda 1,2, Marina Pollán 3,4, Beatriz Perez-Gomez 3,4,8 * Indo

1 Departemen Urologi, Rumah Sakit Umum Fuenlabrada, Fuenlabrada, Spanyol, 2 Universitas Rey Juan Carlos, Móstoles, Spanyol, 3 Unit
Epidemiologi Kanker & Lingkungan, Departemen Epidemiologi Penyakit Kronis, Pusat Epidemiologi Nasional, Institut Kesehatan Carlos III, Madrid,
Spanyol, 4 Konsorsium Penelitian Biomedis dalam Epidemiologi & Kesehatan Masyarakat (CIBER en Epidemiolog´ı́a y Salud Pública— CIBERESP),
Madrid, Spanyol, 5 Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada (ibs.GRANADA), Granada, Spanyol, 6 Complejo Hospitales Universitarios,
Granada, Spanyol, 7 Departemen Kedokteran Pencegahan dan Kesehatan Masyarakat, Universitas Granada, Granada, Spanyol, 8 Unit Penyakit
Kardiovaskular & Metabolik, Departemen Epidemiologi Penyakit Kronis, Pusat Epidemiologi Nasional, Institut Kesehatan Carlos III, Madrid, Spanyol
a1111111111
a1111111111
a1111111111
a1111111111
a1111111111 * bperez@isciii.es

Abstrak
AKSES TERBUKA

Kutipan: Rodriguez-Sanchez L, Fernández-Navarro

Latar Belakang
P, López-Abente G, Nu ñ ez O, Fernández de LarreaBaz N,

Jimenez-Moleón JJ, dkk. (2019) Pola spasial yang berbeda dari
kematian akibat kanker prostat kota pada pria yang lebih muda di
Spanyol. PLoS ONE 14 (1): e0210980. https://doi.org/10.1371/journal.
Kanker prostat (PC) terutama menyerang pria lanjut usia. Namun, gambaran khusus dari kasus yang didiagnosis pada usia yang lebih
muda (<65 tahun) menunjukkan bahwa mereka mungkin mewakili subtipe klinis yang berbeda. Tujuan kami adalah untuk menilai
saran ini dengan membandingkan mortalitas PC geografis dan pola penerimaan rumah sakit di Spanyol untuk semua usia dengan pria

pone.0210980 yang lebih muda.

Editor: Ana Paula Arez, Universidade Nova de Lisboa

Instituto de Higiene e Medicina Tropical, PORTUGAL

Metode
Institut Statistik Nasional Spanyol memberikan data tentang kematian PC, penerimaan rumah sakit, dan data populasi.
Diterima: 7 September 2018
Kami memperkirakan jumlah kematian spesifik kota yang diharapkan dan menghitung rasio kematian standar. Model
Diterima: 4 Januari 2019
autoregresif spasial dari Besag-YorkMollié memberikan penduga kota yang lebih halus dari risiko kematian PC (semua
Dipublikasikan: 25 Januari 2019
usia; <65 tahun). Kami menghitung rasio tingkat standar usia provinsi dari penerimaan rumah sakit PC (semua pria;

Hak cipta: © Rodriguez-Sanchez dkk. 2019 Ini adalah artikel akses

terbuka yang didistribusikan di bawah persyaratan Lisensi Atribusi

< 60 tahun) menggunakan tarif Spanyol sebagai referensi.
Creative Commons , yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan

reproduksi tanpa batas dalam media apa pun, dengan mencantumkan

nama penulis dan sumber aslinya.

Hasil
Sebanyak 29.566 kematian PC (6% di antara mereka yang <65 tahun) tercatat antara tahun 2010–
Pernyataan Ketersediaan Data: Sumber data telah diberikan kepada
2014, dengan tiga zona risiko kematian tinggi: Spanyol Barat Laut; Andalusia & Granada Barat Daya; dan jalur lebar yang
kami oleh Institut Statistik Nasional Spanyol (INE; http://www.ine.es/ ) di

bawah perjanjian non-disclosure karena kemungkinan masalah
perlindungan data (kematian di kota-kota yang sangat kecil). Penulis lain
juga dapat memiliki akses ke angka-angka ini melalui perjanjian khusus
dengan INE, setelah keputusan yang menguntungkan dari komite etik
membentang dari Pegunungan Pyrenees hingga utara Valencia. Pada pria yang lebih muda, pola spasial berbagi risiko
kematian yang tinggi di Northwest tetapi tidak di jalur tengah. Tingkat kepulangan rumah sakit PC mengkonfirmasi
gradien Utara-Selatan tetapi juga tingkat kematian yang rendah / tinggi di Madrid dan Barcelona dan sebaliknya di

mereka.
Andalusia Barat Daya.

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210980 25 Januari 2019 1/13


Pendanaan: Studi ini didukung oleh dana penelitian dari Dana
Penelitian Kesehatan Spanyol ISCIII yang didanai oleh dana
FEDER - cara untuk membangun Eropa ( http://www.isciii.es/ ):
PFN: FIS PI11 /
00871, BPG: FIS PI12 / 00150, PI17CIII / 00034, GLA: PI14CIII /
00050, JJJM: PI15 / 00914; Joint Action InfAct (Komisi Eropa):
BPG: HPJA-06-2017, PFN: HP-JA-06-2017. Pemberi dana tidak
memiliki peran dalam desain studi, pengumpulan dan analisis
data, keputusan untuk menerbitkan, atau persiapan naskah dan
tidak ada dana eksternal tambahan yang diterima untuk studi ini.
Ketertarikan yang bersaing: Para penulis telah menyatakan bahwa tidak
ada kepentingan yang bersaing.
Singkatan: PC, kanker prostat; RR, risiko relatif kota; PSA,
Antigen Spesifik Prostat; INE, Instituto Nacional de
Estad´ı́stica; SMR,
rasio kematian standar; ICD, klasifikasi penyakit internasional;
INLA, pendekatan Laplace bersarang yang terintegrasi; IARC,
Badan Internasional untuk Penelitian Kanker; WCRF, Dana
Penelitian Kanker Dunia.
PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210980 25 Januari 2019
Pola spasial yang berbeda dari mortalitas kanker prostat kota pada pria muda di Spanyol
Kesimpulan
Risiko mortalitas / morbiditas PC yang tinggi dan konsisten di Barat Laut Spanyol menunjukkan area dengan risiko yang sangat tinggi.
Pola spasial yang berbeda pada pria yang lebih muda menunjukkan bahwa beberapa faktor yang terkait dengan risiko geografis mungkin
memiliki efek yang berbeda berdasarkan usia. Akhirnya, perbedaan regional dalam mortalitas dan morbiditas mengisyaratkan variabilitas
klinis sebagai sumber ketidakadilan di Spanyol.
pengantar
Di seluruh dunia, kanker prostat (PC) adalah tumor paling umum kedua di antara pria, dengan perkiraan 1,1 juta kasus baru pada
tahun 2012 [ 1 ]. Peningkatan tajam insiden di sebagian besar negara dalam beberapa dekade terakhir [ 2 ] umumnya dikaitkan
dengan peningkatan deteksi neoplasma prostat lamban (yaitu penggunaan tes antigen spesifik prostat [PSA] sebagai alat skrining)
[ 3 ] potensi peningkatan paparan faktor risiko yang tidak diketahui [ 4 ] disertai dengan penurunan kematian yang berkelanjutan [ 5 ],
yang, di Spanyol dimulai pada akhir 1990-an [ 6 ]. Dengan perkiraan 307.000 kematian pada tahun 2012, PC menempati urutan
kelima sebagai penyebab kematian akibat kanker di seluruh dunia di antara pria dan ketiga di antara pria Eropa dan Spanyol [ 1 , 7 ].
Berdasarkan angka-angka ini, sangat mengejutkan bahwa tersedia bukti langka mengenai etiologi PC. Sampai saat ini, tidak ada
faktor risiko utama yang mapan - umur, kerentanan genetik [ 8 ], ras kulit hitam, dan riwayat keluarga- dapat dimodifikasi [ 4 ].
Hubungan tumor ini dengan faktor lain seperti kontaminan kimiawi [ 9 ], diet [ 10 ], dan obat-obatan [ 11 ], antara lain, belum jelas.
PC umumnya dianggap sebagai penyakit pria yang lebih tua. Di Spanyol, usia rata-rata pasien saat meninggal pada tahun 2015 adalah
80,6 tahun [ 12 ]. Namun, peningkatan jumlah diagnosis baru terjadi pada pria usia lanjut 65 tahun dan insiden pada kelompok usia ini
meningkat pada tingkat yang lebih tinggi dibandingkan pada kelompok usia yang lebih tua [ 2 ]. Beberapa penulis berpendapat bahwa PC
yang mempengaruhi pria yang lebih muda mungkin merupakan subtipe klinis yang berbeda; dalam pengertian ini, faktor genetik memainkan
peran yang lebih relevan dalam subkelompok ini [ 13 ], dan beberapa studi klinis telah melaporkan bahwa PC stadium lanjut onset dini
memiliki prognosis yang lebih buruk dan kelangsungan hidup yang lebih rendah dibandingkan tumor yang didiagnosis pada kelompok usia
yang lebih tua [ 2 , 8 , 14 ]. Seperti yang juga telah dilaporkan bahwa efek dari beberapa faktor risiko (yaitu kadar selenium) mungkin lebih tinggi
di antara mereka dengan peningkatan predisposisi genetik [ 15 ], hubungan PC pada pria yang lebih muda dengan eksposur eksternal bisa
berbeda dari semua kasus.
Studi spasial dan atlas kanker dapat menjadi alat yang berguna untuk menyarankan hipotesis etiologi baru untuk PC berdasarkan
variabilitas geografis dalam risiko kematian karena penyebab ini [ 16 ], baik terkait dengan distribusi diferensial dari faktor risiko yang mungkin
atau dengan variabilitas dalam strategi diagnostik dan terapeutik di antara area. Kami menggunakan strategi ini untuk membandingkan
distribusi spasial mortalitas PC kota di Spanyol pada semua pria dengan pola yang diamati untuk mortalitas PC pada pria yang lebih muda
untuk mengidentifikasi petunjuk untuk memberikan data tentang PC onset dini. Pola spasial kematian yang berbeda pada pria di bawah 65
tahun (mereka yang mungkin didiagnosis dengan tumor lanjut satu dekade sebelumnya [ 17 ]) dapat menyarankan bahwa beberapa faktor
yang terkait dengan risiko geografis mungkin memiliki efek yang berbeda menurut kelompok usia. Akhirnya, kami membandingkan kedua pola
tersebut dengan distribusi geografis dari rawat inap rumah sakit terkait PC pada periode yang sama untuk mendapatkan wawasan tentang
peran yang mungkin dimainkan oleh variabilitas dalam praktik medis di dalamnya.
Bahan dan metode
Gambar 1 menunjukkan distribusi administratif regional dan provinsi Spanyol untuk membantu pembaca lebih
memahami deskripsi hasil.
2/13
 Pola spasial yang berbeda dari mortalitas kanker prostat kota pada pria muda di Spanyol

Gambar 1. Distribusi administratif regional dan provinsi di Spanyol.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210980.g001

Kematian akibat kanker prostat

Kami memetakan risiko relatif kota (RR) dari kematian PC (rasio kematian standar yang diperhalus) di Spanyol untuk
periode 2010-2014 dan distribusi probabilitas posterior (PP) memiliki RR> 1 untuk a) semua usia dan b) mereka yang
lebih muda dari usia 65 tahun. RR dihitung menggunakan model spasial termasuk kasus kematian PC yang diamati dan
diharapkan di tingkat kota. Kami juga menerapkan metodologi ini pada pria 65 tahun; peta yang dihasilkan disajikan
sebagai Informasi Pendukung ( S1 Gambar ) karena redundansi dengan peta untuk segala usia.

Kasus yang diamati dan diharapkan. Institut Statistik Nasional (Instituto Nacional de Estad´ı́stica-INE) memberikan
data tentang a) entri kematian individu antara tahun 2010 dan 2014 pada pria di Spanyol sesuai dengan PC (Klasifikasi
Internasional Penyakit, Revisi 10: C61), dipecah berdasarkan kotamadya ( n = 8.097), dan b) data populasi laki-laki kota
Spanyol berdasarkan kota dan usia (18 kelompok usia) pada tahun 2012, titik tengah periode studi. Kami menghitung
jumlah kasus yang diharapkan dengan mengalikan angka kematian spesifik usia Spanyol secara keseluruhan untuk
periode studi lima tahun dengan masing-masing kota orang-tahun (populasi 2012 5). Setelah itu, rasio kematian
terstandarisasi (SMR) dihitung sebagai rasio kematian yang diperkirakan.

Risiko relatif kota (RRs). Municipal smoothed SMRs (RRs) dihitung menggunakan model autoregresif bersyarat yang
diusulkan oleh Besag, York dan Mollié [ 18 ], berdasarkan pemasangan

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210980 25 Januari 2019 3/13

 Pola spasial yang berbeda dari mortalitas kanker prostat kota pada pria muda di Spanyol

model spasial Poisson dengan kasus yang diamati sebagai variabel dependen, kasus yang diharapkan sebagai off-

set, dan dua jenis istilah efek acak: a) kedekatan kota (istilah spasial h saya); dan b) heterogenitas kota (b saya). Model
tersebut mengambil bentuk berikut:

HAI saya Poisson ð E saya l saya Þ

catatan ð l saya Þ ¼ Sebuah þ h saya þ b saya

saya ¼ 1: 8097 kotamadya

Dimana λ saya adalah RR di area i; HAI saya adalah jumlah kematian di area i; α adalah penghitungan intersep

angka kematian rata-rata di semua kota; dan E saya adalah jumlah kasus yang diharapkan. Model dilengkapi dengan
"Pendekatan Laplace bersarang terintegrasi" [ 19 ] (INLA) sebagai alat
untuk inferensi Bayesian, menggunakan paket R-INLA dengan opsi estimasi Laplace yang disederhanakan
dari parameter dan spesifikasi default untuk distribusi hyper-param-
eters di semua model. Istilah spasial (h saya) dimodelkan menggunakan autoregressive bersyarat
struktur dan istilah heterogenitas (b saya), yang sesuai dengan residu tidak terstruktur, dimodelkan dengan menggunakan
prior yang dapat dipertukarkan. Kriteria kedekatan adalah ketetanggaan
batas kota menurut peta resmi INE.

Morbiditas kanker prostat

Untuk studi tentang distribusi geografis penerimaan pasien kanker prostat, kami memutuskan untuk melengkapi periode 5 tahun

yang digambarkan dalam data kematian (2010-2014) dengan yang sebelumnya (2005-2009) dan memindahkan batas usia ke 60.

Kami ingin melihat kohort pria yang sama dalam data mortalitas dan morbiditas; karena kelangsungan hidup relatif di Spanyol untuk

PC mendekati 85% dalam 5 tahun [ 20 ], setiap orang yang meninggal karena PC biasanya akan dirawat di rumah sakit setidaknya

lima atau sepuluh tahun sebelumnya (yaitu 5–10 tahun lebih muda). Kami menggunakan Survei Morbiditas Rumah Sakit [ 21 ]

dilakukan oleh INE untuk menentukan jumlah catatan masuk rumah sakit pada pria yang memiliki PC sebagai diagnosis utama saat

pulang (ICD9-CM: 185; ICD10: C61), serta angka populasi yang sesuai untuk periode 2005-2009 dan 2010 –2014, dibagi

berdasarkan provinsi (n = 50, tidak termasuk kota Ceuta dan Melilla karena populasinya yang kecil) dan usia (18 kelompok umur).

Kami menerapkan faktor elevasi yang sesuai dan menghitung tingkat kepulangan yang disesuaikan dengan usia per provinsi untuk

semua pasien serta mereka yang berusia di bawah 60 tahun saat masuk di setiap kwinquennium; Setelah itu, kami memetakan

rasio tarif masuk per provinsi untuk strata yang sama, menggunakan tarif Spanyol sebagai acuan. Peta untuk laki-laki> = 60 tahun

dimasukkan sebagai Informasi Pendukung ( S2 Gambar ).

Perangkat lunak R digunakan untuk membuat peta dan melakukan semua analisis statistik yang disebutkan sebelumnya.

Hasil
Sebanyak 29.566 kematian akibat PC (6% pada pria berusia di bawah 65 tahun) dilaporkan pada 2010-2014. Pola kematian
ditunjukkan pada Gambar 2 , yang menyajikan distribusi spasial risiko kematian akibat PC untuk semua kasus PC, sedangkan Gambar
3 menunjukkan informasi ini untuk kematian PC pada pria <65 tahun. Setiap gambar mencakup dua peta: satu
menggambarkan risiko kota kematian akibat PC dibandingkan dengan rata-rata di Spanyol dan satu lagi mewakili probabilitas
untuk setiap kota memiliki risiko berlebih (RR> 1).

Untuk semua usia, RR kotamadya diberi peringkat dari 0,46 hingga 1,54, dan tiga area dapat dianggap sebagai zona risiko
kematian tinggi: a) Spanyol barat laut, yaitu pantai Atlantik dan Cantabria, terutama Galicia, Asturias, dan Negara Basque; b)
barat daya Andalusia dan Granada; dan c) a

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210980 25 Januari 2019 4/13

 Pola spasial yang berbeda dari mortalitas kanker prostat kota pada pria muda di Spanyol

Gambar 2. Kematian akibat kanker prostat di Spanyol antara tahun 2010 dan 2014 (semua pria). Distribusi kotamadya dari risiko relatif kematian (A) dan
probabilitas posterior memiliki risiko relatif lebih besar dari 1 (B).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210980.g002

jalur panjang melintasi Pegunungan Pyrenees, melalui Aragon, ke Castellon dan utara Valencia di pantai Mediterania.
Sebaliknya, risiko yang lebih rendah daripada rata-rata Spanyol diamati diMadrid, di daerah pesisir Tarragona,
Barcelona, Alicante, danMurcia ( Gambar 2 ). Pola geografis pada pria yang lebih muda ( Gambar 3 ) kurang
diucapkan dibanding yang satu
diamati untuk semua pria, dengan RR mulai dari 0,88 hingga 1,24. Dalam hal ini kami juga mengamati lebih tinggi

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210980 25 Januari 2019 5/13

 Pola spasial yang berbeda dari mortalitas kanker prostat kota pada pria muda di Spanyol

Gambar 3. Kematian akibat kanker prostat di Spanyol antara tahun 2010 dan 2014 (pria <65 tahun). Distribusi kotamadya dari risiko relatif kematian
(A) dan probabilitas posterior memiliki risiko relatif lebih besar dari 1 (B).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210980.g003

daerah berisiko di barat laut, terutama di Galicia dan Asturias, dan barat daya Spanyol (Huelva), tetapi ada perbedaan yang
mencolok dengan pola yang terlihat di Gambar 2 , termasuk tidak adanya risiko di Aragon, Castellon, Valencia, dan di Basque
Country.
Risiko masuk rumah sakit karena PC digambarkan dalam Gambar 4 . Untuk periode 2005–2009
rasio tingkat bervariasi antara 0,43-1,92 dalam semua kasus dan antara 0,36-1,57 pada pria <60 tahun,

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210980 25 Januari 2019 6/13

 Pola spasial yang berbeda dari mortalitas kanker prostat kota pada pria muda di Spanyol

Gambar 4. Rasio tingkat provinsi dari penerimaan rumah sakit standar usia di Spanyol antara 2005 dan 2014 dengan kanker prostat sebagai diagnosis utama dengan periode 5 tahun untuk semua pria dan mereka

yang berusia <60 tahun.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210980.g004

sedangkan untuk periode 2010 hingga 2014 berkisar antara 0,46–1,70 untuk semua laki-laki dan antara 0,47–

1,58 pada pria yang lebih muda. Kedua peta menyajikan pola yang serupa, dan menunjukkan gradien utara / selatan umum yang

lebih jelas daripada yang diamati untuk tingkat kematian. Dengan demikian, rumah sakit di provinsi barat laut (Galicia, Asturias, dan

Basque Country) memiliki tingkat penerimaan yang disesuaikan dengan PC yang lebih tinggi daripada tingkat rata-rata di Spanyol

pada pasien muda dan tua; namun, Extremadura, Andalusia (termasuk bagian barat daya), dan Castile-La Mancha memiliki tingkat

penerimaan rumah sakit yang rendah. Selain itu, terdapat sedikit ekses dari keluarnya rumah sakit di Madrid dan Barcelona, yang

merupakan daerah dengan risiko kematian rendah.

Diskusi
Distribusi spasial mortalitas PC menurut kotamadya pada periode 2010-2014 di Spanyol menunjukkan zona berisiko
tinggi di utara dan barat, sejalan dengan periode 2004-2008 [ 22 ], meskipun dengan angka kematian yang lebih tinggi
di barat daya Andalusia. Namun, hasil yang paling penting dari penelitian ini adalah kontras pola kematian yang
diamati antara semua usia dan laki-laki yang lebih muda (<65 tahun) di bagian timur negara tersebut.

Berdasarkan angka kelangsungan hidup untuk PC di Spanyol [ 22 ], peta kematian akibat PC sebelum usia 65 tahun kemungkinan besar

menunjukkan distribusi spasial risiko kematian pada pria yang didiagnosis dengan tumor lanjut satu dekade sebelumnya. Tumor PC pada pria

di bawah usia 55 tahun lebih mungkin dideteksi melalui skrining PSA dan berada pada tingkat rendah; akibatnya, pasien ini memiliki tingkat

kelangsungan hidup yang setara atau bahkan lebih tinggi dibandingkan dengan pasien yang lebih tua [ 23 ]. Namun, subkelompok pria yang

lebih muda dengan tumor bermutu tinggi atau metastasis memiliki angka kematian spesifik penyebab yang lebih tinggi dibandingkan dengan

pria yang didiagnosis pada usia yang lebih tua [ 14 , 23 ]; temuan ini menunjukkan

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210980 25 Januari 2019 7/13

 Pola spasial yang berbeda dari mortalitas kanker prostat kota pada pria muda di Spanyol

bahwa tumor ini mungkin merupakan entitas klinis yang berbeda [ 8 , 13 ] dengan fitur biologis tertentu [ 24 , 25 ]. Studi kami
mendukung hipotesis bahwa PC pada pria yang lebih muda mungkin memiliki kekhususannya sendiri, setidaknya dari sudut
pandang epidemiologi, karena menunjukkan perbedaan yang jelas antara pola kematian spasial tergantung pada usia:
untuk semua kasus, ada risiko berlebih pada jalur timur dari Pyrenees ke utara Komunitas Valencia (Castellon), serta di
Basque Country, yang tidak ada pada mereka yang meninggal sebelum usia 65 tahun. Pola kematian spasial yang
beragam ini mungkin berasal dari perbedaan dalam a) kejadian (variabilitas dalam predisposisi genetik, strategi diagnostik,
atau paparan penyebab lingkungan); b) kematian (perbedaan regional dalam ketersediaan atau kualitas perawatan medis
atau dalam paparan faktor risiko promotor), dan c) kualitas sertifikat kematian.

Mengenai faktor genetik, studi asosiasi genom (GWAS) telah mengidentifikasi lebih dari 100 polimorfisme nukleotida
tunggal yang terkait dengan perkembangan PC [ 26 ] dan riwayat keluarga PC menggandakan risiko perkembangan
penyakit pada kerabat tingkat pertama [ 27 ]; faktor-faktor ini tampaknya terkait dengan peningkatan risiko di antara pria di
bawah usia 65 tahun [ 28 ]. Sayangnya, tidak ada informasi tentang variabilitas geografis dari kerentanan PC genetik;
namun, dalam analisis awal skor risiko poligenik PC dalam studi kasus kontrol PC MCC-Spanyol multi-provinsi di Spanyol,
kami menemukan perbedaan yang cukup kecil di antara kawasan, menunjukkan bahwa faktor ini mungkin tidak terlalu
relevan dalam keragaman risiko geografis. .

Kontributor yang mungkin untuk perbedaan spasial berdasarkan usia, lebih terkait dengan variabilitas dalam praktek klinis, mungkin

adalah efek dari strategi skrining PC pada statistik kematian. Di Spanyol, PC adalah salah satu tumor bersertifikasi baik dalam daftar

kematian [ 29 ]; Namun, beberapa penulis telah melaporkan bahwa diagnosis kanker prostat karena skrining PC dapat menyebabkan praktisi

melaporkan lebih banyak kematian karena penyebab ini (bias atribusi) [ 30 ], efek yang lebih kuat pada pria yang lebih tua [ 31 ]. Dengan

demikian, area yang lebih rentan terhadap penggunaan PSA akan memiliki risiko kematian akibat PC yang lebih tinggi pada semua pria,

yang akan kurang terlihat jika hanya pria yang lebih muda yang dipertimbangkan. Sayangnya, kami tidak memiliki informasi mengenai

tanggal pengenalan pengujian PSA di Spanyol, atau tentang penyebaran atau prevalensinya di seluruh negeri, yang dapat membantu untuk

menguji pengaruhnya terhadap pola geografis ini [ 32 ].

PC juga merupakan tumor dengan variabilitas yang lebih tinggi dalam indikasi dan jenis pengobatannya [ 33 ]. Hal ini disebabkan oleh

kombinasi faktor sosial, organisasi, dan klinis yang berbeda, yang mungkin sangat mempengaruhi distribusi spasial risiko PC. Meskipun

orang Spanyol memiliki cakupan kesehatan masyarakat universal, data yang tersedia menunjukkan bahwa tingkat intervensi bedah PC

lebih tinggi di daerah dengan indikator sosioekonomi yang lebih baik [ 34 ]. Risiko kematian pada pria yang lebih muda menunjukkan

homogenitas yang lebih tinggi. Hal ini mungkin terkait dengan rendahnya jumlah kematian pada kelompok yang lebih muda, tetapi

penjelasan lain yang berkontribusi masuk akal adalah variabilitas yang lebih rendah dalam pengobatan kasus lanjut pada pasien muda,

yang biasanya menyiratkan pendekatan klinis yang lebih agresif daripada pada pria lanjut usia [ 13 ] karena mereka a priori harapan hidup

yang lebih tinggi.

Hipotesis alternatif untuk menjelaskan pola spasial yang berbeda berdasarkan usia bisa jadi adalah adanya agen
lingkungan di area ini di mana paparan kronis yang berkelanjutan dapat menyebabkan PC dan yang akan lebih mungkin
terjadi pada usia lanjut. Di antara kandidat polutan lingkungan adalah arsenik, yang diklasifikasikan oleh Badan Internasional
untuk Penelitian Kanker (IARC) sebagai kemungkinan karsinogen untuk prostat [ 35 ]. Dalam penelitian terbaru yang dilakukan
oleh kelompok kami, kami mengamati hubungan yang signifikan antara tingkat tanah lapisan atas dari karsinogen ini dan total
mortalitas PC pada 1999-2008 [ 36 ]. Tingkat tanah arsenik lebih tinggi di wilayah barat laut dan barat daya Spanyol, serta di
wilayah Castellon dan selatan Aragon. Juga ada di tanah adalah selenium; tingkatnya memodulasi konsentrasi selenium
dalam makanan, sumber utama pemaparan pada manusia. Menurut studi observasional, selenium merupakan faktor
pelindung yang diduga untuk PC [ 37 ], meskipun hubungan ini tidak dikuatkan oleh uji klinis SELECT [ 38 ]. Di Spanyol,
konsentrasi selenium pada lapisan atas tanah sangat bervariasi, tetapi paling tinggi

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210980 25 Januari 2019 8/13

 Pola spasial yang berbeda dari mortalitas kanker prostat kota pada pria muda di Spanyol

ditemukan di wilayah barat laut, termasuk Galicia, Komunitas Valencia dan, yang tidak terlalu mencolok, di bagian barat daya
negara itu [ 39 ], semua area dengan mortalitas PC tinggi. Data kami tampaknya tidak mendukung peran pencegahan paparan
selenium, setidaknya pada tingkat ekologi.
Pestisida, yang juga terkait dengan kejadian PC [ 40 , 41 ], juga bisa terlibat dalam pola ini. Dalam beberapa tahun
terakhir (1999-2014), penggunaan pestisida di Aragon telah meningkat
22,6% [ 42 ]. Komunitas Valencia dan Andalusia juga termasuk wilayah dengan penggunaan pestisida tertinggi,
masing-masing terdiri dari sekitar 13% dan 30% dari konsumsi pestisida negara [ 42 ]. Oleh karena itu, penelitian lebih
lanjut dalam hal ini bisa menjadi sangat menarik.
Di antara faktor-faktor lain yang mungkin dapat membantu kita untuk memahami distribusi risiko PC, pola makan selalu
menjadi kandidat, karena Spanyol memiliki keragaman makanan yang mencolok antar wilayah. Laporan Dana Penelitian
Kanker Dunia (WCRF) menunjukkan bahwa produk susu dan makanan kaya kalsium dapat meningkatkan risiko PC [ 43 ].
Konsumsi susu pada tahun 2008 lebih tinggi di bagian barat laut negara tersebut (Asturias, Cantabria, dan Basque
Country) serta di Extremadura dan Castile-Leon, dan sangat rendah di Andalusia, Catalonia, dan Murcia [ 44 ]. Sebaliknya,
Galicia, Cantabria, Basque Country, dan Castile-Leon adalah wilayah dengan konsumsi ikan segar tertinggi [ 44 ], yang telah
dikaitkan dengan mortalitas PC yang lebih rendah [ 45 ]. Dampak diet pada mortalitas PC dapat dipelajari lebih akurat jika
pola diet global dipertimbangkan [ 10 ].

Barat Laut Spanyol (Galicia dan Asturias) pantas mendapatkan komentar khusus. Tingkat kematian yang berlebihan di bagian

negara ini di antara pria muda dan semua pria, bersama dengan tingkat penerimaan rumah sakit yang lebih tinggi secara konsisten di

area ini, menunjukkan kelebihan risiko PC yang nyata. Obesitas mungkin berperan dalam temuan ini: kedua wilayah memimpin

peringkat tingkat kelebihan berat badan orang dewasa [ 46 ] dan, menurut WCRF [ 43 ], kegemukan tubuh kemungkinan besar terkait

dengan tumor prostat stadium lanjut [ 47 ], meskipun mekanismenya masih belum jelas. Namun, kelebihan berat badan juga sangat

tinggi di Extremadura dan Castile-La Mancha, di mana risiko kematian akibat PC tidak terlalu mencolok [ 48 ].

Kedua provinsi yang mencakup kota-kota utama Spanyol, Madrid dan Barcelona, juga patut mendapat perhatian: wilayah ini

menunjukkan risiko kematian yang sangat rendah di kedua peta kematian, berbeda dengan tingkat penerimaan rumah sakit yang

lebih tinggi dari rata-rata; sebaliknya terjadi di Huelva (Andalusia barat), dengan mortalitas tinggi dan angka masuk yang rendah.

Ketidaksesuaian ini memerlukan studi tambahan secara lebih rinci untuk mengevaluasi perbedaan pola perawatan kesehatan antar

wilayah.

Salah satu kekuatan dari penelitian ini adalah pendekatan baru untuk menilai distribusi mortalitas PC dengan mengevaluasi

risiko secara terpisah pada kasus yang lebih muda serta penggunaan kombinasi mortalitas dan morbiditas spasial yang

memberikan gambaran yang lebih lengkap tentang risiko PC di Spanyol. Namun, laporan ini juga memiliki keterbatasan yang

melekat pada semua studi ekologi. Pendekatan semacam ini berguna untuk mengembangkan hipotesis baru, tetapi kurangnya

distribusi geografis yang spesifik untuk usia dari faktor risiko yang mungkin (yaitu diet atau paparan arsenik) menghalangi

kemungkinan pengujian untuk asosiasi tertentu. Juga, seperti yang telah kami sebutkan, mungkin ada variabilitas dalam

pengkodean akta kematian antar daerah; namun, Peran koordinator dari Badan Pusat Statistik dan proses kendali mutu di tingkat

daerah mungkin mengurangi pengaruh sumber kesalahan ini. Terakhir, rendahnya angka kematian dalam kasus kanker prostat di

bawah usia 65 tahun dapat menyebabkan peta risiko yang berpotensi melembutkan. Untuk alasan ini, model telah diberi parameter

sesuai dengan spesifikasi yang direkomendasikan untuk meminimalkan bias [ 19 ]

Kesimpulan
Kesimpulannya, risiko mortalitas dan morbiditas PC yang tinggi secara konsisten di barat laut Spanyol menunjukkan risiko PC yang

lebih tinggi di wilayah ini. Pola spasial yang berbeda pada pria dibawah 65 tahun

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210980 25 Januari 2019 9/13

 Pola spasial yang berbeda dari mortalitas kanker prostat kota pada pria muda di Spanyol

usia menunjukkan bahwa beberapa faktor yang terkait dengan risiko geografis mungkin memiliki efek berbeda menurut kelompok usia.

Akhirnya, perbedaan dalam pola mortalitas dan morbiditas di beberapa wilayah, seperti Madrid, Barcelona, atau Huelva,

menunjukkan bahwa variabilitas dalam pola perawatan dapat menjadi sumber ketimpangan yang relevan di antara wilayah Spanyol.

Informasi pendukung
S1 Gambar. Kematian akibat kanker prostat di Spanyol antara 2010 & 2014 (Pria> = 65 tahun).
Distribusi kota risiko relatif kematian (A) dan kota distribusi probabilitas posterior memiliki risiko relatif
lebih besar dari 1 (B)
(BERTENGKAR)

S2 Gambar. Penerimaan rumah sakit standar usia karena kanker prostat di Spanyol (> = 60 tahun). Rasio tingkat

provinsi dengan periode 5 tahun antara 2005 & 2014. (TIFF)

Ucapan Terima Kasih

Penulis berterima kasih kepada Mario González-Sánchez dan Javier González-Palacios ("Bioinformatika dan Grup Manajemen
Data" (BIODAMA, ISCIII)) atas dukungan teknis mereka dalam pemeliharaan basis data.

Penolakan: Artikel ini menyajikan penelitian independen. Pandangan yang diungkapkan adalah dari penulis
dan tidak harus dari Carlos III Institute of Health.

Kontribusi Penulis
Konseptualisasi: Lara Rodriguez-Sanchez, Beatriz Perez-Gomez.

Kurasi data: Pablo Fernández-Navarro.

Analisis formal: Pablo Fernández-Navarro, Olivier Nuñez, Beatriz Perez-Gomez.

Akuisisi pendanaan: Pablo Fernández-Navarro, Beatriz Perez-Gomez.

Penyelidikan: Lara Rodriguez-Sanchez, Pablo Fernández-Navarro, Gonzalo López-Abente,

Nerea Fernández de Larrea-Baz, Jose Juan Jimenez-Moleón, Álvaro Páez Borda, Marina Pollán, Beatriz
Perez-Gomez.

Metodologi: Lara Rodriguez-Sanchez, Pablo Fernández-Navarro, Gonzalo López-Abente,

Olivier Nuñez, Beatriz Perez-Gomez.

Administrasi proyek: Beatriz Perez-Gomez.

Pengawasan: Gonzalo López-Abente, Álvaro Páez Borda, Marina Pollán, Beatriz Perez-
Gomez.

Validasi: Beatriz Perez-Gomez.

Visualisasi: Olivier Nuñez.

Penulisan - draf asli: Lara Rodriguez-Sanchez, Beatriz Perez-Gomez.

Menulis - meninjau & mengedit: Lara Rodriguez-Sanchez, Pablo Fernández-Navarro, Gonzalo

López-Abente, Olivier Nuñez, Nerea Fernández de Larrea-Baz, Jose Juan Jimenez-Moleón, Álvaro Páez Borda,
Marina Pollán, Beatriz Perez-Gomez.

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210980 25 Januari 2019 10/13

 Pola spasial yang berbeda dari mortalitas kanker prostat kota pada pria muda di Spanyol

Referensi
1. Ervik M, LamF, Mery L, Soerjomataram I, Bray F. Kanker hari ini [Internet]. Lyon, Prancis: Badan Internasional untuk Penelitian Kanker; 2016.
Tersedia: http://gco.iarc.fr/today

2. Zhou CK, Cek DP, Lortet-Tieulent J, Laversanne M, Jemal A, Ferlay J, dkk. Insiden kanker prostat pada 43 populasi di seluruh dunia:
Analisis tren waktu secara keseluruhan dan berdasarkan kelompok usia. Int J. Cancer. 2016; 138: 1388–1400. https://doi.org/10.1002/ijc.29894
PMID: 26488767

3. Larra ñ aga N, Galceran J, Ardanaz E, Franch P, Navarro C, Sánchez MJ, dkk. Tren insiden kanker prostat di Spanyol sebelum dan
selama era antigen khusus prostat: berdampak pada kematian. Ann Oncol. 2010; 21 Suppl 3: iii83–89. https://doi.org/10.1093/annonc/mdq087
PMID: 20427365

4. Perez-Cornago A, TJ Kunci, Allen NE, FensomGK, Bradbury KE, Martin RM, dkk. Investigasi prospektif faktor risiko kanker prostat dalam studi
kohort Biobank Inggris. Br J Cancer. 2017; 117: 1562–
1571. https://doi.org/10.1038/bjc.2017.312 PMID: 28910820

5. Allemani C, Weir HK, Carreira H, Harewood R, Spika D, Wang XS, dkk. Surveilans global kelangsungan hidup kanker 1995-2009: analisis
data individu untuk 25.676.887 pasien dari 279 pendaftar berbasis populasi di 67 negara (CONCORD-2). Lanset. 2015; 385: 977–1010. https://doi.org/10.1016
PMID: 25467588

6. López-Abente G, Mispireta S, Pollán M. Kanker payudara dan prostat: analisis fitur epidemiologi umum dalam tren kematian di Spanyol.
BMCCancer. 2014; 14: 874. https://doi.org/10.1186/14712407-14-874 PMID: 25421124

7. Uni Eropa. ECIS-Sistem Informasi Kanker Eropa [Internet]. 2018. Tersedia: https: // ecis. jrc.ec.europa.eu

8. Salinas CA, Tsodikov A, Ishak-HowardM, Cooney KA. Kanker prostat pada pria muda: entitas klinis yang penting. Nat Rev Urol. 2014; 11:
317–323. https://doi.org/10.1038/nrurol.2014.91 PMID: 24818853

9. Ramis R, Diggle P, Cambra K, López-Abente G. Kanker prostat dan polusi industri Risiko sekitar fokus yang diduga dalam skenario
multi-sumber. Lingkungan Int. 2011; 37: 577–585. https://doi.org/10.1016/j. envint.2010.12.001 PMID: 21216467

10. Castelló A, Boldo E, Amiano P, Casta ñ o-Vinyals G, Aragonés N, Gómez-Acebo I, dkk. Pola Diet Mediterania Berhubungan dengan Risiko
Rendah Kanker Prostat Agresif: Studi MCC-Spanyol. J Urol. 2018; 199: 430–437. https://doi.org/10.1016/j.juro.2017.08.087 PMID: 28842246

11. PrestonMA, Riis AH, Ehrenstein V, BreauRH, Batista JL, Olumi AF, dkk. Penggunaan metformin dan risiko kanker prostat. Eur Urol. 2014; 66:
1012–1020. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2014.04.027 PMID: 24857538

12. CNE-ISCIII. Mortalidad por Cáncer y otras causas en Espa ñ Sebuah. 2015. Área de Epidemiolog´ı́a Ambiental y Cáncer. Centro Nacional de
Epidemiolog´ı́a. ISCIII [Internet]. [dikutip 30 Jan 2018]. Tersedia: http: //
www.isciii.es/ISCIII/es/contenidos/fd-servicios-cientifico-tecnicos/fd-vigilancias-alertas/fdepidemiologia-ambiental-y-cancer/Mortal2015.pdf

13. Lange EM, Ribado JV, Zuhlke KA, Johnson AM, Keele GR, Li J, dkk. Menilai Kontribusi Kumulatif dari Faktor Risiko Genetik Umum Baru dan
Yang Sudah Ada pada Kanker Prostat Awal-Awal. Cancer Epidemiol Biomarkers Sblm. 2016; 25: 766–772. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-14-0995

PMID: 26671023

14. Thorstenson A, Garmo H, Adolfsson J, Bratt O. Kematian Spesifik Kanker pada Pria Didiagnosis dengan Kanker Prostat sebelum Usia 50
Tahun: Sebuah Studi Berbasis Populasi Nasional. J Urol. 2017; 197: 61–66.
https://doi.org/10.1016/j.juro.2016.06.080 PMID: 27328367

15. Loeb S, Peskoe SB, Joshu CE, HuangW-Y, Hayes RB, Carter HB, dkk. Apakah faktor lingkungan mengubah risiko genetik kanker prostat?
Cancer Epidemiol Biomarkers Sblm. 2015; 24: 213–220. https: // doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-14-0786-T PMID: 25342390

16. Pollán M, Ramis R, Aragonés N, Pérez-Gómez B, Gómez D, Lope V, dkk. Distribusi kota kematian akibat kanker payudara di antara
wanita di Spanyol. BMCCancer. 2007; 7: 78. https://doi.org/10.1186/ 1471-2407-7-78 PMID: 17488519

17. Galceran J, Ameijide A, Carulla M, Mateos A, Quirós J, Alemán A, dkk. Estimaciones de la incidencia y la supervivencia del cáncer en Espa ñ ay
su situación en Europa [Internet]. Espa Merah ñ ola de Registros de Cáncer (REDECAN); 2014. Tersedia: http://redecan.org/es/download_file.cfm?file=257&a

18. Besag J, York J, restorasi citra Mollié A. Bayesian, dengan dua aplikasi dalam statistik spasial. Ann Inst Stat Math. 1991; 43: 1–20. https://doi.org/10.1007/BF0

19. Rue R, Martino S, Chopin N. Perkiraan inferensi Bayesian untuk model Gaussian laten dengan menggunakan pendekatan Laplace bersarang
terintegrasi. Jurnal Masyarakat Statistik Kerajaan: Seri B (Metodologi Statistik). 2009; 71: 319–392. https://doi.org/10.1111/j.1467-9868.2008.00700.x

20. Chirlaque MD, Salmerón D, Galceran J, Ameijide A, Mateos A, Torrella A, dkk. Kelangsungan hidup kanker pada pasien dewasa di Spanyol.
Hasil dari sembilan pendaftar kanker berbasis populasi. Clin Transl Oncol. 2018; 20: 201–211. https://doi.org/10.1007/s12094-017-1710-6 PMID:
28718071

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210980 25 Januari 2019 11/13

 Pola spasial yang berbeda dari mortalitas kanker prostat kota pada pria muda di Spanyol

21. INEbase. Encuesta de morbilidad hospitalaria [Internet]. Tersedia: http://www.ine.es/dyngs/INEbase/ es / operacion.htm? c = Estadistica_C &
cid = 1254736176778 & menu = resultados & secc = 1254736195291 & idp = 1254735573175

22. López-Abente G, Aragonés N, Pérez-Gómez B, Pollán M, Garc´ı́a-Pérez J, Ramis R, dkk. Tren waktu dalam pola distribusi kota kematian
akibat kanker di Spanyol. BMCCancer. 2014; 14: 535. https: // doi. org / 10.1186 / 1471-2407-14-535 PMID: 25060700

23. Lin DW, Porter M, Montgomery B. Hasil pengobatan dan kelangsungan hidup pada pria muda yang didiagnosis dengan kanker prostat: Studi
Kelompok Berbasis Populasi. Kanker. 2009; 115: 2863–2871. https://doi.org/10.1002/ cncr.24324 PMID: 19466697

24. Ding Y, Wu H, Warden C, Steele L, Liu X, ItersonM van, dkk. Perbedaan Ekspresi Gen pada Kanker Prostat antara Pria Muda dan Pria Tua.
PLoSGenet. 2016; 12: e1006477. https://doi.org/10.1371/ journal.pgen.1006477 PMID: 28027300

25. J ę droszka D, Orzechowska M, Hamouz R, Górniak K, Bednarek AK. Penanda transisi epitel ke mesenkim mencerminkan biologi tumor
menurut usia pasien dan skor Gleason pada kanker prostat. PLoSONE. 2017; 12: e0188842. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0188842 PMID:
29206234

26. Benafif S, Eeles R. Predisposisi genetik untuk kanker prostat. Br Med Bull. 2016; 120: 75–89. https: // doi.org/10.1093/bmb/ldw039 PMID: 27941040

27. Zeegers MPA, Jellema A, Ostrer H. Risiko empiris karsinoma prostat untuk kerabat pasien dengan karsinoma prostat: meta-analisis. Kanker.
2003; 97: 1894–1903. https://doi.org/10.1002/cncr.11262
PMID: 12673715

28. Chen YC, Halaman JH, Chen R, Giovannucci E. Riwayat keluarga kanker prostat dan payudara serta risiko kanker prostat di era PSA.
Prostat. 2008; 68: 1582–1591. https://doi.org/10.1002/pros.20825
PMID: 18646000

29. Perez-Gomez B, Aragones N, Pollan M, Suarez B, Lope V, Llacer A, dkk. Akurasi sertifikat kematian akibat kanker di Spanyol: ringkasan
informasi yang tersedia. GacSanit. 2006; 20 Suppl 3: 42–51.

30. Hoffman RM, Stone SN, Hunt WC, Key CR, Gilliland FD. Pengaruh kesalahan atribusi dalam menetapkan penyebab kematian pada angka
kematian akibat kanker prostat. Ann Epidemiol. 2003; 13: 450–454. PMID: 12875804

31. Musim Gugur K, Strömberg F, Rosell J, Andr è n O, Varenhorst E, Grup Kanker Prostat Wilayah Tenggara. Keandalan sertifikat kematian
pada pasien kanker prostat. Scand J Urol Nephrol. 2008; 42: 352–357.
https://doi.org/10.1080/00365590802078583 PMID: 18609293

32. Casta MSL, Garrigós ML, Pardo EF, Uris-Sellés J, Salinas CL. Diferencias en la solicitud de ant´ı́geno prostático espec´ı́fico desde atención
primaria: estudio piloto en Espa ñ Sebuah. Archivos espa ñ oles de urolog´ı́a. 2015; 68: 554–561. PMID: 26179792

33. Ribal MJ, Mart´ı́nez-Salamanca JI, Garc´ı́a Freire C. Pola Saat Ini Penatalaksanaan Kanker Prostat Tingkat Lanjut dalam Praktek Klinis Rutin di
Spanyol. Dalam: Kanker Prostat [Internet]. 2015 [dikutip 12 Feb 2018]. https://doi.org/10.1155/2015/186740 PMID: 26246911

34. Oliva G, Allepuz A, Kotzeva A, Tebé C, Bernal-Delgado E, Peiró S, dkk. Variaciones en hospitalizaciones por cirug´ı́a oncológica en el
Sistema Nacional de Salud. [Internet]. 2009. Tersedia: http: // www. atlasvpm.org/documents/10157/22355/Atlasnumero6.pdf

35. IARC. Risiko Karsinog Monogr Eval Hum. Senyawa Arsen dan Arsenik. 2012 [Internet]. [dikutip 9 Mei 2018]. Tersedia: http://monographs.iarc.fr/ENG/Monogra

36. Nú ñ ez O, Fernández-Navarro P, Mart´ı́n-Méndez I, Bel-Lan A, Locutura JF, López-Abente G. Tingkat arsenik dan tanah lapisan atas kromium dan
kematian akibat kanker di Spanyol. Lingkungan Sci Pollut Res Int. 2016; 23: 17664–
17675. https://doi.org/10.1007/s11356-016-6806-y PMID: 27239676

37. Clark LC, Dalkin B, Krongrad A, Combs GF, Turnbull BW, Slate EH, dkk. Penurunan insiden kanker prostat dengan suplementasi selenium:
hasil uji coba pencegahan kanker tersamar ganda. Br J Urol. 1998; 81: 730–734. PMID: 9634050

38. Klein EA, Thompson IM, Tangen CM, Crowley JJ, Lucia MS, Goodman PJ, dkk. Vitamin E dan risiko kanker prostat: Selenium and Vitamin E
Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2011; 306: 1549–1556. https://doi.org/10.1001/jama.2011.1437 PMID: 21990298

39. Locutura JF, Bel-Lan A, Garcia A, Mart´ı́nez S. Atlas Geoqu´ı́mico de Espa ñ Sebuah. SEBUAH ñ o 2012 [Internet]. Madrid: Instituto
Geológico y Minero de Espa ñ Sebuah; 2012. Tersedia: http://www.igme.es/ actividadesIGME / lineas / CartoGeo / geoquimica /
geoquimicaIng.htm

40. Lewis-Mikhael AM, Bueno-Cavanillas A, Ofir Giron T, Olmedo-Requena R, Delgado-Rodr´ı́guez M, Jiménez-Moleón JJ. Paparan pestisida dan
kanker prostat di tempat kerja: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Occup EnvironMed. 2016; 73: 134–144. https://doi.org/10.1136/oemed-2014-102692

PMID: 26644457

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210980 25 Januari 2019 12/13

 Pola spasial yang berbeda dari mortalitas kanker prostat kota pada pria muda di Spanyol

41. Mnif W, Hassine AIH, Bouaziz A, Bartegi A, Thomas O, Roig B.Efek Pestisida Pengganggu Endokrin: Tinjauan. Kesehatan Masyarakat
Lingkungan Int J. 2011; 8: 2265–2303. https://doi.org/10.3390/ ijerph8062265 PMID: 21776230

42. Consumo agr´ı́cola de plaguicidas / pesticidas, oleh CC.AA. Espa ñ Sebuah. SEBUAH ñ os 1999–2014. Instituto Aragonés de Estad´ı́stica.
Departamentos y Organismos Públicos. Gobierno de Aragón [Internet]. [dikutip 21 Feb 2018]. Tersedia: http://www.aragon.es/DepartamentosOrganismosPubl
InstitutoAragonesEstadistica / AreasTematicas / 14_Medio_Ambiente_Y_Energia / 01_ SectoresProductivos /
ci.01_Agricultura_medio_ambiente.detalleDepartamento

43. WCRF / AICR. Diet, Nutrisi, Aktivitas Fisik dan Kanker: perspektif global. Pembaruan Berkelanjutan Laporan Ahli Proyek 2018. [Internet].
2018. Tersedia: http://dietandcancerreport.org

44. MAPAMA. Panel de konsumo alimentario [Internet]. [dikutip 9 Mei 2018]. Tersedia: http: //www.mapama.
gob.es/es/alimentacion/temas/consumo-y-comercializacion-y-distribucion-alimentaria/panel-deconsumo-alimentario/

45. Szymanski KM, Wheeler DC, Mucci LA. Konsumsi ikan dan risiko kanker prostat: tinjauan dan metaanalisis. Am J Clin Nutr. 2010; 92:
1223–1233. https://doi.org/10.3945/ajcn.2010.29530 PMID:
20844069

46. Aranceta-Bartrina J, Pérez-Rodrigo C, Alberdi-Aresti G, Ramos-Carrera N, Lázaro-Masedo S. Prevalensi Obesitas Umum dan Obesitas Perut
pada Populasi Dewasa Spanyol (Berusia 25–64 Tahun) 2014–2015: ENPE Belajar. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2016; 69: 579–587. https://doi.org/10.1016/j.
rekam 2016.02.009 PMID: 27133458

47. Vidal AC, Howard LE, Moreira DM, Castro-Santamaria R, Andriole GL, Freedland SJ. Obesitas meningkatkan risiko kanker prostat tingkat
tinggi: hasil dari studi REDUCE. Cancer Epidemiol Biomarkers Sblm. 2014; 23: 2936–2942. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-14-0795 PMID:

25261967

48. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Indicadores Clave del Sistema Nacional de Salud (TERMASUK). Encuesta Nacional de
Salud de Espa ñ a, 2011/2012. [Internet]. 2013. Tersedia: http: // inclasns.msssi.es/

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210980 25 Januari 2019 13/13