PUBERTAS

Pubertas merupakan suatu masa peralihan antara masa kanak-kanak dan dewasa
yang berlangsung dalam beberapa tahap dan dipengaruhi oleh sejumlah faktor
neuroendokrin yang kompleks. Faktor tersebut bertanggung jawab terhadap awitan dan
perkembangan menuju maturitas seksual yang lengkap.1 Faktor-faktor yang mempengaruhi
perkembangan pubertas antara lain adalah etnis, sosial, psikologis, nutrisi, fisis dan penyakit
kronis. Semua faktor di atas dapat mempengaruhi kecepatan proses pubertas.2
Perubahan fisis selama pubertas terjadi sekunder akibat perubahan endokrinologis
saat pubertas yang merupakan suatu tahap dari proses yang berlangsung sejak fetus dan
berlanjut selama pubertas untuk pencapaian maturasi seksual yang lengkap dan fertilitas. 1
Awitan pubertas dipengaruhi oleh beberapa sinyal termasuk neurotransmiter dan
neuropeptida yang berasal dari hipotalamus yang diteruskan ke perifer dan gonad. Variasi
usia pubertas melibatkan 74% faktor genetik dan 26% faktor lingkungan.2,3
Lebih kurang 2,5% dari seluruh populasi akan memulai pubertas di luar kisaran
usia pubertas yang normal, sehingga perlu evaluasi apakah hal tersebut menunjukkan
pubertas prekoks atau terlambat.2 Perkembangan pubertas dianggap abnormal bila awal
pubertas terlampau dini atau terlambat.2,3

VARIASI PERKEMBANGAN PUBERTAS NORMAL

Telars Prematur
Telars prematur ialah pertumbuhan dini payudara tanpa disertai tanda seks sekunder
lainnya pada anak perempuan berumur kurang dari 8 tahun, perkembangan payudara dapat
terjadi pada salah satu atau kedua payudara. Sizonenko, menggolongkannya sebagai pubertas
prekoks parsial (inkomplet) yang harus dibedakan dengan pubertas prekoks sentral dan
pubertas prekoks semu (pseudopubertas prekoks).3,4
Telars prematur diduga disebabkan oleh hipersensitivitas jaringan payudara
terhadap kadar estrogen basal, mungkin juga telars prematur iatrogenik. Telars prematur
mungkin disebabkan oleh sedikit peningkatan estrogen ovarium sebagai respons terhadap
peningkatan kadar gonadotropin transien.3,4

1
 Insidens telarke premature 20 per 100.000 pasien per tahun. Awitan telars
prematur terjadi pada umur 1-3 tahun. Prevalensi tertinggi pada umur dua tahun pertama
kehidupan. Manifestasi klinis telarke prematur adalah pertumbuhan payudara uni/bilateral
dan tidak didapat perkembangan karakteristik seksual yang lain. Pada telars prematur
pertumbuhan linear biasanya tidak mengalami akselerasi dan usia tulang tidak maju, tidak
terdapat tanda-tanda estrogenisasi yang dapat terlihat pada pemeriksaan apus vagina, dan
pemeriksaan ultrasonografi pelvis tidak memperlihatkan pembesaran uterus.3-5
Perjalanan alamiah telars prematur dapat mengalami regresi (mengecil), persisten,
progresif tanpa disertai gejala lain hingga pasien memasuki usia pubertas, ataupun
berkembang menjadi pubertas prekoks sentral. Walaupun angka kejadian telars prematur
yang berkembang menjadi pubertas prekoks sangat kecil, namun dampak yang ditimbulkan
oleh pubertas prekoks sentral sangat besar, meliputi aspek fisis, sosial, psikologis baik pada
pasien maupun pada orangtua. Oleh sebab itu setiap pasien telars prematur perlu diamati
berkala dan teratur pada interval 6-12 bulan untuk memastikan bahwa telarke prematur ini
bukan merupakan awal progresifitas pubertas prekoks. Prognosisnya baik, tidak progresif,
tidak perlu terapi, hanya perlu edukasi dan menyakinkan orangtua, Tidak ada indikasi untuk
melakukan biopsi payudara dan pasien yang sudah didiagnosis sebagai telarke premature. 3-6

Klasifikasi
Dalam klasifikasi pubertas prekoks oleh Styne, telars prematur digolongkan
sebagai variasi perkembangan pubertas, seperti terlihat pada tabel di bawah ini:
Tabel Klasifikasi pubertas prekoks menurut Styne.2-5
Pubertas prekoks komplit (sentral)
Konstitusional
Idiopatik
Kelainan susunan saraf pusat
Hypotiroidisme berat
Following androgen exposure
Pubertas prekoks inkomplit
Kista ovarium
Estrogen secreting neoplams
Sexual precocity due to gonadotropin or sex steroid exposure
Variasi perkembangan pubertas
Telars prematur
Menars prematur
Pubars prematur
Adolescent gynecomastia

2
Etiologi
Studi hormonal belum banyak membantu menentukan etiologi telars prematur.
Beberapa penulis menemukan adanya pengaruh estrogen sedangkan yang lain tidak
menemukan. Kadar hormon gonadotropin yang normal dan meningkat telah dilaporkan.
Estrogen eksogen juga telah dilaporkan sebagai penyebab timbulnya perkembangan
seksual baik melalui ingesti, absorpsi melalui kulit atau kontak dengan lingkungan.3-6

Patogenesis
Patogenesis telars prematur masih kontroversial. Menurut beberapa penulis
perkembangan payudara dini disebabkan sensitivitas abnormal jaringan target terhadap
sedikit estrogen fisiologis. Penulis lain menduga telars prematur disebabkan produksi
estrogen berlebihan secara autonom dari folikel ovarium yang mengalami transformasi
kistik dan luteinisasi pada tahun pertama hingga ke-empat kehidupan. Selain itu telars
prematur juga diduga disebabkan peningkatan produksi estrogen dari prekursor adrenal.
Pada beberapa anak perempuan hormonal spurt cukup untuk menginduksi perkembangan
kelenjar payudara parsial dan juga maturasi derajat tertentu sel epitel vagina. 2,7,8

Diagnosis
Umumnya para ahli sepakat bahwa umur kurang dari 8 tahun merupakan batasan
diagnosis telars prematur. Saat awitan telars prematur sering terlihat pada umur antara 1-
3 tahun. Pemeriksaan hormonal pada telars prematur memperlihatkan kadar estradiol
berada dalam tingkat prepubertal sesuai dengan usia pasien, namun kadang-kadang
sedikit meningkat. Kadar FSH (Follicle stimulating hormone) basal dan LH (luteinizing
hormone) biasanya normal, namun FSH mungkin agak meningkat. 3-6

Terapi
Tidak ada terapi khusus pada telars prematur, pemantauan sedini mungkin
kemungkinan terjadi pubertas prekoks sentral baik secara klinis, laboratoris, maupun
dengan pemeriksaan penunjang radiologis. 6-8
Telars prematur merupakan self limited dan jarang menjadi pubertas prekoks
sentral. Regresi total mencapai 70% kasus. Regresi dapat terjadi dalam beberapa bulan,
tetapi dapat menetap sampai 5 tahun atau lebih hingga mencapai usia pubertas.4,6-8

3
Pubarke prematur (adrenarke)
Pubarke prematur didefinisikan sebagai munculnya rambut pubis sebelum usia 8
tahun pada anak perempuan dan 9 tahun pada anak laki-laki tanpa disertai tanda-tanda
seks sekunder lainnya.9-10 Faktor risiko puberke prematur adalah berat lahir rendah.
Keadaan ini 3 kali lebih sering dijumpai pada anak perempuan ketimbang anak laki-laki.
Munculnya rambut pubis tersendiri atau bersamaan dengan rambut aksila terutama pada
anak perempuan dan dapat terjadi pada usia sedini 5 tahun.4-6
Mekanisme yang mendasari terjadinya pubarke prematur adalah terjadinya
maturasi dini zona retikularis adrenal korteks yang menyebabkan peningkatan produksi
androgen. Umur saat dijumpainya pubarke prematur sangatlah penting. Jika dijumpai
pada masa bayi, harus segera ditindak lanjuti dan dirujuk ke spesialis anak konsultan
endokrin.4
Kadar DHEAS (dehydroepiandrosterone) meningkat sedangkan testosteron dalam
kisaran prepubertas. Kasus yang tanpa disertai tanda-tanda virilisasi ataupun gambaran
cushingoid, hasil DHEAS sesuai kisaran nilai pubertas dan umur tulang tidak lebih dari 1
tahun dari umur kronologis bisa dianggap sebagai pubarke prematur idiopatik. Dapat
dijumpai sebagai hal yang fisiologis. Pemeriksaan ultrasonografi dapat menunjukkan
adanya kelenjar adrenal yang hiperplastik, tumor adrenal atau tumor ovarium. Anak
dengan awitan virilisasi hiperplasia adrenal kongenital dapat menunjukkan gambaran
klinis yang serupa. Kasus seperti ini tidak diberikan pengobatan, namun harus dimonitor
pertumbuhan, status pubertas, virilisasi dan gambaran cushingoid setiap 3-4 bulan.4-6

GINEKOMASTIA
Ginekomastia berasal dari dua buah kata Yunani yang berarti wanita dan
payudara.4-6 Ginekomastia merupakan pembesaran kelenjar payudara yang terjadi pada
laki-laki.5 Dapat ditemukan pada 45-75% anak laki-laki pubertas normal. Hal ini
menandakan adanya gangguan fisiologi hormon steroid yang bersifat sementara maupun
menetap. Hormon estrogen secara kuat menstimulasi pertumbuhan mamae, sedangkan
androgen mempunyai efek inhibisi yang lemah. Ginekomastia terjadi bila terdapat
penurunan ratio androgen terhadap estrogen. Ginekomastia jangan dikacaukan dengan

4
lipomastia yaitu lemak subkutan, teraba lunak yang seringkali tampak seolah-olah
mempunyai payudara pada laki-laki gemuk.4-6
Perjalanan klinis ginekomastia seperti juga efek obat-obatan dapat dipantau
dengan mengukur diameter lempeng jaringan kelenjar mamae setiap 3 bulan sekali.
Sering terjadi asimetri pada perkembangan ginekomastia, dan perkembangan mamae
unilateral dapat selalu dipertimbangkan sebagai stadium perkembangan ginekomastia
bilateral.3-6

Definisi
Ginekomastia menyatakan suatu pembesaran payudara pada laki-laki yang
berbatas tegas dan secara potensial dapat kembali (reversible) yang diakibatkan oleh
berbagai macam perubahan dalam payudara termasuk jaringan penunjang, proliferasi
duktus kelenjar mamae, penambahan vaskularisasi, dan infiltrasi sel-sel radang kronik.
Bagian terbanyak dari pembesaran ini terletak tepat di bawah papila dan areola mamae.
Dapat disertai atau tanpa sekresi menyerupai kolostrum, teraba lunak, dan pembesaran
papila dan areola mamae.3-6

Etiologi
Terdapat fakta yang kuat dari adanya efek tropik dan efek stimulasi estrogen pada
jaringan epitel mamae dan kurangnya aksi inhibisi androgen. Peran prolaktin pada
genesis ginekomastia masih belum jelas. Prolaktin serum pada kebanyakan pasien
ginekomastia dalam batas normal. Prolaktin adakalanya ikut berperan melalui efek tidak
langsung pada gonad dan kemungkinan pada fungsi adrenal yang dapat menyebabkan
perubahan rasio estrogen atau androgen dalam sirkulasi.3-6

Manifestasi klinis
Ginekomastia fisiologis
Ginekomastia pada neonatus
Diduga disebabkan peran estrogen maternal atau plasenta atau kombinasi keduanya. 3-6

Ginekomastia pubertas

5
Insidens, antara usia 10 dan 17 tahun, kira-kira 40% anak laki-laki timbul ginekomastia
sementara, dengan puncak insidens 65% pada 14 tahun. Ginekomastia pubertas akan
menghilang spontan 75% dalam 2 tahun dan 90% dalam 3 tahun. 3-6
Pada masa awal pubertas, kelenjar hipofisis menstimulasi testis untuk mensekresi
testosteron hanya pada malam hari. Sesuai dengan pematangan pubertas, kadar
gonadotropin dan testosteron meningkat juga pada siang hari. Kebalikan dengan estrogen
sirkulasi terutama berasal dari androgen adrenal, mulai meningkat selama 24 jam dalam
sehari pada awal masa remaja. Sebagai akibatnya terjadi keseimbangan yang tidak
menentu yaitu penekanan testosteron oleh aksi estrogen pada jaringan mamae yang
terjadi pada malam hari, sedangkan pada siang dan petang hari hal ini tidak terjadi. 3-6
Jadi patogenesis ginekomastia pada pubertas timbul karena perubahan androgen
adrenal menjadi estrogen dalam jaringan mamae yang terjadi ketika sekresi testosteron
rendah pada siang hari dalam periode kehidupan. Yang terpenting adalah terjadi
penurunan rasio testosteron plasma dengan estradiol plasma.3-6
Pada ginekomastia pubertas tidak terdapat riwayat penggunaan obat-obatan dan
selalu diawali dengan tanda-tanda perkembangan seks laki-laki. Perkembangan rambut
pubis, pigmentasi kulit skrotum, dan pembesaran testis (volume 8 ml) khas terdapat
sedikitnya 6 bulan sebelum onset pembesaran payudara.3-6

Ginekomastia patologis
Ginekomastia patologis berarti pembesaran payudara yang disebabkan oleh efek
samping obat atau penyakit yang mendasarinya.3-6

Tumor-tumor
Tumor endokrin. Ginekomastia yang timbul sebelum usia 10 tahun memerlukan
pencarian tumor di hipofisis, adrenal atau testis. Tumor hipofisis yang menyebabkan
ginekomastia umunya adalah tumor yang mensekresi LH, mencakup 5-10% dari tumor
hipofisis. Tumor adrenal biasanya menyebabkan feminisasi karena mensekresi
androstenedione dalam jumlah besar kemudian mengalami aromatisasi oleh jaringan
estron. Tumor sel stroma testis dapar mensekresikan estrogen atau hCG. Tumor germinal
testis dapat mensekresi hCG atau mengambil prekursor hormon steroid sirkulasi dan

6
mengubahnya menjadi estrogen. Ginekomastia dapat pula disebabkan oleh karsinoma
hepatoselular atau hepatolamelar.3-6

Penyakit kronis
Penyakit kronis menyebabkan malnurtisi dan penyakit hati, seperti kolitis
ulserativa, fibrosis kistik, dan AIDS, juga menyebabkan terjadinya ginekomastia. Pada
penyakit hati terutama sirosis, rusaknya sel hati dapat mengganggu kemampuan hati
untuk menginaktifkan estrogen. Tambahan pula penurunan ekstraksi androstenedion dari
sirkulasi menyebabkan peningkatan androstenedion yang dapat diubah menjadi
estrogen.3,9
Ginekomastia pada malnutrisi, biasanya timbul setelah peningkatan masukan
kalori, mungkin berhubungan dengan disfungsi hati. Selama kelaparan, produksi hormon-
hormon seks turun. Ketika masuk makanan menjadi normal, produksi estrogen maupun
androgen meningkat. Kerusakan hati b dengan malnutrisi mencegah hati mendegradasi
estrogen dan terjadi rasio estrogen terhadap androgen yang tinggi. Pembesaran payudara
biasanya akan menghilang sesuai dengan perbaikan fungsi hati.3-6
Ginekomastia yang bersifat sementara dapat terjadi pada 50% laki-laki yang
menjalani hemodialisis. Hormon LH dan FSH plasma meningkat, testosteron plasma
menurun sampai 30% dari normal, dan pada testis menunjukkan kerusakan
spermatogenesis. Peningkatan LH plasma disebabkan oleh penurunan bersihan metabolik
dan testis yang tidak berespon pada gonadotropin.7-8

Ginekomastia idiopatik
Pada keadaan ini penyebabnya setelah dicari tetap tidak diketahui. Tetapi yang
penting adalah apapun penyebabnya, ginekomastia idiopatik tidak mengandung arti pada
kesehatan.27-8

PENDEKATAN DIAGNOSIS
Masalah terpenting adalah membedakan ginekomastia pubertas atau patologis.
Mencari riwayat pemakaian obat, keluarga dengan prolonged gynecomastia atau
menetap, identifikasi gagal ginjal, sirosis, hipertiroid, hipogonadisme, malnutrisi, adanya

7
trauma lokal dinding dada. Pembesaran payudara sebelum terjadinya pubertas atau
ginekomastia yang berhubungan dengan pubertas prekoks memerlukan penatalaksanaan
endokrin.4

Tabel Perbedaan gambaran ginekomastia pubertas dan patologis 4,5

Parameter Ginekomastia pubertas
Awitan Usia 10-18 tahun
Obat penyebab Tidak ada
Riwayat keluarga Ginekomastia transien
Penyakit kronis (-)
Penyakit genital (-)
Awitan pubertas Normal dan sebelum terjadi
ginekomastia
Pemeriksaan fisis Gizi baik, testis membesar,
pubertas stadium II-IV
Massa mamae Pusat cakram di bawah papila
Ginekomastia patologis
Sebelum usia 10 tahun
Riwayat positif
Ginekomastia permanen
Hati, ginjal, fibrosis kistik, hipertiroid,
kolitis ulseratif, trauma dinding dada
Orkitis, trauma testis, kriptorkismus,
hipospadia
Prekoks atau setelah terjadi ginekomastia
Kurang gizi, goiter, testis kecil atau
asimetris, under masculinized
Keras, massa asimetris tidak di bawah
papila, limfadenopati regional

Laboratorium
Pemeriksaan laboratorium dilakukan sesuai dengan gambaran klinis. Uji faal
ginjal, hati, dan tiroid diindikasikan pada penyakit kronik. Pemeriksaan karyotipe
diperlukan bila ukuran testis remaja kurang dari 3 cm (panjang) dan 8 ml (volume). Anak
laki-laki dengan tanda hipogonadisme, pubertas prekoks, atau makroginekomasti harus
ditentukan kadar LH, FSH, estradiol, testosteron, dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS),
dan HCG darah. Kadar prolaktin darah diukur bila terdapat galaktorea. Kadang
diperlukan mammografi/ USG untuk membedakan ginekomastia dan lipomastia pada
anak laki-laki obese. 4-6

TATALAKSANA
Ginekomastia fisiologis
1. Ginekomastia pada neonatus
Pembesaran mamae pada neonatus sebagian besar karena aksi estrogen maternal atau
plasenta, dalam hal ini hanya diperlukan pemantauan. Ginekomastia pada neonatus
biasanya akan hilang dalam beberapa minggu. Bila menetap lebih lama harus dicari
penyebabnya dan dilakukan pemeriksaan LH, FSH, estradiol, testosteron, DHEAS,

8
 dan hCG darah. Bila tidak didapatkan kelainan, observasi tiap 3 bulan untuk
memantau ukuran mamae. Selama tidak terdapat progresifitas, tidak diberikan
terapi.4,7,8

2. Ginekomastia pada pubertas

Ginekomastia pada pubertas atau ginekomastia fisiologis berdiameter kurang dari 4
cm, atau sama dengan penonjolan awal payudara pada perempuan umumnya dapat
mengecil spontan. Pada 90% kasus ginekomastia dengan ukuran seperti di atas dapat
menghilang dalam 3 tahun tanpa terapi dan dalam 6 bulan dengan terapi medis.4,7,8

Terapi medis
Terapi medis dengan raloksifen, klomifen sitrat, tamoksifen, testolakton danazol
dan testosteron atau dihidrotestosteron heptanoat pernah dilaporkan sukses, tetapi pada
beberapa penelitian terkontrol atau laporan mempunyai hasil yang berbeda.4
Tamoksifen merupakan anti-estrogen untuk pengobatan kanker payudara. Obat ini
mengurangi pembesaran payudara dengan berkompetisi dengan estrogen binding site
jaringan mamae. Obat ini cukup aman dan efektif bila diberi dengan dosis 10-20 mg 2
kali sehari pada remaja. Efek samping nausea atau abdominal discomfort pada 5% laki-
laki yang diobati dan tidak memerlukan penghentian pengobatan.4
Raloksifen adalah novel nonsteroid anti-estrogen tipe1 yang selama ini
diindikasikan sebagai obat pencegah osteoporosis pada perempuan pascamenopause.
Selama ini belum ada publikasi mengenai penggunaan raloksifen untuk ginekomastia ,
sebaliknya tamoksifen sudah sering digunakan untuk pengobatan ginekomastia pubertas
ataupun ginekomastia patologis pada orang dewasa. Lawrence dkk.membandingkan efek
terapi raloksifen dan tamoksifen untuk pengobatan ginekomastia pubertas. Terbukti dari
penelitian tersebut kedua obat cukup efektif menekan reseptor estrogen, mengurangi
ukuran payudara dan cukup aman untuk ginekomastia pubertas yang persisten. Dari
kedua obat tersebut raloksifen memerikan respons terapi yang lebih baik dibanding
tamoksifen..4
Testolakton menghambat aktifitas aromatase, yang diperlukan untuk merubah
androgen adrenal dan testis menjadi estrogen. Bila diberi dengan dosis 150 mg 3 kali

9
sehari, merupakan dosis aman dan tidak menghambat sekresi gonadotropin atau
memperlambat pubertas. 4
Dihidrotestosteron heptanoat merupakan preparat dengan pemberian secara intra
muskuler dan belum tersedia secara komersial. Tidak seperti testosteron,
dihidrotestosteron tidak dapat diaromatisasi (in vivo) menjadi estrogen, oleh karena itu
obat ini tetap mempunyai kemampuan menghambat pembentukan mamae.4

Terapi bedah
Bila ginekomastia melebihi 6 cm atau jaringan mamae telah ada selama 4 tahun
dan menjadi keras karena fibrosis yang luas, tindakan bedah merupakan terapi pilihan.
Metode periareolar or reduction mammoplasty mempunyai hasil kosmetik yang terbaik.
Tetapi bisa juga dilakukan pada pasien ginekomastia yang kurang dari 2 tahun disertai
stres psikologis.4-6
Ada beberapa laporan yang menganjurkan terapi liposuction sebagai terapi
alternatif, tetapi keamanan dan efisiensinya tidak terbukti pada remaja. Tetapi suction
lipectomy akan membuang jaringan lemak, tetapi untuk hipertrofi glanduler memerlukan
eksisi lokal. Terapi medis dapat diberikan setelah pembedahan jika terdapat
kekambuhan.4

TERAPI GINEKOMASTIA PATOLOGIS

Pada ginekomastia patologis terapi ditujukan untuk mengkoreksi penyebab yang
mendasarinya. Menghentikan pemakaian obat-obatan penyebab, pengangkatan tumor,
dan mengkoreksi penyakit-penyakit yang mendasarinya seperti hipertiroid, malnutrisi,
dan kelainan adrenal yang pada akhirnya akan menyebabkan resolusi dan ginekomastia.4-6
Pemberian injeksi testosteron, mula-mula dengan dosis rendah tiap bulan (50 mg)
bertahap dinaikkan, merupakan indikasi pada hipogonadisme. Bagaimanapun, pada
sindrom Klinefelter atau pada keadaan adanya peningkatan aktifitas aromatase jaringan
perifer, ginekomastia sering menetap atau memburuk selama terapi testosteron, dan
dalam keadaan seperti ini mungkin diperlukan reduction mammoplasty.3-6

10
 DAFTAR PUSTAKA

1. Rosenfield, RL, Cooke, D. W., & Radovick, S. Puberty and its disorders in the
female. Dalam: Sperling MA, penyunting. Pediatric Endocrinology: Fourth
Edition. Elsevier. 2014.
2. Styne DM. Puberty. Basic and clinical endocrinology. 7th Ed. pp (608-63). New
York: Lange Medical Books.
3. Pathomvanich A, Merke DP, Chrousos GP. Early puberty: A cautionary tale. J 4.
Pediatr 2000;105: 797-802.
4. Aman B. Pulungan. 2013. Masalah pubertas anak dan remaja. Didapat dari:
http://www.idai.or.id/artikel/seputar-kesehatan-anak/masalah-pubertas-pada-anak-
dan-remaja
5. Batubara,JRL, Tridjaja B, Pulungan AB. Buku Ajar Endokrinologi Anak. Edisi 2.
UKK Endokrinologi Anak dan Remaja IDAI. Balai penerbit IDAI. Jakarta; 2018.
6. Marchdante, KJ, Kliegman RM, Jenson HB, Behrman RE. Nelson Ilmu Kesehatan
Anak Esensial. Edisi ke-6. Elsevier. 2014.
7. Gardner DG, Shoback DM. Greenspan's Basic and Clinical Endocrinology. Ninth
Edition (LANGE Clinical Medicine). 9th Edition. 2018. Mc-graw Hill Education.
8. Melmed S, Kenneth S. Henry M., Kronenberg. Williams Textbook of
Endocrinology. 13th Edition . 2017. Elsevier.
9. Faizi M, Artati RD, Pulungan AB. Diagnosis dan Tata Laksana Pubertas Prekoks
Sentral. UKK Endokrinologi IDAI. Balai penerbit IDAI. Jakarta; 2018.
10. Saenger P, Crowley WF, Martin KA. Definition, etiology, and evaluation of
precocious puberty. UpToDate. 2015;1-42.

11