Anda di halaman 1dari 37

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang


Menurut Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor
1799/MENKES/PER/XII/2010, industri farmasi adalah badan usaha yang memliki
izin dari Menteri Kesehatan untuk melakukan kegitan pembuatan obat atau bahan
obat meliputi seluruh tahapan kegiatan dalam menghasilkan obat mulai dari
pengadaan bahan awal dan bahan pengemas, produksi, pengemasan, pengawasan
mutu, dan pemastian mutu sampai diperoleh obat untuk didistribusikan.
Obat adalah bahan atau paduan bahan, termasuk produk biologi yang
digunakan untuk mempengaruhi atau menyelidiki sistem fisiologi atau keadaan
patologi dalam rangka penetapan diagnosis, pencegahan, penyembuhan,
pemulihan, peningkatan kesehatan dan kontrasepsi untuk manusia.
Clopidogrel merupakan generasi kedua dari golongan thienopyridine, yang
bekerja menghambat Adenosine Diphosphate (ADP) dengan mengikat reseptor
P2Y12 pada permukaan trombosit. Clopidogrel merupakan prodrug yang
dimetabolisme di hepar dan hanya sekitar 15% saja yang menjadi metabolit aktif.
Metabolit aktif clopidogrel ini akan berikatan secara irreversible dengan reseptor
P2Y12 dalam mencegah aktivasi dan agregasi trombosit yang diinduksi oleh
ADP. Clopidogrel sudah digunakan secara luas. Clopidogrel sangat bermanfaat
dalam mengobati dan mencegah penyakit terkait trombosit.
Tablet merupakan bentuk sediaan oral yang banyak diproduksi dan disukai
oleh masyarakat karena tablet mempunyai beberapa keuntungan diantaranya
adalah ketepatan dosis, mudah cara pemakaiannya, relaitf stabil dalam
penyimpanan, mudah dalam transportasi dan distribusi kepada konsumen, serta
harganya relatif murah.
Dalam pembuatan tablet clopidogrel, harus mengikuti suatu pedoman yang
menyangkut seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu atau yang disebut
dengan CPOB (Cara Pembuatan Obat Yang Baik) untuk menjamin bahwa produk
obat yang dibuat memenuhi persyaratan mutu yang telah ditentukan sesuai dengan
tujuan penggunaannya
1.2 Tujuan
a. Memahami formula yang cocok dengan bahan baku clopidogrel
b. Memahami cara pembuatan dan produksi tablet salut clopidogrel
BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Tablet
Tablet adalah sediaan padat yang mengandung bahan obat dengan ataupun
tanpa bahan pengisi. Sebagian besar tablet dibuat dengan cara pengempaan dan
merupakan bentuk sediaan yang paling banyak digunakan. Tablet dapat dibuat
dengan berbagai ukuran, bentuk dan penandaan pemukaan tergantung pada desain
cetakan. Tablet berbentuk kapsul umumnya disebut kaplet (Depkes, RI, 1995:4).
Tablet dicetak dari serbuk kering, kristal atau granulat, umumnya dengan
perubahan bahan pembantu, pada mesin yang sesuai, dengan menggunakan
tekanan tinggi. Tablet dapat memilih bentuk silinder, kubus, batang, atau cakram,
serta bentuk seperti telur atau peluru. Garis tengah tablet pada umumnya 5-17
mm, sedangkan bobot tablet 0,1-1 g (Voigt, R., 1994:164).
Macam-macam tablet antara lain (Kemenkes RI, 2014:57) :
a. Tablet Kempa
Tablet kempa dibuat dengan memberikan tekanan tinggi pada
serbuk atau granul menggunakan cetakan baja. Tablet dapat dibuat dalam
berbagai ukuran, bentuk, dan penandaan permukaan tergantung pada
desain cetakan.
b. Tablet Cetak
Tablet cetak dibuat dengan cara menekan massa serbuk lembab
dengan tekanan rendah ke dalam lubang cetakan. Kepadatan tablet
tergantung pada ikatan kristal yang terbentuk selama proses pengeringan
selanjutnya dan tidak tergantung pada kekuatan tekanan yang diberikan.
c. Tablet Triturat
Merupakan tablet cetak atau kempa berbentuk kecil, umumnya
silindris,digunakan untuk memberikan jumlah terukur yang tepat untuk
peracikan obat.
d. Tablet Hipodermik
Tablet cetak yang dibuat dari bahan yang mudah larut atau
melarut sempurna dalam air, umumnya dulu digunakan untuk membuat
sediaan injeksi hipodermik.
e. Tablet Bukal
Tablet bukal digunakan dengan cara meletakkan tablet diantara pipi
dan gusi.
f. Tablet Sublingual
Tablet sublingual digunakan dengan cara meletakkan tablet
dibawah lidah, sehingga zat aktif diserap secara langsung melalui
mukosa mulut. Tablet nitrogliserin merupakan salah satu obat yang
mudah diserap dengan cara ini.
g. Tablet Effervessent
Tablet efervesen yang larut, dibuat dengan cara dikempa. Selain
zat aktif, tablet efervesen juga mengandung campuran asam (asam sitrat,
asam tartrat) dan natrium bikarbonat, yang jika dilarutkan dalam air akan
menghasilkan karbon dioksida. Tablet harus disimpan dalam wadah
tertutup rapat atau dalam kemasan tahan lembab, dan pada etiket tertera
tablet tidak untuk langsung ditelan.
h. Tablet Kunyah
Tablet ini dimaksudkan untuk dikunyah, memberikan residu
dengan rasa enak dalam rongga mulut. Jenis tablet ini digunakan dalam
formulasi tablet untuk anak, terutama multivitamin, antasida dan
antabiotik tertentu. Tablet ini dibuat dengan cara dikempa, pada
umumnya menggunakan manitol, sorbitol atau sukrosa sebagai bahan
pengikat dan bahan pengisi, serta mengandung bahan pewarna dan bahan
pengaroma untuk meningkatkan penampilan dan rasa.
i. Tablet Lepas-Lambat
Tablet lepas-lambat atau tablet dengan efek diperpanjang. Tablet
ini dibuat sedemikian rupa sehingga zat aktif akan tersedia selama jangka
waktu tertentu setelah obat diberikan.
j. Tablet Hisap
Tablet hisap adalah sediaan padat yang mengandung satu atau
lebih bahan obat, umumnya dengan bahan dasar beraroma dan manis,
yang membuat tablet melarut atau hancur perlahan dalam mulut.
Secara umum tablet dibuat dengan 3 cara yaitu : granulasi basah, granulasi
kering dan kempa langsung. Tujuan granulasi basah dan kering adalah untuk
meningkatkan aliran campuran dan atau kemampuan kempa. Granulasi
keringdibuat dengan cara menekan massa serbuk pada tekanan sehingga menjadi
tablet yang besar yang tidak berbentuk baik, kemudian digiling dan diayak hingga
diperoleh granul dengan ukuran partikel yang diinginkan (Depkes RI,1995:5).
Tablet mengandung bahan aktif, tablet biasanya mengandung bahan tambahan
yang mempunyai fungsi tertentu. Bahan tambahan yang umum digunakan adalah
bahan pengisi, bahan pengikat, bahan pengembang, bahan pelicin atau zat lain
yang cocok (Depkes RI, 1979:6).
Sediaan obat dalam bentuk tablet mempunyai keuntungan
dibandingkan sediaan lain (Lachman, 2008: 645), yaitu :

a. Tablet merupakan bentuk sediaan yang utuh dan menawarkan


kemampuan terbaik dari semua bentuk sediaan oral untuk ketetapan
ukuran serta variabilitas kandungan yang paling rendah.
b. Tablet merupakan bentuk sediaan yang ongkos pembuatannya paling
rendah.
c. Tablet merupakan bentuk sediaan oral yang paling ringan dan paling
kompak.
d. Tablet merupakan bentuk sediaan oral yang paling mudah dan murah
untuk dikemas serta dikirim.
e. Tablet bisa dijadikan produk denagn profil pelepasan khusus, seperti
pelepasan diusus atau produk lepas lambat.
f. Tablet merupakan bentuk sediaan oral yang paling mudah untuk
diproduksi secara besar-besaran.
g. Memilikisifat pencampuran kimia, mekanik dan stabilitas mikrobiologi
yang paling baik.
Kerugian Tablet Kerugian sediaan tablet dibandingkan sediaan
yang lain (Lachman, 2008: 645-646) adalah :

a. Beberapa obatt tidak dapat dikempa menjadi padat dan kompak


tergantung keadaan amorfnya, floakulasi atau rendahnya berat jenis.
b. Obat yang rasanya pahit, obat dengan bau tidak dapat dihilangkan atau
obat yang peka terhadap oksigen atau kelembapan udara perlu
pengapsulan sebelum dikempa atau memerlukan penyalutan dulu.
2.2 Metode pembuatan tablet

Ada tiga metode pembuatan tablet kompresi yaitu metode granulasi


basah, metode granulasi kering dan metode cetak langsung.

a. Granulasi basah
Metode granulasi basah merupakan metode yang terluas digunakan
orang dalam memproduksi tablet kompresi. Langkah-langkah yang
diperlukan dalam pembuatan tablet dengan metode ini adalah sebagai
berikut : menimbangdan mencampur bahan-bahan, pembuatan
granulasi basah,pengayakan adonan lembab menjadi pellet atau granul,
pengeringan, pengayakan kering, pencampuran bahan pelincir dan
pembuatan tablet dengan kompresi (Ansel, 2008: 261).
b. Granulasi kering
Pada metode granulasi kering, granul dibentuk oleh pelembapan atau
penambahan bahan pengikat ke dalam campuran serbuk obat tetapi
dengan cara memadatkan massa yang jumlah besar dari campuran
serbuk dan setelah itu memecahkannya dan menjadikan pecahan-
pecahan ke dalam granul yang lebih kecil. Dengan metode ini baik
bahan aktif maupun pengisi harus memiliki sifat kohesif supaya massa
yang jumlahnya besar dapat dibentuk. Metode ini khususnya untuk
bahan-bahan yang tidak dapat diolah dengan metode granulasi basah,
karena kepekaannya terhadap uap air atau karena untuk
mengeringkannya diperlukan temperatur yang dinaikan (Ansel, 2008:
269).
c. Kompresi langsung
Metode kempa langsung dapat diartikan sebagai pembuatan tablet
dengan cara mengempa langsung campuran bahan-bahan yang
terbentuk kristal/serbuk tanpa mengubah karakterisktik fisiknya.
Pembuatan tablet dengan metode kempa langsung khususnya
digunakan untuk bahan-bahan kimia yang mempunyai sifat mudah
mengalir dan mempunyai sifat kohesif yang memungkinkan untuk
cetak langsung dalam mesin tablet (Ansel, 2008: 271).
2.3 Komposisi tablet
a. Bahan pengisi (diluent)
Bahan pengisi yang sering digunakan antara lain laktosa, pati dan
selulosa mikrokristal. Bahan pengisi ditambahkan jika perlu kedalam
formulasi agar membentuk ukuran tablet yang diinginkan (Ansel,
2008: 263).
b. Pengikat (binders)
Zat ini ditambahkan dalam bentuk kering atau cairan selama granulasi
basah untuk membentuk granul atau menaikan kekompakan kohesif
bagi tablet yang dicetak langsung. Contoh bahan pengikat adalah
akasia dan tragakan, gelatin, kanji, polimer-polimer alam yang telah
dimodifikasi seperti alginat, derivat, selulosa, seperti CMC dan PVP
(Voight. 1995: 359).
c. Pelicin (lubrikan)
Bahan pelicin berfungsi memudahkan mendorong tablet cetakan
melalui pengurangan gesekan antar dinding dalam ruang cetak dengan
permukaan sisi tablet. Bahan pemisah bentuk (anti-adherent) berfungsi
mengurangi lekatnya massa tablet pada dinding ruang cetak dan
permukaan punch serta menghasilkan kilap percetakan pada tablet
(Voight. 2008: 359).
d. Pelincir
Bahan pelincir berfungsi meningkatkan aliran bahan measuki cetakan
tablet dan mencegah melekatnya bahan ini pada punch dan die serta
membuat tablet-tablet menjadi bagus dan berkilat (Ansel,2008: 266).
2.4 Tablet Salut
Tablet salut yang telah dikenal luas diantaranya adalah tablet salut gula,
tablet salut tipis (enterik dan non enterik), dan tablet salut kompresi (compression
coating). Tujuan penyalutan tablet adalah untuk memperbaiki penampilan obat,
menutupi rasa, bau dan warna obat yang tidak menyenangkan, memberikan
perlindungan fisik dan kimia pada obat (melindungi obat yang tidak stabil dalam
asam dan melindungi lambung dari obat yang dapat mengiritasi lambung), serta
mengendalikan pelepasan obat dari tablet (Michelle & Yisheng, 2009; Porter &
Bruno, 1990). Ada tiga komponen utama yang penting dalam penyalutan tablet,
yaitu sifat-sifat tablet, proses penyalutan, dan suasana penyalut (Porter & Bruno,
1990).
Tablet yang akan disalut harus memiliki sifat-sifat yang sesuai selama
proses penyalutan. Tablet inti sebaiknya berbentuk sferis, elips, bikonveks, bulat,
atau bikonveks oval agar tablet dapat mengikuti perputaran dan bergerak bebas
dalam panci penyalut. Kekerasan dan keregasan tablet menjadi perhatian utama
karena pada proses penyalutan akan saling berbenturan. Jika tablet rapuh maka
akan terjadi pecahan-pecahan hasil kikisan atau benturan yang pada akhirnya
menyebabkan rusaknya tekstur pada permukaan tablet.
Medium penyalut terdiri dari polimer pembentuk lapis tipis, plasticizer,
zat warna, dan pelarut. Polimer yang digunakan hendaknya dapat
membentuk lapisan tipis yang koheren pada permukaan tablet, larut dalam
pelarut yang digunakan, stabil terhadap cahaya, panas, kelembaban
udara, kompatibel dengan bahan tablet yang akan disalut, tidak
memiliki bau, rasa, tidak memiliki efek farmakologi, dan bahan lain
yang digunakan dalam susunan penyalut ataupun zat aktif, serta memiliki
nilai estetika yang baik agar produk yang dihasilkan menarik (Lachman,
Lieberman, & Schwartz, 1990). Penggunaan plasticizer dengan
perbandingan yang tepat dalam susunan penyalut dapat memberikan
fleksibilitas lapisan salut. Beberapa contoh plasticizer yang sering
digunakan dikategorikan menjadi tiga kelompok yaitu poliol (gliserol,
propilen glikol, ester), organik (ester ftalat, triasetin), minyak/gliserida
(minyak jarak monogliserida terasetilasi). Pelarut yang digunakan dalam
susunan penyusun penyalut dapat berupa pelarut tunggal atau kombinasi.
Contoh dari pelarut yang digunakan adalah air, etanol, metilklorida,
metanol, aseton, dan isopropanol. Zat warna yang digunakan harus dapat
memberi warna nyata dan menarik. Zat warna terbagi menjadi tiga jenis
yaitu pewarna organik (FD&C red), pewarna anorganik (titanium oksida),
dan pewarna alami (karmin) (Cole, 1995).
Metode penyalutan yang digunakan tergantung dari fasilitas yang
tersedia. Metode yang umum digunakan adalah:

a. Penyalutan secara pencelupan (dip coating)


Penyalutan dengan mencelupkan tablet ke dalam larutan penyalut
dan tablet yang basah tersebut dikeringkan secara konvensional dalam
panci penyalut. Hal ini dapat dilakukan berulang-ulang. Proses ini kurang
cepat dan berubah- ubah.
b. Penyalutan secara kompresi (compression coating)
Pada penyalutan tablet salut kompresi, ring cetak tablet diisi
dengan sebagian granulat bahan penyalut tablet dan tablet inti yang akan
disalut dimasukkan ke dalam ruang cetak dan punch atas menekan tablet
inti kemudian ruang cetak tablet diisi kembali dengan granulat bahan
penyalut dan dicetak.
c. Penyalutan dengan panci (pan coating)
Proses penyalutan ini menggunakan panci penyalut dan untuk
memudahkan gerak tablet dalam panci penyalut dibantu dengan pemasangan
penyangga di dalam panci penyalut. Bahan penyalut yang digunakan dibuat dalam
bentuk larutan dan disemprot ke tablet dengan bantuan spray-gun (alat untuk
mengubah cairan penyalut menjadi partikel-partikel halus berbentuk kabut ketika
disemprotkan). Pengeringannya dengan cara mengalirkan udara panas dan
penghisapan udara melalui bagian terbuka dari panci penyalut secara bergantian.
Medium penyalut yang disemprotkan akan teratomisasi menjadi tetesan
halus. Tetesan ini akan membasahi permukaan tablet dan meyebar serta
berkoalensi membentuk suatu salut lapis tipis. Tahap pertama diawali
terjadinya penguapan pelarut dengan cepat dari tetesan halus sehingga
menyebabkan peningkatan konsentrasi polimer setempat (peningkatan
viskositas). Pada tahap kedua, kehilangan pelarut yang berkoalensi dengan
kecepatan yang lebih rendah pada permukaan sediaan yang disalut
selanjutnya dikendalikan oleh kecepatan difusi pelarut melalui matriks
polimer. Pada tahap ketiga terjadi mobilisasi molekul polimer pada titik
pemadatan. Tahap akhir memperlihatkan kehilangan pelarut secara
perlahan dari lapis tipis penyalut pada kecepatan yang rendah sekali
tergantung pada suhu. Kehilangan pelarut dari lapisan penyalut akan
berlangsung secara terus menerus pada kecepatan yang rendah dan pada
akhirnya membentuk lapisan lapis tipis (Porter & Bruno, 1990).

Alat-alat yang digunakan unuk proses penyalutan pan coating


adalah (Agoes, 1983):

a. Panci penyalut
Panci ini berbentuk bulat atau heksagonal, terbuat dari tembaga
atau besi dengan stainless steel berdiameter 8 inchi sampai 6 kaki dan
dilengkapi dengan penyangga untuk memperbaiki gerakan tablet dalam
panci. Panci dipasang dengan kemiringan 300-500 untuk mempermudah
proses penyemprotan.
b. Alat penghisap udara

Alat ini dihubungkan dengan panci oleh semacam pipa, untuk


menghisap berguna untuk mempercepat penguapan pelarut agar tablet
tidak terlalu basah.
c. Liquid flow regulator
Alat ini diperlukan untuk menghisap larutan penyalut dari
wadahnya dan mengalirkannya ke alat penyemprot yang terpasang di
dalam panci penyalut. Dengan alat ini, kecepatan aliran penyemprotan
dapat diatur.
d. Spray-gun
Alat ini berguna untuk mengubah cairan penyalut menjadi partikel-partikel
halus berbentuk kabut ketika disemprotkan. Prinsip kerjanya yaitu sewaktu larutan
penyalut mengalir melalui celah Spray-gun dalam waktu bersamaan dialirkan
udara bertekanan tinggi sehingga larutan akan terdispersi menjadi partikel halus
yang diperlukan untuk membuat lapisan tipis yang homogen pada permukaan
tablet.
Pada saat proses penyalutan, terdapat beberapa parameter yang
perlu diperhatikan. Parameter tersebut antara lain suhu penyalutan,
waktu (lamanya) penyalutan, peralatan dan komposisi penyalut.
Faktor-faktor yang penting

Karakteristik tablet salut yang baik adalah tablet salut yang


dihasilkan tidak melekat dan menggumpal, permukaan tablet halus,
penyebaran larutan penyalut harus seimbang supaya tidak terbentuk
lekuk-lekuk, lapisan tipis salutnya tidak boleh mengerut (Lachman,
Lieberman, & Kanig, 1986).

2.5 Evaluasi Tablet


a. Keseragaman bobot tablet
Tablet harus memenuhi uji keseragaman bobot. Pengujian ini ditetapkan
untuk menjamin keseragaman bobot tiap tablet yang dibuat. Tablet yang bobotnya
seragam diharapkan akan memiliki kandungan bahan obat yang sama.
Keseragaman bobot tablet dapat ditetapkan sebagai berikut: timbang 20 tablet, lalu
dihitung bobot rata-rata tiap tablet. Kemudian timbang tablet satu per satu, tidak
boleh lebih dari 2 tablet bobotnya menyimpang dari bobot rata-rata lebih besar
dari yang ditetapkan pada kolom A dan tidak boleh satu tablet pun bobotnya
menyimpang dari bobot rata - rata lebih besar dari yang ditetapkan pada kolom B.
Jika perlu gunakan 10 tablet yang lain dan tidak boleh ada satu tablet pun yang
bobotnya menyimpang lebih besar dari bobot rata-rata yang ditetapkan dalam
kolom A maupun kolom B. (Ditjen POM, 2014).
b. Kekerasan tablet
Pengukuran dilakukan terhadap 5 tablet memakai alat-alat seperti stoches.
Cara pengukuran yaitu : letakan sebuah tablet diantara “anvil” dengan plat datar
yang diam tablet tersebut dijepit dengan memutar alat penekan. Angka yang
ditunjukan oleh jarum penunjuk pada skala dinyatakan sebagai titik nol. Alat
penekan diputra kembali sampai retak atau pecah. Angka pada skala dicatat pada
saat ini maka kekerasan tablet adalah selisih antara angka pada saat pecahnya
tablet dengan angka yang dianggap sebagai tiotik nol (Depkes RI, 1979).
c. Kerapuhan tablet
Parameter ini dari ketahanan tablet melawan pengikisan dan goncangan
kerapuhan. Besaran yang dipakai adalah % bobot yang hilang selama pengujian.
Alat yang digunakan adalah abresive tester. Faktor-faktor lain yang
mempengaruhi kerapuhan antara lain banyaknya kandungan serbuk. Kerapuhan
diatas 1% menunjukan tablet yang dianggap kurang baik. Kerapuhan tablet
dihitung dari pengurangan tablet akibat perlakuan, diungkapkan dengan
persamaan berikut ini :

kera puhan=¿ ¿
d. Uji waktu hancur
Uji ini dilakukan untuk menentapkan kesesuaian batas waktu hancur yang
tertera pada masing-masing monografi, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa
tablet atau kapsul digunakan sebagai tablet hisap atau dikunyah atau dirancang
untuk pelepasan kandungan obat secara bertahap dalam jangka waktu tertentu atau
melepaskan obat dalam dua periode berbeda atau lebih dengan jarak waktu yang
jelas diantara periode pelepasan tersebut.Uji waktu hancur tidak menyatakan
bahwa sediaan atau bahan aktifnya larut sempurna. Sediaan dinyatakan hancur
sempurna bila sediaan yang tertinggal pada kasa alat uji merupakan massa lunak
yang tidak mempunyai inti yang jelas (Ditjen POM, 2014).
e. Uji disolusi
Obat yang telah memenuhi persyaratan waktu hancur, kekerasan,
keregasan, keseragaman bobot, dan penetapan kadar belum dapat menjamin
bahwa suatu obat memenuhi efek terapi, karena itu uji disolusi harus dilakukan
pada setiap produksi tablet. Disolusi adalah proses pemindahan molekul obat dari
bentuk padat kedalam bentuk larutan pada suatu medium. Disolusi menunjukkan
jumlah bahan obat yang terlarut dalam waktu tertentu.Uji ini digunakan untuk
memenuhi kesesuaian dengan persyaratan disolusi yang tertera dalam masing-
masing monografi (Ditjen POM, 2014).

2.6 Evaluasi Tablet Salut (pasca-penyalutan)


a. Uji kenaikan bobot
Uji kenaikan bobot dilakuakn dengan cara menimbang 20 tablet salut
kemudian dihitung bobot rata-rata tablet salut. Kenaikan bobot dihitung sebagai
berikut;
Kenaikan bobot (%) = (π−μ)
μ
Keterangan:
π = bobot rata-rata tablet salut
μ = bobot rata-rata tablet inti
Kenaikan bobot yang dipersyaratkan untuk tablet salut selaput adalah
2-5%. (Lachman, Lieberman and Kanig, 1994)
b. Ketebalan salut
Pengamatan dilakukan dengan alat Scanning Electron Microscope (SEM).
Tablet salut lapis tipis dipotong melintang, kemudian ketebalan lapisan salutnya
diukur dengan SEM.
c. Uji waktu hancur tablet salut
Masukkan 1 tablet pada masing-masing tabung dari keranjang, bila tablet
mempunyai pelarut luar yang dapat larut, celupkan keranjang dalam air pada suhu
kamar selama 5 menit. Kemudian masukkan cakram padatiap tabung dan jalankan
alat, gunakan cairan lambung buatan LP bersuhu 37° kurang lebih 2°C sebagai
media. Setelah alat dijalankan selama 30 menit, angkat keranjang dan amati semua
tablet. Bila tablet tidak hancur sempurna, ganti dengan cairan usus buatan LP
bersuhu 37° kurang lebih dan teruskan pengujian hingga jangka waktu
keseluruhan, termasuk pencelupan dalam air dan cairan lambung buatan LP adalah
sama dengan batas waktu yang dinyatakan dalam masing-masing monografi
ditambah 30 menit, angkat keranjang dan amati semua tablet,semua tablet harus
hancur sempurna. Bila 1 tablet atau 2 tablet tidak hancur sempurna, ulangi
pengujian dengan 12 tablet lainnya; tidak kurang 16 dan 18 tablet yang diuji harus
hancur sempurna. (Depkes, 1995)

2.7 Tinjauan Clopidogrel


1. Identifikasi Clopidogrel
Clapidogrel yang dikenal sebagai obat antiplatelet generasi kedua
dari golongan thienopyridine yang berbentuk sediaan oral digunkan dalam
pengobatan penyakit arteri koroner, penyakit pembuluh darah perifer dan
penyakit serwbrovaskuler (Rahman, 2015). Menurut Farmakope Indonesia
Edisi V Clopidogrel bisulfate memiliki rumus kimia yaitu, Metil (+)-(S)-ɑ-
(o-klorofenil -6,7- dihidrotieno [3,2-c] piridin- 5(4H)-asetat , sulfat (1:1)
[120202-66-6] dengan C16H16C1NO2S.H2SO4 dan BM: 419,90.
Clopidogrel bisulfate mengandung tidak kurang dari 97,0% dan tidak lebih
dari 101,5% C16H16C1NO2S.H2SO4 dihitung terhadap zat yang telah
dikeringkan (Farmakope Indonesia Ed.V, 2014).
2. Kelarutan Clopidogrel
Mudah larut dalam air dan dalam metanol, praktis tidak larut dalam eter
(Farmakope Indonesia Ed.V, 2014).
3. Tablet Clopidogrel
Clopodogrel merupakan tablet salut selaput mengandung cloppidogrel
bisulfate, setara dengan clopidogrel C16H16C1NO2S.H2SO4 tidak kurang
dari 90,0% dan tidak lebih dari 110,0% dari jumlah yang tertera pada
etiket (Farmakope Indonesia Ed.V, 2014).
4. Wadah dan penyimpanan Clopidogrel
Untuk wadah dan penyimpanan clopidogrel harus tertutup baik dan pada
suhu ruang terkendali (Adan, 2013).
2.8 Famakologi Capidogrel

1. Farmakodinamik Clopidogrel

Clapidogrel secara selektif menghambat pengikatan Adenosin Difosfat


(ADP) pada reseptor ADP di platelet dengan demikian menghambat aktivasi
kompleksglikoprotein GPIIb/IIIa yang dimediasi ADP yang menimbulkan
penghambatan terhadap agregasi platelet. Biotransformasi clopidogrel diperlukan
untuk menghasilkan penghambatan agregasi platelet. Clapidogrel juga
menghambat agregasi platelet yang diinduksi oleh agonis lain dengan
menghalangi amplifikasi aktivasi platelet dengan merilis ADP. Clopidogrel
bertindak dengan memodifikasi reseptor ADP platelet secara ireversibel.
Akibatnya, platelet yang terkena clopidogrel terpengaruh untuk sisa jangka hidup
mereka dan pemulihan fungsi platelet normal terjadi pada tingkat yang konsisten
dengan pergantian olatelet. Pengulangan dosis 75 mg per hari menghasilkan
penghambatan besar dan ADP induksi agregasi platelet dari hari pertama; ini
meningkatkan secara progresif dan mencapai keadaan tunak antara lain ke-3 dan
hari ke-7. Pada keadaan tunak, tingkat rata-rata hambatan diamati dengan dosis 75
mg per hari adalah antara 40% dan 60%. Agregasi platelet dan waktu perdarahan
secara bertahap kembali ke nilai awal, biasanya dalam waktu 5 hari setelah
pengobatan dihentikan (Putramas, 2013).

2. Dosis Clopidogrel

Dosis clopidogrel untuk pasien dewasa pada kasusstroke iskemik


adalah 75 mg/hari diberikan secara oral (DiPiro et all, 2014). Kemudian
untuk pasien stroke iskemik akut yang hipersensitif terhadap asetosal atau
aspirin dapat diberikan clopidogrel tunggal dengan dosis 75 mg/hari.
Dapat juga mencegah terjadinya infark miokard yang telah berlangsung
selama 35 hari dan stroke iskemik yang berlangsung selama 6 bulan
dengan pemberian dosis 75 mg/hari diberikan secara oral atau dapat
diberikan pada pasien arteri trombotik koroner yang belum mneggunakan
clopidogrel sama sekali dapat diberikan dengan dosis muatan (loading
dose) 300 mg/hari atau diberikan dosis muatan (loading dose) 600 mg/hari
sebagai alternatif yang dapat mengambat agregasi trombotik secara lebih
cepat dapat diberikan melalui oral (Ah-see et all, 2016).

3. Mekanisme Kerja Clopidogrel

Clopidogrel bekerja dengan memblok reseptor adenosine difosfat (ADP)


sehingga tidak terjadi aktivasi platelet dan pembekuan darah (Michael dan
Ramahania, 2017). Clopidogrel juga merupakan inhibor reseptor P2Y sebagai
antiplatelet yang irreversible tetapi lebih paten dan memiliki profil toksisitas yang
lebih baik dari pada ticlopidine dengan trombosit dan leukopenia yang jarang
terjadi (Chabner dan Knollman, 2011).

5. Interaksi Clopidogrel
Keamanan pemberian bersamaan aspirin dengan clopidogrel secara kronik
belum dibuktikan. Pengguanaan bersamaan antara heparin dan clopidogrel harus
dilakukan dengan perhatian khusus karena keamanannya belum dibuktikan.
Selama penelitian interaksi obat, tidak ada interaksi obat dengan obat yang
penting secara klinis diamati dengan clopidogrel dan aspirin (diberikan 500 mg
dua kali sehari selama satu hari) heparin, atenolol, nifedipin, esterogen, digoksin
atau teofilin. Aktivitas farmakodinamik clopidogrel tidak terlalu dipengaruhi oleh
pemberian bersama fenobarbital atau simetidin. Pemberian bersamaan clopidogrel
dengan naproksen menghasilkan peningkatan kehilangan darah samar GI. Tidak
ada interaksi obat atau uji laboratorium yang diketahui dengan clopidogrel
(Mozayani dan Raymon, 2014).
6. Indikasi Clopidogrel
Mencegah kejadian aterotrombosit pada pasien yang menderita infark
miokard, stroke iskemik atau penyakit arteri perifer tahap lanjut, pasien dengan
sindrom korner akut, sindrom coroner akut tanpa peningkatan segmen-ST (angina
tak stabil atau infark miokard non gelombang Q), infark miokard akut dengan
peningkatan segmen-ST, dalam kombinasi dengan asetosal pada pasien yang
memenuhi syarat untuk mendapat terapi trombolitik (Pramudianto dan Evaria,
2013).
7. Kontraindikasi Clopidogrel
Hipersnsitivitas terhadap suatu obat perdarahan patologis aktif seperti
ulkus peptikum atau perdarahan intrakranial (Kastrup, 2011).
8. Efek Samping Clopidogrel
Terapi antiplatelet efektif untuk mengurangi kejadian stroke, namun
antiplatelet mempunyai efek samping perdarahan saluran cerna dan dapat
meningkatkan angka kematian. UK Transient Ischemic Attack study melaporkan
bahwa 3,1% pasien yang mendapatkan terapi antiplatelet mengalami perdarahan
saluran cerna. Sebuah penelitian dengan metode randomized, double-blind,
placebocontrolled melibatkan 5.170 pasien dengan hasil yang menunjukan
penggunaan antiplatelet clopidogrel ganda atau kombinasi aspirin dan clopidogrel
meningkatkan kejadian perdarahan pada saluran cerna dibandingkan dengan
kelompok yang menggunakan aspirin (Yanti et all, 2018).
2.9 CPOB
CPOB adalah bagian dari Pemastian Mutu yang memastikan bahwa obat
dibuat dan dikendalikan secara konsisten untuk mencapai standar mutu yang
sesuai dengan tujuan penggunaan dan dipersyaratkan dalam izin edar dan
spesifikasi produk.
2.9.1 Persyaratan CPOB

Persyaratan dasar dari CPOB adalah :


a. Semua proses pembuatan obat dijabarkan dengan jelas dikaji secara
sistematis berdasarkan pengalam terbukti mampu secara konsisten
menghasilkan obat yang memenuhi persyaratan mutu dan spesifikasi yang
telah ditetapkan
b. Tahap proses yang kritis dalam pembuatan, pengawasan proses dan sarana
penunjang serta perubahannya yang signifikan di validasi
c. Tersedia semua sarana yang di perlukan dalam CPOB termasuk :
1. Personil yang terkualifikasi dan terlatih
2. Bangunan dan sarana dengan luas yang memadahi
3. Peralatan dan sarana penunjang yang sesuai
4. Bahan, wadah label yang benar
5. Prosedur dan instruksi yang disetujui
6. Tempat penyimpanan dan transportasi yang memadai.
d. Prosedur dan instruksi ditulis dalam bentuk intruksi dengan bahasa yang
jelas, tidak bermakana ganda, dapat diterapkan secara spesifik pada sarana
yang tersedia
e. Operator memperoleh pelatihan untuk menjalankan prosedur secara benar
f. Pencatatan dilakukan secara manual dengan alat pencatat selama
pembuatan menunjukkan bahwa langkah yang dipersyaratkan dalam
prosedur dan instruksi yang ditetapkan benar-benar dilaksanakan dan
jumlah serta mutu produk yang dihasilkan sesuai dengan yang diharapkan.
Tiap penyimpangan dicatat secara lengkap dan di investigasi.
g. Catatan pembuatan termasuk distribusi yang memungkinkan penelusuran
riwayat bets secara lengkap, disimpan secara komprehensif dan dalam
bentuk yang mudah di akses
h. Tersedia sistem penarikan kmbali bets obat maupun dari peredaran
Keluhan terhadap produk yang beredar dikaji, penyebab cacat
mutu di investigasi serta dilakukan tindakan perbaikan yang tepat dan
pencegahan penangulangan yang tepat dan pencegahan pengulangan
kembali keluhan.

2.9.2 Alur Bahan Sesuai CPOB


a. Bahan awal
Pembelian bahan awal adalah suatu aktifitas penting dan
oleh karena itu hendaklah melibatkan staf yang mempunyai
pengetahuan khusus dan menyeluruh perihal pemasok.
1. Pembelian bahan awal hendaklah hanya dari pemasok yang
telah disetujui dan memenuhi spesifikasi yang relevan, dan
bila memungkinkan, langsung dari produsen. Dianjurkan
agar spesifikasi yang dibuat oleh pabrik pembuat untuk
bahan awal dibicarakan dengan pemasok. Sangat
menguntungkan bila semua aspek produksi dan pengawasan
bahan awal tersebut, termasuk persyaratan penanganan,
pemberian label dan pengemasan, juga prosedur penanganan
keluhan dan penolakan, dibicarakan dengan pabrik pembuat
dan pemasok.
2. Semua penerimaan, pengeluaran dan jumlah bahan tersisa
hendaklah dicatat. Catatan hendaklah berisi keterangan
mengenai pasokan, nomor bets/lot, tanggal penerimaan atau
penyerahan, tanggal pelulusan dan tanggal daluwarsa bila
ada.
3. Sebelum diluluskan untuk digunakan, tiap bahan awal
hendaklah memenuhi spesifikasi dan diberi label dengan
nama yang dinyatakan dalam spesifikasi. Singkatan, kode
ataupun nama yang tidak resmi hendaklah tidak dipakai.
4. Tiap pengiriman atau bets bahan awal hendaklah diberi
nomor rujukan yang akan menunjukkan identitas pengiriman
atau bets selama penyimpanan dan pengolahan. Nomor
tersebut hendaklah jelas tercantum pada label wadah untuk
memungkinkan akses ke catatan lengkap tentang pengiriman
atau bets yang akan diperiksa.
5. Apabila dalam satu pengiriman terdapat lebih dari satu bets
maka untuk tujuan pengambilan sampel, pengujian dan
pelulusan, hendaklah dianggap sebagai bets yang terpisah.
6. Pada tiap penerimaan hendaklah dilakukan pemeriksaan
visual tentang kondisi umum, keutuhan wadah dan segelnya,
ceceran dan kemungkinan adanya kerusakan bahan, dan
tentang kesesuaian catatan pengiriman dengan label dari
pemasok. Sampel diambil oleh personil dan dengan metode
yang telah disetujui oleh kepala bagian Pengawasan Mutu.
7. Wadah dari mana sampel bahan awal diambil hendaklah
diberi identifikasi.
8. Sampel bahan awal hendaklah diuji pemenuhannya terhadap
spesifikasi. Dalam keadaan tertentu, pemenuhan sebagian
atau keseluruhan terhadap spesifikasi dapat ditunjukkan
dengan sertifikat analisis yang diperkuat dengan pemastian
identitas yang dilakukan sendiri.
9. Hendaklah diambil langkah yang menjamin bahwa semua
wadah pada suatu pengiriman berisi bahan awal yang benar,
dan melakukan pengamanan terhadap kemungkinan salah
penandaan wadah oleh pemasok.
10. Bahan awal yang diterima hendaklah dikarantina sampai
disetujui dan diluluskan untuk pemakaian oleh kepala bagian
Pengawasan Mutu.
11. Bahan awal di area penyimpanan hendaklah diberi label
yang tepat. Label hendaklah memuat keterangan paling
sedikit sebagai berikut:
12. nama bahan dan bila perlu nomor kode bahan;
13. nomor bets/kontrol yang diberikan pada saat penerimaan
bahan;
14. status bahan (misal: karantina, sedang diuji, diluluskan,
ditolak);
15. tanggal daluwarsa atau tanggal uji ulang bila perlu.
16. Jika digunakan sistem penyimpanan terkomputerisasi yang
divalidasi penuh, maka semua keterangan di atas tidak perlu
ditampilkan dalam bentuk tulisan terbaca pada label.
17. Untuk menjamin identitas isi bahan awal dari tiap wadah
hendaklah dibuat prosedur atau dilakukan tindakan yang
tepat. Wadah bahan awal yang telah diambil sampelnya
hendaklah diidentifikasi. Label yang menunjukkan status
bahan awal hendaklah ditempelkan hanya oleh personil yang
ditunjuk oleh kepala bagian Pengawasan Mutu. Untuk
mencegah kekeliruan, label tersebut hendaklah berbeda
dengan label yang digunakan oleh pemasok (misal dengan
mencantumkan nama atau logo perusahaan). Bila status
bahan mengalami perubahan, maka label penunjuk status
hendaklah juga diubah. Persediaan bahan awal hendaklah
diperiksa secara berkala untuk meyakinkan bahwa wadah
tertutup rapat dan diberi label dengan benar, dan dalam
kondisi yang baik.
18. Hanya bahan awal yang sudah diluluskan oleh bagian
Pengawasan Mutu dan masih dalam masa simpan yang
boleh digunakan
19. Bahan awal, terutama yang dapat rusak karena terpapar
panas, hendaklah disimpan di dalam ruangan yang suhu
udaranya dikendalikan dengan ketat; bahan yang peka
terhadap kelembaban dan/atau cahaya hendaklah disimpan
di bawah kondisi yang dikendalikan dengan tepat.
20. Penyerahan bahan awal hendaklah dilakukan hanya oleh
personil yang berwenang sesuai dengan prosedur yang telah
disetujui. Catatan persediaan bahan hendaklah disimpan
dengan baik agar rekonsiliasi persediaan dapat dilakukan.
21. Penimbangan bahan awal hendaklah dilakukan oleh personil
yang berwenang sesuai prosedur tertulis untuk memastikan
bahan yang benar yang ditimbang atau diukur dengan akurat
ke dalam wadah yang bersih dan diberi label dengan benar.
22. Setiap bahan yang ditimbang atau diukur hendaklah
diperiksa secara independen dan hasil pemeriksaan dicatat.
23. Bahan yang ditimbang atau diukur untuk setiap bets
hendaklah dikumpulkan dan diberi label jelas.
24. Alat timbang hendaklah diverifikasi tiap hari sebelum
dipakai untuk membuktikan bahwa kapasitas, ketelitian dan
ketepatannya memenuhi persyaratan sesuai dengan jumlah
bahan yang akan ditimbang.
25. Semua bahan awal yang ditolak hendaklah diberi penandaan
yang mencolok, ditempatkan terpisah dan dimusnahkan atau
dikembalikan kepada pemasoknya.
b. Bahan dan produk kering
1. Untuk mengatasi masalah pengendalian debu dan pencemaran-silang
yang terjadi pada saat penanganan bahan dan produk kering, perhatian
khusus hendaklah diberikan pada desain, pemeliharaan serta penggunaan
sarana dan peralatan. Apabila layak hendaklah dipakai sistem pembuatan
tertutup atau metode lain yang sesuai.
2. Sistem penghisap udara yang efektif hendaklah dipasang dengan letak
lubang pembuangan sedemikian rupa untuk menghindarkan pencemaran
dari produk atau proses lain. Sistem penyaringan udara yang efektif atau
sistem lain yang sesuai hendaklah dipasang untuk menyaring debu.
Pemakaian alat penghisap debu pada pembuatan tablet dan kapsul sangat
dianjurkan.
3. Perhatian khusus hendaklah diberikan untuk melindungi produk terhadap
pencemaran serpihan logam atau gelas. Pemakaian peralatan gelas
sedapat mungkin dihindarkan. Ayakan, punch dan die hendaklah
diperiksa terhadap keausan atau kerusakan sebelum dan setelah
pemakaian.
4. Hendaklah dijaga agar tablet atau kapsul tidak ada yang terselip atau
tertinggal tanpa terdeteksi di mesin, alat penghitung atau wadah produk
ruahan.
2.9.3 Validasi Proses Sesuai CPOB
Validasi Proses merupakan hal yang sangat vital bagi industri farmasi
dalam hal penjaminan mutu dan memberikan kontribusi yang signifikan terhadap
mutu produk. Prinsip dasar dari Sistem Pemastian Mutu adalah bahwa agar obat
dibuat sesuai dengan tujuan penggunaannya, maka tidaklah cukup bila produk
jadi hanya sekedar lulus dari serangkaian pengujian, tetapi yang lebih penting
adalah bahwa mutu harus dibentuk ke dalam produk tersebut. Mutu, khasiat dan
keamanan produk harus dirancang dan ditanamkan ke dalam produk. Di samping
itu, tiap langkah dalam proses pembuatan obat harus terkendali untuk
memastikan obat yang dihasilkan akan senantiasa memenuhi persyaratan. Hal-hal
tersebut di atas dapat dipenuhi jika terdapat program validasi yang terencana
dengan baik, terpadu dan terintegrasi dengan Sistem Manajemen Mutu
perusahaan dengan baik.
Validasi Proses diartikan sebagai tindakan pembuktian yang
didokumentasikan bahwa proses yang dilakukan dalam batas parameter yang
ditetapkan dapat bekerja secara efektif dan memberi hasil yang dapat terulang
untuk menghasilkan produk jadi yang memenuhi spesifikasi dan atribut mutu
yang ditetapkan sebelumnya. Tujuan pelaksanaan Validasi Proses :
a. Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur produksi yang
berlaku dan digunakan dalam proses produksi (Batch Processing Record),
senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara terus menerus.
b. Mengurangi problem yang terjadi selama proses produksi.
c. Memperkecil kemungkinan terjadinya proses ulang (reworking process)
Pendekatan Validasi Proses Secara “Tradisional”
“Secara Tradisional”, pada umumnya validasi proses dilakukan
dengan pendekatan sebagai berikut :
a. Sebelum produk dipasarkan (validasi prospektif).
b. Dalam keadaan tertentu, jika hal di atas tidak memungkinkan, validasi
dapat juga dilakukan selama proses produksi rutin dilakukan (validasi
konkuren).
c. Proses yang sudah berjalan hendaklah juga divalidasi (validasi
retrospektif). 
Validasi Proses tidak dianggap hanya satu kali kejadian/kegiatan saja. Suatu
pendekatan siklus hidup (Lifecycle approach)  harus dilakukan yang akan
menghubungkan pengembangan, produk dan proses validasi bets komersial dan
memelihara proses agar selalu terkendali  selama produksi rutin bets komersial.
BAB III

PEMBAHASAN

3.1 Cara Memproduksi Obat Yang Baik


Cara memproduksi sediaan obat yang baik, tentunya dengan mengikuti
pedoman CPOB. Proses produksi diawali dengan menentukan formula yang tepat
untuk diproduksi, hal ini dilakukan oleh bagian R&D atau research and
development. Setelah formulasi ditentukan, selanjutnya dilakukan pembelian
bahan baku. Bahan baku yang telah dibeli, datang dari distributor kemudian
diterima oleh bagian QC untuk selanjutnya dilakukan pengecekan mutu bahan
tersebut. Bahan dinyatakan lulus uji apabila memenuhi seluruh klasifikasi yang
ada di prosedur tetap (protap) tentang penerimaan bahan baku. Setelah bahan
memenuhi seluruh klasifikasi dari protap, bahan baku beserta protap akan
diperiksa ulang oleh bagian QA. Setelah dinyatakan lulus oleh QA, bahan baku
diberi label dan disimpan di dalam gudang penyimpanan bahan baku. Bagian QC
dan QA memberi laporan kepada kepala bagian produksi bahwa bahan baku yang
dikehendaki sudah masuk dan disimpan di gudang bahan baku, yang selanjutnya
kepala produksi dapat mempersiapkan kegiatan produksi.
Sebelum melakukan produksi obat, para personalia diwajibkan
mengenakan pakaian khusus untuk melindungi personalia dan juga obat yang akan
diproduksi dari cemaran. Selanjutnya para personalia memastikan kondisi mesin
dan bahan-bahan yang akan digunakan dalam keadaan siap produksi, lalu bahan
yang akan digunakan ditimbang. Setelah proses penimbangan bahan, dilakukan
proses pencampuran bahan, kemudian bahan yang telah tercampur di kempa
langsung.
3.2 Alat dan Bahan
1. Alat – alat yang digunakan :
Coating pan (penyalut), Compressing tablet (pencetak tablet), Drum
rotator (mixing), Oscillating screen (pengayakan), Timbangan digital,
Hardness tester, Friability tester.
2. Bahan-bahan yang digunakan :
Air murni, Clopidogrel Bisulfate, Cellulose Microcrystalline (Avicel 102),
Crospovidone (polivinilpirolidon), Mg-Stearat, Talk, Laktosa spray dried,
HPMC, PEG 400, Iron oxide yellow, titanium dioxide.

3.3 Komponen dan Rancangan Formulasi Tablet Salut Selaput Clopidogrel


Tabel 1. Formulasi Clopidogrel
1 tablet 1 bets
Konsentrasi
Bahan Fungsi (300 (100.00 Karakteristik Bahan
(%)
mg) 0 tab)
Clopidogrel Zat Aktif 75 mg 75 mg 75 kg Serbuk;putih sampai hampir putih.
Bisulfat Mudah larut dalam air dan dalam
metanol;praktis tidak larut dalam
eter.
Avicel102 Pengikat 25 % 75 mg 75 kg Putih, tidak berbau,tidak berasa,
kristal bubuk terdiri dari partikel
berpori. Sedikit larut dalam larutan
natrium hidroksida 5% b/v, praktis
tidak larut dalam air,asam encer,
dan pelarut organik.
Crospovidone Penghancu 5% 15 mg 15 kg Serbuk halus putih sampai kream,
r free flowing, terasa hambar, tidak
berbau, bersifat higroskopis, tidak
larut dalam air dan bersifat
hidrofilik.
Mg-Stearat Lubrikan 1% 3 mg 3 kg Serbuk putih terang, tidak
berasa,bulk yang memiliki BJ
rendah. Praktis tidak larut dalam
air, dalam etanol 95% dan eter,
sedikit larut dalam benzene hangat
dan etanol 95% hangat.

Talk Glidan 3% 9 mg 9 kg Serbuk hablur sangat halus, putih


atau kelabu,berkilat, mudah
melekat pada kulit dan bebas dari
butiran.
Laktosa spray- Pengisi Ad 100 % 123 mg 123 kg Serbuk atau massa hablur, keras,
dried putih atau putih krem, tidak berbau
dan sedikit manis, stabil di udara
tapi mudah menyerap bau. Mudah
(pelan) larut dalam air, dan lebih
mudah larut dalam air mendidih,
sangat sukar larut dalam etanol
tidak larut dalam kloroform dan
eter.

Tabel 2. Bahan Penyalut

Bahan Penyalut Fungsi Persentase (%) Karakteristik


HPMC Polimer 7,5 Warna putih atau krem, tidak
berbau, bentuk serbuk granul, tidak
berasa. Larut dalam air dingin,
membentuk koloid kental larutan,
praktis tidak larut dalam air panas,
kloroform, etanol (95%), dan eter.
PEG 400 Pemlastis 0,8 Cairan kental, jernih, tidak
berwarna, rasa khas, praktis tidak
berbau, menyerap air pada udara
yang lembab. Dapat bercampur
dengan air, dengan aseton, dan
dengan kloroform, larut dalam eter
dan beberapa minyak esensial, tidak
dapat bercampur dengan minyak
lemak.

Iron oxide yellow Pigment/opacifier 0,6 Besi oksida berbentul bubuk


kuning, merah, hitam atau coklat.
Larut dalam asam mineral, tidak
larut dalam air.
Titanium dioxide Pigment/opacifier 3,1 Putih, amorf, tidak berbau, dan
tidak berasa bubuk non
higroskopik. Praktis tidak larut
dalam asam sulfat encer, klorida
asam, asam nitrat, pelarut organik,
dan air. Larut dalam asam fluorida
dan asma sulfat panas
terkonsentrasi.
Air murni Pelarut polimer 88,0 Cairan jernih, tidak berwarna dan
tidak berbau

3.4 Perhitungan
Zat aktif Clopidogrel = tiap tablet mengandung 75 mg/tablet
Zat tambahan
1. Avicel = 25% x 300 mg = 75 mg
2. Crospovidone = 5% x 300 mg = 15 mg
3. Mg-Stearat = 1% x 300 mg = 3 mg
4. Talk = 3% x 300 mg = 9 mg
5. Laktosa = 300 mg – ( 75 + 75 + 15 + 3 + 9 )
= 300 mg – 177 mg
= 123 mg
Skala Produksi (untuk 100.000)
1. Clopidogrel = 75mg x 100.000 tab = 75 kg
2. Avicel = 75mg x 100.000 tab = 75 kg
3. Crospovidone = 15 mg x 100.000 tab = 15 kg
4. Mg – stearat = 3 mg x 100.000 tab = 3 kg
5. Talk = 9 mg x 100.000 tab = 9 kg
6. Laktosa = 123 mg x 100.000 tab = 123 kg
3.5 Alur Pengadaan Barang

Bahan baku yang baru datang dicek dokumennya apakah sudah sesuai
satndar atau tidak, jika tidak maka akan didisposisi, jika ya maka bahan baku
diberi label berwarna kuning dan kemudian dikarantina. Setelah dikarantina,
bahan baku akan disampling untuk uji. Jika tidak lolos uji, bahan baku diberi label
merah (reject). Jika lolos uji, bahan akan diberi label hijau (release), yang artinya
bahan baku tersebut siap untuk dijadikan bahan produksi. Pelabelan ini berguna
untuk mencegah terjadinya mix up (campur baur) yang mana bahan baku salah
ambil sehingga akan merusak mutu produk.
3 Proses Produksi Sediaan yang Baik
3.6.1 Pengeluaran Bahan Baku
3.6.2 Proses Produksi
Proses produksi sediaan tablet Clopidogrel menggunakan metode
kempa langsung dan proses penyalutan, mempertimbangkan sifat
hidrokopis dari Clopidogrel tersebut.

Pembuatan Tablet Inti dengan


metode kempa langsung
Alur proses penyalutan setelah pembuatan tablet inti dengan metode kempa
langsung, digambarkan sebagai berikut :
Proses yang perlu dilakukan sebelum penimbangan adalah penyiapan
ruang timbang. Ruang timbang yang digunakan yaitu ruang timbang RH rendah,
karena sifat produk bahan baku yang ditimbang higroskopis dan mudah rusak
karena kelembaban di atas 30%.

Penyiapan ruang timbang meliputi pengaktifan sistem bilik aliran bawah


(down flow booth), pengecekan suhu dan RH, dan pengecekan waterpass. Sistem
bilik aliran bawah (down flow booth) adalah sistem pengaturan aliran udara untuk
membawa debu dan partikel bahan baku yang jatuh serta terhambur di udara
masuk ke dalam penyaring halus (fine filter) di bagian samping bawah ruang
timbang sehingga tidak mengkontaminasi penimbang. Penyaring halus (Fine
filter) adalah HEPA filter yang digunakan secara khusus untuk filter partikel/fines
zat yang ditimbang. Udara hasil penyaringan fine filter tersebut akan disirkulasi
kembali, dan dialirkan ke dalam ruang timbang melalui HEPA filter di bagian
atas. Debu dan partikel akan menempel di HEPA filter dan fine filter, dan sampai
batas maksimal filter akan diganti dengan filter baru. Batas maksimal perbedaan
tekanan (differential pressure) di HEPA filter adalah 240 Pa dan di Fine filter
adalah 120 Pa. Sistem bilik aliran bawah (down flow booth) dinyalakan selama 15
menit dan baru boleh dipakai setelah aliran udara mencapai 40 m/detik. Suhu
untuk ruang timbang RH rendah adalah ≤ 25°C. Waterpass adalah parameter
distribusi berat pada timbangan, kondisi waterpass adalah dimana kondisi
distribusi berat merata di semua sisi timbangan, jadi di sisi manapun bahan
ditimbang akan menghasilkan massa/berat yang sama. Pengecekan waterpass
dilakukan dengan mengecek posisi gelembung air dalam alat cek waterpass,
posisi yang tepat adalah gelembung berada tepat di tengah lingkaran alat cek
waterpass. Penimbangan dilakukan setelah persyaratan down flow both, suhu, RH
dan waterpass terpenuhi. Penimbangan dilakukan pada timbangan sesuai kapasitas
masing-masing.

Bahan–bahan padat yang sudah ditimbang dimasukkan dalam plastik.


Bahan-bahan cair dimasukkan dalam wadah baja tahan karat (stainless steel can),
untuk alkohol dan larutan yang memiliki risiko terbakar/meledak dimasukkan
dalam wadah pengaman (safety can). Plastik, wadah baja tahan karat (stainless
steel can) dan wadah pengaman (safety can) yang digunakan harus sudah dicek
dan dirilis oleh QC. Bahan yang sudah dimasukkan dalam wadah kemudian
dilabel dengan label timbang, kemudian diletakkan di dalam ruang setelah
penimbangan (staging after weighing). Kondisi saat ini sudah dimulai penggunaan
barcode untuk pengganti label. Penggunaan barcode ini memiliki kelebihan
dibandingkan dengan sistem label, karena jika terjadi perbedaan antara stok fisik
dan stok computer (data) maka barcode akan mendeteksi dan memberikan
peringatan bahwa bahan tidak bisa ditimbang.

Bagian Pencampuran bertanggung jawab melakukan pencampuran bahan


baku hingga bahan baku homogen dan memenuhi persyaratan untuk proses
selanjutnya. Proses utama dalam pencampuran adalah pencampuran bahan untuk
kempa langsung, proses pengempaan langsung dilakukan untuk bahan–bahan
yang memiliki sifat alir yang baik. Proses kempa langsung merupakan proses
yang paling sederhana dan paling cepat karena hanya satu tahap saja yaitu
pencampuran kering/dry mixing. Bahan-bahan untuk kempa langsung dicampur di
dalam mixer sampai homogen selanjutnya ditampung dalam wadah dan dilabel.
IPC tidak dilakukan pada proses pencampuran bahan untuk kempa langsung.

Untuk pembuatan tablet inti, clopidogrel, avicel 102, talk dan


crospovidone diayak dengan mesh 20 untuk mendapatkan partikel yang homogen,
sedangkan mg-stearat dan laktosa diayak dengan mesh 40. Semua bahan yang
sudah diayak dicampur menggunakan planetary mixer hingga homogen selama 15
menit. Setelah tercampur, tlalu dicetak dengan metode kempa langsung dengan
pengaturan daya 40 Bar, kekerasan 2,3, pengaturan bobot 7,3, kecepatan putaran
20 rpm, suhu ruang 25oC dan kelembaban ruang < 30%. Proses selanjutnya adalah
penyalutan. Campurkan HPMC dengan air dikembangkan terlebih dahulu,
selanjutnya campurkan PEG 400 sedikit demi sedikit hingga homogen, setelah itu
tambahkan titaniumdioxide dan iron oxide yellow hingga homogen. Selanjutnya
tablet inti tadi dilakukan proses spraying dengan menggunakan bahan penyalut
yang telah dibuat. Tablet yang sudah selesai disalut dimasukkan ke dalam panci
polishing untuk memoles tablet supaya mengkilat. Tahap pengkilatan (polishing)
bertujuan untuk mengkilapkan permukaan tablet salut sehingga terlihat mengkilap
dan menarik dengan menggunakan polimer selulosa. IPC yang dilakukan adalah
pengukuran waktu hancur dan keseragaman bobot. IPC dilakukan setelah selesai
penyalutan. Tablet salut yang tidak memenuhi persyaratan harus segera
dikonfirmasi ke QA untuk memastikan tindakan selanjutnya.
BAB IV

PENUTUP

4.1 Kesimpulan
1 Clopidogrel Bisulfate sebagai zat aktif memiliki komponen formula yang
cocok dengan bahan baku Cellulose Microcrystalline (Avicel 102)
sebanyak 25% , Crospovidone (polivinilpirolidon) sebanyak 5%, Mg-
Stearat sebanyak 1%, Talk sebanyak 3%, Laktosa spray dried ad 100%,
Sementara untuk penyalut digunakan HPMC, PEG 400, Iron oxide yellow,
titanium dioxide.
2 Pembuatan Tablet salut Clopidogrel Bisulfate di pertimbangkan karena
clopidogrel merupakan zat aktif yang memliki sifat hidroskopis, sehingga
pembuatan tablet salut melalui metode kempa langsung kemudian di
lakukan proses penyalutan.
a. Proses pembuatan tablet inti Clopidogrel Bisulfate, avicel 102, talk
dan crospovidone diayak dengan mesh 20 untuk mendapatkan
partikel yang homogen, sedangkan mg-stearat dan laktosa diayak
dengan mesh 40. Semua bahan yang sudah diayak dicampur
menggunakan planetary mixer hingga homogen.
b. Proses selanjutnya adalah penyalutan. Campurkan HPMC dengan
air dikembangkan terlebih dahulu, selanjutnya campurkan PEG
400 sedikit demi sedikit hingga homogen, setelah itu tambahkan
titaniumdioxide dan iron oxide yellow hingga homogen.
Selanjutnya tablet inti tadi dilakukan proses spraying dengan
menggunakan bahan penyalut yang telah dibuat. Tablet yang sudah
selesai disalut dimasukkan ke dalam panci polishing untuk
memoles tablet supaya mengkilat. Tahap pengkilatan (polishing)
bertujuan untuk mengkilapkan permukaan tablet salut sehingga
terlihat mengkilap dan menarik dengan menggunakan polimer
selulosa.
4.2 Saran
Dalam Produk Tablet salut Clopidogrel Bisulfate tentunya memiliki kendala
pada bentuk sediaanya, diharapkan ada sediaan selain bentuk tablet salut
sehingga penggunaaan/pemerian obat Clopidogrel Bisulfate bisa lebih
flexible.