LAPORAN PRAKTEK KERJA PROFESI APOTEKER

PRODUKSI TABLET RIBOFLAVIN 150 mg DI

INDUSTRI PT. FADILLA FARMA
Tanggal 01 Februari 2021 sampai 21 Februari 2021

DISUSUN OLEH:

NURUL FADILLA 15120200049

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS MUSLIM INDONESIA
MAKASSAR
2021

1
 LEMBAR PENGESAHAN PRODUKSI
TABLET RIBOFLAVIN 150 PRODUKSI TABLET
RIBOFLAVIN 150 mg DI INDUSTRI PT. FADILLA
FARMA
Tanggal 01 Februari 2021 sampai 21 Februari 2021

Disetujui Oleh :

Koordinator Dosen Pembiming

PKPA Industri Industri Farmasi

(Apt. Rusli S.Si, M.Si) (Dr. Apt. Mirawati, S.Si., M.Si)

NIP.197412122005011001 NIP.197611272005012001

Mengetahui,
Ketua Program Studi Profesi Apoteker
Fakultas Farmasi UMI Makassar

(Apt. Hendra Herman,S.Farm., M.Sc)

NIP.116080867

iii
 KATA PENGANTAR

Assalammu’alaikum Warahmatullahi Wabarakatuh.

Puji dan syukur saya sebagai penulis ucapkan kepada Allah SWT, Tuhan Yang
Maha Esa atas berkah limpahan rahmat dan karunia-Nya, sehingga penulis dapat
menyelesaikan Praktek Kerja Profesi Apoteker Industri Farmasi secara Daring dan
dapat menyelesaikan laporan ini tepat pada waktunya.
Laporan Praktek Kerja Profesi Apoteker ini disusun untuk memenuhi
persyaratan memperoleh gelar Apoteker pada Fakultas Farmasi Program Studi
Pendidikan Apoteker Universitas Muslim Indonesia, selain itu juga memberikan
kesempatan kepada pembaca untuk memahami peran dan tugas Apoteker di
Bidang Industri Farmasi. Laporan ini selesai tidak lepas dari dukungan, bantuan
dan masukan dari berbagai pihak. Oleh karena itu penulis mengucapkan
terimakasih kepada :
1. Bapak apt. Rachmat Kosman, M.Kes. selaku Dekan Fakultas Farmasi
Universitas Muslim Indonesia.
2. Bapak apt. Hendra Herman, S.Farm., M.Sc selaku Ketua Program Studi Profesi
Apoteker Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia.
3. Bapak apt.Rusli, S.Si., M.Si. selaku Koordinator Praktek Kerja Profesi
Apoteker Industri Farmasi, Program Studi Profesi Apoteker Fakultas Farmasi
Universitas Muslim Indonesia.
4. Ibu Dr. apt. Mirawati, S.Si., M.Si selaku Pembimbing Praktek Kerja Profesi
Apoteker Bidang Industri Farmasi.
5. Seluruh jajaran dosen-dosen, pegawai dan pengelola Program Studi Profesi
Apoteker Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia.
6. Keluarga yang selalu mendoakan serta memberi dukungan dalam menjalankan
Praktek Kerja Profesi Apoteker.
7. Teman-teman angkatan IX tahun 2020/2021 Program Profesi Apoteker
Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia, serta pihak-pihak lain yang
tidak dapat disebutkan satu persatu yang telah membantu baik secara langsung
maupun tidak langsung.

iv
 Penulis berharap semoga pengetahuan dan pengalaman yang diperoleh selama
menjalani Praktek Kerja Profesi Apoteker dapat memberikan manfaat bagi semua
pihak. Penulis juga menyadari bahwa laporan ini memiliki banyak kekurangan,
oleh karena itu penulis mengharap kritik, saran dan masukan dari semua pihak
agar dapat menjadi perbaikan di masa yang akan datang. Semoga ilmu dan
pengalaman yang telah diperoleh selama Praktek Kerja Profesi Apoteker Bidang
Industri Farmasi secara Daring ini dapat berguna sebagai bekal untuk terjun ke
masyarakat dalam rangka pengabdian profesi dan dapat memberikan manfaat bagi
pengembangan ilmu pengetahuan dalam dunia farmasi khususnya dan masyarakat
pada umumnya.

Makassar, 18 Februari 2021

Penulis

v
 DAFTAR ISI

Halaman Judul ............................................................................................... i

Lembar Pengesahan ....................................................................................... ii
Kata Pengantar .............................................................................................. iii
Daftar Isi ......................................................................................................... v
Daftar Gambar ............................................................................................... vii
BAB I. PENDAHULUAN
A. Latar Belakang.......................................................................... 1
B. Tujuan PKPA............................................................................ 2
C. Kompetensi Umum .................................................................. 2
D. Kompetensi Khusus .................................................................. 3
BAB II. TINJAUAN UMUM INDUSTRI FARMASI
A. Tinjauan Umum Induistri Farmasi ........................................... 5
B. Sistem Pelaksanaan CPOB ....................................................... 8
1. Aspek CPOB Sistem Mutu Industi Farmasi ...................... 8
2. Aspek CPOB Personalia .................................................... 13
3. Aspek CPOB Bangunan dan Fasilitas ............................... 18
4. Aspek CPOB Peralatan ..................................................... 23
5. Aspek CPOB Produksi ...................................................... 26
6. Aspek CPOB Cara Penyimpanan dan Pengiriman Obat
yang baik .......................................................................................57
7. Aspek CPOB Pengawasan Mutu..............................................61
8. Aspek CPOB Inspeksi Diri ........................................................63
9. Aspek CPOB Keluhan dan Penarikan Produk ......................64
10. Aspek CPOB Dokumentasi .......................................................67
11. Aspek CPOB Kegiatan Alih Daya ...........................................75
12. Aspek CPOB Kualifikasi dan Validasi ...................................77
C. Sistem Pendukung ...............................................................................86
1. Sistem Pengolahan Limbah .......................................................86
2. Sistem Pengolahan Air ...............................................................87
3. Sistem Pengolahan Udara ..........................................................95

vi
 4. Sistem K3 ......................................................................................100
BAB III. TINJAUAN FORMULA
A. Formula Asli .........................................................................................102
B. Master Formula ....................................................................................102
C. Komposisi Formula .............................................................................102
D. Alasan penambahan ............................................................................103
E. Perhitungan ............................................................................................109
F. Cara Produksi ........................................................................................109
G. Etiket ......................................................................................................112
H. Brosur .....................................................................................................114
I. Analisis kadar bahan awal zat aktif .................................................115
J. Evaluasi produk antara, produk ruahan dan produk jadi ............115
BAB IV. KESIMPULAN DAN SARAN
A. Kesimpulan ...........................................................................................123
B. Saran .......................................................................................................123
DAFTAR PUSTAKA

vii
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Skema Lingkungan CPOB .......................................................................96

Gambar 2. Alur pembuatan tablet metode kempa langsung .................................111
Gambar 3. Kemasan Sekunder Sediaan Riboflavin Tablet ...................................112
Gambar 4. Etiket Sediaan Riboflavin Tablet ............................................................113
Gambar 5. Brosur Sediaan Riboflavin Tablet ..........................................................114

viii
 DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Dokumen Registrasi Obat .....................................................................125

Lampiran 2. Dokumen Pengkajian Mutu Produk (PMP) ......................................126
Lampiran 3. Dokumen Produksi Induk ......................................................................127
Lampiran 4. Dokumen Spesifikasi Bahan Awal ......................................................128

11
 BAB I
PENDAHULUAN

A. Latar Belakang
Menurut Permenkes RI Nomor 1799/MENKES/PER/XII/2010 Industri
Farmasi adalah badan usaha yang memiliki izin dari Menteri Kesehatan untuk
melakukan kegiatan pembuatan obat atau bahan obat. Obat adalah bahan atau
paduan bahan, termasuk produk biologi yang digunakan untuk mempengaruhi
atau menyelidiki sistem fisiologi atau keadaan patologi dalam rangka
penetapan diagnosis, pencegahan, penyembuhan, pemulihan, peningkatan
kesehatan dan kontrasepsi, untuk manusia sedangkan bahan obat adalah bahan
baik yang berkhasiat maupun tidak berkhasiat yang digunakan dalam
pengolahan obat dengan standar dan mutu sebagai bahan baku farmasi.
Pembuatan obat adalah seluruh tahapan kegiatan dalam menghasilkan obat,
yang meliputi pengadaan bahan awal dan bahan pengemas, produksi,
pengemasan, pengawasan mutu, dan pemastian mutu sampai diperoleh obat
untuk didistribusikan.
Menurut Peraturan BPOM Nomor 34 tahun 2018 tentang Pedoman Cara
Pembuatan Obat yang Baik, Industri Farmasi harus membuat obat sedemikian
rupa agar sesuai dengan tujuan penggunaannya, memenuhi persyaratan yang
tercantum dalam dokumen izin edar (registrasi) dan tidak menimbulkan risiko
yang membahayakan penggunanya karena tidak aman, mutu rendah atau tidak
efektif. Untuk mewujudkan derajat kesehatan masyarakat yang setinggi-
tingginya, diperlukan produk farmasi yang aman, berkhasiat dan bermutu
dalam jumlah yang cukup dan dengan harga yang terjangkau.
Ketersediaan dan keterjangkauan produk farmasi, khususnya obat dan bahan
baku obat diberikan oleh industri farmasi. Dengan ditetapkannya Permenkes
RI, yaitu Nomor 1799/MENKES/PER/XII/2010 tentang Industri Farmasi dan
beberapa peraturan teknis lainnya, Pemerintah dituntut untuk menerapkan
prinsip – prinsip Clean Goverment dan Good Governance secara universal dan
diyakini menjadi prinsip yang diperlukan untuk memberikan pelayanan publik
prima kepada masyarakat. Kualitas pelayanan publik prima dapat dapat diukur
dengan ada tidaknya suap, ada tidaknya SOP, kesesuaian proses pelayanan
dengan SOP yang ada, keterbukaan informasi, keadilan dan kecepatan dalam

12
 pemberian pelayanan dan kemudahan masyarakat melakukan pengaduan
(Dirjen Binfar, 2011).
Pemerintah wajib melaksanakan pembinaan, pengawasan dan pengendalian
terhadap produksi dan distribusi obat dan bahan obat, terutama pada era
perdagangan bebas dalam rangka melindungi masyarakat dari efek yang tidak
diinginkan dan sekaligus dapat memberikan iklim yang kondusif bagi dunia
usaha. Oleh karena itu, Direktorat Bina Produksi dan Distribusi Kefarmasian
perlu menyusun pedoman pelaksanaan pelayanan perizinan Industri Farmasi
sebagai acuan dalam pelaksanaan proses perizinan Industri Farmasi (Dirjen
Binfar, 2011).
B. Tujuan PKPA
1. Untuk meningkatkan pemahaman calon apoteker tentang peran, fungsi,
posisi, dan tanggung jawab apoteker dalam industri farmasi.
2. Membekali calon apoteker agar memiliki wawasan, pengetahuan,
keterampilan, dan pengalaman praktis untuk melakukan pekerjaan
kefarmasian di industri.
3. Memberi kesempatan kepada calon apoteker untuk mempelajari penerapan
GMP (CPOB, CPOTB, CPKB, CPMB atau CPAKB, dan penerapannya
dalam industri).
4. Memberi gambaran nyata tentang permasalahan pekerjaan kefarmasian di
industri.
5. Mempersiapkan calon apoteker dalam memasuki dunia kerja sebagai tenaga
farmasi yang profesional.
C. Kompetensi Umum (KU)
1. Mampu menjelaskan prinsip – prinsip dan prosedur pembuatan sediaan
farmasi.
2. Mampu menetapkan dalam merancang dan mengembangkan formula yang
tepat, sesuai standar dan ketentuan perundang – undangan.
3. Mampu membuat dan menjamin mutu sediaan farmasi sesuai standar dan
kebutuhan pelanggan serta ketentuan perundang – undangan.
4. Mampu menjamin mutu sediaan farmasi sesuai standar dan ketentuan
perundang – undangan.
5. Mampu menyiapkan dokumen registrasi.
6. Mampu melaksanakan penyimpanan sesuai GSP dan distribusi sesuai GDP.

13
 7. Mampu mengenal profil industri farmasi tempat ber-PKPA.

D. Kompetensi Khusus (KK)

1. Mampu menjelaskan 12 aspek CPOB 2018
2. Mampu melakukan penelusuran informasi terkait karakteristik fisika,
kimia, fisikokimia, farmakologi, mikrobiologi, serta regulasi sebagai
landasan studi praformulasi.
3. Menjelaskan prinsip-prinsip dasar, teknik, dan peralatan yang digunakan
dalam pembuatan sediaan farmasi.
4. Menjelaskan peran bahan tambahan dalam formulasi sediaan farmasi, a.l.
dapar, pengawet, anti oksidan, dan/atau bahan penolong lainnya.
5. Menjelaskan prinsip stabilitas sediaan farmasi, faktor yang berpengaruh,
serta teknik pengujiannya.
6. Melakukan studi praformulasi dan menetapkan formulasi sediaan farmasi
dengan memperhatikan aspek mutu, efektivitas, keamanan maupun
stabilitas sediaan.
7. Menetapkan spesifikasi bahan baku, bahan kemasan, dan sediaan/produk
mengacu pada ketentuan Farmakope Indonesia atau kompendium lain
yang sesuai.
8. Merancang prosedur pembuatan sediaan farmasi steril dan non steril
dengan mematuhi ketentuan Cara Pembuatan Sediaan Farmasi Yang
Baik (GMP).
9. Merancang kemasan, label & brosur/leaflet sediaan farmasi, serta
memastikan ketersediaan informasi yang dibutuhkan, a.l. ED, BUD,
pelarut, kompatibilitas, kondisi penyimpanan.
10. Menetapkan kesesuaian bahan baku dengan spesifikasi yang ditetapkan.
11. Menyiapkan lembar kerja, menghitung kebutuhan bahan dan peralatan,
dan memastikan ketersediaan bahan dan peralatan di tempat kerja.
12. Menyiapkan bahan, peralatan dan ruang untuk pembuatan sediaan
farmasi sesuai kebutuhan.
13. Membuat sediaan farmasi steril dan/atau non-steril menggunakan teknik
yang tepat sesuai prosedur yang telah ditetapkan.
14. Melakukan pengujian mutu selama proses produksi, produk antara dan
produk akhir.

14
15. Memastikan kesesuaian mutu produk dengan spesifikasi yang ditetapkan
dan menetapkan kelayakan produk.
16. Mendokumentasikan data/informasi terkait proses pembuatan dan
pengujian mutu produk secara bertanggung-jawab.
17. Menjelaskan prinsip manajemen mutu: penjaminan mutu (QA) &
pengawasan mutu (QC).
18. Menjelaskan prinsip manajemen resiko mutu (quality risk management).
19. Menjelaskan pembagian klasifikasi ruangan produksi beserta parameter
dan pengukurannya.
20. Menjelaskan prinsip kualifikasi ruangan dan mesin produksi, validasi
proses, validasi pembersihan, dan validasi metoda analisa.
21. Menjelaskan prinsip kalibrasi mesin produksi.
22. Menjelaskan prinsip inspeksi diri, audit, dan pembuatan corrective action
& preventive action (CAPA).
23. Menjelaskan prinsip penanganan keluhan dan obat kembalian.
24. Menjelaskan persyaratan higienis dan pelatihan karyawan.
25. Menjelaskan aspek penunjang dalam industri farmasi meliputi air, udara
dan limbah.
26. Menjelaskan penyiapan dokumen registrasi obat.
27. Menyiapkan dan merancang dokumen registrasi.
28. Melaksanakan penyimpanan sesuai GSP.
29. Melaksanakan distribusi sesuai GDP.
30. Mengenal profil industri farmasi tempat ber-PKPA

15
 BAB II
TINJAUAN UMUM INDUSTRI FARMASI

A. Tinjauan Umum Industri Farmasi

1. Syarat Pendirian Industri Farmasi
Proses pembuatan obat dan/atau bahan obat hanya dapat dilakukan
oleh Industri Farmasi. Instalasi Farmasi Rumah Sakit dapat melakukan
proses pembuatan obat untuk keperluan pelaksanaan pelayanan kesehatan di
rumah sakit yang bersangkutan, harus terlebih dahulu memenuhi
persyaratan CPOB yang dibuktikan dengan sertifikat CPOB. Industri
Farmasi dapat melakukan kegiatan proses pembuatan obat dan/atau bahan
obat untuk semua tahapan dan/atau sebagian tahapan. Industri Farmasi yang
melakukan kegiatan proses pembuatan obat dan/atau bahan obat untuk
sebagian tahapan harus berdasarkan penelitian dan pengembangan yang
menyangkut produk sebagai hasil kemajuan ilmu pengetahuan dan
teknologi, produk hasil penelitian dan pengembangan tersebut dapat
dilakukan proses pembuatan sebagian tahapan oleh Industri Farmasi di
Indonesia (PMK 1799, 2010).
Setiap pendirian Industri Farmasi wajib memperoleh izin industri
farmasi dari Direktur Jenderal.Industri Farmasi yang membuat obat dan/atau
bahan obat yang termasuk dalam golongan narkotika wajib memperoleh izin
khusus untuk memproduksi narkotika sesuai dengan ketentuan peraturan
perundang-undangan. Persyaratan untuk memperoleh izin industri farmasi
terdiri atas (PMK 1799, 2010) :
a. Berbadan usaha berupa perseroan terbatas.
b. Memiliki rencana investasi dan kegiatan pembuatan obat.
c. Memiliki Nomor Pokok Wajib Pajak.
d. Memiliki secara tetap paling sedikit 3 (tiga) orang apoteker Warga
Negara Indonesia masing-masing sebagai penanggung jawab pemastian
mutu, produksi, dan pengawasan mutu.
e. Komisaris dan direksi tidak pernah terlibat, baik langsung atau tidak
langsung dalam pelanggaran peraturan perundang-undangan di bidang
kefarmasian.

16
Kecuali dari persyaratan huruf a dan huruf b, bagi pemohon izin industri
farmasi milik Tentara Nasional Indonesia dan Kepolisian Negara Republik
Indonesia.
Untuk memperoleh izin industri farmasi diperlukan persetujuan
prinsip. Permohonan persetujuan prinsip diajukan secara tertulis kepada
Direktur Jenderal. Dalam hal permohonan persetujuan prinsip dilakukan
oleh industri Penanaman Modal Asing atau Penanaman Modal Dalam
Negeri, pemohon harus memperoleh Surat Persetujuan Penanaman Modal
dari instansi yang menyelenggarakan urusan penanaman modal sesuai
ketentuan peraturan perundang-undangan. Persetujuan prinsip diberikan
oleh Direktur Jenderal setelah pemohon memperoleh persetujuan Rencana
Induk Pembangunan (RIP) dari Kepala Badan. Dalam hal permohonan
persetujuan prinsip telah diberikan, pemohon dapat langsung melakukan
persiapan, pembangunan, pengadaan, pemasangan, dan instalasi peralatan,
termasuk produksi percobaan dengan memperhatikan ketentuan peraturan
perundang-undangan (PMK 1799, 2010).
Setiap pendirian Industri Farmasi wajib memenuhi ketentuan
sebagaimana diatur dalam peraturan perundang-undangan di bidang tata
ruang dan lingkungan hidup. Industri Farmasi wajib memenuhi persyaratan
CPOB. Pemenuhan persyaratan CPOB dibuktikan dengan sertifikat CPOB.
Sertifikat CPOB berlaku selama 5 (lima) tahun sepanjang memenuhi
persyaratan. Ketentuan lebih lanjut mengenai persyaratan dan tata cara
sertifikasi CPOB diatur oleh Kepala Badan. Industri Farmasi wajib
melakukan farmakovigilans. Apabila dalam melakukan farmakovigilans
Industri Farmasi menemukan obat dan/atau bahan obat hasil produksinya
yang tidak memenuhi standar dan/atau persyaratan keamanan,
khasiat/kemanfaatan dan mutu, Industri Farmasi wajib melaporkan hal
tersebut kepada Kepala Badan. Ketentuan lebih lanjut mengenaim
farmakovigilans diatur oleh Kepala Badan. Pembuatan sediaan
radiofarmaka hanya dapat dilakukan oleh Industri Farmasi dan/atau lembaga
setelah mendapat pertimbangan dari lembaga yang berwenang di bidang
atom. Pembuatan sediaan radiofarmaka harus memenuhi persyaratan CPOB.
Ketentuan lebih lanjut mengenai pembuatan sediaan radiofarmaka diatur
oleh Menteri (PMK 1799, 2010).

17
 Izin yang diberikan kepada pelaku usaha yang telah selesai
melaksanakan tahap persetujuan prinsip, sebelum industri farmasi
melakukan kegiatan produksi. Perubahan izin industri farmasi harus
dilakukan apabila (Dirjen Binfar, 2011) :
a. Perubahan kapasitas produksi
b. Perubahan fasilitas produksi
c. Perubahan alamat/lokasi
d. Perubahan penanggung jawab
e. Perubahan nama industri
Perpanjangan persetujuan prinsip dikarenakan pemohon mengalami
kendala yang berkaitan dengan pembangunan sarana produksi, diperpanjang
selama 1 (satu) tahun. Persetujuan prinsip berlaku selama 3 (tiga) tahun.
Dalam hal tertentu yang berkaitan dengan pelaksanaan penyelesaian
pembangunan fisik, atas permohonan pemohon, persetujuan prinsip dapat
diperpanjang paling lama 1 (satu) tahun. Izin industri farmasi berlaku untuk
seterusnya selama Industri Farmasi yang bersangkutan masih berproduksi
dan memenuhi ketentuan peraturan perundang-undangan. Persetujuan
prinsip batal apabila setelah jangka waktu 3 (tiga) tahun dan/atau setelah
jangka waktu 1 (satu) tahun perpanjangan, pemohon belum menyelesaikan
pembangunan fisik. Izin produksi industri farmasi dapat dicabut apabila
melanggar ketentuan peraturan perundangan yang berlaku.Industri farmasi
wajib menyampaikan laporan industri secara berkala mengenai kegiatan
usahanya sekali dalam 6 (enam) bulan, meliputi jumlah dan nilai produksi
setiap obat atau bahan obat yang dihasilkan sesuai dengan ketentuan dan
Sekali dalam 1 (satu) tahun sesuai dengan ketentuan (Dirjen Binfar, 2011).
Pemegang Izin Industri Farmasi harus membuat obat sedemikian rupa
agar sesuai tujuan penggunaan, memenuhi persyaratan Izin Edar atau
Persetujuan Uji Klinik, jika diperlukan, dan tidak menimbulkan risiko yang
membahayakan pasien pengguna disebabkan karena keamanan, mutu atau
efektivitas yang tidak memadai. Industri farmasi harus menetapkan
manajemen puncak yang mengarahkan dan mengendalikan perusahaan atau
pabrik dengan kewenangan dan tanggung jawab memobilisasi sumber daya
dalam perusahaan atau pabrik untuk mencapai kepatuhan terhadap regulasi.
Manajemen puncak bertanggung jawab untuk pencapaian sasaran mutu,

18
 yang memerlukan partisipasi dan komitmen dari personel pada semua
tingkat di berbagai departemen dalam perusahaan, juga pemasok dan
distributor. Untuk mencapai sasaran mutu yang handal, diperlukan Sistem
Mutu yang didesain secara komprehensif dan diterapkan secara benar serta
mencakup CPOB dan Manajemen Risiko Mutu. Pelaksanaan sistem ini
hendaklah didokumentasi lengkap dan dimonitor dipantau efektivitasnya.
Semua bagian Sistem Mutu hendaklah didukung ketersediaan personel yang
kompeten, bangunan dan sarana serta peralatan yang cukup dan memadai.
Tambahan tanggung jawab legal diberikan kepada pemegang Izin Industri
Farmasi (IIF) dan kepada Pemastian Mutu (PerBPOM No.34, 2018).
B. Sistem Pelaksanaan CPOB
Ruang lingkup CPOB 2018 meliputi 12 aspek meliputi (PerBPOM
No.34, 2018):
1. Sistem Mutu Industri Farmasi
Unsur dasar manajemen mutu adalah:
a. Suatu infrastruktur atau sistem mutu Industri Farmasi yang tepat
mencakup struktur organisasi, prosedur, proses dan sumber daya; dan
b. Tindakan sistematis yang diperlukan untuk mendapatkan kepastian
dengan tingkat kepercayaan yang tinggi, sehingga produk (atau jasa
pelayanan) yang dihasilkan akan selalu memenuhi persyaratan yang telah
ditetapkan. Keseluruhan tindakan tersebut disebut
Manajemen Mutu adalah suatu konsep luas yang mencakup semua
aspek baik secara individual maupun secara kolektif, yang akan
memengaruhi mutu produk. Manajemen Mutu adalah totalitas semua
pengaturan yang dibuat, dengan tujuan untuk memastikan bahwa obat
memiliki mutu yang sesuai tujuan penggunaan. Oleh karena itu Manajemen
Mutu mencakup juga Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB). CPOB
diterapkan di semua tahap siklus hidup dari pembuatan obat untuk uji klinik,
transfer teknologi, produksi komersial hingga produk tidak diproduksi lagi.
Namun, Sistem Mutu Industri Farmasi dapat meluas ke tahap siklus hidup
pengembangan produk seperti diuraikan dalam ICH Q10, yang
memfasilitasi inovasi dan perbaikan berkesinambungan serta memperkuat
hubungan antara kegiatan pengembangan produk dan kegiatan pembuatan
produk.

19
 Suatu Sistem Mutu Industri Farmasi yang tepat bagi pembuatan obat
hendaklah menjamin bahwa:
a. Realisasi produk diperoleh dengan mendesain, merencanakan,
mengimplementasikan, memelihara dan memperbaiki sistem secara
berkesinambungan sehingga secara konsisten menghasilkan produk
dengan atribut mutu yang tepat.
b. Pengetahuan mengenai produk dan proses dikelola pada seluruh tahapan
siklus hidup.
c. Desain dan pengembangan obat dilakukan dengan cara yang
memerhatikan ketentuan CPOB.
d. Kegiatan produksi dan pengawasan diuraikan secara jelas dan mengacu
pada ketentuan CPOB.
e. Tanggung jawab manajerial diuraikan secara jelas.
f. Pengaturan ditetapkan untuk pembuatan, pemasokan dan penggunaan
bahan awal dan pengemas yang benar; seleksi dan pemantauan pemasok,
dan untuk memverifikasi setiap pengiriman bahan berasal dari pemasok
yang disetujui.
g. Proses tersedia untuk memastikan manajemen kegiatan alih daya
(outsource).
h. Kondisi pengawasan ditetapkan dan dipelihara dengan mengembangkan
dan menggunakan sistem pemantauan dan pengendalian yang efektif
untuk kinerja proses dan mutu produk.
i. Hasil pemantauan produk dan proses diperhitungkan dalam pelulusan
bets, dalam investigasi penyimpangan, dan untuk menghindarkan potensi
penyimpangan di kemudian hari dengan memperhitungkan tindakan
pencegahannya.
j. Semua pengawasan yang diperlukan terhadap produk antara dan
pengawasan selama-proses serta validasi dilaksanakan.
k. Perbaikan berkelanjutan difasilitasi melalui penerapan peningkatan mutu
yang sesuai dengan kondisi terkini terhadap pengetahuan tentang produk
dan proses.
l. Pengaturan tersedia untuk evaluasi prospektif terhadap perubahan yang
direncanakan dan persetujuan terhadap perubahan sebelum

20
 diimplementasikan dengan memerhatikan laporan dan, di mana
diperlukan, persetujuan dari BPOM.
m. Setelah pelaksanaan perubahan, evaluasi dilakukan untuk mengonfirmasi
pencapaian sasaran mutu dan bahwa tidak terjadi dampak merugikan
terhadap mutu produk.
n. Analisis akar penyebab masalah yang tepat hendaklah diterapkan selama
investigasi penyimpangan, dugaan kerusakan produk dan masalah lain.
Hal ini dapat ditentukan dengan menggunakan prinsip Manajemen Risiko
Mutu. Dalam kasus di mana akar penyebab masalah sebenarnya
tidakdapat ditetapkan, hendaklah dipertimbangkan mengidentifikasi
beberapa akar penyebab masalah yang paling mungkin terjadi dan
mengambil tindakan yang diperlukan.
o. Penilaian produk mencakup kajian dan evaluasi terhadap dokumen
produksi yang relevan dan penilaian deviasi dari prosedur yang
ditetapkan.
p. Obat tidak boleh dijual atau didistribusikan sebelum Pemastian Mutu
meluluskan tiap bets produksi yang dibuat dan dikendalikan sesuai
dengan persyaratan yang tercantum dalam Izin Edar dan peraturan lain
yang berkaitan dengan aspek produksi, pengawasan dan pelulusan
produk.
q. Pengaturan yang memadai untuk memastikan bahwa, sedapat mungkin,
produk disimpan, didistribusikan dan selanjutnya ditangani agar mutu
tetap dipertahankan selama masa kedaluwarsa obat.
r. Tersedia proses inspeksi diri dan/atau audit mutu yang mengevaluasi
efektivitas dan penerapan Sistem Mutu Industri Farmasi secara berkala.
Manajemen puncak memiliki tanggung jawab paling tinggi untuk
memastikan Sistem Mutu Industri Farmasi yang efektif tersedia,
mempunyai sumber daya yang memadai dan bahwa peran, tanggung jawab,
dan wewenang ditetapkan, dikomunikasikan dan diimplementasikan di
seluruh organisasi. Kepemimpinan dan partisipasi aktif manajemen puncak
dalam Sistem Mutu Industri Farmasi sangat penting. Kepemimpinan ini
hendaklah menjamin dukungan dan komitmen personel di semua tingkat
dan pabrik dalam organisasi terhadap Sistem Mutu Industri Farmasi.
Cara pembuatan obat yang baik (CPOB)

21
 CPOB adalah bagian dari Manajemen Mutu yang memastikan bahwa
obat dibuat dan dikendalikan secara konsisten untuk mencapai standar mutu
yang sesuai dengan tujuan penggunaan dan dipersyaratkan dalam izin edar
dan spesifikasi produk. CPOB mencakup Produksi dan Pengawasan Mutu.
Persyaratan dasar dari CPOB adalah :
a. Semua proses pembuatan obat ditetapkan secara jelas, dikaji secara
sistematis berdasarkan pengalaman dan terbukti mampu secara konsisten
menghasilkan obat yang memenuhi persyaratan mutu dan spesifikasi
yang telah ditetapkan.
b. Tahap kritis dalam proses pembuatan, dan perubahan signifikan dalam
proses divalidasi.
c. Tersedia semua fasilitas CPOB yang diperlukan mencakup :
1) Personil yang terkualifikasi dan terlatih
2) Bangunan-fasilitas dengan luas yang memadai
3) Peralatan dan sarana penunjang yang sesuai
4) Bahan, wadah dan label yang benar
5) Prosedur dan instruksi yang disetujui sesuai Sistem Mutu Industri
Farmasi.
6) Tempat penyimpanan dan transportasi memadai.
d. Prosedur dan instruksi ditulis dalam bentuk instruksi dengan bahasa yang
jelas, tidak bermakna ganda, dapat diterapkan secara spesifik pada
fasilitas yang tersedia.
e. Operator dan instruksi dilaksanakan dengan benar dan operator diberi
pelatihan untuk menerapkannya.
f. Pencatatan dilakukan selama pembuatan baik secara manual dan/ atau
dengan alat pencatat yang menunjukkan bahwa semua langkah
pembuatan dalam prosedur dan instruksi yang ditetapkan benar-benar
dilaksanakan dan bahwa jumlah serta mutu produk sesuai yang
diharapkan.
g. Setiap penyimpanan signifikasn dicatat dengan lengkap, diinvestigasi
dengan tujuan untuk menentukan akar masalah dan pelaksanaan tindakan
korektif dan tindakan pencegahan yang tepat.

22
 h. Catatan pembuatan termasuk distribusi obat yang memungkinkan
ketertelusuran riwayat bets, disimpan dalam bentuk yang komprehensif
dan mudah diakses.
i. Cara distribusi obat yang baik memperkecil risiko yang berdampak pada
mutu obat.
j. Sistem penarikan bets obat dari peredaran tersedia.
k. Keluhan terhadap produk yang beredar dikaji, penyebab cacat mutu
diinvestigasi serta dilakukan tindakan tepat diambil terkait catat produk
dan pencegahan keberulangan keluhan.
Pengawasan Mutu
Pengawasan Mutu adalah bagian dari CPOB yang berhubungan
dengan pengambilan sampel, spesifikasi dan pengujian, serta mencakup
organisasi, dokumentasi dan prosedur pelulusan yang memastikan bahwa
pengujian yang diperlukan dan relevan telah dilakukan. Bahan tidak boleh
diluluskan untuk digunakan dan produk tidak boleh diluluskan untuk dijual
atau didistribusi sampai mutunya dinilai memuaskan.
Pengkajian Mutu Produk
Pengkajian mutu produk secara berkala hendaklah dilakukan terhadap
semua obat terdaftar, termasuk produk ekspor, dengan tujuan untuk
membuktikan konsistensi proses, kesesuaian dengan spesifikasi bahan awal,
bahan pengemas dan produk jadi, untuk melihat trend dan mengidentifikasi
perbaikan yang diperlukan untuk produk dan proses.
Manajemen Risiko Mutu
Manajemen resiko mutu adalah suatu proses sistematis untuk
melakukan penilaian, pengendalian, komunikasi dan pengkajian risiko
terhadap mutu obat. Proses ini dapat diaplikasikan baik secara proaktif
maupun retrospektif. Prinsip Manajemen Resiko Mutu adalah :
a. Evaluasi resiko terhadap mutu dilakukan berdasarkan pengetahuan secara
ilmiah, pengalaman dengan proses yang sudah disetujui dan pada
akhirnya dikaitkan pada perlindungan pasien.
b. Tingkat upaya pengambilan tindakan, formalitas dan dokumentasi dari
proses manajemen risiko mutu sepadan dengan tingkat risiko.
2. Personalia

23
 Pembuatan obat yang benar mengandalkan sumber daya manusia.
Oleh sebab itu industri farmasi harus bertanggung jawab untuk
menyediakan personel yang terkualifikasi dalam jumlah yang memadai
untuk melaksanakan semua tugas. Tanggung jawab individual secara jelas
dipahami oleh masing-masing dan didokumentasikan. Seluruh personel
hendaklah memahami prinsip CPOB yang menyangkut tugasnya
memperoleh pelatihan awal dan berkesinambungan, termasuk instruksi
higiene yang berkaitan dengan pekerjaannya.
Industri farmasi hendaklah memiliki personel dalam jumlah yang
memadai yang terkualifikasi dan berpengalaman praktis. Manajemen
puncak hendaklah menetapkan dan menyediakan sumber daya yang
memadai dan tepat (manusia, finansial, bahan, fasilitas dan peralatan) untuk
menerapkan dan mengawasi Sistem Mutu Industri Farmasi dan
meningkatkan efektivitas secara terus-menerus. Tiap personel tidak boleh
dibebani tanggung jawab yang berlebihan sehingga menimbulkan risiko
terhadap kualitas.
Industri farmasi harus memiliki struktur organisasi di mana hubungan
antara Kepala Produksi, Kepala Pengawasan Mutu dan Kepala Pemastian
Mutu. Tugas spesifik dan kewenangan dari personel pada posisi
penanggung jawab hendaklah dicantumkan dalam uraian tugas tertulis.
Tugas mereka boleh didelegasikan kepada wakil yang ditunjuk namun
memiliki tingkat kualifikasi yang memadai. Hendaklah aspek penerapan
CPOB tidak ada gap ataupun tumpang tindih tanggung jawab yang
tercantum pada uraian tugas. Personel Kunci harus memenuhi persyaratan
kualifikasi yang ditetapkan dalam regulasi nasional, dan hendaklah selalu
hadir untuk melaksanakan tanggung jawabnya sesuai dengan Izin Industri
Farmasi.
Personel Kunci
Manajemen puncak hendaklah menunjuk Personel Kunci termasuk
Kepala Produksi, Kepala Pengawasan Mutu, dan Kepala Pemastian Mutu.
Posisi kunci tersebut dijabat oleh Apoteker purnawaktu. Kepala Produksi,
Kepala Pengawasan Mutu dan Kepala Pemastian Mutu harus independen
satu terhadap yang lain. Hendaklah personel tersebut tidak mempunyai

24
kepentingan lain yang dapat menimbulkan konflik kepentingan pribadi atau
finansial.
Tugas Kepala Pemastian Mutu dijelaskan dalam persyaratan nasional
sebagai berikut:
a. Memastikan penerapan (dan, bila diperlukan, membentuk) sistem mutu.
b. Ikut serta dalam atau memprakarsai pembentukan manual mutu
perusahaan.
c. Memprakarsai dan mengawasi audit internal atau inspeksi diri berkala.
d. Melakukan pengawasan terhadap fungsi bagian Pengawasan Mutu.
e. Memprakarsai dan berpartisipasi dalam pelaksanaan audit eksternal
(audit terhadap pemasok).
f. Memprakarsai dan berpartisipasi dalam program validasi.
g. Memastikan pemenuhan persyaratan teknik dan/atau peraturan BPOM
yang berkaitan dengan mutu produk jadi.
h. Mengevaluasi/mengkaji catatan bets.
i. Meluluskan atau menolak produk jadi untuk penjualan dengan
mempertimbangkan semua faktor terkait.
j. Memastikan bahwa setiap bets produk jadi telah diproduksi dan diperiksa
sesuai dengan peraturan yang berlaku di negara tersebut dan sesuai
dengan persyaratan Izin Edar.
k. Tanggung jawab Kepala Pemastian Mutu dapat didelegasikan, tetapi
hanya kepada personel yang berwenang.
Kepala Produksi memiliki tanggung jawab sebagai berikut :
a. Memastikan bahwa obat diproduksi dan disimpan sesuai prosedur agar
memenuhi persyaratan mutu yang ditetapkan.
b. Memberikan persetujuan terhadap prosedur yang terkait dengan kegiatan
produksi dan memastikan bahwa prosedur diterapkan secara ketat.
c. Memastikan bahwa catatan produksi telah dievaluasi dan ditandatangani
oleh personel yang berwenang.
d. Memastikan pelaksanaan kualifikasi dan pemeliharaan bangunanfasilitas
serta peralatan di bagian produksi.
e. Memastikan bahwa validasi yang tepat telah dilaksanakan.
f. Memastikan bahwa pelatihan awal dan berkesinambungan bagi personel
di departemennya dilaksanakan dan diterapkan sesuai kebutuhan.

25
 Kepala Pengawasan Mutu memiliki tanggung jawab sebagai berikut :
a. Memberi persetujuan terhadap spesifikasi, instruksi pengambilan sampel,
metode pengujian dan prosedur pengawasan mutu lain.
b. Memastikan bahwa seluruh pengujian yang diperlukan telah
dilaksanakan.
c. Memberi persetujuan dan memantau semua analisis berdasarkan kontrak.
d. Memastikan pelaksanaan kualifikasi dan pemeliharaan bangunanfasilitas
serta peralatan di bagian produksi pengawasan mutu.
e. Memastikan bahwa validasi yang tepat telah dilaksanakan.
f. Memastikan bahwa pelatihan awal dan berkesinambungan bagi personel
di departemennya dilaksanakan dan diterapkan sesuai kebutuhan.
g. Menyetujui atau menolak bahan awal, bahan pengemas, produk antara,
produk ruahan dan produk jadi sesuai hasil evaluasi.
Kepala Produksi, Pengawasan Mutu dan Manajemen Mutu (Pemastian
Mutu) memiliki tanggung jawab bersama atau menerapkan bersama, semua
aspek yang berkaitan dengan mutu termasuk khususnya desain,
pelaksanaan, pemantauan dan pemeliharaan Sistem Mutu Industri Farmasi
yang efektif. Hal ini termasuk, sesuai dengan peraturan Badan POM:
a. Otorisasi prosedur tertulis dan dokumen lain termasuk amandemen.
b. Pemantauan dan pengendalian lingkungan pembuatan.
c. Higiene pabrik.
d. Validasi proses.
e. Pelatihan.
f. Persetujuan dan pemantauan pemasok bahan.
g. Persetujuan dan pemantauan terhadap industri farmasi pembuat obat
kontrak dan penyedia kegiatan alih daya terkait CPOB lain.
h. Penetapan dan pemantauan kondisi penyimpanan bahan dan produk.
i. Penyimpanan catatan.
j. Pemantauan terhadap kepatuhan persyaratan CPOB.
k. Inspeksi, investigasi dan pengambilan sampel untuk pemantauan faktor
yang mungkin berpengaruh terhadap mutu produk.
l. Ikut serta dalam pelaksanaan tinjauan manajemen terhadap kinerja
proses, mutu produk dan Sistem Mutu Industri Farmasi dan mendorong
perbaikan berkelanjutan.

26
m. Memastikan komunikasi yang tepat waktu dan efektif dan proses eskalasi
berjalan untuk mengangkat permasalahan mutu ke tingkat manajemen
yang tepat.
Pelatihan
Industri farmasi hendaklah mengadakan pelatihan bagi seluruh
personel yang karena tugasnya berada di area produksi dan gudang
penyimpanan atau laboratorium (termasuk personel teknik, pemeliharaan
dan pembersihan), dan bagi personel lain yang kegiatannya berdampak pada
mutu produk. Di samping pelatihan dasar dalam teori dan praktik Sistem
Mutu Industri Farmasi dan CPOB, personel baru hendaklah memperoleh
pelatihan sesuai dengan tugas yang diberikan kepadanya. Pelatihan
berkesinambungan hendaklah juga diberikan, dan efektivitas penerapannya
hendaklah dinilai secara berkala. Hendaklah tersedia program pelatihan
yang disetujui oleh Kepala Produksi, Kepala Pengawasan Mutu atau Kepala
Pemastian Mutu. Catatan pelatihan hendaklah disimpan.
Pelatihan spesifik hendaklah diberikan kepada personel yang bekerja
di area di mana kontaminasi menimbulkan bahaya, misalnya area bersih
atau area penanganan bahan berpotensi tinggi, toksik, bersifat infeksius atau
menimbulkan sensitisasi. Pengunjung atau personel yang tidak mendapat
pelatihan sebaiknya tidak dibawa masuk ke area produksi dan laboratorium
pengawasan mutu. Bila tidak dapat dihindarkan, hendaklah mereka diberi
penjelasan lebih dahulu, terutama mengenai higiene perorangan dan pakaian
pelindung yang dipersyaratkan serta diawasi dengan ketat. Sistem Mutu
Industri Farmasi dan semua tindakan yang tepat untuk meningkatkan
pemahaman dan penerapannya hendaklah dibahas secara mendalam selama
pelatihan. Pelatihan hendaklah diberikan oleh orang
Higiene Perorangan
Program higiene yang rinci hendaklah disiapkan dan disesuaikan
dengan berbagai kebutuhan di pabrik. Program tersebut hendaklah
mencakup prosedur yang berkaitan dengan praktik kesehatan dan higiene
serta pakaian personel. Prosedur hendaklah dipahami dan dipatuhi secara
ketat oleh setiap personel yang bertugas di area produksi dan pengawasan.
Pelaksanaan program higiene hendaklah didorong oleh manajemen dan
dibahas secara luas selama sesi pelatihan. Semua personel hendaklah

27
 menjalani pemeriksaan kesehatan pada saat proses perekrutan. Merupakan
kewajiban industri farmasi agar tersedia instruksi yang memastikan bahwa
kesehatan personel yang dapat memengaruhi mutu produk harus diketahui
perusahaan.
Sesudah pemeriksaan kesehatan awal, hendaklah dilakukan
pemeriksaan kesehatan kerja dan kesehatan personel bila diperlukan.
Hendaklah diambil tindakan untuk memastikan bahwa tidak ada orang yang
berpenyakit menular atau memiliki lesi terbuka pada tubuh terlibat dalam
pembuatan obat. Setiap orang yang memasuki area pembuatan hendaklah
mengenakan pakaian pelindung sesuai dengan kegiatan yang akan
dilakukan. Makan, minum, mengunyah atau merokok, atau menyimpan
makanan, minuman, bahan merokok atau obat-obatan pribadi di area
produksi dan area gudang hendaklah dilarang. Secara umum, hendaklah
dilarang melakukan kegiatan yang tidak higienis di dalam area pembuatan
atau di area lain yang dapat memengaruhi mutu produk. Hendaklah
dihindarkan persentuhan langsung antara tangan operator dengan produk
yang terbuka dan juga dengan bagian peralatan yang bersentuhan dengan
produk. Personel hendaklah diinstruksikan supaya menggunakan sarana cuci
tangan.
Konsultan
Konsultan hendaklah memiliki pendidikan, pelatihan, dan pengalaman
yang memadai, atau kombinasinya, untuk memberi saran atas subjek
mereka kuasai. Data yang mencakup nama, alamat, kualifikasi, dan jenis
layanan yang diberikan oleh konsultan hendaklah dipelihara.
3. Bangunan Dan Fasilitas
Bangunan dan fasilitas untuk pembuatan obat harus memiliki desain,
konstruksi dan letak yang memadai, serta disesuaikan kondisinya dan
dirawat dengan baik untuk memudahkan pelaksanaan operasi yang benar.
Tata letak dan desain ruangan harus dibuat sedemikian rupa untuk
memperkecil resiko terjadi kekeliruan, pencemaran silang dan kesalahan
lain, serta memudahkan pembersihansanitasi dan perawatan yang efektif
untuk menghindarkan pencemaran silang, penumpukan debu atau kotoran,
dan dampak lain yang dapat menurunkan mutu obat.Letak bangunan
hendaklah sedemikian rupa untuk menghindarkan pencemaran dari

28
lingkungan sekelilingnya, seperti pencemaran dari udara, tanah dan air serta
dari kegiatan industri lain yang berdekatan. Apabila letak bangunan tidak
sesuai, hendaklah diambil tindakan pencegahan yang efektif terhadap
kontaminasi tersebut.
Bangunan-fasilitas hendaklah didesain, dikonstruksi, dilengkapi dan
dirawat sedemikian agar memperoleh perlindungan maksimal terhadap
pengaruh cuaca, banjir, rembesan dari tanah serta masuk dan bersarang
serangga, burung, binatang pengerat, kutu atau hewan lain. Hendaklah
tersedia prosedur untuk pengendalian binatang pengerat dan
hama.Bangunan-fasilitas hendaklah dirawat dengan cermat, dibersihkan
dan, bila perlu, didisinfeksi sesuai prosedur tertulis rinci. Catatan
pembersihan dan disinfeksi hendaklah dikelola.
Seluruh bangunan-fasilitas termasuk area produksi, laboratorium, area
penyimpanan, koridor dan lingkungan sekeliling bangunan hendaklah dirawat
dalam kondisi bersih dan rapi. Perbaikan serta perawatan bangunan dan
fasilitas hendaklah dilakukan hati-hati agar kegiatan tersebut tidak
memengaruhi mutu obat. Pasokan listrik, lampu penerangan, suhu, kelembaban
dan ventilasi hendaklah tepat agar tidak mengakibatkan dampak yang
merugikan baiksecara langsung maupun tidak langsung terhadap produk
selama proses pembuatan dan penyimpanan, atau terhadap
ketepatan/ketelitian fungsi dari peralatan. Desain dan tata letak ruang
hendaklah memastikan:
a. Kompatibilitas dengan kegiatan produksi lain yang mungkin dilakukan di
dalam sarana yang sama atau sarana yang berdampingan.
b. Pencegahan area produksi dimanfaatkan sebagai jalur lalu lintas umum
bagi personil dan bahan atau produk, atau sebagai tempat penyimpanan
bahan atau produk selain yang sedang diproses.
Area Penimbangan
Penimbangan bahan awal dan perkiraan hasil nyata produk dengan
cara penimbangan hendaklah dilakukan di area penimbangan terpisah yang
didesain khusus untuk kegiatan tersebut. Area ini dapat menjadi bagian dari
area penyimpanan atau area produksi.
Area Produksi

29
 Kontaminasi silang hendaklah dicegah untuk semua produk melalui
desain dan pengoperasian fasilitas pembuatan yang tepat. Tindakan
pencegahan kontaminasi silang hendaklah sepadan dengan risikonya.
Prinsip Manajemen Risiko Mutu hendaklah digunakan untuk menilai dan
mengendalikan risiko. Tergantung dari tingkat risiko, mungkin diperlukan
bangunan-fasilitas dan peralatan yang terdedikasi untuk kegiatan
pengolahan dan/atau pengemasan guna mengendalikan risiko dari beberapa
obat.Fasilitas tersendiri dipersyaratkan untuk pembuatan obat yang berisiko
karena :
a. Risiko tidak dapat dikendalikan secara memadai melalui pengoperasian
dan/atau tindakan teknis.
b. Data ilmiah dari evaluasi toksikologi tidak mendukung risiko yang dapat
dikendalikan.
c. Batas residu relevan berdasarkan hasil evaluasi toksikologi, tidak dapat
ditentukan secara memuaskan dengan metode analisis tervalidasi.
Termasuk produk yang dapat menimbulkan alergi dari bahan yang
menimbulkan sensitisasi tinggi (misal betalaktam), preparat biologis (missal
dari organisme hidup), dan produk lain seperti hormon tertentu (misal hormon
seks), sitotoksika tertentu, produk mengandung bahan aktif tertentu berpotensi
tinggi serta pembuatan produk nonobat.
Kelas kebersihan ruang/area untuk pembuatan obat didasarkan pada
jumlah maksimum partikulat udara dan jumlah maksimum mikroba udara
yang diperbolehkan untuk tiap kelas kebersihan. Kelas kebersihan tersebut
hendaklah disesuaikan dengan tingkat risiko terhadap produk yang dibuat.
Kelas A, B, C dan D adalah kelas kebersihan ruang untuk pengolahan
produk steril. Kelas E adalah kelas kebersihan ruang untuk pengolahan
produk nonsteril, dimana persyaratan jumlah maksimum partikulat udara
pada kondisi nonoperasional adalah 3.520.000 partikel/m3 untuk partikel
ukuran ≥ 0,5 μm dan 29.000 untuk partikel ukuran ≥ 5 μm. Jumlah
maksimum mikroba udara ditetapkan oleh industri berdasar kajian risiko
dari jenis sediaan yang ditangani misal cair, krim, padat.
Area Penyimpanan
Area penyimpanan hendaklah memiliki kapasitas yang memadai
untuk menyimpan dengan rapi dan teratur berbagai macam bahan dan

30
produk seperti bahan awal dan bahan pengemas, produk antara, produk
ruahan dan produk jadi, produk dalam status karantina, produk yang telah
diluluskan, produk yang ditolak, produk yang dikembalikan atau produk
yang ditarik dari peredaran. Area penyimpanan hendaklah didesain atau
disesuaikan untuk menjamin kondisi penyimpanan yang baik. Secara khusus
area tersebut hendaklah bersih, kering dan mendapat pencahayaan yang
cukup serta suhunya dipertahankan dalam batas yang ditetapkan. Apabila
kondisi penyimpanan khusus (misal suhu, kelembaban) dibutuhkan, kondisi
tersebut hendaklah disiapkan, dikendalikan, dipantau dan dicatat di mana
diperlukan.
Area penerimaan dan pengiriman barang hendaklah dapat memberikan
perlindungan bahan dan produk terhadap cuaca. Area penerimaan hendaklah
didesain dan dilengkapi dengan peralatan yang sesuai untuk kebutuhan
pembersihan wadah barang masuk, bila diperlukan, sebelum dipindahkan ke
tempat penyimpanan. Apabila status karantina dijamin dengan cara
penyimpanan di area terpisah, maka area tersebut hendaklah diberi
penandaan yang jelas dan akses ke area tersebut terbatas bagi personel yang
berwenang. Sistem lain untuk menggantikan sistem karantina barang secara
fisik hendaklah memberi pengamanan yang setara. Hendaklah disediakan
area terpisah dengan lingkungan yang terkendali untuk pengambilan sampel
bahan awal. Apabila kegiatan tersebut dilakukan di area penyimpanan,
maka pengambilan sampel hendaklah dilakukan sedemikian rupa untuk
mencegah kontaminasi atau kontaminasi silang. Prosedur pembersihan yang
memadai bagi ruang pengambilan sampel hendaklah tersedia.
Area terpisah dan terkunci hendaklah disediakan untuk penyimpanan
bahan dan produk yang ditolak, atau yang ditarik kembali atau yang
dikembalikan. Bahan aktif berpotensi tinggi dan bahan radioaktif, narkotik,
obat berbahaya lain, dan zat atau bahan yang mengandung risiko tinggi
terhadap penyalahgunaan, kebakaran atau ledakan hendaklah disimpan di
area yang terjamin keamanannya. Obat narkotik dan obat berbahaya lain
hendaklah disimpan di tempat terkunci. Bahan pengemas cetak merupakan
bahan yang kritis karena menyatakan kebenaran obat menurut
penandaannya. Perhatian khusus hendaklah diberikan dalam penyimpanan

31
bahan ini agar terjamin keamanannya. Bahan label hendaklah disimpan di
tempat terkunci.
Area Pengawasan Mutu
Laboratorium pengawasan mutu hendaklah terpisah dari area
produksi.Area pengujian biologi, mikrobiologi dan radioisotop hendaklah
dipisahkansatu dengan yang lain.Laboratorium pengawasan mutu hendaklah
didesain sesuai dengan kegiatan yang dilakukan. Luas ruang hendaklah
memadai untuk mencegah pencampurbauran dan kontaminasi silang.
Hendaklah disediakan tempat penyimpanan dengan luas yang memadai untuk
sampel, baku pembanding (bila perlu dengan kondisi suhu terkendali), pelarut,
pereaksi dan catatan. Suatu ruangan yang terpisah mungkin diperlukan untuk
memberi perlindungan instrumen terhadap gangguan listrik, getaran,
kelembaban yang berlebihan dan gangguan lain, atau bila perlu untuk
mengisolasi instrumen. Desain laboratorium hendaklah memerhatikan
kesesuaian bahan konstruksi yang dipakai, ventilasi dan pencegahan
terhadap asap. Pasokan udara ke laboratorium hendaklah dipisahkan dari
pasokan ke area produksi. Hendaklah dipasang unit pengendali udara yang
terpisah untuk masing-masing laboratorium biologi, mikrobiologi dan
radioisotop.
Sarana Pendukung
Ruang istirahat dan kantin hendaklah dipisahkan dari area produksi
dan laboratorium pengawasan mutu. Fasilitas untuk mengganti pakaian
kerja, membersihkan diri dan toilet hendaklah disediakan dalam jumlah
yang cukup dan mudah diakses. Toilet tidak boleh berhubungan langsung
dengan area produksi atau area penyimpanan. Ruang ganti pakaian untuk
area produksi hendaklah berada di area produksi namun terpisah dari ruang
produksi.
Pembersihan Dan Sanitasi Bangunan-Fasilitas
Bangunan yang digunakan untuk pembuatan obat hendaklah didesain
dandikonstruksi dengan tepat untuk memudahkan sanitasi yang
baik.Hendaklah disediakan fasilitas yang memadai untuk penyimpanan
pakaian personel dan milik pribadinya di tempat yang tepat. Penyiapan,
penyimpanan dan konsumsi makanan dan minuman hendaklah dibatasi di
area khusus, misalnya kantin. fasilitas ini hendaklah memenuhi standar

32
 saniter. Sampah tidak boleh dibiarkan menumpuk. Sampah hendaklah
dikumpulkan di dalam wadah yang sesuai untuk dipindahkan ke tempat
penampungan di luar bangunan dan dibuang secara teratur dan berkala
dengan mengindahkan persyaratan saniter.
Rodentisida, insektisida, agens fumigasi dan bahan sanitasi tidak
boleh mengkontaminasi peralatan, bahan awal, bahan pengemas, bahan
yang sedang diproses atau produk jadi. Hendaklah ada prosedur tertulis
untuk pemakaian rodentisida, insektisida, fungisida, agens fumigasi,
pembersih dan sanitasi yang tepat. Prosedur tertulis tersebut hendaklah
disusun dan dipatuhi untuk mencegah kontaminasi terhadap peralatan,
bahan awal, wadah obat, tutup wadah, bahan pengemas dan label atau
produk jadi. Prosedur sanitasi hendaklah berlaku untuk pekerjaan yang
dilaksanakan oleh kontraktor atau karyawan sementara maupun karyawan
purnawaktu selama pekerjaan operasional biasa.
4. Peralatan
Peralatan untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain dan
konstruksi yang tepat, ukuran yang memadai serta ditempatkan dan
dikualifikasi dengan tepat, agar mutu obat terjamin sesuai desain serta
seragam dari bets ke bets dan untuk memudahkan pembersihan serta
perawatan agar dapat mencegah kontaminasi silang, penumpukan debu atau
kotoran dan hal-hal yang umumnya berdampak buruk pada mutu produk.
Desain dan Konstruksi
Peralatan manufaktur hendaklah didesain, ditempatkan dan dirawat
sesuai dengan tujuannya. Permukaan peralatan yang bersentuhan dengan
bahan awal, produk antara atau produk jadi tidak boleh menimbulkan reaksi,
adisi atau absorpsi yang dapat mempengaruhi identitas, mutu atau
kemurnian di luar batas yang ditentukan. Peralatan tidak boleh merusak
produk akibat katup bocor, tetesan pelumas dan hal sejenis atau karena
perbaikan, perawatan, modifikasi dan adaptasi yang tidak tepat. Peralatan
manufaktur hendaklah didesain sedemikian rupa agar mudah dibersihkan.
Peralatan tersebut hendaklah dibersihkan sesuai prosedur tertulis yang rinci
serta disimpan dalam keadaan bersih dan kering. Peralatan pencucian dan
pembersihan dipilih dan digunakan agar tidak menjadi sumber kontaminasi.

33
 Peralatan produksi yang digunakan hendaklah tidak berakibat buruk
pada produk. Bagian alat produksi yang bersentuhan dengan produk tidak
boleh bersifat reaktif, aditif atau absorbtif yang dapat memengaruhi mutu
dan berakibat buruk pada produk. Semua peralatan khusus untuk
pengolahan bahan mudah terbakar atau bahan kimia atau yang ditempatkan
di area di mana digunakan bahan mudah terbakar, hendaklah dilengkapi
dengan perlengkapan elektris yang kedap eksplosi serta dibumikan dengan
benar. Hendaklah tersedia alat timbang dan alat ukur dengan rentang dan
ketelitian yang tepat untuk proses produksi dan pengawasan. Peralatan
untuk mengukur, menimbang, mencatat dan mengendalikan hendaklah
dikalibrasi dan diperiksa pada interval waktu tertentu dengan metode yang
ditetapkan.
Pemasangan dan Penempatan
Peralatan hendaklah dipasang sedemikian rupa untuk mencegah risiko
kesalahan atau kontaminasi. Peralatan satu sama lain hendaklah
ditempatkan pada jarak yang cukup untuk menghindarkan kesesakan serta
memastikan tidak terjadi kekeliruan dan kecampurbauran produk. Semua
sabuk (belt) dan pulley mekanis terbuka hendaklah dilengkapi dengan
pengaman. Air, uap dan udara bertekanan atau vakum serta saluran lain
hendaklah dipasang sedemikian rupa agar mudah diakses pada tiap tahap
proses. Pipa hendaklah diberi penandaan yang jelas untuk menunjukkan isi
dan arah aliran. Tiap peralatan utama hendaklah diberi tanda dengan nomor
identitas yang jelas. Nomor ini dicantumkan di dalam semua perintah dan
catatan bets untuk menunjukkan unit atau peralatan yang digunakan pada
pembuatan bets tersebut kecuali bila peralatan tersebut hanya digunakan
untuk satu jenis produk saja. Peralatan yang rusak, jika memungkinkan,
hendaklah dikeluarkan dari area produksi dan pengawasan mutu, atau
setidaknya, diberi penandaan yang jelas.
Pembersihan dan Sanitasi Peralatan
Setelah digunakan, peralatan hendaklah dibersihkan baik bagian luar
maupun bagian dalam sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan, serta
dijaga dan disimpan dalam kondisi yang bersih. Tiap kali sebelum dipakai,
kebersihannya diperiksa untuk memastikan bahwa semua produk atau bahan
dari bets sebelumnya telah dihilangkan. Metode pembersihan dengan cara

34
vakum atau cara basah lebih dianjurkan. Udara bertekanan dan sikat
hendaklah digunakan dengan hati-hati dan bila mungkin dihindarkan karena
menambah risiko kontaminasi produk. Pembersihan dan penyimpanan
peralatan yang dapat dipindah-pindahkan dan penyimpanan bahan
pembersih hendaklah dilaksanakan dalam ruangan yang terpisah dari
ruangan pengolahan.
Prosedur tertulis yang cukup rinci untuk pembersihan dan sanitasi
peralatan serta wadah yang digunakan dalam pembuatan obat hendaklah
dibuat, divalidasi dan ditaati. Prosedur ini hendaklah dirancang agar
kontaminasi peralatan oleh bahan pembersih atau sanitasi dapat dicegah.
Prosedur ini hendaklah meliputi penanggung jawab pembersihan, jadwal,
metode, peralatan dan bahan yang dipakai dalam pembersihan serta metode
pembongkaran dan perakitan kembali peralatan yang mungkin diperlukan
untuk memastikan pembersihan yang benar terlaksana. Jika perlu, prosedur
juga meliputi sterilisasi peralatan, penghilangan identitas bets sebelumnya
serta perlindungan peralatan yang telah bersih terhadap kontaminasi
sebelum digunakan.
Pemeliharaan
Peralatan hendaklah dipelihara sesuai jadwal untuk mencegah
malfungsi atau kontaminasi yang dapat memengaruhi identitas, mutu atau
kemurnian produk. Kegiatan perbaikan dan pemeliharaan tidak boleh
menimbulkan risiko terhadap mutu produk.Bahan pendingin, pelumas dan
bahan kimia lain seperti cairan alat penguji suhu hendaklah dievaluasi dan
disetujui dengan proses formal.Prosedur tertulis untuk pemeliharaan
peralatan hendaklah dibuat dan dipatuhi.Pelaksanaan pemeliharaan dan
pemakaian suatu peralatan utama hendaklah dicatat dalam buku log alat
yang menunjukkan tanggal, waktu, produk, kekuatan dan nomor setiap bets
atau lot yang diolah dengan alat tersebut. Catatan untuk peralatan yang
digunakan khusus untuk satu produk saja dapat ditulis dalam catatan bets.
Peralatan dan alat bantu hendaklah dibersihkan, disimpan, dan bila
perlu disanitasi dan disterilisasi untuk mencegah kontaminasi atau sisa
bahan dari proses sebelumnya yang akan memengaruhi mutu produk
termasuk produk antara di luar spesifikasi resmi atau spesifikasi lain yang
telah ditentukan.Bila peralatan digunakan untuk membuat produk secara

35
 kontinu dan secara kampanye pada bets yang berurutan dari produk dan
produk antara yang sama, peralatan hendaklah dibersihkan dalam tenggat
waktu yang sesuai untuk mencegah penumpukan dan sisa kontaminan
(misal: hasil urai atau tingkat mikroba yang melebihi batas). Peralatan
umum (tidak dikhususkan) hendaklah dibersihkan setelah digunakan
memproduksi produk yang berbeda untuk mencegah kontaminasi-silang.
5. Produksi
Kegiatan produksi hendaklah dilaksanakan mengikuti prosedur yang
telah ditetapkan dan memenuhi ketentuan CPOB yang menjamin senantiasa
menghasilkan obat yang memenuhi persyaratan mutu serta memenuhi
ketentuan izin pembuatan dan izin edar.Produksi hendaklah dilakukan dan
disupervisi oleh personel yang kompeten. Seluruh penanganan bahan dan
produk jadi, seperti penerimaan dan karantina, pengambilan sampel,
penyimpanan, penandaan, penimbangan, pengolahan, pengemasan dan
distribusi hendaklah dilakukan sesuai prosedur atau instruksi tertulis dan
bila perlu dicatat. Seluruh bahan diselidiki, dicatat dan dilaporkan kepada
Bagian Pengawasan Mutu. Bahan yang diterima dan produk jadi hendaklah
dikarantina secara fisik atau administratif segera yang diterima hendaklah
diperiksa untuk memastikan kesesuaiannya dengan pesanan. Wadah
hendaklah dibersihkan di mana perlu dan diberi penandaan dengan data
yang diperlukan. Kerusakan wadah dan masalah lain yang dapat berdampak
merugikan terhadap mutu bahan hendaklah setelah diterima atau diolah,
sampai dinyatakan lulus untuk pemakaian atau distribusi.
Produk antara dan produk ruahan yang diterima hendaklah ditangani
seperti penerimaan bahan awal. Semua bahan dan produk jadi hendaklah
disimpan pada kondisi seperti yang ditetapkan pabrik pembuat dan disimpan
secara rapi dan teratur untuk memudahkan segregasi antar bets dan rotasi
stok. Pemeriksaan hasil nyata dan rekonsiliasi jumlah hendaklah dilakukan
sedemikian rupa untuk memastikan tidak ada penyimpangan dari batas yang
telah ditetapkan. Pengolahan produk yang berbeda tidak boleh dilakukan
secara bersamaan atau berurutan dalam ruang kerja yang sama kecuali tidak
ada risiko terjadi kecampurbauran ataupun kontaminasi silang. Produk dan
bahan hendaklah dilindungi terhadap kontaminasi mikroba atau kontaminasi
lain pada tiap tahap pengolahan. Bila bekerja dengan bahan atau produk

36
kering, hendaklah dilakukan tindakan khusus untuk mencegah debu timbul
serta penyebarannya. Hal ini terutama dilakukan pada penanganan bahan
yang sangat berbahaya, mencakup bahan yang sangat aktif atau
menyebabkan sensitisasi.
Selama pengolahan, semua bahan, wadah produk ruahan, peralatan
atau mesin produksi dan bila perlu ruang kerja yang dipakai hendaklah
diberi label atau penandaan dari produk atau bahan yang sedang diolah,
kekuatan (bila ada) dan nomor bets. Bila perlu, penandaan ini hendaklah
juga menyebutkan tahap proses produksi. Label pada wadah, alat atau
ruangan hendaklah jelas, tidak berarti ganda dan dengan format yang telah
ditetapkan. Label berwarna sering kali sangat membantu untuk menandakan
status (misal: karantina,diluluskan, ditolak, bersih dan lain-lain).
Pemeriksaan hendaklah dilakukan untuk memastikan pipa penyalur dan alat
lain untuk transfer bahan dan produk dari satu ke tempat lain telah
terhubung dengan benar. Penyimpangan terhadap instruksi atau prosedur
hendaklah sedapat mungkin dihindarkan. Bila terjadi penyimpangan maka
hendaklah ada persetujuan tertulis dari kepala bagian Manajemen Mutu
(PemastianMutu) dan bila perlu melibatkan bagian Pengawasan Mutu.
Akses ke bangunan-fasilitas produksi hendaklah dibatasi hanya untuk
personel yang berwenang.
Bahan Awal
Seleksi, kualifikasi, persetujuan dan pemeliharaan pemasok bahan
awal, beserta pembelian dan penerimaannya, hendaklah didokumentasikan
sebagai bagian dari sistem mutu industri farmasi. Bukti pendukung untuk
setiap persetujuan pemasok/bahan hendaklah disimpan. Personel yang
terlibat dalam kegiatan ini hendaklah memiliki pengetahuan terkini tentang
pemasok, rantai pasokan, dan risiko yang terkait. Jika memungkinkan,
bahan awal hendaklah dibeli langsung dari pabrik pembuat. Persyaratan
mutu bahan awal yang ditetapkan oleh pabrik pembuat hendaklah
didiskusikan dan disepakati bersama pemasok. Aspek produksi, pengujian
dan pengawasan yang tepat, termasuk persyaratan penanganan, pelabelan,
persyaratan pengemasan dan distribusi, serta prosedur keluhan, penarikan
dan penolakan hendaklah didokumentasikan dalam perjanjian mutu atau
spesifikasi yang resmi.

37
 Semua penerimaan, pengeluaran dan jumlah bahan tersisa hendaklah
dicatat. Catatan hendaklah berisi keterangan mengenai pasokan, nomor
bets/lot, tanggal penerimaan atau penyerahan, tanggal pelulusan dan tanggal
kedaluwarsa bila ada. Untuk persetujuan dan pemeliharaan pemasok bahan
aktif dan eksipien, diperlukan hal-hal berikut:
a. Bahan Aktif
Ketertelusuran rantai pasokan hendaklah ditetapkan dan risiko terkait,
mulai dari bahan awal untuk pembuatan bahan aktif hingga produk jadi,
hendaklah dinilai secara resmi dan diverifikasi berkala. Tindakan yang
tepat hendaklah dilakukan untuk mengurangi risiko terhadap mutu bahan
aktif. Catatan rantai pasokan dan ketertelusuran untuk setiap bahan aktif
(termasuk bahan awal untuk pembuatan bahan aktif) hendaklah tersedia
dan disimpan oleh pabrik pembuat obat.Audit hendaklah dilakukan
terhadap pabrik pembuat dan distributor bahan aktif untuk memastikan
bahwa mereka memenuhi Pedoman CPOB dan CDOB. Pemegang izin
pembuatan hendaklah memverifikasi kepatuhan tersebut baik oleh
dirinya sendiri maupun melalui entitas yang bertindak atas namanya di
bawah suatu kontrak.
Audit hendaklah dilakukan dalam durasi waktu dan ruang lingkup yang
tepat untuk memastikan bahwa penilaian CPOB yang lengkap dan jelas
dilakukan, pertimbangan hendaklah diberikan pada potensi kontaminasi
silang dari bahan lain di lokasi. Laporan hendaklah sepenuhnya
mencerminkan apa yang telah dilakukan dan diamati saat audit dengan
segala ketidaksesuaian yang diidentifikasi dengan jelas. Tindakan
perbaikan dan pencegahan yang diperlukan hendaklah dilaksanakan.
Audit lebih lanjut hendaklah dilakukan pada interval yang ditentukan
berdasarkan proses manajemen risiko mutu untuk memastikan
pemeliharaan standar dan penggunaan berkelanjutan dari rantai pasokan
yang disetujui.
b. Eksipien
Eksipien dan pemasok eksipien hendaklah dikendalikan secara tepat
berdasarkan hasil penilaian risiko mutu yang resmi. Penilaian risiko mutu
dapat mengacu pada Pedoman PIC/S mengenai pelaksanaan penilaian

38
 risiko untuk pemastian penerapan CPOB untuk eksipien produk obat
untuk penggunaan manusia atau pedoman internasional lain terkait.
Sebelum diluluskan untuk digunakan, tiap bahan awal hendaklah
memenuhi spesifikasi dan diberi label dengan nama yang dinyatakan
dalam spesifikasi. Singkatan, kode ataupun nama yang tidak resmi
dipakai. Tiap penerimaan atau bets bahan awal hendaklah diberi nomor
rujukan yang akan menunjukkan identitas penerimaan atau bets selama
penyimpanan dan pengolahan. Nomor tersebut hendaklah jelas tercantum
pada label wadah untuk memungkinkan akses ke catatan lengkap tentang
penerimaan atau bets yang akan diperiksa. Apabila dalam satu
penerimaan terdapat lebih dari satu bets maka untuk tujuan pengambilan
sampel, pengujian dan pelulusan, hendaklah dianggap sebagai bets yang
terpisah. Pada tiap penerimaan bahan awal, hendaklah dilakukan
pemeriksaan keutuhan wadah termasuk terhadap segel penanda
kerusakan dan kesesuaian antara catatan pengiriman, pesanan pembelian,
label pemasok dan pabrik pembuat yang disetujui serta informasi
pemasok yang dikelola oleh pabrik pembuat produk obat. Pemeriksaan
pada setiap penerimaan hendaklah didokumentasikan. Sampel bahan
awal hendaklah diambil oleh personel dengan metode yang disetujui oleh
kepala Pengawasan Mutu.
Sampel bahan awal hendaklah diuji pemenuhannya terhadap spesifikasi.
Dalam keadaan tertentu, pemenuhan sebagian atau keseluruhan terhadap
spesifikasi dapat ditunjukkan dengan sertifikat analisis yang diperkuat
dengan pemastian identitas yang dilakukan sendiri. Hendaklah diambil
langkah yang menjamin bahwa semua wadah pada suatu penerimaan
berisi bahan awal yang benar, dan melakukan pengamanan terhadap
kemungkinan salah penandaan wadah oleh pemasok. Bahan awal yang
diterima hendaklah dikarantina sampai disetujui dan diluluskan untuk
pemakaian oleh kepala bagian Pengawasan Mutu. Bahan awal di area
penyimpanan hendaklah diberi label yang tepat. Label hendaklah
memuat keterangan paling sedikit sebagai berikut:
1) Nama bahan dan bila perlu nomor kode bahan.
2) Nomor bets/kontrol yang diberikan pada saat penerimaan bahan.
3) Status bahan (misal: karantina, sedang diuji, diluluskan, ditolak).

39
4) Tanggal kedaluwarsa atau tanggal uji ulang bila perlu.
Jika digunakan sistem penyimpanan terkomputerisasi yang divalidasi
penuh, maka semua keterangan di atas tidak perlu ditampilkan dalam
bentuk tulisan terbaca pada label.
Untuk Untuk menjamin identitas isi bahan awal dari tiap wadah
hendaklah dibuat prosedur atau dilakukan tindakan yang tepat. Wadah
bahan awal yang telah diambil sampelnya hendaklah diidentifikasi. Label
yang menunjukkan status bahan awal hendaklah ditempelkan hanya oleh
personel yang ditunjuk oleh kepala bagian Pengawasan Mutu. Untuk
mencegah kekeliruan, label tersebut hendaklah berbeda dengan label yang
digunakan oleh pemasok (misal dengan mencantumkan nama atau logo
perusahaan). Bila status bahan mengalami perubahan, maka label penunjuk
status hendaklah juga diubah.
Stok bahan awal hendaklah diperiksa secara berkala untuk meyakinkan
bahwa wadah tertutup rapat dan diberi label dengan benar, dan dalam
kondisi yang baik. Hanya bahan awal yang sudah diluluskan oleh bagian
Pengawasan Mutu dan masih dalam masa simpan atau tanggal uji ulang
yang boleh digunakan. Uji ulang hendaklah dilakukan mengikuti spesifikasi
awal. Bahan awal, terutama yang dapat rusak karena terpapar panas,
hendaklah disimpan di dalam ruangan yang suhu udaranya dikondisikan
dengan ketat; bahan yang peka terhadap kelembaban dan/atau cahaya
hendaklah disimpan di bawah kondisi yang dikendalikan dengan tepat.
Penyerahan bahan awal hendaklah dilakukan hanya oleh personel yang
berwenang sesuai dengan prosedur yang telah disetujui. Catatan stok bahan
hendaklah disimpan dengan baik agar rekonsiliasi stok dapat dilakukan.
Industri Farmasi bertanggung jawab atas pengujian bahan awal
sebagaimana dijelaskan dalam dokumen registrasi. Mereka dapat
menggunakan hasil tes parsial atau lengkap dari pabrik pembuat bahan awal
yang disetujui tetapi minimal harus melakukan uji identifikasi. Alasan untuk
mengalihdayakan pengujian hendaklah dijustifikasi dan didokumentasikan.
Persyaratan berikut hendaklah dipenuhi:
1) Perhatian khusus hendaklah diberikan terhadap pengendalian distribusi
(transportasi, kegiatan penjualan partai besar, penyimpanan dan
pengiriman) untuk memelihara karakteristik mutu bahan awal dan untuk

40
 memastikan bahwa hasil pengujian tetap sesuai untuk bahan yang
dikirim.
2) Pabrik pembuat obat hendaklah melakukan audit, baik dilakukan sendiri
maupun oleh pihak ketiga, pada interval yang tepat berdasarkan risiko
lokasi pelaksanaan pengujian bahan awal (termasuk pengambilan
sampel) untuk memastikan kepatuhan terhadap CPOB dan spesifikasi
serta metode pengujian yang tertera pada dokumen registrasi.
3) Sertifikat analisis yang diberikan oleh pabrik pembuat/pemasok bahan
awal hendaklah ditandatangani oleh orang yang ditunjuk terkualifikasi
dan memiliki pengalaman yang sesuai. Tanda tangan tersebut
memastikan bahwa setiap bets telah diperiksa pemenuhannya terhadap
spesifikasi produk yang disepakati kecuali jika kepastian ini diberikan
secara terpisah. Tanda tangan elektronik yang tervalidasi dapat diterima.
4) Pabrik pembuat produk obat hendaklah memiliki pengalaman yang
sesuai dalam menangani pabrik pembuat bahan awal (termasuk
pengalaman dalam menangani pemasok). Pengalaman yang dimaksud
termasuk penilaian bets yang diterima sebelumnya dan riwayat
kepatuhan sebelum dilakukan pengurangan pengujian inhouse. Setiap
perubahan signifikan dalam proses pembuatan atau pengujian hendaklah
dipertimbangkan.
5) Pabrik pembuat obat hendaklah juga melakukan (atau melalui
laboratorium kontrak yang disetujui) analisis lengkap pada interval yang
tepat berdasarkan risiko dan membandingkan hasilnya dengan sertifikat
analisis bahan dari pabrik pembuat atau pemasok untuk memeriksa
keandalannya. Bila pada pengujian ini teridentifikasi ketidaksesuaian
hasil analisis, hendaklah dilakukan investigasi dan diambil tindakan yang
tepat. Keberterimaan seluruh sertifikat analisis dari pabrik pembuat atau
pemasok bahan hendaklah dihentikan sampai investigasi dan tindakan
tersebut telah dituntaskan.
Penimbangan bahan awal hendaklah dilakukan oleh personel yang
berwenang sesuai prosedur tertulis untuk memastikan bahan yang benar yang
ditimbang atau diukur dengan akurat ke dalam wadah yang bersih dan diberi
label dengan benar. Setiap bahan yang ditimbang atau diukur hendaklah
diperiksa secara independen dan hasil pemeriksaan dicatat. Bahan yang

41
ditimbang atau diukur untuk setiap bets hendaklah dikumpulkan dan diberi
label jelas. Alat timbang hendaklah diverifikasi tiap hari sebelum dipakai untuk
membuktikan bahwa kapasitas, ketelitian dan ketepatannya memenuhi
persyaratan sesuai dengan jumlah bahan yang akan ditimbang.
Validasi Proses
Studi validasi hendaklah memperkuat pelaksanaan CPOB dan
dilakukan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan. Hasil validasi dan
kesimpulannya dicatat sebagai dokumentasi. Apabila suatu formula
pembuatan atau metode preparasi baru diterapkan, hendaklah diambil
langkah untuk membuktikan prosedur tersebut cocok untuk pelaksanaan
produksi yang rutin, dan bahwa proses yang telah ditetapkan dengan
menggunakan bahan dan peralatan yang telah ditentukan, akan senantiasa
menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu. Perubahan
signifikan terhadap proses pembuatan termasuk perubahan peralatan atau
bahan yang dapat memenuhi mutu produk hendaklah divalidasi. Hendaklah
secara kritis dilakukan revalidasi secara periodik untuk memastikan bahwa
proses dan prosedur tetap mampu mencapai hasil yang diinginkan.
Pencegahan Kontaminasi Silang
Pada umumnya, pembuatan produk nonobat hendaklah dihindarkan
dibuat di area dan dengan peralatan untuk pembuatan obat, namun, jika ada
justifikasi, hal tersebut dapat diperbolehkan selama tindakan untuk
mencegah kontaminasi silang. Pembuatan dan/atau penyimpanan racun
teknis, seperti pestisida (kecuali jika digunakan untuk pembuatan produk
obat) dan herbisida, tidak boleh dilakukan di area yang digunakan untuk
pembuatan dan/atau penyimpanan produk obat. Kontaminasi bahan awal
atau produk oleh bahan atau produk lain hendaklah dicegah. Risiko
kontaminasi silang ini dapat timbul akibat tidak terkendali debu, gas, uap,
aerosol, bahan genetis atau organisme dari bahan aktif, bahan lain (bahan
awal maupun yang sedang diproses), dan produk yang sedang diproses,
residu yang tertinggal pada alat, dan pakaian kerja serta kulit operator.
Risiko tersebut di atas hendaklah dinilai.
Tingkat risiko kontaminasi dapat bervariasi tergantung dari sifat
kontaminan dan produk yang terkontaminasi. Di antara kontaminan yang
paling berbahaya adalah bahan yang dapat menimbulkan sensitisasi tinggi,

42
preparat biologis yang mengandung mikroba hidup, hormone tertentu,
bahan sitotoksik, dan bahan lain berpotensi tinggi. Produk yang paling
terpengaruh oleh kontaminasi silang adalah sediaan parenteral atau yang
diberikan pada luka terbuka dan sediaan yang diberikan dalam dosis besar
dan/atau sediaan yang diberikan dalam jangka waktu yang panjang.
Bagaimanapun, kontaminasi terhadap semua produk berisiko terhadap
keselamatan pasien, tergantung pada sifat dan tingkat kontaminasi.
Kontaminasi silang hendaklah dicegah dengan memerhatikan desain
bangunan-fasilitas dan peralatan. Pencegahan kontaminasi silang hendaklah
didukung dengan memerhatikan desain proses dan pelaksanaan tindakan
teknis atau tindakan terorganisasi yang relevan, termasuk proses
pembersihan yang efektif, untuk mengendalikan risiko kontaminasi silang.
Proses Manajemen Risiko Mutu, yang mencakup evaluasi potensi dan
toksikologi, hendaklah digunakan untuk menilai dan mengendalikan risiko
kontaminasi silang pada produk yang dibuat. Faktor - seperti desain dan
penggunaan fasilitas/peralatan, alur personel dan bahan, pengendalian
mikrobiologi, karakteristik fisikokimia bahan aktif, karakteristik proses,
proses pembersihan dan kemampuan analitis relative terhadap batas relevan
yang ditetapkan dari evaluasi produk – hendaklah juga diperhitungkan.
Hasil dari proses Manajemen Risiko Mutu hendaklah menjadi dasar untuk
menentukan kebutuhan dan sejauh mana bangunan-fasilitas dan peralatan
harus dikhususkan dalam produk atau kelompok produk tertentu. Hal ini
dapat mencakup dedikasi bagian tertentu yang bersentuhan dengan produk
atau dedikasi seluruh fasilitas pembuatan. Pembatasan aktivitas pembuatan
dengan menggunakan area produksi yang terpisah, area produksi
terkungkung untuk fasilitas multiproduk mungkin dapat diterima selama ada
justifikasi. Hasil dari proses Manajemen Risiko Mutu hendaklah menjadi
dasar untuk menentukan tingkat tindakan teknis dan tindakan terorganisasi
yang diperlukan untuk mengendalikan risiko kontaminasi silang. Hal ini
dapat mencakup, tetapi tidak terbatas pada:
a. Tindakan teknis
1) Fasilitas pembuatan terdedikasi (bangunan-fasilitas dan peralatan)

43
 2) Area produksi terkungkung dengan alat pengolahan dan sistem tata
udara yang terpisah. Isolasi sarana penunjang tertentu dari yang
digunakan di area lain mungkin juga diperlukan.
3) Desain proses pembuatan, bangunan-fasilitas dan peralatan yang dapat
meminimalisasi risiko kontaminasi silang selama pemrosesan,
pemeliharaan dan pembersihan.
4) Penggunaan "sistem tertutup" untuk pemrosesan dan transfer
bahan/produk antar peralatan.
5) Penggunaan sistem penghalang fisik, termasuk isolator, sebagai
tindakan pengungkungan.
6) Pembuangan debu terkendali di dekat sumber kontaminan, missal
melalui ekstraksi di tempat.
7) Dedikasi peralatan, dedikasi bagian kontak produk atau dedikasi
bagian tertentu yang sulit dibersihkan (misal filter), dedikasi alat
pemeliharaan.
8) Penggunaan teknologi sekali pakai.
9) Penggunaan peralatan yang dirancang untuk memudahkan
pembersihan.
10) Penggunaan penyangga udara dan pengaturan perbedaan tekanan
yang tepat untuk membatasi kontaminan udara potensial dalam suatu
area tertentu.
11) Meminimalkan risiko kontaminasi yang disebabkan oleh resirkulasi
atau pemasukan kembali udara yang tidak ditangani atau penanganan
yang tidak memadai.
12) Penggunaan sistem otomatis pembersihan-di-tempat yang tervalidasi
efektivitasnya.
13) Pemisahan tempat pencucian, pengeringan dan penyimpanan
peralatan untuk area pencucian umum.
b. Tindakan Terorganisasi
1) Pendedikasian seluruh fasilitas pembuatan atau area
produksiterkungkung secara kampanye (yang didedikasikan
melaluipemisahan berdasarkan waktu) diikuti dengan proses
pembersihanyang efektivitas telah divalidasi.

44
 2) Penggunaan pakaian pelindung khusus di area di mana diprosesproduk
yang berisiko tinggi terhadap kontaminasi silang.
3) Verifikasipembersihansetelahsetiapkampanyeproduk
hendaklahdipertimbangkan sebagai alat pendeteksi untuk
mendukungkeefektifan Manajemen Risiko Mutu untuk produk yang
dianggap memberikan risiko lebih tinggi.
4) Tergantung pada risiko kontaminasi, verifikasi
pembersihanpermukaan yang tidak kontak dengan produk dan
pemantauan udaradi dalam area pembuatan dan/atau daerah yang
bersebelahan untukmenunjukkan efektivitas tindakan pengendalian
terhadapkontaminasi udara atau kontaminasi melalui transfer mekanis.
5) Tindakan khusus untuk penanganan limbah, air bilasan
yangterkontaminasi dan pakaian kotor.
6) Pencatatan terhadap tumpahan, kejadian tidak sengaja atau
penyimpangan prosedur.
7) Desain proses pembersihan untuk bangunan-fasilitas dan
peralatansedemikian rupa sehingga proses pembersihan tersebut
tidakmenyebabkan risiko kontaminasi silang.
8) Desain catatan rinci untuk proses pembersihan untuk
pemastianpenyelesaian pembersihan sesuai dengan prosedur yang
disetujui danpenggunaan label status bersih pada peralatan dan area
pembuatan.
9) Penggunaan area pencucian umum secara kampanye.
10) Supervisi perilaku kerja untuk memastikan efektivitas pelatihan dan
kepatuhan dengan prosedur terkait.
11) Tindakanpencegahanterhadapkontaminasisilangdan
efektivitasnya hendaklah dikaji secara berkala sesuai prosedur yang
ditetapkan.
Sistem Penomoran Bets/Lot
Hendaklah tersedia sistem yang menjelaskan secara rinci penomoran
dengan tujuan untuk memastikan bahwa tiap bets/lot produk antara, produk
ruahan atau produk jadi dapat diidentifikasi. Sistem penomoran bets/lot
yang digunakan pada tahap pengolahan dan tahap pengemasan hendaklah
saling berkaitan. Sistem penomoran hendaklah menjamin bahwa nomor

45
tidak digunakan secara berulang. Alokasi nomor bets/lot segera dicatat
dalam suatu buku log. Catatan tersebut mencakup tanggal pemberian
nomor, identitas produk dan ukuran bets/lot yang bersangkutan.
Penimbangan-Penyerahan
Penimbangan atau penghitungan dan penyerahan bahan awal, bahan
pengemas, produk antara dan produk ruahan dianggap sebagai bagian dari
siklus produksi dan memerlukan dokumentasi serta rekonsiliasi yang
lengkap. Pengendalian terhadap pengeluaran bahan dan produk tersebut
untuk produksi, dari gudang, area penyerahan, atau antar bagian produksi,
adalah sangat penting. Cara penanganan, penimbangan, penghitungan dan
penyerahan bahan awal, bahan pengemas, produk antara, dan produk ruahan
hendaklah tercakup dalam prosedur tertulis. Semua pengeluaran bahan awal,
bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan termasuk bahan
tambahan yang telah diserahkan sebelumnya ke produksi, hendaklah
didokumentasikan dengan benar. Hanya bahan awal, bahan pengemas,
produk antara dan produk ruahan yang telah diluluskan oleh Pengawasan
Mutu dan masih belum kedaluwarsa yang boleh diserahkan.
Untuk menghindarkan terjadi kecampurbauran, kontaminasi silang,
kehilangan identitas dan ketidakjelasan, maka hanya bahan awal, produk
antara dan produk ruahan yang terkait dari satu bets saja yang boleh
ditempatkan dalam area penyerahan. Setelah penimbangan, penyerahan dan
penandaan, bahan awal, produk antara dan produk ruahan hendaklah
diangkut dan disimpan dengan cara yang benar sehingga keutuhannya tetap
terjaga sampai saat pengolahan berikutnya. Sebelum penimbangan dan
penyerahan, tiap wadah bahan awal hendaklah diperiksa kebenaran
penandaan, termasuk label pelulusan dari Bagian Pengawasan Mutu.
Kapasitas, ketelitian dan ketepatan alat timbang dan alat ukur yang
dipakai hendaklah sesuai dengan jumlah bahan yang ditimbang atau ditakar.
Untuk tiap penimbangan atau pengukuran hendaklah dilakukan pembuktian
kebenaran identitas dan jumlah bahan yang ditimbang atau diukur oleh dua
orang personel yang independen, dan pembuktian tersebut dicatat. Ruang
timbang dan penyerahan hendaklah dipertahankan kebersihannya.Bahan
awal steril yang akan dipakai untuk produk steril hendaklah ditimbang dan
diserahkan di area steril. Kegiatan penimbangan dan penyerahan hendaklah

46
dilakukan dengan memakai peralatan yang sesuai dan bersih. Bahan awal,
produk antara dan produk ruahan yang diserahkan hendaklah diperiksa
ulang kebenarannya dan ditandatangani oleh supervisor produksi sebelum
dikirim ke area produksi. Sesudah ditimbang atau dihitung, bahan untuk tiap
bets hendaklah disimpan dalam satu kelompok dan diberi penandaan yang
jelas.
Pengembalian
Semua bahan awal, bahan pengemas, produk antara, dan produk ruahan
yang dikembalikan ke gudang penyimpanan hendaklah didokumentasikan
dengan benar dan direkonsiliasi. Semua bahan yang diperlukan untuk proses
produksi tidak boleh dikembalikan ke gudang, kecuali bila tidak memenuhi
spesifikasi yang ditetapkan.
Operasi Pengolahan Produk Antara dan Produk Ruahan
Semua bahan yang dipakai di dalam pengolahan hendaklah diperiksa
sebelum dipakai. Kegiatan pembuatan produk yang berbeda tidak boleh
dilakukan bersamaan atau berurutan di dalam ruang yang sama kecuali tidak
ada risiko terjadinya kecampurbauran atau kontaminasi silang. Kondisi
lingkungan di area pengolahan hendaklah dipantau dan dikendalikan agar
selalu berada pada tingkat yang dipersyaratkan untuk kegiatan pengolahan.
Sebelum kegiatan pengolahan dimulai hendaklah diambil langkah untuk
memastikan area pengolahan dan peralatan bersih dan bebas dari bahan
awal, produk atau dokumen yang tidak diperlukan untuk kegiatan
pengolahan yang akan dilakukan.
Semua peralatan yang akan digunakan harus diperiksa terlebih dahulu
sebelum digunakan. Peralatan hendaknya dinyatakan bersih secara tertulis
sebelum digunakan. Semua kegiatan pengolahan harus mengikuti prosedur
tertulis yang telah ditentukan dan penyimpangan yang terjadi wajib
dipertanggungjawabkan dan dilaporkan. Wadah dan tutup yang dipakai
untuk bahan yang diolah, produk antara dan produk ruahan hendaklah
bersih dan dibuat dari yang tepat sifat dan jenisnya untuk melindungi
produk atau bahan terhadap kontaminasi atau kerusakan.
Semua wadah dan peralatan yang berisi produk antara hendaklah diberi
label dengan benar yang menunjukkan tahap pengolahan. Sebelum label
ditempelkan, semua penandaan terdahulu hendaklah dihilangkan. Semua

47
produk antara dan ruahan hendaklah diberi label dan disimpan dalam
kondisi yang tepat. Proses kritis hendaklah divalidasi semua pengawasan
selama-proses yang dipersyaratkan hendaklah dicatat dengan akurat pada
saat pelaksanaannya. Hasil nyata tiap tahap pengolahan bets hendaklah
dicatat dan diperiksa serta dibandingkan dengan hasil teoritis.
Penyimpangan yang signifikan dari hasil standar hendaklah dicatat dan
diinvestigasi. Batas waktu dan kondisi penyimpanan produk dalam-proses
hendaklah ditetapkan. Untuk sistem kritis yang tergantung pada operasi
komputer hendaklah disiapkan sistem pengganti manakala terjadi kegagalan.
Bahan dan Produk Kering
Untuk mengatasi masalah pengendalian debu dan kontaminasi-silang
yang terjadi pada saat penanganan bahan dan produk kering, perhatian
khusus hendaklah diberikan pada desain, pemeliharaan serta penggunaan
sarana dan peralatan. Apabila layak hendaklah dipakai sistem pembuatan
tertutup atau metode lain yang sesuai. Sistem penghisap udara yang efektif
hendaklah dipasang dengan letak lubang pembuangan sedemikian rupa
untuk menghindarkan kontaminasi terhadap produk atau proses lain. Sistem
penyaringan udara yang efektif atau sistem lain yang sesuai hendaklah
dipasang untuk menahan debu. Pemakaian alat penghisap debu pada
pembuatan tablet dan kapsul sangat dianjurkan.
Perhatian khusus hendaklah diberikan untuk melindungi produk
terhadap kontaminasi serpihan logam atau gelas. Pemakaian peralatan gelas
sedapat mungkin dihindarkan. Ayakan hendaklah diperiksa terhadap
keausan atau kerusakan sebelum dan setelah pemakaian. Hendaklah dijaga
agar tablet atau kapsul tidak ada yang terselip atau tertinggal tanpa
terdeteksi di mesin, alat penghitung atau wadah produk ruahan. a.
Pencampuran dan Granulasi
Mesin pencampur, pengayak dan pengaduk hendaklah dilengkapi dengan
sistem pengendali debu, kecuali digunakan sistem tertutup. Parameter
operasional yang kritis (misal: waktu, kecepatan dan suhu) untuk tiap proses
pencampuran, pengadukan dan pengeringan hendaklah tercantum dalam
dokumen produksi induk, dan dipantau selama proses berlangsung serta
dicatat dalam catatan bets. Kantong filter yang dipasang pada mesin
pengering fluid bed tidak boleh dipakai untuk produk yang berbeda tanpa

48
pencucian lebih dahulu. Untuk produk yang berisiko tinggi atau yang dapat
menimbulkan sensitisasi hendaklah digunakan kantong filter khusus bagi
masing-masing produk.
Udara yang masuk ke dalam alat pengering ini hendaklah disaring.
Hendaklah dilakukan tindakan pengamanan untuk mencegah kontaminasi
silang oleh debu yang keluar dari alat pengering tersebut. Pembuatan dan
penggunaan larutan atau suspensi hendaklah dilaksanakan sedemikian rupa
sehingga risiko kontaminasi atau pertumbuhan mikroba dapat diperkecil. b.
Pencetakan Tablet
Mesin pencetak tablet hendaklah dilengkapi dengan fasilitas pengendali
debu yang efektif dan ditempatkan sedemikian rupa untuk menghindarkan
kecampurbauran antar produk. Tiap mesin hendaklah ditempatkan dalam
ruangan terpisah. Kecuali mesin tersebut digunakan untuk produk yang
sama atau dilengkapi sistem pengendali udara yang tertutup maka dapat
ditempatkan dalam ruangan tanpa pemisah. Untuk mencegah
kecampurbauran perlu dilakukan pengendalian yang memadai baik secara
fisik, prosedural maupun penandaan. Hendaklah selalu tersedia alat timbang
yang akurat dan telah dikalibrasi untuk pemantauan bobot tablet selama-
proses.
Tablet yang diambil dari ruang pencetak tablet untuk keperluan
pengujian atau keperluan lain tidak boleh dikembalikan lagi ke dalam bets
tablet yang bersangkutan. Tablet yang ditolak atau yang disingkirkan
hendaklah ditempatkan dalam wadah yang ditandai dengan jelas mengenai
status dan jumlahnya dicatat pada Catatan Pengolahan Bets. Tiap kali
sebelum dan setelah dipakai, punch and die hendaklah diperiksa keausan
dan kesesuaiannya terhadap spesifikasi. Catatan pemakaian hendaklah
disimpan.
c. Penyalutan
Udara yang dialirkan ke dalam panci penyalut untuk pengeringan, harus
disaring sehingga memiliki mutu yang tepat. Larutan penyalut digunakan
dengan cara yang tepat untuk mengurangi Resiko pertumbuhan mikroba.
Pembuatan dan pemakaian larutan penyalut hendaklah didokumentasikan
d. Pengisian Kapsul Keras
Cangkang kapsul hendaklah diperlakukan sebagai bahan awaldan

49
disimpan dalam kondisi yang baik dimana dapat mencegah kekeringan dan
kerapuhan atau efek lain yang disebabkan oleh kelembaban. Persyaratan
pada pencetakan tablet juga berlaku untuk pengisian kapsul keras. e.
Penandaan Tablet Salut dan Kapsul
Hendaklah diberikan perhatian khusus untuk menghindarkan
kecampurbauran selama proses penandaan tablet salut dan kapsul. Bilamana
dilakukan penandaan pada produk atau bets yang berbeda dalam saat yang
bersamaan hendaklah dilakukan pemisahan yang memadai. Tinta yang
digunakan untuk penandaan hendaklah yang memenuhi persyaratan bahan
makanan. Hendaklah diberikan perhatian khusus untuk menghindarkan
kecampurbauran selama proses pemeriksaan, penyortiran dan pemolesan
kapsul dan tablet salut.
Produk Cair, Krim dan Salep (Non-Steril)
Produk cair, krim dan salep mudah terkena kontaminasi terutama
terhadap mikroba atau kontaminan lain selama proses pembuatan. Oleh
karena itu, tindakan khusus harus diambil untuk mencegah kontaminasi.
Penggunaan sistem tertutup untuk produksi dan transfer sangat dianjurkan,
area produksi di mana produk atau wadah bersih tanpa tutup terpapar ke
lingkungan hendaklah diberi ventilasi yang efektif dengan udara yang
disaring. Untuk melindungi produk terhadap kontaminasi disarankan
memakai sistem tertutup untuk pengolahan dan transfer.
Tangki, wadah, pipa dan pompa yang digunakan hendaklah didesain dan
dipasang sedemikian rupa sehingga memudahkan pembersihan dan bila
perlu disanitasi. Dalam mendesain peralatan hendaklah diperhatikan agar
sesedikit mungkin ada sambungan-mati (dead-legs) atau ceruk di mana
residu dapat terkumpul dan menyebabkan proliferasi mikroba. Penggunaan
peralatan dari kaca hendaklah sedapat mungkin dihindarkan. Baja tahan
karat bermutu tinggi merupakan bahan pilihan untuk bagian peralatan yang
bersentuhan dengan produk. Kualitas kimia dan mikrobiologi air yang
digunakan hendaklah ditetapkan dan selalu dipantau. Perawatan sistem air
hendaklah diperhatikan untuk menghindarkan proliferasi mikroba. Sanitasi
secara kimiawi pada sistem air hendaklah diikuti pembilasan yang
prosedurnya telah divalidasi agar sisa bahan sanitasi dapat dihilangkan
secara efektif.

50
 Mutu bahan yang diterima dalam tangki dari pemasok hendaklah
diperiksa sebelum ditransfer ke dalam tangki penyimpanan. Perhatian
hendaklah diberikan pada transfer bahan melalui pipa untuk memastikan
bahan tersebut ditransfer ke tujuan yang benar. Bahan yang mungkin
melepaskan serat atau kontaminan lain seperti kardus atau palet kayu tidak
boleh dimasukkan ke dalam area di mana produk atau wadah bersih terpapar
ke lingkungan. Apabila jaringan pipa digunakan untuk mengalirkan bahan
awal atau produk ruahan, hendaklah diperhatikan agar sistem tersebut
mudah dibersihkan. Jaringan pipa hendaklah didesain dan dipasang
sedemikian rupa sehingga mudah dibongkar dan dibersihkan.
Akurasi sistem pengukur hendaklah diverifikasi. Tongkat pengukur
hendaklah hanya boleh digunakan untuk bejana tertentu dan telah
dikalibrasi untuk bejana yang bersangkutan. Tongkat pengukur hendaklah
terbuat dari bahan yang tidak bereaksi dan tidak menyerap (misal: bukan
kayu). Perhatian hendaklah diberikan untuk mempertahankan homogenitas
campuran, suspensi dan produk lain selama pengisian. Proses pencampuran
dan pengisian hendaklah divalidasi. Perhatian khusus hendaklah diberikan
pada awal pengisian, sesudah penghentian dan pada akhir proses pengisiann
untuk memastikan produk selalu dalam keadaan homogen. Apabila produk
ruahan tidak langsung dikemas hendaklah dibuat ketetapan mengenai waktu
paling lama produk ruahan boleh disimpan serta kondisi penyimpanannya
dan ketetapan ini hendaklah dipatuhi.
Bahan Pengemas
Seleksi, kualifikasi, persetujuan dan pemeliharaan pemasok bahan
pengemas primer dan bahan cetak hendaklah diperhatikan sama
sepertibahan awal.Perhatian khusus hendaklah diberikan kepada bahan
pengemas cetak.Bahan tersebut hendaklah disimpan di bawah kondisi
keamanan yang memadai dan orang yang tidak berkepentingan dilarang
masuk. Labelpotong dan bahan pengemas cetak lepas lain hendaklah
disimpan dandiangkut dalam wadah tertutup untuk menghindarkan
kecampurbauran. Bahan pengemas hendaklah diserahkan kepada personel
yang berwenang sesuai prosedur tertulis yang disetujui. Tiap penerimaan
atau tiap bets bahan pengemas primer hendaklah diberi nomor yang spesifik
atau penandaan yang menunjukkan identitasnya.

51
 Bahan pengemas hendaklah diserahkan kepada personel yang
berwenangsesuai prosedur tertulis yang disetujui. Tiap penerimaan atau tiap
bets bahan pengemas primer hendaklah diberinomor yang spesifik atau
penandaan yang menunjukkan identitasnya. Bahan pengemas primer, bahan
pengemas cetak atau bahan cetak lainyang tidak berlaku lagi atau obsolet
hendaklah dimusnahkan dan pemusnahannya dicatat. Untuk menghindarkan
kecampurbauran, hanya satu jenis bahanpengemas cetak atau bahan cetak
tertentu saja yang diperbolehkandiletakkan di tempat kodifikasi pada saat
yang sama. Hendaklah adasekat pemisah yang memadai antar tempat
kodifikasi tersebut.
Kegiatan Pengemasan
Pada umumnya, proses pengisian dan penutupan hendaklah segera
disertai dengan pemberian label. Bila tidak, hendaklah diterapkan prosedur
yang tepat untuk memastikan agar tidak terjadi kecampurbauran atau salah
pemberian label. Kegiatan pengemasan berfungsi membagi dan mengemas
produk ruahan menjadi produk jadi. Pengemasan hendaklah dilaksanakan di
bawah pengendalian yang ketat untuk menjaga identitas, keutuhan dan mutu
produk akhir yang dikemas. Bila menyiapkan program untuk kegiatan
pengemasan, hendaklah diberikan perhatian khusus untuk meminimalkan
risiko kontaminasi silang, kecampurbauran atau substitusi. Produk yang
berbeda tidak boleh dikemas berdekatan kecuali ada segregasi fisik atau
sistem lain yang dapat memberikan jaminan yang sama. Hendaklah ada
prosedur tertulis yang menguraikan penerimaan dan identifikasi produk
ruahan dan bahan pengemas, pengawasan untuk menjamin bahwa produk
ruahan dan bahan pengemas cetak dan bukan cetak serta bahan cetak lain
yang akan dipakai adalah benar, pengawasan selama-proses pengemasan
rekonsiliasi terhadap produk ruahan, bahan pengemas cetak dan bahan cetak
lain, serta pemeriksaan hasil akhir pengemasan. Semua kegiatan
pengemasan hendaklah dilaksanakan sesuai dengan instruksi yang diberikan
dan menggunakan bahan pengemas yang tercantum dalam Prosedur
Pengemasan Induk. Rincian pelaksanaan pengemasan hendaklah dicatat
dalam Catatan Pengemasan Bets.
Sebelum kegiatan pengemasan dimulai, hendaklah dilakukan langkah
untuk memastikan bahwa area kerja, jalur pengemasan, mesin pencetakan

52
dan peralatan lain telah bersih serta bebas dari produk lain, bahan, atau
dokumen yang digunakan sebelumnya, jika tidak diperlukan untuk kegiatan
pengemasan yang bersangkutan. Kesiapan jalur pengemasan hendaklah
dilaksanakan sesuai daftar periksa yang tepat. Semua penerimaan produk
ruahan, bahan pengemas dan bahan cetak lain hendaklah diperiksa dan
diverifikasi kebenaran jumlah, identitas, dan kesesuaiannya terhadap
Prosedur Pengemasan Induk.
a. Prakodifikasi Bahan Pengemas
Label, karton dan bahan pengemas dan bahan cetak lain yang
memerlukan prakodifikasi dengan nomor bets/lot, tanggal kedaluwarsa dan
informasi lain sesuai dengan perintah pengemasan hendaklah diawasi
dengan ketat pada tiap tahap proses, sejak diterima dari gudang sampai
menjadi bagian dari produk atau dimusnahkan. Bahan pengemas dan bahan
cetak lain yang sudah dialokasikan untuk prakodifikasi hendaklah disimpan
di dalam wadah yang tertutup rapat dan ditempatkan di area terpisah serta
terjamin keamanannya. Proses prakodifikasi bahan pengemas dan bahan
cetak lain hendaklah dilakukan di area yang terpisah dari kegiatan
pengemasan lain. Khusus untuk proses prakodifikasi secara manual
hendaklah diperhatikan untuk melakukan pemeriksaan kembali dengan
interval yang teratur. Seluruh bahan pengemas dan bahan cetak lain yang
telah diberi prakodifikasi hendaklah diperiksa sebelum ditransfer ke area
pengemasan.
b. Praktik Pengemasan
Risiko kesalahan terjadi dalam pengemasan dapat diperkecil dengan cara
sebagai berikut:
1) Menggunakan label-gulung.
2) Pemberian penandaan bets pada jalur pemasangan label.
3) Dengan menggunaan alat pemindai dan penghitung label elektronis.
4) Label dan bahan cetak lain didesain sedemikian rupa sehingga masing –
masing mempunyai tanda khusus untuk tiap produk yang berbeda.
5) Di samping pemeriksaan secara visual selama pengemasan berlangsung,
hendaklah dilakukan pula pemeriksaan secara independen oleh bagian
pengawasan mutu selama dan pada akhir proses pengemasan.

53
 Perhatian khusus hendaklah diberikan bila memakai label-potong dan
ketika proses prakodifikasi dilakukan di luar jalur pengemasan.Penggunaan
label-gulung lebih disarankan daripada penggunaan labelpotonguntuk
menghindarkan kecampurbauran. Verifikasi daringterhadap semua label
melalui sistem elektronik dapat membantumencegah kecampurbauran,
tetapi pemeriksaan hendaklah dilakukanuntuk memastikan bahwa pembaca
kode elektronik, penghitung label,atau perangkat serupa dapat beroperasi
dengan benar. Jika labelditempelkan secara manual, pengawasan selama-
proses hendaklah dilakukan lebih sering.
Produk-produk yang penampilannya mirip tidak boleh dikemas pada
jaluryang berdampingan kecuali ada pemisahan secara fisik.Pada tiap jalur
pengemasan nama dan nomor bets produk yang sedangdikemas hendaklah
dapat terlihat dengan jelas. Wadah yang dipakai untuk menyimpan produk
ruahan, produk yang barusebagian dikemas, atau subbets hendaklah diberi
label atau penandaanyang menunjukkan identitas, jumlah, nomor bets dan
status produk tersebut. Wadah yang akan diisi hendaklah diserahkan ke jalur
atau tempatpengemasan dalam keadaan bersih. Perhatian hendaklah
diberikanuntuk menghindarkan dan menghilangkan kontaminan seperti
pecahan kaca dan partikel logam. Semua personel bagian pengemasan
hendaklah memperoleh pelatihanagar memahami persyaratan pengawasan
selama-proses dan melaporkantiap penyimpangan yang ditemukan pada saat
mereka menjalankantanggung jawab spesifik tersebut.
Area pengemasan hendaklah dibersihkan secara teratur dan seringselama
jam kerja dan tiap kali terjadi tumpahan bahan. Personelkebersihan
hendaklah diberi pelatihan untuk tidak melakukan praktikyang dapat
menyebabkan kecampurbauran atau kontaminasi silang.Bila ditemukan
bahan pengemas cetak pada saat pembersihan hendaklahdiberikan kepada
supervisor, yang selanjutnya ditempatkan di dalamwadah yang disediakan
untuk keperluan rekonsiliasi dan kemudiandimusnahkan pada akhir proses
pengemasan.Kemasan akhir dan kemasan setengah-jadi yang ditemukan di
luar jalur pengemasan hendaklah diserahkan kepada supervisor dan tidak
boleh langsung dikembalikan ke jalur pengemasan. Bila setelah diperiksa
oleh supervisor ternyata identitas produk tersebut sama dengan bets yang
sedang dikemas dan keadaannya baik, maka supervisor dapat

54
mengembalikannya ke jalur pengemasan yang sedang berjalan. Kalau tidak,
maka produk tersebut hendaklah dimusnahkan dan jumlahnya dicatat.
Produk yang telah diisikan ke dalam wadah akhir tetapi belum diberi
label hendaklah dipisahkan dan diberi penandaan untuk menghindarkan
kecampurbauran. Bagian peralatan pengemas yang biasanya tidak
bersentuhan dengan produk ruahan tapi dapat menjadi tempat debu,
serpihan, bahan pengemas ataupun produk yang kemudian dapat jatuh ke
dalam produk atau dapat menjadi kontaminan atau dapat menjadi penyebab
kecampurbauran produk yang sedang dikemas, hendaklah dibersihkan
dengan cermat. Hendaklah diambil tindakan untuk mengendalikan
penyebaran debu selama proses pengemasan khususnya produk kering. Area
pengemasan yang terpisah diperlukan untuk produk tertentu misalnya obat
yang berdosis rendah dan berpotensi tinggi atau produk toksik dan bahan
yang dapat menimbulkan sensitisasi. Udara bertekanan tidak boleh
digunakanuntuk membersihkan peralatan di area kegiatan pengemasan di
manakontaminasi-silang dapat terjadi.
Pemakaian sikat hendaklah dibatasi karena dapat menimbulkan bahaya
kontaminasi dari bulu sikat dan/atau partikel yang menempel pada sikat.
Personel hendaklah diingatkan untuk tidak menaruh bahan pengemas atau
produk di dalam saku mereka. Bahan tersebut hendaklah dibawa dengan
tangan atau di dalam wadah yang tertutup dan diberi tanda yang jelas.
Bahan yang diperlukan dalam proses pengemasan seperti pelumas,perekat,
tinta, cairan pembersih, dan sebagainya, hendaklah disimpan didalam wadah
yang jelas tampak berbeda dengan wadah yang dipakai untuk pengemasan
produk dan hendaklah diberi penandaan yang jelasdan mencolok sesuai
dengan isinya.
Alat pemindai kode elektronik, alat penghitung dan peralatan lain yang
serupa, hendaklah diperiksa untuk memastikan alat-alat tersebut bekerja
dengan benar. Informasi tercetak dan dalam bentuk huruf timbul pada bahan
pengemas hendaklah terlihat jelas, tidak memudar dan tidak mudah
terhapus. Pengawasan pada jalur pengemasan selama proses pengemasan
hendaklah meliputi paling sedikit hal-hal sebagai berikut:
1) tampilan kemasan secara umum.
2) apakah kemasan sudah lengkap.

55
3) apakah produk dan bahan pengemas yang dipakai sudah benar.
4) apakah prakodifikasi sudah benar.
5) apakah monitor pada jalur sudah berfungsi \
Sampel yang sudah diambil dari jalur pengemasan tidak
bolehdikembalikan. Produk yang telah mengalami kejadian tak normal
hendaklah khusus diperiksa, diinvestigasi dan disetujui terlebih dahulu oleh
personel yang diberi wewenang sebelum dimasukkan ke dalam proses
pengemasan. Hendaklah dibuat catatan rinci dari aktivitas tersebut. Bila
selama rekonsiliasi ditemukan perbedaan yang signifikan atau tidak normal
antara jumlah produk ruahan dan bahan pengemas cetak dibandingkan
terhadap jumlah unit yang diproduksi, maka sebelum diluluskan hendaklah
dilakukan investigasi dan pertanggungjawaban secara memuaskan terlebih
dahulu. Setelah proses pengemasan selesai, bahan pengemas yang tidak
terpakai tetapi telah diberi prakodifikasi hendaklah dimusnahkan dan
pemusnahan tersebut dicatat. Bila bahan cetakan belum diberi
prakodifikasi akan dikembalikan ke stok gudang, hendaklah mengikuti
prosedur
terdokumentasi.
c. Penyelesaian Kegiatan Pengemasan
Pada penyelesaian kegiatan pengemasan, hendaklah kemasan terakhir
diperiksa dengan cermat untuk memastikan bahwa kemasan produk tersebut
sepenuhnya sesuai dengan Prosedur Pengemasan Induk. Hanya produk yang
berasal dari satu bets dari satu kegiatan pengemasan saja yang boleh
ditempatkan pada satu palet. Bila ada karton yang tidak penuh maka jumlah
kemasan hendaklah dituliskan pada karton tersebut. Setelah proses
rekonsiliasi pengemasan, kelebihan bahan pengemas dan produk ruahan
yang akan disingkirkan hendaklah diawasi dengan ketatagar hanya bahan
dan produk yang dinyatakan memenuhi syarat sajayang dapat dikembalikan
ke gudang untuk dimanfaatkan lagi. Bahan dan produk tersebut hendaklah
diberi penandaan yang jelas.
Supervisor hendaklah mengawasi penghitungan dan pemusnahan bahan
pengemas dan produk ruahan yang tidak dapat lagi dikembalikan kegudang.
Semua sisa bahan pengemas yang sudah diberi penandaan tapi tidak terpakai
hendaklah dihitung dan dimusnahkan. Jumlah yang dimusnahkan hendaklah

56
dicatat pada Catatan Pengemasan Bets. Supervisor dan mencatat jumlah
pemakaian netosemua bahan pengemas dan produk ruahan. Tiap
penyimpangan hasil yang tidak dapat dijelaskan atau tiap kegagalan untuk
memenuhi spesifikasi hendaklah diselidiki secara teliti dengan
mempertimbangkan bets atau produk lain yang mungkin juga terpengaruh.
Setelah rekonsiliasi disetujui, produk jadi hendaklah ditempatkan di area
karantina produk jadi sambil menunggu pelulusan dari kepala bagian
Manajemen Mutu (Pemastian Mutu).
Pengawasan Selama-Proses
Untuk memastikan keseragaman bets dan keutuhan obat, prosedur
tertulis yang menjelaskan pengambilan sampel, pengujian atau pemeriksaan
yang harus dilakukan selama proses dari tiap bets produk hendaklah
dilaksanakan sesuai dengan metode yang telah disetujui oleh kepala bagian
Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) dan hasilnya dicatat. Pengawasan
tersebut dimaksudkan untuk memantau hasil dan memvalidasi kinerja dari
proses produksi yang mungkin menjadi penyebab variasi karakteristik
produk dalam-proses. Prosedur tertulis untuk pengawasan selama-proses
hendaklah dipatuhi. Prosedur tersebut hendaklah menjelaskan titik
pengambilan sampel, frekuensi pengambilan sampel, jumlah sampel yang
diambil, spesifikasi yang harus diperiksa dan batas penerimaan untuk tiap
spesifikasi. Di samping itu, pengawasan selama-proses hendaklah
mencakup, tapitidak terbatas pada prosedur umum sebagai berikut:
1) Semua parameter produk, volume atau jumlah isi produk hendaklah
diperiksa pada saat awal dan selama proses pengolahan atau pengemasan.
2) Kemasan akhir hendaklah diperiksa selama proses pengemasan dengan
selang waktu yang teratur untuk memastikan kesesuaiannya dengan
spesifikasi dan memastikan semua komponen sesuai dengan yang
ditetapkan dalam Prosedur Pengemasan Induk.
Selama proses pengolahan dan pengemasan bets hendaklah diambil
sampel pada awal, tengah dan akhir proses oleh personel yang ditunjuk.
Hasil pengujian/pemeriksaan selama-proses hendaklah dicatat, dandokumen
tersebut hendaklah menjadi bagian dari Catatan Bets. Spesifikasi
pengawasan selama-proses hendaklah konsisten denganspesifikasi produk.
Spesifikasi tersebut hendaklah berasal dari hasil rata - rataproses

57
sebelumnya yang diterima dan bila mungkin dari hasilestimasi variasi
proses dan ditentukan dengan menggunakan metode statistis yang cocok
bila ada.
Bahan Dan Produk Yang Ditolak, Dipulihkan Dan Dikembalikan
Bahan dan produk yang ditolak hendaklah diberi penandaan yang jelas
dan disimpan terpisah di “area terlarang” (restricted area). Bahan atau
produk tersebut hendaklah dikembalikan kepada pemasoknya atau, bila
dianggap perlu, diolah ulang atau dimusnahkan. Langkah apa pun yang
diambil hendaklah lebih dulu disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu
(Pemastian Mutu) dan dicatat.Pengolahan ulang produk yang ditolak
hendaklah merupakan suatukekecualian. Hal ini hanya diperbolehkan jika
mutu produk akhirnya tidak terpengaruh, bila spesifikasinya dipenuhi dan
prosesnya dikerjakan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan dan
disetujui setelah dilakukan evaluasi terhadap risiko yang mungkin timbul.
Catatan pengolahan ulang hendaklah disimpan.
Pemulihan semua atau sebagian dari bets sebelumnya, yang memenuhi
persyaratan mutu, dengan cara penggabungan ke dalam bets lain dari
produk yang sama pada suatu tahap pembuatan obat, hendaklah diotorisasi
sebelumnya. Pemulihan ini hendaklah dilakukan sesuai dengan prosedur
yang telah ditetapkan setelah dilakukan evaluasi terhadap risiko yang
mungkin terjadi, termasuk kemungkinan pengaruh terhadap masa edar
produk. Pemulihan ini hendaklah dicatat.Kebutuhan pengujian tambahan
hendaklah dipertimbangkan oleh kepala Pengawasan Mutu terhadap produk
hasil pengolahan ulang atau bets yang mendapat penambahan dari produk
pulihan.Bets yang mengandung produk pulihan hanya boleh diluluskan
setelah semua bets asal produk pulihan yang bersangkutan telah dinilai dan
dinyatakan memenuhi spesifikasi yang ditetapkan. a. Produk Kembalian
Produk yang dikembalikan dari peredaran dan telah lepas dari
pengawasan industri farmasi hendaklah dimusnahkan. Produk tersebut dapat
dijual lagi, diberi label kembali atau dipulihkan ke bets berikut hanya bila
tanpa keraguan mutunya masih memuaskan setelah dilakukan evaluasi
secara kritis oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) sesuai
prosedur tertulis. Evaluasi tersebut meliputi pertimbangan sifat produk,
kondisi penyimpanan khusus yang diperlukan, kondisi dan riwayat produk

58
serta lama produk dalam peredaran. Bilamana ada keraguan terhadap mutu,
produk tidak boleh dipertimbangkan untuk didistribusikan atau dipakai lagi,
walaupun pemrosesan ulang secara kimia untuk memperoleh kembali bahan
aktif dimungkinkan. Tiap tindakan yang diambil hendaklah dicatat dengan
baik.
Industri farmasi hendaklah menyiapkan prosedur untuk penahanan,
penyelidikan dan pengujian produk kembalian serta pengambilan keputusan
apakah produk kembalian dapat diproses ulang atau harus dimusnahkan
setelah dilakukan evaluasi secara kritis. Berdasarkan hasil evaluasi, produk
kembalian dapat dikategorikan sebagai berikut:
1) Produk kembalian yang masih memenuhi spesifikasi dan karena itu dapat
dikembalikan ke dalam persediaan.
2) Produk kembalian yang dapat diproses ulang.
3) Produk kembalian yang tidak memenuhi spesifikasi dan tidak dapat
diproses ulang.
1) Identifikasi dan catatan mutu produk kembalian.
2) Penyimpanan produk kembalian dalam karantina.
3) Penyelidikan, pengujian dan analisis produk kembalian oleh bagian
Pengawasan Mutu.
4) Evaluasi yang kritis sebelum manajemen mengambil keputusanapakah
produk dapat diproses ulang atau tidak.
5) Pengujian tambahan terhadap persyaratan dari produk hasil pengolahan
ulang.
Produk kembalian yang tidak dapat diolah ulang hendaklah
dimusnahkan. Prosedur pemusnahan bahan atau pemusnahan produk yang
ditolak hendaklah disiapkan. Prosedur ini hendaklah mencakup tindakan
pencegahan terhadap kontaminasi lingkungan dan penyalahgunaan bahan
atau produk oleh orang yang tidak mempunyai wewenang. b. Dokumentasi

Penanganan produk kembalian dan tindak lanjutnya hendaklah

didokumentasikan dan dilaporkan. Bila produk harus dimusnahkan,
dokumentasi hendaklah mencakup berita acara pemusnahan yang diberi
tanggal dan ditandatangani oleh personel yang melaksanakan dan personel
yang menyaksikan pemusnahan.

59
Karantina Dan Penyerahan Produk Jadi
Karantina produk jadi merupakan tahap akhir pengendalian sebelum
penyerahan ke gudang dan siap untuk didistribusikan. Sebelum diluluskan
untuk diserahkan ke gudang, pengawasan yang ketat hendaklah
dilaksanakan untuk memastikan produk dan catatan pengemasan bets
memenuhi semua spesifikasi yang ditentukan. Prosedur tertulis hendaklah
mencantumkan cara transfer produk jadi kearea karantina, cara
penyimpanan sambil menunggu pelulusan, persyaratan yang diperlukan
untuk memperoleh pelulusan, dan caratransfer selanjutnya ke gudang
produk jadi. Selama menunggu pelulusan dari bagian Manajemen Mutu
(Pemastian Mutu), seluruh bets/lot yang sudah dikemas hendaklah ditahan
dalam status karantina. Kecuali sampel untuk pengawasan mutu, tidak boleh
ada produk yang diambil dari suatu bets/lot selama produk tersebut masih
ditahan di area karantina.
Area karantina hendaklah merupakan area terbatas hanya bagi personel
yang benar-benar diperlukan untuk bekerja atau diberi wewenang untuk
masuk ke area tersebut. Produk jadi yang memerlukan kondisi penyimpanan
khusus hendaklah diberi penandaan tepat yang menyatakan kondisi
penyimpanan yang diperlukan, dan produk tersebut hendaklah disimpan di
area karantina di bawah kondisi yang sesuai. Pelulusan akhir produk
hendaklah didahului dengan penyelesaian yang memuaskan dari paling
tidak hal sebagai berikut:
1) Produk memenuhi persyaratan mutu dalam semua spesifikasi pengolahan
dan pengemasan.
2) Sampel pertinggal dari kemasan yang dipasarkan dalam jumlah
yangmencukupi untuk pengujian di masa mendatang.
3) Pengemasan dan penandaan memenuhi semua persyaratan sesuai hasil
pemeriksaan oleh bagian pengawasan mutu.
4) Rekonsiliasi bahan pengemas cetak dan bahan cetak dapat diterima.
5) produk jadi yang diterima di area karantina sesuai dengan jumlahyang
tertera pada dokumen penyerahan barang.
Setelah pelulusan suatu bets/lot oleh bagian Manajemen Mutu
(Pemastian Mutu), produk tersebut hendaklah disimpan sebagai stok
yangdapat digunakan sesuai ketentuan yang telah ditetapkan oleh industry

60
farmasi. Untuk sistem manual, produk dapat dipindahkan dari areakarantina
ke gudang produk jadi.Sewaktu menerima produk jadi, personel gudang
hendaklah mencatatpemasukan bets tersebut ke dalam kartu stok yang
bersangkutan.
Catatan Pengendalian Pengiriman Obat
Sistem distribusi hendaklah didesain sedemikian rupa untuk memastikan
produk yang pertama masuk didistribusikan lebih dahulu.Sistem distribusi
hendaklah menghasilkan catatan sedemikian rupa sehingga distribusi tiap
bets/lot obat dapat segera diketahui untuk mempermudah penyelidikan atau
penarikan jika diperlukan. Prosedur tertulis mengenai distribusi obat
hendaklah dibuat dan dipatuhi. Penyimpanan terhadap konsep first-in first-
out (FIFO) atau first-expire first-out (FEFO) hendaklah hanya
diperbolehkan untuk jangka waktu yang pendek dan hanya atas persetujuan
manajemen yang bertanggung jawab.
Penyimpanan Bahan Awal, Bahan Pengemas, Produk Antara, Produk
Ruahan Dan Produk Jadi
Semua bahan dan produk hendaklah disimpan secara rapi dan teratur
untuk mencegah risiko kecampurbauran atau kontaminasi sertamemudahkan
pemeriksaan dan pemeliharaan.Semua bahan dan produk hendaklah
disimpan secara rapi dan teraturuntuk mencegah risiko kecampurbauran
atau kontaminasi sertamemudahkan pemeriksaan dan sekelilingnya. Bahan
dan produk hendaklah disimpan dengan kondisi lingkungan yang sesuai.
Penyimpanan yang memerlukan kondisi khusus hendaklah disediakan.
Kondisi penyimpanan obat dan bahan hendaklah sesuai dengan yangtertera
pada penandaan berdasarkan hasil uji stabilitas. Data pemantauan suhu
hendaklah tersedia untuk dievaluasi. Alat yang dipakai untuk pemantauan
hendaklah diperiksa pada selang waktu yangtelah ditentukan dan hasil
pemeriksaan hendaklah dicatat dan disimpan.Semua catatan pemantauan
hendaklah disimpan untuk jangka waktupaling tidak sama dengan umur
bahan atau produk yang bersangkutanditambah 1 tahun, atau sesuai dengan
peraturan pemerintah. Pemetaansuhu hendaklah dapat menunjukkan suhu
sesuai batas spesifikasi disemua area fasilitas penyimpanan. Disarankan
agar alat pemantau suhudiletakkan di area yang paling sering menunjukkan
fluktuasi suhu.

61
 Penyimpanan di luar gedung diperbolehkan untuk bahan yang dikemas
dalam wadah yang kedap (misalnya drum logam) dan mutunya
tidakterpengaruh oleh suhu atau kondisi lain. Kegiatan pergudangan
hendaklah terpisah dari kegiatan lain.Semua penyerahan ke area
penyimpanan, termasuk kembalian,hendaklah didokumentasikan dengan
baik. Tiap bets bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk
ruahandan produk jadi yang disimpan di area gudang hendaklah
mempunyaikartu stok. Kartu stok tersebut hendaklah secara berkala
direkonsiliasidan bila ditemukan perbedaan hendaklah dicatat dan
dijustifikasi bilajumlah yang disetujui untuk pemakaian pada saat
penerimaan atau pengiriman. Hal ini hendaklah didokumentasikan dengan
penjelasan tertulis.
a. Penyimpanan Bahan Awal dan Bahan Pengemas
Pemisahan secara fisik atau cara lain yang tervalidasi (misalnya cara
elektronis) hendaklah disediakan untuk penyimpanan bahan atau produk
yang ditolak, kedaluwarsa, ditarik dari peredaran atau kembalian. Bahan
atau produk, dan area penyimpanan tersebut hendaklah diberi identitas yang
tepat. Semua bahan awal dan bahan pengemas yang diserahkan ke area
penyimpanan hendaklah diperiksa kebenaran identitas, kondisi wadah dan
tanda pelulusan oleh bagian Pengawasan Mutu. Bila identitas atau kondisi
wadah bahan awal atau bahan pengemas diragukan atau tidak sesuai dengan
persyaratan identitas ataukondisinya, wadah tersebut hendaklah dikirim ke
area karantina. Selanjutnya pihak Pengawasan Mutu hendaklah menentukan
status bahan tersebut.
Bahan awal dan bahan pengemas yang ditolak tidak boleh disimpan
bersama-sama dengan bahan yang sudah diluluskan, tapi dalam area khusus
yang diperuntukkan bagi bahan yang ditolak. Bahan cetak hendaklah
disimpan di “area penyimpanan terbatas”(restricted storage area) dan
penyerahan di bawah supervisi yang ketat. Stok tertua bahan awal dan
bahan pengemas dan yang mempunyai tanggal kedaluwarsa paling dekat
hendaklah digunakan terlebih dahulu (prinsip FIFO dan FEFO). Bahan awal
dan bahan pengemas hendaklah diuji ulang terhadap identitas, kekuatan,
mutu dan kemurnian, sesuai kebutuhan, misal:setelah disimpan lama, atau

62
 terpapar ke udara, panas atau kondisi lainyang mungkin berdampak buruk
terhadap mutu.
b. Penyimpanan Produk Antara, Produk Ruahan dan Produk jadi
Produk antara dan produk ruahan hendaklah disimpan di bawah kondisi
yang tepat.Tiap penerimaan hendaklah diperiksa untuk memastikan bahwa
bahanyang diterima sesuai dengan dokumen pengiriman. Tiap wadah
produk antara, produk ruahan dan produk jadi yangdiserahkan ke area
penyimpanan hendaklah diperiksa kesesuaian identitas dan kondisi wadah.
Bila identitas atau kondisi wadah produk antara, produk ruahan danproduk
jadi diragukan atau tidak sesuai dengan persyaratan identitasatau
kondisinya, wadah tersebut hendaklah dikirim ke area karantina.Selanjutnya
pihak Pengawasan Mutu hendaklah menentukan status produk tersebut.
Keterbatasan Pasokan Produk Akibat Kendala Proses Pembuatan
Industri farmasi atau pemilik Izin Edar hendaklah melapor kepada
otoritas terkait dalam waktu yang tepat, setiap kendala dalam
kegiatanpembuatan yang dapat mengakibatkan keterbatasan/ketergangguan
pasokan. Otoritas terkait yang dimaksud adalah Kementerian Kesehatandan
BPOM.
6. Cara Penyimpanan dan Pengiriman Obat yang Baik
Penyimpanan dan pengiriman adalah bagian yang penting dalam
kegiatan dan manajemen rantai pemasokan obat yang terintegrasi. Dokumen
ini menetapkan langkah-langkah yang tepat untuk membantu pemenuhan
tanggung jawab bagi semua yang terlibat dalam kegiatan pengiriman dan
penyimpanan produk. Dokumen ini memberikan pedoman bagi
penyimpanan dan pengiriman produk jadi dari Industri Farmasi ke
distributor. Jika gudang industri farmasi bertindak juga sebagai pusat
distribusi produk ke fasilitas distribusi, fasilitas pelayanan kefarmasian dan
fasilitas pelayanan kesehatan, hendaklah industri farmasi juga menerapkan
dan memenuhi pedoman Cara Distribusi Obat yang Baik (CDOB).
Mutu obat dapat dipengaruhi oleh kekurangan pengendalian yang
diperlukan terhadap kegiatan selama proses penyimpanan dan pengiriman.
Lebih lanjut, belum ditekankan keperluan akan pembuatan, pengembangan
dan pemeliharaan prosedur penyimpanan dan pengiriman obat, serta
pengendalian kegiatan proses distribusi. Tujuan pedoman ini adalah untuk

63
membantu dalam menjamin mutu dan integritas obat selama proses
penyimpanan dan pengiriman obat.Untuk menjaga mutu awal obat, semua
kegiatan dalam penyimpanan dan pengirimannya hendaklah dilaksanakan
sesuai prinsip CPOB dan CDOB.
Personalia
Semua personel yang terlibat dalam kegiatan penyimpanan dan
pengiriman hendaklah dilatih dalam semua persyaratan dalam Aneks ini dan
hendaklah mampu memenuhi persyaratan tersebut. Personel kunci yang
terlibat dalam penyimpanan dan pengiriman obat hendaklah memiliki
kemampuan dan pengalaman yang sesuai dengan tanggung jawab mereka
untuk memastikan bahwa obat disimpan dan dikirimkan dengan tepat.
Prosedur dan kondisi kerja bagi karyawan, termasuk karyawan kontrak dan
karyawan temporer, serta personel lain yang mempunyai akses pada obat
harus dirancang dan dijaga untuk membantu meminimalkan kemungkinan
produk jatuh ke pihak yang berwenang. Kode praktik dan prosedur disiplin
hendaklah diterapkan untuk mencegah dan menangani situasi di mana
personel yang terlibat dalam penyimpanan dan pengiriman obat diduga atau
terbukti terlibat didalam penyalahgunaan dan/atau pencurian.
Organisasi dan Manajemen
Bagian gudang hendaklah termasuk dalam struktur organisasi industry
farmasi. Tanggung jawab, kewenangan dan hubungan timbal-balik semua
personel hendaklah ditunjukkan dengan jelas. Tiap personel tidak boleh
dibebani tanggung jawab yang berlebihan untuk menghindarkan risiko
terhadap mutu produk.Hendaklah tersedia aturan untuk memastikan bahwa
manajemen dan personel tidak mempunyai konflik kepentingan dalam aspek
komersial, politik, keuangan dan tekanan lain yang dapat memengaruhi
mutu pelayanan yang diberikan. Tanggung jawab dan kewenangan tiap
personel hendaklah didefinisikan secara jelas dalam uraian tugas tertulis dan
dipahami oleh personel terkait. Hendaklah tersedia prosedur keselamatan
yang berkaitan dengan semua aspek yang relevan, misal, keamanan personel
dan sarana, perlindungan lingkungan dan integritas produk.

64
Manajemen Mutu
Jika dilakukan transaksi secara elektronis, hendaklah tersedia sistem
yang memadai dan prosedur yang jelas untuk menjamin ketertelusuran dan
kepastian mutu obat. Hendaklah tersedia prosedur pelulusan obat yang
disetujui untuk memastikan bahwa obat dijual dan didistribusikan hanya
kepada distributor dan/atau sarana yang berwenang. Hendaklah dibuat
prosedur dan catatan tertulis untuk memastikan ketertelusuran distribusi
produk. Prosedur tetap harus tersedia untuk semua pekerjaan administratif
dan teknis yang dilakukan.
Bangunan-Fasilitas Penyimpanan
a. Area Penyimpanan
Obat hendaklah ditangani dan disimpan dengan cara yang sesuai untuk
mencegah kontaminasi, kecampurbauran dan kontaminasi silang. Area
penyimpanan hendaklah diberikan pencahayaan yang memadai sehingga
semua kegiatan dapat dilakukan secara akurat dan aman. b. Rotasi dan
Pengendalian Stok
Hendaklah dilakukan rekonsiliasi stok secara berkala dengan
membandingkan jumlah persediaan (stok) sebenarnya dengan yang tercatat.
Semua perbedaan stok yang signifikan hendaklah diinvestigasi untuk
memastikan bahwa tidak ada kecampur-bauran karena kelalaian, kesalahan
pengeluaran dan/atau penyalahgunaan obat.
Penerimaan
Hendaklah dilakukan pemeriksaan jumlah produk pada saat penerimaan
untuk memastikan jumlah yang diterima sesuai dengan jumlah yang
tercantum dalam catatan penyerahan dari produksi. Obat yang
membutuhkan penyimpanan khusus (misal: narkotik, psikotropik, prekursor
dan produk dengan suhu penyimpanan tertentu) hendaklah segera
diidentifikasi dan segera ditempatkan sesuai prosedur tertulis
Kondisi Penyimpanan Dan Transportasi
a. Pemantauan Kondisi Penyimpanan dan Transportasi
Industri farmasi hendaklah menginformasikan semua kondisi
penyimpanan dan pengangkutan yang sesuai kepada pihak yang
bertanggung jawab atas transportasi obat. Perusahaan yang mengangkut
harus menjamin kepatuhan terhadap ketentuan ini. Obat hendaklah disimpan

65
dan diangkut dengan memenuhi prosedur sedemikian hingga kondisi suhu
dan kelembaban relatif yang tepat dipertahankan, misal menggunakan cold
chain untuk produk yang tidak tahan panas. Penyimpanan dan pengangkutan
produk yang tidak tahan panas dapat mengacu pada dokumen WHO Model
Guidance for the Storage and Transport of Time and Temperature–Sensitive
Pharmaceutical Products atau pedoman internasional lain yang setara. b.
Kendaraan dan Perlengkapan
Kendaraan dan perlengkapan yang digunakan untuk mengangkut,
menyimpan atau menangani obat hendaklah sesuai dengan penggunaannya
dan diperlengkapi dengan tepat untuk mencegah pemaparan produk
terhadap kondisi yang dapat memengaruhi stabilitas produk dan keutuhan
kemasan, serta mencegah semua jenis kontaminasi. Rancangan dan
penggunaan kendaraan dan perlengkapan harus bertujuan untuk
meminimalkan risiko kesalahan dan memungkinkan pembersihan dan/atau
pemeliharaan yang efektif untuk menghindarkan kontaminasi, penumpukan
debu atau kotoran dan/atau efek merugikan terhadap obat yang
didistribusikan. Alat untuk memantau kondisi di dalam kendaraan dan
wadah pengiriman, misal suhu dan kelembaban, hendaklah dikalibrasi.
Kendaraan dan wadah pengiriman hendaklah mempunyai kapasitas yang
memadai untuk penempatan secara teratur berbagai kategori obat selama
transportasi. Hendaklah tersedia tindakan pengamanan untuk mencegah
pihak yang tidak berwenang masuk dan/atau merusak kendaraan dan/atau
perlengkapan, serta mencegah pencurian atau penggelapan.
c. Wadah Pengiriman dan Pelabelan
Seluruh obat hendaklah disimpan dan dikirimkan dalam wadah
pengiriman yang tidak mengakibatkan efek merugikan terhadap mutu
produk, dan memberikan perlindungan yang memadai terhadap pengaruh
eksternal, termasuk kontaminasi. Label wadah pengiriman tidak perlu
mencantumkan deskripsi lengkap mengenai identitas isinya (untuk
menghalangi pencurian), namunhendaklah tetap mencantumkan informasi
yang memadai mengenai kondisi penanganan dan penyimpanan serta
tindakan yang diperlukan untuk menjamin penanganan yang tepat. Jika
pengiriman obat di luar pengendalian sistem manajemen industri farmasi,
hendaklah diberi label yang mencantumkan nama dan alamat industri

66
 farmasi, kondisi transportasi khusus dan ketentuan lain yang dipersyaratkan
termasuk simbol-simbol keamanan. Hendaklah tersedia prosedur tertulis
untuk penanganan wadah pengiriman yang rusak dan/atau pecah. Perhatian
khusus hendaklah diberikan terhadap wadah penyimpanan yang berisi
produk yang mempunyai potensi bahaya. d. Pengiriman
Pengiriman dan transportasi obat hendaklah dimulai hanya setelah
menerima pesanan resmi atau rencana penggantian produk yang resmi dan
didokumentasikan. Hendaklah dibuat catatan pengiriman obat dan minimal
meliputi informasi. Catatan pengiriman hendaklah berisi informasi yang
cukup untuk menjamin ketertelusuran dan mempermudah penarikan obat
jika diperlukan. Cara transportasi, termasuk kendaraan yang digunakan,
hendaklah dipilih dengan hati-hati, dengan mempertimbangkan semua
kondisi, termasuk iklim dan variasi cuaca. Hendaklah dilakukan validasi
pengiriman untuk membuktikan bahwa seluruh kondisi penyimpanan
terpenuhi pada seluruh rantai distribusi. Obat tidak boleh dipasok setelah
tanggal kedaluwarsa, atau mendekati tanggal kedaluwarsa. g.Transportasi
dan produk transit, apabila gudang industri farmasi bertindak juga sebagai
pusat pengiriman kepada pelanggan, maka industri farmasi hendaklah juga
memenuhi ketentuan CDOB.
7. Pengawasan Mutu
Pengawasan Mutu merupakan bagian yang esensial dari cara pembuatan
obat yang baik, untuk memberikan kepastian bahwa produk secara konsisten
mempunyai mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Pengawasan
Mutu mencakup pengambilan sampel, spesifikasi, pengujian serta termasuk
pengaturan, dokumentasi dan prosedur pelulusan yang memastikan bahwa
semua pengujian yang relevan telah dilakukan, dan bahan tidak diluluskan
untuk dipakai atau produk diluluskan untuk dijual, sampai mutunya telah
dibuktikan memenuhi persyaratan.
Tiap pemegang izin poduksi harus mempunyai bagian pengawasan mutu.
Bagian ini harus terpisah dari bagian lain serta berada di bawah tanggung
jawab dan wewenang personil yang memiliki kualifikasi dan pengalaman
yang sesuai. Selain itu, sarana yang memadai haruslah tersedia untuk
memastikan bahwa segala kegiatan pengawasan mutu dilaksanakan dengan
efektif. Pengawasan Mutu hendaklah mencakup semua kegiatan analisa

67
yang dilakukan di laboratorium, termasuk pengambilan sampel serta
pemeriksaan dan pengujian bahan awal, produk antara, produk ruahan, dan
produk jadi.
Pengambilan Sampel
Kegiatan pengambilan sampel hendaklah dilaksanakan dan dicatat sesuai
dengan prosedur tertulis yang telah disetujui yang menguraikan:
a. Metode pengambilan sampel.
b. Peralatan yang digunakan.
c. Jumlah sampel yang harus diambil.
d. Instruksi untuk semua pembagian sampel yang diperlukan.
e. Tipe dan kondisi wadah sampel yang digunakan.
f. Penandaan wadah yang disampling.
g. Semua tindakan khusus yang harus diperhatikan, terutama yang berkaitan
dengan pengambilan sampel bahan steril atau berbahaya.
h. Kondisi penyimpanan.
i. Prosedur pembersihan dan penyimpanan alat pengambil sampel.
Sampel hendaklah mewakili bets bahan atau produk yang sampelnya
diambil. Sampel lain dapat diambil untuk memantau bagian proses
berkondisi terkritis (misal, awal atau akhir suatu proses). Rencana
pengambilan sampel hendaklah dijustifikasi dengan benar dan berdasarkan
pendekatan manajemen risiko. Protokol untuk program stabilitas pasca
pemasaran dapat berbeda dari protokol untuk studi stabilitas jangka panjang
awal yang diajukan dalam dokumen Izin Edar, apabila hal ini dijustifikasi
dan didokumentasi dalam protokol (misal, frekuensi pengujian).
Prinsip desain bracketing dan matrixing dapat diterapkan jika
dijustifikasi dalam protokol secara ilmiah. Dalam situasi tertentu, bets-bets
tambahan hendaklah dicakup dalam program stabilitas pasca pemasaran.
Misal, suatu studi stabilitas pasca pemasaran hendaklah dilaksanakan pada
tiap perubahan yang signifikan atau penyimpangan yang signifikan terhadap
proses atau kemasan. Semua bets hasil kegiatan pengerjaan ulang,
pengolahan ulang atau pemulihan hendaklah juga dipertimbangkan untuk
dicakup. Hasil studi stabilitas pascapemasaran hendaklah dapat diakses oleh
personel kunci dan, terutama, personel yang berwenang. Apabila studi
stabilitas on-going diselenggarakan pada lokasi di luar lokasi pembuatan

68
 produk ruahan atau produk akhir, hendaklah tersedia persetujuan tertulis
antara kedua pihak.
Hasil studi stabilitas on-going hendaklah tersedia di Lokasi pembuatan
untuk diperiksa oleh BPOM. HULS atau tren atipikal yang signifikan
hendaklah diselidiki. Semua hasil HULS yang dikonfirmasi, atau tren
negatif yang signifikan, bets produk yang terpengaruh di pasaran hendaklah
dilaporkan kepada Badan POM. Dampak yang mungkin ada terhadap bets
yang telah berada di pasaran hendaklah dipertimbangkan
8. Inspeksi Diri
Tujuan Inspeksi Diri adalah untuk mengevaluasi apakah seluruh aspek
produksi dan pengendalian mutu selalu memenuhi standar CPOB. Inspeksi
Diri dirancang untuk mendeteksi kelemahan dalam pelaksanaan CPOB dan
untuk menetapkan tindakan perbaikan yang diperlukan. Pelaksanaannya
harus mempunyai penilaian yang obyektif dalam CPOB. Inspeksi diri
hendaklah dilakukan secara rutin dan, di samping itu, pada situasi khusus,
misalnya dalam hal terjadi penarikan obat jadi atau terjadi penolakan yang
berulang. Semua saran untuk tindakan perbaikan hendaklah dilaksanakan.
Prosedur dan catatan inspeksi diri hendaklah didokumentasikan dan dibuat
program tindak lanjut yang efektif.
Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara indipenden dan rinci oleh
personel perusahaan yang kompeten. Manajemen hendaklah membentuk tim
inspeksi diri yang berpengalaman dalam bidangnya masing-masing dan
memahami CPOB. Audit independen oleh pihak ketiga juga dapat
bermanfaat. Inspeksi diri dapat dilaksanakan per bagian sesuai dengan
kebutuhan perusahaan, namun inspeksi diri yang menyeluruh hendaklah
dilaksanakan minimal 1 (satu) kali dalam setahun. Frekuensi inspeksi diri
hendaklah tertulis dalam prosedur inspeksi diri. Semua hasil inspeksi diri
hendaklah dicatat
Audit Mutu
Penyelenggaraan Audit Mutu berguna sebagai pelengkap Inspeksi Diri.
Audit Mutu meliputi pemeriksaan dan penilaian semua atau sebagian dari
sistem manajemen mutu dengan tujuan spesifik untuk meningkatkan mutu.
Audit Mutu umumnya dilaksanakan oleh spesialis dari luar atau independen

69
 atau tim yang dibentuk khusus untuk hal ini oleh manajemen perusahaan.
Audit Mutu juga dapat diperluas terhadap pemasok dan penerima kontrak.
Audit dan Persetujuan Pemasok
Kepala Bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) bertanggung jawab
bersama bagian lain yang terkait untuk memberi persetujuan pemasok yang
dapat diandalkan memasok bahan awal dan bahan pengemas yang
memenuhi spesifikasi yang telah ditentukan. Dibuat daftar pemasok yang
disetujui untuk bahan awal dan bahan pengemas, daftar pemasok ditinjau
ulang secara berkala. Dan evaluasi dilakukan sebelum pemasok disetujui
dan dimasukkan kedalam daftar pemasok atau spesifikasi. Evaluasi
hendaklah mempertimbangkan riwayat pemasok dan sifat bahan yang
dipasok. Jika Audit diperlukan, Audit tersebut hendaklah menetapkan
kemampuan pemasok dalam pemenuhan standar CPOB. Semua pemasok
sebaiknya dievaluasi secara teratur.
9. Keluhan dan Penarikan Produk
Untuk melindungi kesehatan masyarakat, suatu sistem dan prosedur yang
sesuai hendaklah tersedia untuk mencatat, menilai, menginvestigasi dan
meninjau keluhan termasuk potensi cacat mutu dan, jika perlu, segera
melakukan penarikan obat termasuk obat uji klinik dari jalur distribusi
secara efektif. Prinsip-prinsip Manajemen Risiko Mutu hendaklah
diterapkan pada investigasi, penilaian cacat mutu dan proses pengambilan
keputusan terkait dengant indakan penarikan produk, tindakan perbaikan
dan pencegahan serta tindakan pengurangan-risiko lain. Panduan yang
berhubungan dengan prinsip-prinsip ini dicantumkan dalam Bab 1 Sistem
Mutu Industri Farmasi.
Personel dan Pengelolaan
Personel yang terlatih dan berpengalaman hendaklah bertanggung jawab
untuk mengelola investigasi keluhan dan cacat mutu serta memutuskan
langkah-langkah yang harus diambil untuk mengelola setiap potensi risiko
yang muncul akibat masalah tersebut, termasuk penarikan. Personel tersebut
hendaklah independen dari bagian penjualan dan pemasaran, kecuali jika
ada justifikasi. Apabila personel tersebut bukan kepala bagian Manajemen
Mutu (Pemastian Mutu), hendaklah kepala bagian Manajemen Mutu
(Pemastian Mutu) segera diberitahukan secara formal setiap investigasi,

70
setiap tindakan pengurangan-risiko dan setiap pelaksanaan penarikan obat.
Personel terlatih dan sumber daya yang memadai hendaklah tersedia untuk
penanganan, penilaian, investigasi, peninjauan keluhan dan cacat mutu serta
penerapan tindakan pengurangan-risiko. Personel terlatih dansumber daya
yang memadai juga hendaklah tersedia untuk berkomunikasi dengan otoritas
pengawas obat.
Prosedur Penanganan dan Investigasi Keluhan Termasuk Cacat Mutu
yang Mungkin Terjadi
Hendaklah tersedia prosedur tertulis yang merinci tindakan yang diambil
setelah menerima keluhan. Semua keluhan hendaklah didokumentasikan
dan dinilai untuk menetapkan apakah terjadi cacat mutu atau masalah lain.
Perhatian khusus hendaklah diberikan untuk menetapkan apakah keluhan
atau cacat mutu yang dicurigai berkaitan dengan pemalsuan. Karena tidak
semua keluhan yang diterima diakibatkan oleh cacat mutu, keluhan yang
tidak menunjukkan potensi cacat mutu hendaklah didokumentasikan dengan
tepat dan dikomunikasikan kepada bagian atau personel yang relevan
bertanggung jawab atas investigasi dan pengelolaan keluhan terkait, misal
dugaan efek samping. Hendaklah tersedia prosedur untuk memfasilitasi
permintaan investigasi mutu dari suatu bets obat dalam rangka investigasi
dugaan efek samping yang dilaporkan.Ketika investigasi cacat mutu
dimulai, hendaklah tersedia prosedur yang setidaknya mencakup hal-hal
berikut :
1) Deskripsi cacat mutu yang dilaporkan.
2) Penentuan luas dari cacat mutu. Hendaklah dilakukan pemeriksaan atau
pengujian sampel pembanding dan/atau sampel pertinggal, dan dalam
kasus tertentu, peninjauan catatan produksi bets, catatan sertifikasi bets
dan catatan distribusi bets (khususnya untuk produk yang tidak tahan
panas) hendaklah dilakukan.
3) Kebutuhan untuk meminta sampel atau produk cacat yang dikembalikan
dan bila sampel telah tersedia, kebutuhan untuk melakukan evaluasi yang
memadai.
4) Penilaian risiko yang ditimbulkan oleh cacat mutu, berdasarkan tingkat
keparahan dan luas dari cacat mutu.

71
5) Proses pengambilan keputusan yang akan digunakan terkait dengan
kemungkinan kebutuhan tindakan pengurangan-risiko dalam jaringan
distribusi, seperti penarikan bets/produk atau tindakan lain.
6) Penilaian dampak dari tindakan penarikan obat terhadap ketersediaannya
di peredaran bagi pasien, dan kebutuhan untuk melaporkan dampak
penarikan obat kepada otoritas terkait.
7) Komunikasi internal dan eksternal yang perlu dilakukan sehubungan
dengan cacat mutu dan investigasi.
8) Identifikasi potensi akar masalah dari cacat mutu.
9) Kebutuhan untuk melakukan identifikasi dan mengimplementasikan
Tindakan Korektif dan Pencegahan yang tepat, dan penilaian terhadap
efektivitasnya.
Investigasi dan Pengambilan Keputusan
Informasi yang dilaporkan terkait kemungkinan cacat mutu hendaklah
dicatat, termasuk semua data yang asli dan rinci. Keabsahan dan luas dari
cacat mutu yang dilaporkan hendaklah didokumentasikan dan dinilai sesuai
dengan prinsip Manajemen Risiko Mutu untuk mendukung keputusan
tingkat investigasi dan tindakan yang diambil. Jika ditemukan atau dicurigai
cacat mutu pada suatu bets, maka hendaklah dipertimbangkan untuk
memeriksa bets atau mungkin produk lain untuk memastikan apakah bets
lain atau produk lain tersebut juga terkena dampak. Terutama hendaklah
diinvestigasi apabila bets lain mengandung bagian atau komponen yang
cacat.
Analisis Akar Masalah dan Tindakan Perbaikan dan Pencegahan
Tingkat analisis akar masalah yang tepat hendaklah diterapkan selama
investigasi cacat mutu. Apabila akar masalah cacat mutu yang sebenarnya
tidak dapat ditentukan, pertimbangan hendaklah diberikan untuk
mengidentifikasi akar masalah yang paling mungkin dan tindakan untuk
mengatasinya. Bila faktor kesalahan personel dicurigai atau diidentifikasi
sebagai penyebab cacat mutu, hendaklah dijustifikasi secara formal dan
hati-hati untuk memastikan bahwa kesalahan proses, prosedural, sistem atau
masalah lain tidak terabaikan. Tindakan Korektif dan Tindakan Pencegahan
yang tepat hendaklah diidentifikasi dan diambil sebagai tindak lanjut
terhadap cacat mutu. Efektivitas tindakan tersebut hendaklah dipantau dan

72
 dinilai. Catatan cacat mutu hendaklah ditinjau dan dilakukan analisis tren
secara berkala.
Penarikan Produk dan Kemungkinan Tindakan Pengurangan-Risiko
Lain
Hendaklah tersedia prosedur tertulis, yang jika perlu dikaji dan
dimutakhirkan secara berkala, untuk mengatur segala tindakan penarikan
kembali. Setelah produk diedarkan, pengembalian apa pun dari jalur
distribusisebagai akibat dari cacat mutu hendaklah dianggap dan dikelola
sebagai penarikan. (Ketentuan ini tidak berlaku untuk pengambilan atau
pengembalian sampel produk dari jalur distribusi untuk memfasilitasi
investigasi terhadap masalah/laporan cacat mutu).
10. Dokumentasi
Dokumentasi yang baik merupakan bagian yang esensial dari sistem
pemastian mutu dan merupakan kunci untuk pemenuhan persyaratan CPOB.
Berbagai jenis dokumen dan media yang digunakan hendaklah sepenuhnya
ditetapkan dalam Sistem Mutu Industri Farmasi. Dokumentasi dapat dibuat
dalam berbagai bentuk, termasuk media berbasis kertas, elektronik atau
fotografi. Tujuan utama sistem dokumentasi yang dimanfaatkan haruslah
untuk membangun, mengendalikan, memantau dan mencatat semua
kegiatan yang secara langsung atau tidak langsung berdampak pada semua
aspek kualitas obat. Sistem Mutu Industri Farmasi hendaklah mencakup
penjabaran rinci yang memadai terhadap pemahaman umum mengenai
persyaratan, di samping memberikan pencatatan berbagai proses dan
evaluasi setiap pengamatan yang memadai, sehingga penerapan persyaratan
yang berkelanjutan dapat ditunjukkan. Acuan lebih lanjut terkait penerapan
Cara Dokumentasi yang Baik untuk menjamin integritas dokumen dan
catatan dapat mengacu pada Pedoman WHO Guidance on Good Data and
Record Management Practices atau pedoman internasional lain terkait.
Ada dua jenis dokumentasi utama yang digunakan untuk mengelola dan
mencatat pemenuhan CPOB: prosedur/instruksi (petunjuk, persyaratan) dan
catatan/laporan. Pelaksanaan dokumentasi yang tepat hendaklah diterapkan
sesuai dengan jenis dokumen. Pengendalian yang sesuai hendaklah
diterapkan untuk memastikan keakuratan, integritas, ketersediaan dan
keterbacaan dokumen. Dokumen hendaklah bebas dari kesalahan dan

73
tersedia secara tertulis. Istilah 'tertulis' berarti tercatat, atau terdokumentasi
di media tempat data dapat diberikan dalam bentuk yang mudah terbaca
oleh manusia.
Dokumentasi CPOB yang Diperlukan (Berdasarkan Jenis)
Dokumen Induk Industri Farmasi (DIIF): Dokumen yang menjelaskan
tentang aktivitas terkait CPOB. Jenis instruksi (petunjuk, atau persyaratan):
1) Spesifikasi: menguraikan secara rinci persyaratan yang harus dipenuhi
produk atau bahan yang digunakan atau diperoleh selama pembuatan.
Dokumen ini merupakan dasar untuk mengevaluasi mutu.
2) Dokumen Produksi Induk, Formula Pembuatan, Prosedur Pengolahan,
Prosedur Pengemasan dan Instruksi Pengujian/Metode Analisis:
menyajikan rincian semua bahan awal, peralatan dan sistem
komputerisasi (jika ada) yang akan digunakan dan menjelaskan semua
prosedur pengolahan, pengemasan, pengambilan sampel dan pengujian.
Pengawasan selama-proses dan process analytical technologies (PAT)
yang akan digunakan hendaklah ditentukan dimana diperlukan bersama
kriteria keberterimaannya.
3) Prosedur: (disebut juga Prosedur Tetap atau Protap), memberikan
petunjuk cara pelaksanaan suatu kegiatan tertentu.
4) Protokol (kualifikasi, validasi, uji stabilitas, dll): Memberikan instruksi
untuk melakukan dan mencatat kegiatan tertentu.
5) Perjanjian Teknis: kesepakatan antara pemberi kontrak dan penerima
kontrak untuk kegiatan alih daya.
Jenis Catatan/Laporan:
1) Catatan: menyajikan bukti dari berbagai tindakan yang dilakukan
untukmembuktikan pematuhan terhadap instruksi, misal kegiatan,
kejadian, investigasi, dalam hal bets yang dibuat, merupakan riwayat
setiap betsproduk, termasuk distribusinya. Catatan meliputi data mentah
yang digunakan untuk menghasilkan catatan lain. Untuk catatan
elektronik yangmengatur pengguna hendaklah ditentukan data mana
yang akan digunakansebagai data mentah. Paling tidak, semua data yang
menjadi dasarkeputusan kualitas hendaklah didefinisikan sebagai data
mentah.

74
2) Sertifikat Analisis: berisi ringkasan hasil pengujian sampel produk
ataubahan termasuk evaluasi untuk memenuhi spesifikasi yang
dipersyaratkan.
3) Laporan: mendokumentasikan pelaksanaan kegiatan tertentu, pelaksanaan
proyek atau penyelidikan tertentu, dilengkapi hasil, kesimpulan dan
rekomendasi.
Pembuatan dan Pengendalian Dokumen
Semua jenis dokumen hendaklah ditetapkan dan dipatuhi. Persyaratan
berlaku sama untuk semua jenis media dokumen. Sistem yang rumitperlu
dipahami, didokumentasikan dengan baik, divalidasi dandilakukan
pengendalian yang tepat hendaklah tersedia. Banyakdokumen
(prosedur/instruksi dan/atau catatan) dapat berbentuk hibrida, yaitu
beberapa elemen berbasis elektronik dan yang berbasiskertas. Hubungan
dan tindakan pengendalian untuk dokumen induk,kopi resmi, penanganan
dan pencatatan data perlu dijelaskan untuksistem hibrida dan
manual/elektronik. Pengendalian yang tepat untukdokumen elektronik
seperti format (template), formulir, dan dokumen induk hendaklah
diimplementasikan. Pengendalian yang tepat hendaklah disediakan untuk
memastikan integritas catatan selama periode penyimpanan.
Dokumen hendaklah didesain, disiapkan, dikaji dan didistribusikan
dengan hati-hati. Dokumen tersebut hendaklah sesuai dengan Berkas
Spesifikasi Produk, dokumen Izin Industri Farmasi dan Izin Edar yang
relevan. Reproduksi dokumen dari dokumen induk tidak boleh
menimbulkan kesalahan yang disebabkan proses reproduksi. Dokumen yang
berisi prosedur/instruksi hendaklah disetujui,ditanda tangani dan diberi
tanggal oleh personel yang tepat dan diberiwewenang. Isi dokumen
hendaklah tidak bermakna ganda dan diberi penandaan secara unik. Tanggal
berlaku hendaklah ditetapkan.
Dokumen yang berisi instruksi hendaklah disajikan dengan rapi dan
mudah dicek. Gaya dan bahasa dokumen hendaklah sesuai dengan
penggunaan. Prosedur Tetap/Instruksi dan Metode Kerja hendaklah ditulis
dengan kalimat perintah.Dokumen dalam Sistem Mutu Industri Farmasi
hendaklah dikaji secara berkala dan dijaga agar selalu mutakhir. Bila suatu
dokumen direvisi, hendaklah dijalankan suatu sistem untuk menghindarkan

75
penggunaan dokumen yang sudah tidak berlaku lagi secara tidak sengaja.
Dokumen tidak boleh ditulis-tangan; namun, bila dokumen memerlukan
pencatatan data, hendaklah disediakan cukup ruangan untuk mencatat data.
Cara Dokumentasi yang Baik
Pencatatan yang ditulis tangan hendaklah jelas, terbaca dan tidak mudah
terhapus.Semua perubahan yang dilakukan terhadap pencatatan pada
dokumen hendaklah ditandatangani dan diberi tanggal; perubahan
hendaklah memungkinkan pembacaan informasi semula. Di mana perlu,
alasan perubahan hendaklah dicatat. Catatan hendaklah dibuat atau
dilengkapi pada saat kegiatan dilakukan dan sedemikian rupa sehingga
semua aktivitas yang signifikan mengenai pembuatan obat dapat ditelusuri.
Penyimpanan Dokumen
Hendaklah dijelaskan dengan baik catatan mana yang terkait dengan tiap
kegiatan pengolahan dan tempat penyimpanan catatan.Pengendalian yang
aman harus tersedia untuk memastikan integritas catatan selama periode
penyimpanan dan validasi bila diperlukan. Diperlukan persyaratan khusus
untuk catatan bets yang harus disimpan selama satu tahun setelah tanggal
kedaluwarsa bets atau lima tahun setelah diluluskan bets oleh Pemastian
Mutu, yang mana yang lebih lama. Catatan bets obat untuk uji klinik harus
disimpan paling sedikit lima tahun setelah uji klinik selesai atau
penghentian formal. Persyaratan lain untuk penyimpanan dokumen dapat
dijelaskan dalam peraturan perundang-undangan terkait dengan jenis produk
tertentu (misal Advanced Therapy Medicinal Products) dan penentuan
jangka waktu penyimpanan yang lebih lama ditetapkan untuk dokumen
tertentu. Untuk jenis dokumentasi lain, periode penyimpanan tergantung
pada kegiatan bisnis yang didukung oleh dokumen.
Dokumen kritis, termasuk data mentah (misal yang berhubungan dengan
validasi atau stabilitas), yang mendukung informasi dalam persetujuan Izin
Edar hendaklah disimpan selama Izin masih berlaku. Mungkin pengabaian
dokumen dapat diterima (misal data mentah yang mendukung laporan
validasi atau laporan stabilitas) apabila data telah diganti dengan kumpulan
data baru. Justifikasi ini hendaklah didokumentasikan dan
mempertimbangkan persyaratan penyimpanan catatan bets; misal, dalam
kasus data validasi proses, data mentah penyerta hendaklah disimpan dalam

76
jangka waktu minimal sepanjang catatan untuk semua bets yang
pelulusannya didukung oleh kegiatan validasi .
a. Spesifikasi
b. Spesifikasi Produk Antara dan Produk Ruahan
c. Spesifikasi Produk jadi
d. Dokumen Produksi Induk
Formula Pembuatan dan Prosedur Produksi
Formula Pembuatan hendaklah mencakup:
1) Nama produk dengan kode referen produk yang merujuk pada
spesifikasinya
2) Deskripsi bentuk sediaan, kekuatan produk dan ukuran bets.
3) Daftar semua bahan awal yang digunakan, dengan mendeskripsikan
masing-masing jumlahnya; termasuk pencantuman bahan yang hilang
selama proses.
4) Pernyataan mengenai hasil akhir yang diharapkan dengan
bataspenerimaan, dan bila perlu, hasil antara yang relevan.
Prosedur Pengolahan Induk hendaklah mencakup:
1) Pernyataan mengenai lokasi pengolahan dan peralatan utama yang
digunakan.
2) Metode atau rujukan metode yang digunakan untukmempersiapkan
peralatan kritis (misal pembersihan, perakitan, kalibrasi, sterilisasi).
3) Memeriksa bahwa peralatan dan tempat kerja bersih dari
produk,dokumen atau bahan sebelumnya yang tidak diperlukan untuk
prosesyang direncanakan dan peralatan bersih dan dapat digunakan.
4) Instruksi rinci tahap proses [misal pemeriksaan bahan,penanganan awal,
urutan penambahan bahan, parameter pengolahan kritis (waktu, suhu dll).
5) Instruksi untuk semua pengawasan selama-proses dengan batas
penerimaannya.
6) Bila perlu, syarat penyimpanan produk ruahan; termasuk wadah, labeldan
kondisi penyimpanan khusus, di mana perlu.
7) Semua tindakan khusus yang diperhatikan.
a. Catatan Pengolahan Bets
Catatan Pengolahan Bets hendaklah tersedia untuk tiap bets yang diolah.
Dokumen ini hendaklah dibuat berdasarkan bagian relevan dari formula

77
pembuatan dan prosedur pengolahan induk yang berlaku. Metode
pembuatan catatan ini hendaklah didesain untuk menghindarkan kesalahan
transkripsi:
1) Nama dan nomor bets produk.
2) Tanggal dan waktu dari permulaan, dari tahap antara yang signifikan
dan dari penyelesaian pengolahan.
3) Identifikasi (paraf) operator yang melakukan berbagai langkah
pengolahan yang signifikan dan, di mana paraf personel yang
memeriksa tiap kegiatan ini (misalnya penimbangan).
4) Nomor bets dan/atau nomor kontrol analisis dan jumlah nyatatiap bahan
awal yang ditimbang atau diukur (termasuk nomor betsdan jumlah
bahan hasil pemulihan atau hasil pengolahan ulang yangditambahkan).
5) Semua kegiatan pengolahan atau kejadian yang relevan dan peralatan
utama yang digunakan.
6) Catatan pengawasan selama-proses dan paraf personel yang
melaksanakan serta hasil yang diperoleh.
7) Hasil produk yang diperoleh dari setiap tahap pengolahan dan penting.
8) Catatan mengenai masalah khusus yang terjadi termasuk uraiannya
dengan tanda tangan pengesahan untuk tiap penyimpangan dari Formula
Pembuatan dan Prosedur Pengolahan.
9) Persetujuan oleh personel yang bertanggung jawab terhadap proses
pengolahan.
b. Catatan Pengemasan Bets
Catatan Pengemasan Bets hendaklah tersedia untuk tiap bets atau bagian
bets yang diproses. Dokumen ini hendaklah dibuat berdasarkan bagian
relevan dari Prosedur Pengemasan Induk.Catatan pengemasan bets
hendaklah berisi informasi berikut:
1) Nama dan nomor bets produk.
2) Tanggal dan waktu tiap kegiatan pengemasan.
3) Identifikasi (paraf) operator yang melakukan berbagai langkah
pengemasan yang signifikan dan, di mana perlu paraf personel yang
memeriksa tiap kegiatan ini.
4) Catatan pemeriksaan terhadap identitas dan konformitas dengan Prosedur
Pengemasan Induk termasuk hasil pengawasan selama proses.

78
5) Rincian kegiatan pengemasan yang dilakukan, termasuk referensi
peralatan dan jalur pengemasan yang digunakan.
6) Apabila dimungkinkan, sampel bahan pengemas cetak yang digunakan,
termasuk spesimen dari kodifikasi bets, pencetakan tanggal kadaluwarsa
serta semua pencetakan tambahan.
7) Catatan mengenai masalah khusus yang terjadi termasuk uraiannya
dengan tanda tangan pengesahan untuk semua penyimpangan terhadap
Prosedur Pengemasan Induk.
Prosedur dan Catatan
a. Penerimaan
Hendaklah tersedia prosedur tertulis dan catatan penerimaan untuk tiap
pengiriman tiap bahan awal, (termasuk produk ruahan, produk antara atau
produk jadi), bahan pengemas primer, sekunder dan bahan pengemas cetak.
Catatan penerimaan hendaklah mencakup:
1) Nama bahan pada surat pengiriman dan wadah.
2) Nama “internal” dan/atau kode bahan [bila tidak sama dengan a].
3) Tanggal penerimaan.
4) Nama pemasok dan, bila mungkin, nama pabrik pembuat.
5) Nomor bets atau referen pabrik pembuat.
6) Jumlah total dan jumlah wadah yang diterima.
7) Nomor bets yang diberikan setelah penerimaan.
8) Komentar yang relevan.
Hendaklah tersedia prosedur tertulis untuk penandaan karantina internal
dan penyimpanan bahan awal, bahan pengemas dan bahan lain,sesuai
keperluan.
b. Pengambilan Sampel
Hendaklah tersedia prosedur tertulis untuk pengambilan sampel yang
mencakup, metode dan alat yang digunakan, jumlah yang diambil
dantindakan pengamanan yang diperhatikan untuk
menghindarkankontaminasi terhadap bahan atau penurunan mutu.
c. Pengujian
Hendaklah tersedia prosedur tertulis untuk pengujian bahan dan produk
yang diperoleh dari tiap tahap produksi yang menguraikan metode danalat
yang harus digunakan. Pengujian yang dilaksanakan hendaklahdicatat.

79
 d. Prosedur Pembersihan dan Sanitasi
Prosedur tertulis hendaklah ditetapkan untuk pembersihan alat dan
persetujuan untuk penggunaan bagi produksi obat, termasuk produkantara.
Prosedur pembersihan hendaklah rinci supaya operator dapatmelakukan
pembersihan tiap jenis alat secara konsisten dan efektif.
11. Kegiatan Alih Daya
Pembuatan dan Analisis berdasarkan kontrak harus dibuat secara benar
dan disetujui serta dikendalikan untuk menghindari kesalahpahaman yang
dapat menghasilkan produk atau pekerjaan dengan mutu yang kurang
memuaskan. Kontrak tertulis antara pemberi kontrak dan penerima kontrak
harus dibuat secara jelas untuk menentukan tanggung jawab dan kewajiban
masing-masing pihak. Kontrak haruslah menyatakan secara jelas prosedur
pelulusan tiap bets suatu produk yang akan diedarkan. Pelulusan Bets
tersebut menjadi tanggung jawab penuh Kepala Bagian Manajemen Mutu
(Pemastian Mutu). Pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak harus dibuat
secara benar, disetujui dan dikendalikan untuk menghindari kesalah
pahaman yang dapat menyebabkan produk atau pekerjaan dengan mutu
yang tidak memuaskan.
Kontrak tertulis hendaklah meliputi pembuatan dan/atau analisis obat
yang dikontrakkan dan semua pengatur teknis terkait. Pemberi kontrak
adalah IF yang melimpahkan pekerjaan pembuatan obat berdasarkan
kontrak. Pemberi kontrak bertanggung jawab untuk menilai kompetensi
penerima kontrak dalam melaksanakan pekerjaan atau pengujian yang
diperlukan dan memastikan bahwa prinsip dan pedoman CPOB diikuti.
PEMBERI KONTRAK
Bertanggung jawab untuk menilai kompetensi penerima kontrak dalam
melaksanakan pekerjaan atau pengujian yang diperlukan dan memastikan
bahwa prinsip dan pedoman CPOB diikuti.Memberikan informasi yang
diperlukan kepada penerima kontrak untuk melaksanakan pekerjaan kontrak
secara benar dan sesuai izin edar dan persyaratan legal lain.Memastikan
bahwa semua produk yang diproses dan bahan yang dikirimkan oleh
penerima kontrak memenuhi spesifikasi yang telah diluluskan oleh bagian
pemastian mutu.
Penerima Kontrak

80
 Pembuatan obat berdasarkan kontrak hanya dapat dilakukan oleh Industri
Farmasi yang memiliki sertifikat CPOB yang diterbitkan oleh Otoritas
Pengawasan Obat (OPO). Memastikan bahwa semua produk dan bahan
yang diterima sesuai dengan tujuan penggunaannya.Tidak mengalihkan
pekerjaan atau pengujian apapun yang dipercayakan kepadanya sesuai
kontrak kepada pihak ketiga tanpa terlebih dahulu dievaluasi dan disetujui
oleh pemberi kontrak.Membatasi diri dari segala aktifitas yang dapat
berpengaruh buruk pada mutu produk yang dibuat dan/atau dianalisis untuk
pemberi kontrak.
Kontrak
Kontrak tertulis hendaklah dibuat antara Pemberi Kontrak dan Penerima
Kontrak dengan menetapkan tanggung jawab masing-masing pihak dan
jalur komunikasi terkait dengan kegiatan alih daya. Aspek teknis dari
kontrak hendaklah dibuat oleh personel yang memiliki kompetensi dan
pengetahuan yang sesuai dengan kegiatan alih daya dan pengaturan kegiatan
alih daya harus sesuai dengan peraturan dan Izin Edar produk terkait dan
disetujui oleh kedua belah pihak. Kontrak hendaklah menguraikan secara
jelas pihak yang bertanggung jawab melaksanakan setiap tahapan pada
kegiatan alih daya, missal transfer teknologi, rantai pasokan, subkontrak
(bila ada), mutu dan pembelian bahan, pengujian dan pelulusan bahan,
pelaksanaan produksi dan pengawasan mutu, (termasuk pengawasan
selama-proses, pengambilan sampel, analisis dan uji stabilitas).
12. Kualifikasi dan Validasi
CPOB mempersyaratkan industri farmasi mengendalikan aspek kritis
kegiatan yang dilakukan melalui kualifikasi dan validasi sepanjang siklus
hidup produk dan proses. Tiap perubahan yang direncanakan terhadap
fasilitas, peralatan, sarana penunjang, dan proses, yang dapat memengaruhi
mutu produk, hendaklah didokumentasikan secara formal dan dampak pada
status validasi atau strategi pengendaliannya dinilai. Sistem komputerisasi
yang digunakan untuk pembuatan obat hendaklah juga divalidasi sesuai
dengan persyaratan.
Pendekatan manajemen risiko mutu hendaklah diterapkan sepanjang
siklus hidup obat. Sebagai bagian dari sistem manajemen risiko mutu,
keputusan mengenai cakupan dan luas kualifikasi-validasi fasilitas,

81
peralatan, sarana penunjang, dan proses hendaklah didasarkan pada
penilaian risiko yang dijustifikasi dan didokumentasikan. Validasi
retrospektif tidak lagi dianggap sebagai pendekatan yang dapat diterima.
Data pendukung kualifikasi dan/atau studi validasi yang diperoleh dari
sumber di luar program industri dapat digunakan, dengan syarat pendekatan
ini telah dijustifikasi dan ada jaminan yang memadai bahwa pengendalian
telah dilakukan saat mengambil alih data tersebut.
Pengorganisasian dan Perencanaan Kualifikasi dan Validasi
Semua kegiatan kualifikasi dan validasi hendaklah direncanakan dengan
mempertimbangkan siklus hidup fasilitas, peralatan, sarana penunjang,
proses dan produk. Kegiatan kualifikasi dan validasi hendaklah hanya
dilakukan oleh personel yang telah mendapat pelatihan dan mengikuti
prosedur yang telah disetujui.Personel yang diberi tanggung jawab untuk
kualifikasi/validasi hendaklah melapor sebagaimana ditetapkan dalam
Sistem Mutu Industri Farmasi walaupun personel terkait mungkin bukan
bagian dari manajemen mutu atau pemastian mutu. Namun, hendaklah
tersedia fungsi pengawasan terhadap mutu yang memadai di sepanjang
siklus hidup validasi. Elemen kunci program kualifikasi dan validasi
hendaklah ditetapkan secara jelas dan didokumentasikan dalam Rencana
Induk Validasi (RIV) atau dokumen lain yang setara.
Dokumentasi, termasuk RIV
Cara dokumentasi yang baik penting untuk mendukung pengelolaan
pengetahuan (knowledge management) sepanjang siklus hidup produk.
Semua dokumen yang dihasilkan selama kualifikasi dan validasi hendaklah
disetujui dan disahkan oleh personel yang diberi wewenang sebagaimana
ditetapkan dalam Sistem Mutu Industri Farmasi. Saling keterkaitan
antardokumen dalam proyek validasi yang kompleks hendaklah ditetapkan
dengan jelas. Protokol validasi hendaklah disiapkan dengan menetapkan
sistem, atribut dan parameter kritis, serta kriteria keberterimaan. Jika sesuai,
dokumen kualifikasi dapat digabungkan bersama, misal Kualifikasi Instalasi
(KI) dan Kualifikasi Operasional (KO).
Bila protokol validasi dan dokumentasi lain disediakan oleh pihak ketiga
yang menyediakan jasa validasi, personel yang diberi wewenang di lokasi
pabrik terkait hendaklah memastikan kesesuaian dan kepatuhan terhadap

82
prosedur internal sebelum disetujui. Protokol dari pemasok dapat dilengkapi
dengan dokumentasi/ protokol uji tambahan sebelum digunakan. Setiap
perubahan signifikan terhadap protokol yang disetujui selama pelaksanaan
validasi, misal kriteria keberterimaan, parameter operasional, dan lain-lain,
hendaklah didokumentasikan sebagai penyimpangan secara ilmiah.
Tahap kualifikasi untuk peralatan, fasilitas, sarana penunjang dan
sistem
Kegiatan kualifikasi hendaklah mempertimbangkan semua tahap mulai
dari pengembangan awal sesuai spesifikasi pada akhir penggunaan
peralatan, fasilitas, sarana penunjang, atau sistem. Tahap utama dan beberapa
kriteria yang disarankan (walaupun hal ini tergantung pada keadaan tiap
proyek dan mungkin bisa berbeda) dapat disertakan dalam setiap urutan
berikut:
a. Spesifikasi Kebutuhan Pengguna (SKP)
Spesifikasi peralatan, fasilitas, sarana penunjang atau sistem hendaklah
didefinisikan dalam SKP dan/atau spesifikasi fungsional. Unsur-unsur
penting mutu perlu mulai ditetapkan pada tahap ini dan dilakukan mitigasi
risiko CPOB sampai tingkat keberterimaan. SKP hendaklah menjadi dasar
acuan selama siklus hidup validasi.
b. Kualifikasi Desain (KD)
Unsur berikut dalam kualifikasi peralatan, fasilitas, sarana penunjang,
atau sistem adalah KD di mana kepatuhan desain pada CPOB hendaklah
dibuktikan dan didokumentasikan.Verifikasi terhadap persyaratan
spesifikasi kebutuhan pengguna hendaklah dilakukan selama KD. Factory
Acceptance Testing (FAT) /Site Acceptance Testing (SAT)
Bila perlu, evaluasi terhadap peralatan di lokasi pemasok dilakukan
sebelum pengiriman, terutama jika menyangkut teknologi baru atau
teknologi yang kompleks. Bila perlu, sebelum pemasangan peralatan,
hendaklah dilakukan konfirmasi kesesuaian peralatan dengan
SKP/spesifikasi fungsional di lokasi pemasok. Bila sesuai dan dapat
dijustifikasi, pengkajian dokumentasi dan beberapa pengujian dapat
dilakukan saat FAT atau tahap lain tanpa perlu mengulangi kembali di
lokasi pabrik pada saat KI/KO, jika dapat ditunjukkan bahwa fungsinya

83
tidak terpengaruh oleh transportasi dan pemasangan. FAT dapat dilengkapi
dengan pelaksanaan SAT setelah peralatan diterima di lokasi pabrik.
c. Kualifikasi Instalasi (KI)
KI hendaklah dilakukan terhadap peralatan, fasilitas, sarana penunjang
atau sistem. KI hendaklah mencakup, namun tidak terbatas pada hal Verifikasi
kebenaran instalasi komponen, instrumentasi, peralatan, pemipaan, dan
peralatan penunjang sesuai dengan gambar teknis dan spesifikasi.
1) Verifikasi kebenaran instalasi terhadap kriteria yang telah ditentukan.
2) Pengumpulan dan pemeriksaan dokumen instruksi kerja dan instruksi
pengoperasian serta instruksi perawatan peralatan dari pemasok.
3) Kalibrasi instrument.
4) Verifikasi bahan konstruksi
d. Kualifikasi Operasional (KO)
KO umumnya dilakukan setelah KI, namun, bergantung pada
kompleksitas peralatan, bisa saja dilakukan sebagai kombinasi Kualifikasi
Instalasi/Operasional (KIO). KO hendaklah mencakup, namun tidak terbatas
pada hal-hal berikut:
1) Pengujian yang dikembangkan berdasar pemahaman proses, sistem, dan
peralatan untuk memastikan sistem beroperasi sesuai desain.
2) Pengujian untuk mengonfirmasi batas operasi atas dan batas operasi
bawah, dan/atau kondisi "terburuk".
Penyelesaian ko yang berhasil hendaklah digunakan untuk memfinalisasi
prosedur operasional dan prosedur pembersihan, pelatihan operator, dan
persyaratan perawatan preventif.
e. Kualifikasi Kinerja (KK)
KK umumnya dilakukan setelah KI dan KO berhasil. Namun, mungkin
dalam beberapa kasus, pelaksanaannya bersamaan dengan KO atau Validasi
Proses. KK hendaklah mencakup, namun tidak terbatas pada hal-hal berikut:
1) Pengujian dengan menggunakan bahan yang dipakai di produksi, bahan
pengganti yang memenuhi spesifikasi, atau produk simulasi yang terbukti
mempunyai sifat yang setara pada kondisi operasional normal dengan
ukuran bets kondisi terburuk. Hendaklah dilakukan justifikasi terhadap
frekuensi pengambilan sampel yang digunakan untuk mengonfirmasi
pengendalian proses

84
2) Pengujian hendaklah mencakup rentang operasional proses yang
diinginkan, kecuali jika tersedia bukti terdokumentasi dari tahap
pengembangan yang telah mengonfirmasikan rentang operasional
Kualifikasi Ulang

Hendaklah dilakukan evaluasi terhadap peralatan, fasilitas, sarana

penunjang, dan sistem secara berkala untuk memastikan bahwa status
kualifikasi tetap terkendali. Bila diperlukan kualifikasi ulang dan dilakukan
pada periode waktu tertentu, periode hendaklah dijustifikasi dan kriteria
untuk evaluasi ditetapkan. Selanjutnya, kemungkinan perubahan kecil dari
waktu ke waktu hendaklah dinilai.
Validasi Proses
Ketentuan dan prinsip yang diuraikan dalam Butir-butir ini berlaku untuk
pembuatan semua bentuk sediaan obat. Hal tersebut mencakup validasi awal
dari proses baru, validasi bila terjadi perubahan proses, transfer lokasi
pembuatan, dan verifikasi proses on-going. Secara implisit tertuang dalam
bab ini bahwa proses pengembangan produk yang tangguh diperlukan agar
validasi proses berhasil.
Proses pembuatan dapat dikembangkan dengan menggunakan
pendekatan tradisional atau pendekatan verifikasi kontinu. Namun, terlepas
dari pendekatan apa pun yang digunakan, harus dibuktikan ketangguhan
proses dan memastikan mutu produk yang konsisten sebelum produk
diluluskan ke pasar. Bila memungkinkan, program validasi prospektif
hendaklah diterapkan pada proses pembuatan yang menggunakan
pendekatan tradisional sebelum mendapatkan Izin Edar. Validasi
retrospektif merupakan pendekatan yang tidak lagi dapat diterima.
Validasi proses hendaklah menetapkan bahwa semua atribut mutu dan
parameter proses yang dianggap penting untuk memastikan keadaan
terkendali dan mutu produk yang memenuhi persyaratan dapat dipenuhi
secara konsisten oleh proses tersebut. Dasar penetapan parameter proses dan
atribut mutu yang kritis atau tidak kritis hendaklah didokumentasikan
dengan jelas, dengan mempertimbangkan hasil penilaian risiko. Pada
umumnya bets yang diproduksi untuk validasi proses hendaklah berukuran
sama dengan bets yang dimaksudkan untuk skala komersial dan penggunaan
ukuran bets lain hendaklah dijustifikasi.

85
 Peralatan, fasilitas, sarana penunjang, dan sistem yang digunakan untuk
validasi proses hendaklah sudah dikualifikasi. Metode pengujian hendaklah
divalidasi sesuai tujuan penggunaannya. Pendekatan apa pun yang
digunakan untuk semua produk, pemahaman proses dari studi
pengembangan atau sumber lain hendaklah dapat diakses oleh bagian
pembuatan, kecuali jika ada justifikasi lain dan menjadi pedoman untuk
aktivitas validasi.
Pada pelaksanaan bets validasi, personel dari bagian produksi,
pengembangan, atau penanggung jawab transfer dari kedua pihak perlu
dilibatkan. Semua bets hendaklah dibuat oleh personel yang mendapat
pelatihan sesuai persyaratan CPOB menggunakan dokumen yang telah
disetujui. Diharapkan personel produksi terlibat dalam pembuatan bets
validasi untuk memudahkan pemahaman produk.
Pemasok bahan awal dan pengemas kritis hendaklah dikualifikasi
sebelum bets validasi mulai diproduksi. Jika tidak, hendaklah dibuat
justifikasi berbasis prinsip manajemen risiko mutu yang didokumentasikan.
Ketersediaan pengetahuan proses, yang mendasari justifikasi designspace
dan pengembangan model matematis (jika digunakan), sangat penting untuk
memastikan strategi pengendalian proses. Jika bets validasi akan
dipasarkan, hendaklah ditetapkan lebih dulu prosedur pelulusan bets
validasi. Kondisi produksi hendaklah sepenuhnya memenuhi persyaratan
CPOB, kriteria keberterimaan validasi, dan kriteria verifikasi proses kontinu
(jika digunakan), serta sesuai dengan dokumen Izin Edar atau dokumen uji
klinik yang disetujui.
Verifikasi Transportasi
Obat jadi, obat untuk uji klinik, produk ruahan, dan sampel hendaklah
diangkut dari lokasi pabrik sesuai kondisi yang ditentukan dalam Izin Edar,
label yang disetujui, spesifikasi produk, atau yang dapat dijustifikasi oleh
Industri Farmasi. Disadari bahwa verifikasi transportasi dapat menjadi
tantangan dari berbagai faktor terkait. Meskipun demikian, jalur transportasi
hendaklah ditetapkan dengan jelas. Variasi musim dan variasi lain
hendaklah juga dipertimbangkan saat verifikasi transportasi.
Penilaian risiko hendaklah dilakukan untuk mempertimbangkan dampak
variabel dalam proses transportasi selain kondisi yang terus dikendalikan

86
atau dipantau, misal penundaan transportasi, kegagalan perangkat pemantau,
penambahan nitrogen cair (yang hilang), kerentanan produk dan faktor lain
yang relevan. Karena kondisi variabel yang diperkirakan selama
transportasi, hendaklah dilakukan pemantauan dan pencatatan terus-
menerus kondisi lingkungan kritis yang terpapar terhadap produk, kecuali
dijustifikasi lain.
Validasi Pengemasan
Variasi pada parameter peralatan terutama selama proses pengemasan
primer dapat berdampak signifikan terhadap integritas dan fungsi kemasan
yang benar, misal strip, blister, saset dan bahan pengemas steril. Oleh
karena itu peralatan pengemas primer dan sekunder untuk produk jadi dan
produk ruahan hendaklah dikualifikasi. Kualifikasi peralatan yang
digunakan untuk pengemasan primer hendaklah dilakukan pada rentang
operasional minimum dan maksimum yang ditentukan untuk parameter
proses kritis seperti suhu, kecepatan mesin, dan tekanan penyegelan, atau
faktor lain.
Kualifikasi Sarana Penunjang
Mutu uap air, air, udara, gas, dan lain-lain hendaklah dikonfirmasikan
setelah proses instalasi. Periode dan luas kualifikasi hendaklah
mencerminkan variasi musim, jika ada, dan tujuan penggunaan sarana
penunjang. Penilaian risiko hendaklah dilakukan jika ada kemungkinan
kontak langsung dengan produk, misal sistem tata udara, atau kontak tidak
langsung misal melalui alat penukar panas, untuk mitigasi risiko kegagalan
Validasi Metode Analisis
Semua metode analisis yang digunakan dalam kualifikasi, validasi, atau
pembersihan hendaklah divalidasi dengan batas deteksi dan kuantifikasi
yang tepat. Jika pengujian mikroba dilakukan, metode analisis hendaklah
divalidasi untuk memastikan bahwa produk tidak memengaruhi perolehan
kembali mikroorganisme. Bila pengujian mikroba permukaan dilakukan di
ruang bersih, hendaklah dilakukan validasi pada metode analisis untuk
memastikan bahwa bahan sanitasi tidak memengaruhi perolehan kembali
mikroorganisme.
Validasi Pembersihan

87
 Validasi pembersihan hendaklah dilakukan untuk mengonfirmasi
efektivitas prosedur pembersihan peralatan yang kontak dengan produk.
Bahan simulasi dapat digunakan dengan justifikasi ilmiah yang sesuai. Bila
peralatan sejenis dikelompokkan bersama, dibutuhkan justifikasi untuk
menentukan peralatan yang akan divalidasi. Pemeriksaan kebersihan secara
visual merupakan bagian penting dari kriteria keberterimaan dalam validasi
pembersihan. Umumnya penggunaan kriteria ini secara berdiri sendiri tidak
dapat diterima. Pembersihan yang diulang dan uji ulang sampai diperoleh
hasil residu yang memenuhi syarat tidak dianggap sebagai pendekatan yang
dapat diterima. Disadari bahwa penyelesaian program validasi pembersihan
memerlukan waktu; dan pelaksanaan validasi melalui verifikasi
pembersihan setelah setiap bets produksi mungkin diperlukan untuk
beberapa produk, misal obat untuk uji klinik. Hendaklah tersedia cukup data
hasil verifikasi untuk mendukung kesimpulan bahwa peralatan tersebut
bersih dan dapat digunakan lebih lanjut.
Validasi hendaklah mempertimbang-kan tingkat otomatisasi pada proses
pembersihan. Jika proses otomatis digunakan, rentang operasi normal yang
ditetapkan dari sarana penunjang dan peralatan hendaklah divalidasi. Untuk
semua proses pembersihan, penilaian hendaklah dilakukan untuk
menentukan faktor-faktor variabel yang memengaruhi efektivitas dan
kinerja pembersihan, misal operator, tingkat kerincian prosedur
pembersihan seperti waktu pembilasan dll. Jika faktor variabel telah
diidentifikasi, situasi terburuk hendaklah digunakan sebagai dasar untuk
studi validasi pembersihan. Batasan residu produk sebelumnya hendaklah
didasarkan pada evaluasi toksikologi. Justifikasi untuk batasan yang dipilih
hendaklah didokumentasikan dalam penilaian risiko yang mencakup semua
referensi pendukung. Hendaklah ditetapkan batas keberterimaan untuk sisa
bahan pembersih yang digunakan. Kriteria keberterimaan hendaklah
memertimbangkan potensi efek kumulatif dari beberapa peralatan dalam
rangkaian peralatan proses.
Makromolekul dan peptida terapeutik diketahui terdegradasi dan
terdenaturasi bila terpapar pada pH ekstrem dan/atau panas, dan dapat
menjadi tidak aktif secara farmakologis. Oleh karena itu, evaluasi
toksikologi tidak dapat diterapkan dalam keadaan ini. Jika tidak mampu

88
untuk menguji residu produk tertentu, parameter lain yang mewakili dapat
dipilih, mis. total karbon organik (TOC) dan konduktivitas. Risiko yang
ditimbulkan oleh kontaminasi mikroba dan endotoksin hendaklah
dipertimbangkan selama penyusunan protokol validasi pembersihan.
Pengaruh waktu antara pembuatan dan pembersihan dan waktu antara
pembersihan dan penggunaan hendaklah diperhitungkan untuk menentukan
“waktu tunggu kotor” dan “waktu tunggu bersih” untuk proses pembersihan.
Jika pembuatan secara kampanye dilakukan, dampak pembersihanringan ini
pada akhir kampanye hendaklah dipertimbangkan dan durasimaksimum
kampanye (dalam waktu dan/atau jumlah bets) hendaklahmenjadi dasar
untuk pelaksanaan validasi pembersihan.
Pengendalian Perubahan
Pengendalian perubahan merupakan bagian penting dari pengelolaan
pengetahuan dan hendaklah ditangani dalam Sistem Mutu
IndustriFarmasi.Hendaklah tersedia prosedur tertulis yang merinci langkah
yang diambilbila ada usul perubahan terhadap bahan awal, komponen
produk,peralatan, proses, bangunan-fasilitas, ragam produk, proses
produksiatau metode pengujian, ukuran bets, design space, atau perubahan
apapun pada siklus hidup produk yang mungkin berpengaruh pada mutu
atau reprodusibilitas. Bila design space digunakan, dampak perubahan pada
design spacehendaklah dipertimbangkan terhadap design space yang
terdaftardalam Izin Edar dan keperluan tindak lanjut sesuai peraturan
yangberlaku.
Manajemen risiko mutu hendaklah digunakan untuk mengevaluasi
perubahan yang direncanakan, untuk menentukan dampak potensialterhadap
mutu produk, Sistem Mutu Industri Farmasi, dokumentasi,validasi, status
pemenuhan persyaratan yang berlaku, kalibrasi,perawatan dan pada sistem
lain untuk menghindarkan akibat yangtidak diinginkan dan untuk
merencanakan proses validasi, verifikasi,atau upaya rekualifikasi yang
diperlukan. Perubahan hendaklah diotorisasi dan disetujui oleh personel
yang bertanggung jawab atau personel fungsional terkait sesuai dengan
yangtercantum pada Sistem Mutu Industri Farmasi. Data pendukung, misal
salinan dokumen, hendaklah dikaji untuk memastikan bahwa dampak
perubahan telah dipertimbangkan sebelum disetujui.Setelah implementasi,

89
 dan bila sesuai, hendaklah dilakukan evaluasi efektivitasnya untuk
memastikan bahwa perubahan tersebut telahberhasil .
C. Sistem Pendukung
1. Sistem Pengolahan Limbah(BPOM RI, 2013)
Industri Farmasi dalam pembuatan produk-produk farmasi menggunakan
proses dan teknologi yang sangat kompleks. Ada beberapa bagian yang
banyak menghasilkan limbah dalam Industri Farmasi antara lain adalah
penelitian dan pengembangan, laboratorium sintesis kimia, ekstraksi bahan
alami, fermentasi, formulasi.
Dalam PP No. 74 tahun 2001 tentang Pengolahan Bahan Berbahaya dan
Beracun disebutkan bahwa, yang dimaksud dengan limbah bahan berbahaya
dan beracun (B3) yang karena sifat, konsentrasi, dan jumlahnya baik secara
langsung maupun tidak langsung dapat mencemarkan dan merusak
lingkungan hidup, membahayakan lingkungan hidup serta kelangsungan
hidup manusia dan makhluk hidup lainnya.Limbah Industri Farmasi
merupakan limbah B3 dari sumber yang spesifik. Limbah berasal dari hasil
buangan dari fasilitas produksi, pelarut bekas, produk kadaluwarsa dan sisa,
hasil buangan dari IPAL (instalasi pengelolahan air limbah), peralatan dan
kemasan bekas, residu proses produksi dan formulasi, adsorben dari filter
(karbon aktif), residu proses destilasi, evaporasi, reaksi, limbah
laboratorium, residu dari proses insenerasi.
Dalam rekomendasi United Nation Industrial Development Organization
(UNIDO) tentang penanganan limbah farmasi memuat tentang pengolahan
air limbah yang terdiri dari 3 proses, yaitu:
a. Proses fisik, untuk memisahkan bahan pencemar yang tidak larut dalam
air, termasuk proses ini adalah:
1) Penyaringan. Air limbah dialirkan melalui saringan yang akan
menahanpadatan kotor yang dapat merusak atau mengganggu
peralatan pengolahan (kran pompa dan lain sebagainya).
2) Pemisahan Pasir. Pasir dalam air limbah harus dipisahkan karena
cenderung untuk mengendap pada pipa-pipa yang dapat mengganggu
kinerja.
3) Pemisahan Minyak. Minyak dan lemak-lemak yang tidak dapat
diemulsikan harus dipisahkan, sebab akan mengganggu pada

90
 penglolahan biologis. Minyak dipisahkan dengan mengapungkannya
pada permukaan air limbah, sedangkan air dikeluarkan dari bagian
bawah.
4) Sedimentasi, pengapungan dan koagulasi. Proses ini untuk
memisahkan partikel padat berukuran 0,4 mm dari dalam air limbah
yang berat dengan sedimentasi sedang, yang ringan dengan
pengapungan.
b. Proses secara biologi, untuk memisahkan pencemaran organik yang
dapat dipecahkan secara biologis oleh mikroorganisme. Organisme
mencerna bahan pencemar organik dengan Proses secara kimia fisika,
untuk memisahkan bahan pencemaran yang tidak larut dalam air tetapi
tidak dapat didegradasi secara biologis, baik organik (bahan warna
organik, fenol, dan sebagainya).
2. Sistem Pengolahan Air (BPOM RI, 2013)
Sistem Pengolahan Air (SPA) adalah suatu sistem untuk memperoleh air
dengan kualitas yang dibutuhkan oleh setiap jenis obat yang dibuat dan
memenuhi persyaratan monografi farmakope. Air memegang peran penting
dan kritis dalam industri farmasi karena merupakan bahan awal untuk
memastikan produksi obat yang bermutu dan aman bagi para pengguna
karena perannya yang penting, SPA ini perlu didesain, dibuat, diklarifikasi,
dioperasikan dan dirawat dengan benar untuk mencapai tujuan
penggunaannya.SPA perlu ditunjang sumber daya, teknologi maupun
pemantauan sehingga penting untuk memperhatikan Cara Pembuatan Obat
yang Baik (CPOB) dan Cara Rekayasa yang Baik/Good Engineering
Practice (GEP).
Persyaratan mutu Air untuk Penggunaan Farmasi (APF) hendaklah
ditetapkan berdasarkan karakteristik produk, proses produksi dan cara
pemberian obat. Dalam membantu pemilihan jenis air yang sesuai,
monografi farmakope menyediakan persyaratan minimum untuk semua
jenis APF. Industri farmasi hendaklah menetapkan persyaratan mutu air
yang diperlukan sesuai monografi farmakope sebagai persyaratan minimum
berdasarkan karakteristik produk dan proses produksinya. Industri farmasi
bertanggung jawab untuk memastikan bahwa air yang dipakai untuk

91
memproduksi obat merupakan air yang tepat dan dapat dibuktikan baik
untuk memproduksi produk yang aman.
Mutu APF adalah spesifik untuk setiap bentuk sediaan obat. Dengan
mempertimbangkan biaya dan keterbatasan lain, industri farmasi dapat
membuat dan mendistribusikan beberapa atau mungkin hanya satu jenis
mutu air, misalnya air murni. Pada tahap perencanaan SPA, hendaklah
dilakukan kajian yang mendalam dengan mempertimbangkan kualitas air
baku di mana lokasi industri farmasi berada atau sumber air pasokan, missal
air sumur dalam, air yang diperoleh dari PAM. Beberapa parameter yang
perlu diperhatikan, antara lain kesadahan, kadar silikat, zat yang terlarut dan
tidak terlarut, dan sebagainya. Dengan demikian desain yang perlu dikaji
mencakup SPA (tahap awal dan/atau tahap akhir) yang tepat dan sesuai
untuk memperoleh air dengan kualitas yang ditetapkan dan memenuhi
persyaratan pada saat proses kualifikasi serta secara konsisten memenuhi
persyaratan monografi farmakope selama pemakaian dalam produksi.
Air adalah bahan yang paling banyak digunakan sebagai bahan awal
dalam produksi, pengolahan dan formulasi produk jadi. Air memiliki sifat
kimia yang unik karena polaritas dan ikatan hidrogennya. Pengawasan mutu
air diseluruh proses produksi, penyimpanan dan distribusi termasuk mutu
mikrobiologi dan kimia, menjadi pertimbangan utama. Air biasanya diambil
dari sistem apabila diminta dan tidak menjadi subyek pengujian dan
pelulusan bets atau lot sebelum digunakan.
Sistem produksi, penyimpanan dan distribusi air untuk produksi
hendaklah dirancang, dipasang dilakukan commissioning, divalidasi, dan
dirawat untuk memastikan air yang dihasilkan dapat diandalkan sesuai
kualitas yang diinginkan. SPA tidak boleh dioperasikan di luar kapasitas
yang dirancang. Air hendaklah diproduksi, disimpan dan didistribusikan
dengan cara yang dapat mencegah pertumbuhan mikroba, kontaminasi
kimia atau fisis (misalnya debu arau pengotor). Mutu sumber air dan air
olahan hendaklah dipantau secara teratur, meliputi parameter fisika, kimia,
mikrobiologi, dan bila perlu kontaminasi endotoksin. Kinerja sistem
pemurnian air, penyimpanan dan distribusi hendaklah dipantau.
Spesifikasi Mutu Air

92
 Persyaratan berikut mencakup air yang diolah, disimpan dan didistribusi
dalam bentuk curah dan tidak mencakup spesifikasi air formulasi yang
digunakan pasien dalam pemberian obat. umumnya monografi farmakope
mencakup spesifikasi untuk air dalam bentuk curah dan dalam sediaan obat.
spesifikasi APF dan batas berbagai kontaminan yang ditetapkan dijelaskan
dalam farmakope. Perusahaan pasar hendaklah menetapkan spesifikasi air
yang memenuhi persyaratan terketat dari masing – masing farmakope yang
relevan.
d. Air pasokan (Feed Water)
Air pasokan hendaklah dipasok secara kontinu dengan tekanan posistif
dalam sistem pemipaan air yang bebas cacat yang dapat menyebabkan
kontaminasi pada produk. Air pasokan yang setara dengan air minum tidak
perlu dimodifikasi. Pengolahan awal perlu dilakukan terhadap air yang
berasal dari sumber alam, termasuk mata air, sumur, sungai, danau dan laut.
Kondisi sumber air akan menentukan cara pengolahan yang diperlukan
untuk menjamin keamanan bila dikonsumsi. Pengolahan secara umum
meliputi pelunakan (softening), penghilangan ion tertentu, pengurangan
partikel dan mikroba. Mutu air pasokan hendaklah memenuhi spesifikasi
yang diatur secara internal dan dapat merujuk ke persyaratan air baku yang
ditetapkan oleh Pemerintah setempat.
e. Air Murni/Purified Water
Air murni hendaklah dihasilkan dari air pasokan dan memebuhi
spesifikasi farmakope untuk kemurnian kimiawi dan mikroba. Selama
penyimpanan dan distribusi, air murni hendaklah terlindung dari potensi
pencemaran ulang dan proliferasi mikroba.
f. Air dengan Tingkat Pemurnian yang Tinggi/ ATPT (Highly Purified
Water/HPW)
ATPT hendaklah dibuat dari air murni, ATPT merupakan air dengan
spesifikasi khusus yang tercantum hanya di EP. Kualitas ATPT hendaklah
memenuhi standar kualitas air untuk injeksi termasuk persyaratan
endotoksin, tetapi metode pengolahannya dianggap tidak sehandal destilasi.
ATPT dapat diproses melalui kombinasi melalui metode seperti Reverse
Osmosis (RO), ultrafiltrasi dan deionisasi. g. Air untuk lnjeksi

93
 Air untuk injeksi hendaklah dibuat dari air murni sebagai persyaratan
minimum untuk air pasokan. Air untuk injeksi bukan air untuk steril dan
bukan produk jadi steril, tetapi merupakan prosuk antara atau produk
ruahan. Air untuk injeksi adalah APF dengan kualitas tertinggi.
h. Penggunaan Air dengan Mutu Tertentu untuk Proses dan Pembuatan
Bentuk Sediaan
Hendaklah membuat prosedur penggunaan APF dengan persyaratan
khusus untuk pengolahan bentuk sediaan yang berbeda atau tahapan
pencucian yang berbeda, preparasi (misal larutan atau media) dan sintesis.
Penentuan mutu air hendaklah mempertimbangkan sifat serta tujuan
penggunaan produk antara atau produk jadi dan tahap dimana proses
pembuatan menggunakan air tersebut. ATPT dapat dipakai untuk preparasi
produk yang memerlukan ATPT tetapi tahap proses atau persyaratan produk
tidak mencakup pembatasan proses pengolahan yang diuraikan dalam
beberapa monografi farmakope mengenai air untuk injeksi. Air untuk
injeksi hendaklah digunakan sebagai pelarut atau pengencer zat/ bahan atau
persiapan dalam preparasi produk injeksi dan juga air steril untuk preparasi
sediaan injeksi.
Sistem Pemurnian Air
Sistem pemurnian air atau urutan tahap pemurnian air yang dipilih
hendaklah sesuai dengan tujuan penggunaannya. Aspek berikut hendaklah
dipertimbangkan bila memilih SPA yaitu spesifikasi mutu air, rendemen
atau efisiensi sistem pemurnian air, mutu air baku dan variasinya sepanjang
waktu (perubahan musim), kehandalan dan ketangguhan peralatan
pengolahan air pada waktu operasional, ketersediaan peralatan pengolahan
air di peredaran, kemampuan penyediaan dukungan dan pemeliharaan yang
memadai untuk peralatan pemurnian air dan biaya operasional. a. Air
Pasokan (Feed Water)
Air pasokan berasal dari air baku seperti sumur, sungai atau air
Perusahaan Air Minum (PAM). Secara umum proses yang dilakukan oleh
PAM meliputi penyaringan, pelunakan (softening), disinfeksi atau sanitasi
(misal dengan menginjeksikan natrium hipoklorit/ klorin), penghilangan zat
besi, presipitasi dan pengurangan bahan organik/anorganik spesifik.

94
 Mutu air pasokan hendaklah dipantau secara rutin. Pengujian tambahan
hendaklah dipertimbangkan jika ada perubahan sumber air baku, teknik
pengolahan atau konfigurasi sistem. Jika mutu air baku berubah secara
bermakna dari persyaratan pemerintah setempat antara lain pemerian, pH,
kesadahan, kadar besi, silika, mikroba, pemakaian air sebagai APF atau air
pasokan ke tahapan lanjut pengolahan air, hendaklah dikaji dan hasil kajian
tersebut didokumentasikan. Bila air pasokan disimpan dan didistribusikan
oleh pengguna, system penyimpanan tidak boleh menyebabkan terjadi
penurunan mutu air sebelum penggunaan. Pada penyimpanan seperti itu,
pengujian hendaklah dilakukan secara rutin sesuai metode yang ditentukan.
Jika air disimpan, desain sistem dan pengoperasian hendaklah memastikan
pemakaian atau resirkulasi air yang disimpan mencukupi untuk mencegah
stagnasi.
Sistem air pasokan biasanya dianggap sebagai sistem berdampak tidak
langsung dan tidak perlu dikualifikasi tetapi hendaklah dilakukan
pemantauan pemenuhan spesifikasi secara berkala. Air pasokan yang dibeli
dalam bentuk ruahan dan dikirimkan ke pengguna dengan menggunakan
kendaraan tangki (tanker) menimbulkan masalah dan resiko tambahan, yang
tidak terjadi pada air pasokan yang disalurkan melalui pipa. Kegiatan
penilaian pemasok dan sertifikasi oleh bagian Pemastian Mutu, termasuk
konfirmasi penerimaan kendaraan pengiri, hendaklah diperlakukan dengan
cara sama seperti untuk bahan awal lain. Peralatan dan sistem yang
digunakan untuk menghasilkan air pasokan, hendaklah dapat dikosongkan
dan disanitasi.
b. Produksi Air Murni (Purified Water)
Metode untuk memproduksi air murni tidak ditetapkan di farmakope.
Tiap teknik pemurnian yang sesuai dan terkualifikasi atau tahapan teknik,
dapat digunakan untuk membuat air murni. Secara umum digunakan proses
penukaran ion, ultrafiltrasi dan/atau proses reverse osmosis (RO).
Rancangan sistem pemurnian air hendaklah memerhatikan hal-hal berikut:
1) Mutu air pasokan dan variasi sepanjang musim.
2) Spesifikasi mutu air yang ditetapkan.
3) Urutan tahap pemurnian yang diperlukan.
4) Kebutuhan energi.

95
5) Cakupan pengolahan awal yang diperlukan antara lain menghilangkan
kesadahan, menghilangkan substansi koloid, mikroorganisme untuk
melindungi tahap pemurnian akhir.
6) Optimasi kinerja, termasuk rendemen dan efisiensi tahap proses unit
pengolahan.
7) Ketepatan letak titik sampling, dirancang sedemikian rupa sehingga
mudah dijangkau supaya dapat dibersihkan untuk menghindari potensi
kontaminasi.
8) Tahapan proses unit pengolahan hendaklah dilengkapi dengan
instrumentasi.
Sistem Air Murni, seperti penukar ion, RO dan ultrafiltrasi, pada suhu
kamar sangat rentan terhadap kontaminasi mikroba, terutama ketika sistem
dalam keadaan diam selama tidak ada kebutuhan air atau kebutuhan air
rendah. Sangat penting untuk mempertimbangkan mekanisme pengendalian
mikroba dan sanitasi. Teknik berikut hendaklah dipertimbangkan:
1) Mempertahankan kecepatan aliran di SPA setiap saat, umumnya 1
m/detik.
2) Pengendalian suhu di dalam sistem dengan menggunakan sistem penukar
panas (heat exchangers) di sistem pemipaan untuk mengurangi risiko
o o
pertumbuhan mikroba (nilai acuan > 65 C untuk Air Murni dan > 70 C
untuk Air untuk Injeksi).
3) Pengadaan desinfeksi ultraviolet.
4) Pemilihan komponen pengolahan air yang dapat disanitasi termal.
5) Penerapan sanitasi kimiawi (termasuk bahan seperti ozon).
o
6) Sanitasi termal >70 C.
c. Produksi ATPT
Metode untuk memproduksi ATPT tidak ditetapkan difarmakope,
termasuk EP. Tiap teknik pemurnian yang sesuai atau tahapan teknik
terkualifikasi dapat digunakan untuk membuat ATPT. Khususnya
digunakan pertukaran ion, ultrafiltrasi dan/atau proses RO.
d. Produksi Air untuk Injeksi
Farmakope menentukan atau membatasi tahap akhir pemurnian air yang
diizinkan dalam produksi air untuk lnjeksi.Destilasi adalah teknik yang
dipilih karena dipertimbangkan sebagai teknik yang lebih baik, berdasarkan

96
perubahan fase, dan dalam beberapa hal digunakan suhu tinggi pada
peralatan proses, tergantung pada peralatan yang dipilih.Hal-hal berikut
hendaklah dipertimbangkan ketika merancang sebuah sistem pemurnian air.
1) Mutu air pasokan.
2) Spesifikasi mutu air yang dipersyaratkan.
3) Untuk menghindarkan siklus start/stop terlalu sering dilakukan, ukuran
generator untuk memasok air ke SPA hendaklah cukup sehingga jumlah
air pasokan optimal atau cukup untuk pengolahan yang terus menerus.
4) “Blow-down dan dumpfunctions”.
5) Ventilasi pendinginan untuk mencegah masuknya kontaminan.
Sistem Penyimpanan dan Distribusi Air
Penyimpanan dan distribusi air hendaklah terhubung dengan sistem
pemurnian air, untuk menjamin konsistensi distribusi air ke titik
penggunaan dan untuk menjamin kerja optimal peralatan pemurnian air.
Sistem penyimpanan dan distribusi hendaklah dipertimbangkan sebagai
bagian penting dari seluruh sistem, dan hendaklah dirancang terintegrasi
sepenuhnya dengan komponen sistem pemurnian air. Sistem penyimpanan
dan distribusi hendaklah dikonfigurasikan untuk mencegah kontaminasi
berulang terhadap air setelah pengolahan. Konfigurasi ini hendaklah
menerapkan kombinasi pemantauan online dan offline untuk menjamin
spesifikasi air yang tepat dipertahankan. Setelah dimurnikan dengan
menggunakan metode yang sesuai, dapat digunakan secara langsung atau
lebih sering, disalurkan ke dalam tangki penyimpanan untuk didistribusikan
ke titik pengguna.
a. Bahan Kontruksi yang Bersentuhan dengan Sistem APF
Bahan yang bersentuhan dengan APF, termasuk pipa, katup dan
sambungan, segel, diafragma dan instrumen, hendaklah dipilih untuk
memenuhi tujuan berikut:
1) Kompatibilitas, semua bahan yang digunakan hendaklah kompatibel
dengan suhu dan bahan kimia yang digunakan dalam sistem.
2) Mencegah pengelupasan, semua bahan yang kontak dengan APF
hendaklah tidak mengelupas pada rentang suhu operasional.
3) Ketahanan terhadap korosi, Air murni, ATPT dan Air untuk Injeksi
sangat korosif. Untuk mencegah kegagalan sistem dan kontaminasi

97
 terhadap air, bahan yang dipilih hendaklah tepat, metode penyambungan
hendaklah dikendalikan hati – hati, semua sambungan dan komponen
hendaklah kompatibel dengan pemipaan yang digunakan.
4) Permukaan internal yang halus, setelah air dimurnikan, air tersebut
rentan terhadap kontaminasi mikroba, dan memungkinkan pembentukan
biofilm pada sistem bila diterapkan penyimpanan dan distribusi dingin.
Permukaan internal yang halus membantu mencegah kekasaran dan celah
– celah dalam sistem pengolahan APF.
5) Penyambungan, pengendalian terhadap mudah disambung dengan
pengelasan pipa yang proses penyambungan hendaklah minimal
mencakup kualifikasi operator pengelasan pipa, dokumentasi persiapan
pengelasan pipa, hasil uji penyambungan, catatan semua pengelasan pipa
dan inspeksi visual terhadap bagian pengelasan yang sudah ditentukan.
6) Desain flens, union dan katup. Bila flens, union dan katup digunakan,
hendaklah didesain higienis atau saniter.Pemeriksaan yang tepat
hendaklah dilakukan untuk memastikan penggunaan klem yang tepat dan
dipasang serta dikencangkan dengan benar.
7) Dokumentasi, semua komponen sistem hendaklah didokumentasikan
secara lengkap yang disertai dengan sertifikat material asli atau salinan
yang telah disahkan.
8) Bahan Konstruksi, bahan yang sesuai dapat dipertimbangkan sebagai
elemen saniter sistem, antara lain stainless steel 316 L (low carbon),
olypropylene, polyvinylidenedifluoride dan perfluoroalkoxy. Bahan lain
seperti unplasllcized polyvinylchlonde (UPVC) dapat digunakan untuk
alat pengolahan yang dirancang untuk pengolahan air pasokan seperti
penukar ion dan softener.
3. Sistem Pengaturan Udara(BPOM RI, 2013)
Sistem tata udara adalah suatu sistem yang mengkondisikan lingkungan
melalui pengendalian suhu, kelembaban nisbi, arah pergerakan udara dan
mutu udara termasuk pengendalian partikel dan pembuangan kontaminan
yang ada di udara (seperti 'vapors' dan 'fumes'). Sistem tata udara
memegang peran penting dalam industri farmasi untuk memberikan
perlindungan terhadap lingkungan pembuatan produk, memastikan produksi
obat yang bermutu serta memberikan lingkungan kerja yang nyaman bagi

98
personil.Sistem tata udara juga dapat memberikan perlindungan pada
Iingkungan di mana terdapat bahan berbahaya melalui pengaturan sistem
pembuangan udara yang efektif dan aman dari bahan tersebut. Karena
perannya yang sangat penting, sistem tata udara ini perlu didesain, dibuat,
di-commisioning, dikualifikasi, dioperasikan dan dirawat dengan tepat
sesuai tujuan penggunaannya.
WHO menyebutkan tiga peran sistem perlindungan kepada produk,
personil dan lingkungan tata udara yang perlu dipertimbangkan yakni
perlindungan kepada produk, personil dan lingkungan

Gambar 1. Skema Lingkungan CPOB

Peran terpenting dari sistem tata udara adalah untuk melindungi personil
terhadap paparan bahan/ produk berbahaya yang terkandung di udara dan
uap berbahaya serta menyediakan lingkungan kerja yang nyaman.
Perlindungan personil tergantung pada arah aliran udara baik di dalam
maupun antar ruangan. Aliran udara dapat membawa partikel produk atau
bahan/ uap berbahaya lain kepada para operator. Pemaparan ini paling
sering terjadi dalam kabin penimbangan dan ruangan pencampuran/
granulasi, tempat bahan dan produk terpapar/ terbuka dalam wadahnya.
Personil yang merasa nyaman bekerja lebih efisien dan lebih produktif serta
lebih sedikit menimbulkan cemaran kontaminan terhadap lingkungan.
Seorang personil yang melakukan pekerjaan sambil duduk biasanya
melepaskan 100.000 partikel (berdiameter ≥ 0,3µm)/ menit.
Area untuk pembuatan obat, di mana produk dan bahan awal, perlengkapan,
bahan pengemas primer dan peralatan terpapar ke lingkungan, hendaklah
ditetapkan sebagai “area bersih”, “zona bersih”, “area terkendali” atau “ruang

99
bersih”. Ruangan produksi hendaklah dilindungi terhadap migrasi cemaran atau
uap solven dengan menciptakan tejanan udara ruangan atau aliran udara yang
berbeda. Bahan dan produk hendaklah dilindungi terhadap pencemaran dan
pencemaran silang pada semua tahap pembuatan. Apabila produk yang berbeda
di produksi pada saat yang sama di dalam area atau di dalam ruangan yang
berbeda di gedung multiproduk untuk bentuk sediaan padat oral (oral solid
dosage), hendaklah diambil tindakan untuk memastikan bahwa debu tidak
dapat berpindah dari satu ruangan ke ruangan lain. Pemasangan filter HEPA
direkomendasikan.
Parameter kritis tata udara yang dapat memengaruhi produk yaitu:
a. Suhu dan Kelembaban
Persyaratan suhu dan kelembaban tergantung dari pemakaiannya (desain
proses produksi), persyaratan produk dan kenyamanan operator.Bila
pemakaian sistem tata udara hanya untuk kenyamanan operator, batas suhu
23 - 28˚C bisa diterima dan biasanya ditentukan berdassarkan antara lain
pada jenis kegiatan yang dilakukan dalam ruang tersebut, jenis seragam
kerja operator. Suhu dan kelembapan ruangan hendaklah dijaga pada tingkat
yang tidak menyebabkan personil berkeringat secara berlebihan dalam
pakaian kerjanya, untuk mencegah pertumbuhan jamur/ kapang. Tindakan
pengamanan hendaklah diambil untuk mencegah migrasi kebasahan yang
dapat mengakibatkan peningkatan beban pada sistem tata udara.
Pengendalian kelembapan hendaklah dicapai dengan cara menghilangkan
kebasahan dari udara, atau dengan menambahkan kebasahan ke udara,
sesuai kebutuhan.
Persyaratan suhu dan kelembaban nisbi ruangan yakni kondisi yang
berdampak buruk pada mutu produk hendaklah ditetapkan berdasarkan studi
stabilitas atau parameter proses yang menunjukan batas operasional bagi
produk atau proses. Suhu dapat berdampak pada mutu produk oleh karena
itu, rentang suhu perlu dibatasi pada plus/minus beberapa derajat saja. Pada
fasilitas sediaan padat, meskipun udara kontak langsung dengan produk,
umumnya suhu tidak berdampak kritis terhadap mutu produk.
Penyimpanan produk jadi atau bahan awal, menurut persyaratan yang
berlaku, memerlukan pengendalian dan pemantauan kondisi lingkungan
penyimpanan.Umumnya, suhu dan kelembaban ruang penyimpanan

100
dipantau dan dikendalikan berdasarkan persyaratan yang tercantum pada
label produk akhir atau bahan awal. Bagi bahan dan produk yang tertutup
dan tersegel dalam wadahnya, persyaratan kelembapan biasanya tidak ketat.
b. Partikel Udara
Partikel udara hendaklah dikendalikan pada fasilitas yang diklasifikasi
yakni Kelas A, B, C, D dan E. Gudang penyimpanan, tempat pemberian
label/pengemasan sekunder, umumnya tidak mempunyai kriteria khusus
untuk partikel udara, kecuali bahwa filter udara dipasang untuk mengurangi
jumlah partikel ke bawah tingkat lingkungan. Persyaratan untuk jumlah
partikel udara viabel dan nonviabel dapat dilihat pada Pedoman
CPOB.Persyaratan partikel viabel untuk Kelas E ditentukan oleh masing-
masing industri berdasarkan analisis resiko.Pola aliran udara dapat
mempengaruhi tingkat partikel udara lokal dengan signifikan.Untuk area
aseptis dan area yang diklasifikasi, suatu isolator pelindung atau suatu Uni-
directional Airflow Hood (UFH) dapat mengisolasi area produk terhadap
ruang secara substansial.
c. Perbedaan Tekanan Antar Ruang dan Pola Aliran Udara
Tekanan relatif ruang (pengendali arah aliran udara) merupakan tahapan
dalam melindungi kegiatan pembuatan dan sering menjadi bagian tantangan
terberat dalam proses commissioning dan kualifikasi. Suatu skema tekanan
udara atau arah aliran udara hendaklah ditetapkan pada awal proses
penyiapan desain untuk mengintegrasikan desain sistem tata udara dengan
fitur arsitektur fasilitas yaitu, ayunan pintu, strategi ruang penyangga udara,
ukuran celah pada dinding dan lantai, pass-through. d. Pertukaran Udara
Ada kesamaan pemahaman di indutri farmasi terhadap persyaratan
regulatoris mengenai laju pergantian udara minimal bagi suatu area
biasanya 20 kali/jam bagi area kelas D. Laju pergantian udara minimal bagi
area kelas E adalah 5 - 20 kali/jam, walaupun WHO sistem tata udara untuk
sediaan padat oral dianjurkan agar kelas ruang, laju pertukaran udara dan
periode pemulihan ditetapkan oleh pemilik fasilitas. Pedoman CPOB dan
Peraturan CPOB Eropa mempunyai persyaratan untuk waktu “pembersihan”
selama 15 – 20 menit dalam fasilitass pengolahan produk steril. The 2004
FDA “Guidance for Industry for Sterile Drug Products Produced by Aseptic
Processing – Current Good Manufacturing Practice” memberi pedoman,

101
 untuk ruang kelas D pertukaran udara minimal 20 kali/jam dapat diterima.
Pertukaran udara yang signifikan lebih tinggi, biasanya diperlukan untuk
ruang kelas C dan Kelas B/ kelas A.
Jumlah pertukaran udara dapat berpengaruh pada biaya sistem dengan
signifikan dan karena itu hendaklah dipertimbangkan dengan hati – hati dan
ditetapkan. Industri dapat mempersyaratkan laju pertukaran udara yang
tidak didasarkan pada data operasional. Aliran udara (volume/waktu)
menentukan tingkat partikel non operasional dan hendaklah digunakan
apabila diketahui riwayat data saat proses. Konfigurasi Sistem Tata Udara
dan Contoh Aplikasi
Persyaratan kelas kebersihan dari ruang produksi tergantung dari jenis
produk yang akan diproduksi dalam ruang terkait. Ada 3 kategori dasar
untuk sistem tata udara yaitu:
1) Sistem full fresh-air (once-through). Sistem ini menyuplai udara luar
yang sudah diolah hingga memenuhi persyaratan kondisi suatu ruang,
kemudian diekstrak dan dibuang ke atmosfer.Sistem ini biasanya
digunakan pada fasilitas yang menangani produk/pelarut beracun untuk
mencegah udara tercemar disirkulasikan kembali.
2) Sistem resirkulasi. Sistem resirkulasi hendaklah tidak menyebabkan
resiko kontaminasi atau kontaminasi silang (termasuk uap dan bahan
yang mudah menguap).Kemungkinan penggunaan udara resirkulasi ini
dapat diterima, tergantung pada jenis kontaminan udara pada system
udara balik. Hal ini dapat diterima bila filter HEPA dipasang pada aliran
udara pasokan (atau aliran udara balik) untuk menghilangkan kontaminan
sehingga mencegah kontaminasi silang.
3) Sistem ekstraksi/exhaust. Bila dimungkinkan, debu atau cemaran uap
hendaklah dihilangkan dari sumbernya.Titik tempat ekstraksi hendaklah
sedekat mungkin dengan sumber keluarnya debu dapat digunakan
ventilasi setempat atau tudung penangkap debu yang sesuai.Titik tempat
ekstraksi hendaklah berupa penyedot tetap dengan kecepatan ekstraksi
tinggi atau semacam pipa dengan penyedot yang dapat dipindahkan atau
penyedot tetap.
4. Sistem K3
a. Bahaya faktor kimia

102
 Bahan kimia berbahaya dapat berbentuk padat, cairan, uap, gas, debu,
asap atau kabut dan dapat masuk ke dalam tubuh melalui tiga cara utama
antara lain:
1) Inhalasi (menghirup) dimana dengan bernafas melalui mulut atau hidung,
zat beracun dapat masuk ke dalam paru-paru.
2) Pencernaan (menelan) dimana bahan kimia dapat memasuki tubuh jika
makan makanan yang terkontaminasi atau makan di lingkungan yang
terkontaminasi. Zat di udara juga dapat tertelan saat di hirup, karena
bercampur dengan lendir dari mulut, hidung atau tenggorokan.
3) Penyerapan ke dalam kulit atau kontak invasive, beberapa diantaranya
adalah zat melewati kulit dan masuk ke pembuluh darah biasanya melalui
tangan dan wajah. Terkadang zat-zat juga masuk melalui luka atau
suntikan (misalnya kecelakaan medis).
Beberapa cara yang perlu diketahui untuk mencegah atau mengurangi
bahaya faktor kimia yaitu kemampuan bahan kimia untuk menghasilkan
dampak kesehatan negatif (sifat beracun). Semua bahan kimia harus
dianggap sebagai sumber potensi bahaya sampai dampak bahan kimia
tersebut sepenuhnya diketahui jenis alat pelindung diri (APD) yang
diperlukan untuk melindungi pekerja, seperti respirator dan sarung tangan.
b. Bahaya faktor fisika
Faktor fisika adalah faktor di dalam tempat kerja yang bersifat fisika
antara lain:
1) Kebisingan, semua suara yang tidak dikehendaki yang bersumber dari
alat-alat proses produksi dan atau alat-alat kerja yang yang pada tingkat
tertentu dapat menimbulkan gangguan pendengaran.
2) Peneranganyang sesuai sangat penting untuk peningkatan kualitas dan
produktivitas.Penerangan yang baik hasilnya terlihat langsung dalam
peningkatan produktivitas dan pengurangan kesalahan.
3) Getaran dapat dirasakan melalui lantai atau dinding oleh orang-orang
disekitarnya.
4) Penanggulangan kebakaran

103
 BAB III
TINJAUAN FORMULA
A. Formula Asli
Riboflavin 156 g
Ludipress 150 g
Magnesium stearate 4 g
Aerosil 200 2g

B. Master Formula
1. Nama Produk : Diflavin
2. Jumlah Produk : 1000 Tablet
3. Tanggal Produk : 6 Oktober 2021
4. No. Registrasi : DBL2104900117A1
5. Nomor Batch : 02211001

C. Komposisi Formula

No Nama Bahan Jumlah Fungsi

Tablet Batch

1 Riboflavin 50 mg 500 g Zat Aktif

2 Ludipress 48 mg 480 g Pengisi, Penghancur,

Pengikat

5 Magnesium Stearat 1 mg 10 g Lubrikan

6 Aerosil 0,6 mg 6g Glidant

1 batch @1000 table

104
D. Alasan Penambahan
1. Sulfathiazole
Uraian Bahan (FI V, 1091; AHFS, 19241)
Nama Resmi Riboflavin
RM/BM C17H20N4O6 / 376,36
Rumus

Struktur

Fungsi Sebagai bahan aktif

Kajian Vitamin yang larut dalam air.
Farmakologis
Dosis Tablet 25mg, 50 mg dan 100 mg
Efek Samping Riboflavin dosis besar menghasilkan perubahan warna
warna kuning cerah dari urin yang dapat mengganggu

Pemerian Serbuk hablur, kuning hingga kuning jingga, bau lemah.

Bahan Melebur pada suhu lebih kurang 2800. Larutan jernihnya
netral terhadap lakmus
Sangat sukar larut dalam air, dalam etanol, dan dalam
larutan natrium klorida 0,9% ; sangat mudah larut dalam
Kelarutan larutan alkali encer; tidak larut dalam eter dan dalam
kloroform.
Penyimpanan Simpan pada tempat yang terlindung dari cahaya matahari
dan wadah tertutup rapat.

2. Lactose Monohydrate
Laktosa banyak digunakan sebagai pengisi dan pengencer dalam tablet.
Bahan pengisi perlu ditambahkan jika jumlah zat aktif sedikit atau sulit
dikempa. Laktosa ditambahkan untuk meningkatkan ukuran sumbat dan
kohesi bantuan. Biasanya, kadar laktosa yang bagus digunakan dalam
pembuatan tablet dengan metode granulasi basah atau saat milling selama
pemrosesan dilakukan, karena ukuran halus memungkinkan pencampuran
yang lebih baik dengan yang lain bahan formulasi dan menggunakan
pengikat lebih efisien. (Rowe R.C., 2009).

105
 Uraian Bahan (Rowe R.C., 2009)
Nama Resmi Lactose Monohydrate
Sinonim CapsuLac; GranuLac; Lactochem; lactosum
monohydricum; Monohydrate; Pharmatose; PrismaLac;
SacheLac; SorboLac; SpheroLac; SuperTab 30GR;
Tablettose.
RM/BM 260,31 / C12H22O11 . H2O
Rumus
Struktur

Fungsi Sebagai pengisi

Pemerian Dalam keadaan padat, laktosa muncul sebagai berbagai
Bahan bentuk isomer, tergantung pada kristalisasi dan kondisi
pengeringan, yaitu alaktosa monohidrat, b-laktosa
anhidrat, dan a-laktosa anhidrat. Bentuk kristal laktosa
yang stabil adalah a-laktosa monohidrat, b-laktosa
anhidrat, dan a-laktosa anhidrat stabil. Laktosa terjadi
sebagai partikel kristal putih ke putih pudar atau bubuk.
Laktosa tidak berbau dan rasanya sedikit manis; a-laktosa
adalah kira-kira 20% semanis sukrosa, sedangkan b-
laktosa 40% semanis sukrosa manis
Kelarutan Praktis tidak larut terhadap kloroform, etanol dan eter.
Larut dalam air.
Penyimpanan Harus disimpan dalam wadah tertutup rapat, sejuk dan
kering.

3. Kollidon 30 (Povidone)
Kollidon 30 atau povidon digunakan sebagai disintegran atau penghancur.
Bahan penghancur berfungsi menarik air ke dalam tablet, kemudian tablet
mengembang dan menyebabkan tablet pecah menjadi beberapa bagian-
bagian. Dalam pembuatan tablet diperlukan bahan penghancur supaya tablet
dapat pecah dan hancur dengan mudah ketika tablet tersebut terjadi kontak
dengan cairan saluran pencernaan (Rowe R.C, 2009).

106
 Uraian Bahan (Rowe R.C., 2009)
Nama Resmi Povidone
Nama Kimia 1-Ethenyl-2-pyrrolidinone homopolymer
Sinonim E1201; Kollidon; Plasdone;
poly [1-(2-oxo-1 pyrrolidinyl) ethylene] ; polyvidone;
polyvinylpyrrolidone; PVP; 1-vinyl-2-pyrrolidinone
polymer.
RM/BM (C6H9NO)n / 2500–3 000 000
Rumus
Struktur

Fungsi Sebagai disintegrant (penghancur)

Pemerian warna halus, putih hingga putih krem,
Bahan tidak berbau atau hampir tidak berbau, bubuk
higroskopis.

Inkompatibilita kompatibel dalam solusi dengan berbagai macam

s garam anorganik, resin alami dan sintetis.
Penyimpanan Harus disimpan dalam wadah tertutup rapat, sejuk dan
kering.

4. Aerosil
Air Silika koloid (Sheth et al., 1980; Varthalis dan Pilpel, 1977) adalah salah satu
glidan yang paling efisien. Ini biasanya digunakan untuk meningkatkan
kemampuan mengalir campuran farmasi (Evonik, 2001; Khalaf et al., 1997;
Sherwood dan Becker, 1998; Staniforth dan Tobyn, 1996; York, 1975b). Ada
optimum tertentu dari konsentrasi silika koloid dalam campuran, memaksimalkan
efek peningkat aliran. Studi diterbitkan, berfokus pada peningkatan kemampuan
alir formulasi yang berbeda dengan menggunakan silika koloid, yang melaporkan
konsentrasi optimal glidant ini sekitar 0,125 - 0,5% berat (Abe et al., 2009;
Augsburger dan Shangraw, 1966; Jonat et al. ., 2006; York, 1975a). Majerova
dkk. menyelidiki konsentrasi glidan dalam kisaran yang jauh lebih luas,
menunjukkan efek terbaik dalam kisaran di atas untuk uji aliran statis, tetapi uji
dinamis menunjukkan kemampuan alir maksimum pada konsentrasi glidan di atas
1% berat (Majerová et al., 2016).

107
 Uraian Bahan (Rowe R.C., 2009)
Nama Resmi Colloidal Silicon Dioxide
Sinonim Aerosil; Cab-O-Sil; Cab-O-Sil M-5P; colloidal silica;
fumed
BM/RM 60, 08 / SiO2
Rumus -
Struktur
Adsorben; agen anticaking; penstabil emulsi; glidant; agen
penangguhan; penghancur tablet; penstabil termal; zat
Fungsi peningkat viskositas.

Praktis tidak larut dalam pelarut organic, air dan asam

kecuali, asam hidrofluorat, larut dalam alkali hidroksida
panas, membentuk dispresia koloid dengan air. Unutk
aerosol kelarutan dalam air dalam 150 mg/L pada suhu
Kelarutan 28◦C (Ph 7)
Merupakan silica submikroskooik berasap dengan ukuran
partikel sekitar 15 nm. Berwarna putih kebiruan, bercahaya,
Pemerian bahan longgar, tidak berbau, tidak berasa dan merupakan bubuk
amorf.

Inkompatibilitas Inkampatibilitas dengan sedian dietilsilbestrol

koloid dioksida bersifat higroskopik tetapi menyerap air

air dalam jumlah besar tanpa mencairkanya. Ketika
digunakan pada system air Ph 0- 7,5, silicon keloid dioksida
efektif dalam meningkatkan viskositas suatu system
.Namun pada Ph lebih dari 7,5 kemampuan silicon keloid
dioksida untuk meningkatkan viskositas berkurang dan
pada Ph lebih besar dari 10,7 kemampuan ini hilang
seluruhnya sejak silikan dioksida larut untuk membentuk
Stabilitas silikat

Penyimpanan Disimpan dalam wadah tertutup rapat.

6. Kollidon CL (Crospovidone)
Crospovidone adalah disintegran dan disolusi tablet yang tidak larut dalam air
agen yang digunakan pada konsentrasi 2-5% dalam tablet yang dibuat dengan
kompresi langsung atau metode granulasi basah dan kering. Crospovidone juga
dapat digunakan sebagai penambah kelarutan. Dengan teknik penguapan
bersama, crospovidone bisa digunakan untuk meningkatkan kelarutan obat yang
sulit larut (Rowe R.C, 2009).

108
 Uraian Bahan (Rowe R.C., 2009)
Nama Resmi BP: Crospovidone
PhEur: Crospovidonum
USPNF: Crospovidone
Sinonim Crosslinked povidone; E1202; Kollidon CL; Kollidon
CL-M; Polyplasdone XL; Polyplasdone XL-10;
polyvinylpolypyrrolidone; PVPP; 1-vinyl-2-
pyrrolidinone homopolymer.
Nama Kimia 1-Ethenyl-2-pyrrolidinone homopolymer
RM/BM (C6H9NO)n/ >1 000 000
Rumus
Struktur

Fungsi Sebagai disintegrant (penghancur)

Pemerian Crospovidone berwarna putih hingga putih krem, terbagi

\

Bahan Halus, mengalir bebas, praktis tidak berasa, tidak berbau

atau hampir tidak berbau,
bubuk higroskopis.
Kompatibilitas Kompatibel dengan sebagian besar organik dan anorganik
bahan farmasi. Saat terkena air tinggi
tingkat, crospovidone dapat membentuk aduk molekuler
dengan beberapa
bahan.
Penyimpanan Harus disimpan dalam wadah tertutup rapat, sejuk dan
kering.

7. Magnesium Stearat
Magnesium stearat digunakan sebagai lubrikan dalam pembuatan kapsul dan
tablet pada konsentrasi antara 0,25% dan 5,0%. Pelicin atau lubricant -
berfungsi untuk memacu aliran serbuk atau granul dengan jalan mengurangi
gesekan di antara partikel-partikel (Rowe R.C, 2009).
Uraian Bahan (Rowe R.C., 2009, h.430)
Nama Resmi Magnesium Stearate
Sinonim Dibasic magnesium stearate; magnesium distearate;
magnesiistearas;magnesiumoctadecanoate;
octadecanoic acid, magnesium salt; stearic acid,
magnesium salt; Synpro 90.

109
 RM/BM C36H70MgO4/ 591.24
Rumus Struktur [CH3(CH2)16COO]2Mg

Fungsi Sebagai pelicin (Lubricant)

Pemerian Bahan Sangat halus, putih, memiliki bau yang samar asam
stearat dan rasa yang khas. Serbuk berminyak jika
disentuh dan menempel pada kulit.
Kelarutan Praktis tidak larut dalam ethanol, ethanol (95%) , eter
dan air; sedikit larut dalam benzene hangat dan
ethanol (95%) hangat.
Penyimpanan Harus disimpan dalam wadah tertutup rapat, sejuk
dan kering.

E. Perhitungan
Perhitungan Formula
- Riboflavin = x 100% = 50% sehingga = 0,5 gram = 50 mg

- Ludipres = x 100% = 48% sehingga = 0,48 gram = 48 mg

- Magnesium Stearat = x 100% = 1% sehingga = 0,01 gram = 1 mg

- Aerosil = x 100% = 0,6% sehingga = 0,006 gram = 0,6 mg

Perhitungan batch @1000 tablet

- Riboflavin = 0,5 gram x 1000 = 500 gram
- Ludipress = 0,48 gram x 1000 = 480 gram
- Magnesium Stearat = 0,01 gram x 1000 = 10 gram
- Aerosil= 0,006 gram x 1000 = 6 gram
F. Cara Produksi
Metode Kempa Langsung
Pembelian bahan awal hendaklah dari pemasok yang telah disetujui
melibatkan staf yang mempunyai pengetahuan khusus dan menyeluruh. ketika bahan
telah sampai dilakukan penerimaan bahan dengan melakukan pemeriksaan visual
tentang kondisi umum, keutuhan wadah dan segelnya. Bahan awal telah diterima
hendaklah dokumentasikan dan dicacat mengenai pasokan, nomor bets/lot, tanggal
penerimaan/penyerahan, tanggal pelulusan dan tanggal kadaluwarsa bila ada. Bahan
awal yang diterima hendaklah dikarantina dengan kode berwarna kuning, sampai
disetujui dan diluluskan untuk pemakaian oleh kepala bagian Pengawasan Mutu. jika
diberikan penanda merah maka bahan tersebut ditolak dan jika di beri penandan hijau

110
 maka bahan tersebut di luluska. setelah dikaratina kemudian bahan tersebut di
serahkan oleh personil yang berwewenang.
Pada ruang produksi bahan baku yang akan ditimbang harus melewati pass
box (Kelas E) yang berada diantara gudang bahan baku dan ruang produksi.
Kemudian dimasukkan ke dalam ruang penimbangan . Dalam melakukan
penimbangan, sekurang- kurangnya terdapat 2 porsenil di dalam ruangan yaitu dari
bagian gudang dan bagian produks dan alat timbang yang digunakan hendaklah
kalibrasi setiap hari sebelum dipakai untuk membutikan ketelitian dan ketepatanyan.
Ditimbang zat aktif Riboflavin 500 gram, ludipress 400 gram, magnesium
stearate 10 gram dan aerosol 200 sebanyak 6 gram. Zat aktif dan bahan tambahan
dicampur hingga homogen menggunakan doble cone mixer dimana alat ini berputer
berlawanan arah dengan chamber sehingga pencampuran bahan–bahan yang masuk
akan bertabrakan dan hasilnya menjadi homogen.
Contoh doble cone mixer

Kemudian di ayak menggunakan ayakan no 40. Setelah di ayak dilakukan terlebih

dahulu evaluasi granul . Campuran yang sudah diayak dan sudaah melalui evaluasi
dicetak menggunakan mesin rotary tablet express. Dengan menggunakan mesin
rotary tablet express maka produksi obat–obatan akan lebih efisien karena
menggunakan kecepatan dan pencetak double. Setelah tablet sudah jadi makan
dilakukaan evalusi tablet.
G. Cek IPC (In Process Control)
1. Cek IPC Produk Antara
Bagian pengawasan mutu akan melakukan cek In Process Control (IPC) pada
granul yang terbentuk meliputi Uji Waktu Alir dan Uji Kompressibilitas (Murtini
dan Elisa, 2018).
2. Cek IPC Produk Ruahan
Tablet yang terbentuk oleh Pengawasan Mutu melakukan cek In Process Control
(IPC) yaitu Uji Visual, Uji Keseragaman Bobot, Uji Keseragaman Ukuran, Uji
Kekerasan, Uji Kerapuhan, Uji Waktu Hancur, Uji Disolusi (Murtini dan Elisa,

111
 2018).
3. Cek IPC Setelah Pengemasan Primer dan Sekunder
Tablet kemudian diberi kemasan pimer, pengawasan mutu akan melakukan cek In
Process Control (IPC) yaitu Penampilan, Kebocoran dan Penandaan. Setelah
pengemasan primer dilanjutkan pengemasa sekunder. Pengawasan mutu
akanmelakukan cek In Process Control (IPC) yaitu penampilan, Kelengkapan dan
Penandaan. Produk jadi selanjutnya disimpan pada Gudang Obat Jadi (Murtini dan
Elisa, 2018).
H. Etiket
Kemasan Sekunder

Komposisi
Tiap 150 mg Riboflavin mengandung
- Ludipress 150 g
- Magnesium stearate 4g
- Aerosil 200 2g

Indikasi :
Untuk penanganan defisiensi riboflavin dan pengobatan ariboflavinosis

DOSIS
oral Dewasa : 150 g

Keterangan lengkap lihat brosur

Simpan pada tempat yang terlindung

dari cahaya matahari.

No.Reg : DBL 2104900117 A1

No. Batch : 02211001
Mfg. Date : 6 Februari 2021
Exp. Date : 6 Februari 2024

10 strip @10 tablet

DILFLAVIN
Tablet Riboflavin

PT. FADILLA FARMA

KOTA PALOPO SULAWESI SELATAN - INDONESIA

Gambar 3. Kemasan Sekunder Sediaan Riboflavin Tablet

112
I. Etiket

Komposisi :
Tiap 150 g tablet mengandung:
Riboflavin 150 g
Zat tambahan q.s

Indikasi :
Untuk penanganan defisiensi riboflavin dan pengobatan
ariboflavinosis

Efek Samping :
Riboflavin dalam dosis besar dapat menghasilkan
perubahan warna kuning cerah dari urin yang dapat
menganggu

Dosis :
oral dewasa: 150 g

Aturan Pakai :
Dapat diminum sesudah makan DILFLAVIN
Perhatian : Riboflavin 150 g
Hindari dari panas yang berlebihan,kelembaban
dan cahaya

Penyimpanan :
Simpan pada tempat yang terlindung dari cahaya matahari

No.Reg : DBL 2104900117 A1

No. Batch : 02211001
Tgl Produksi : 6 Februari 2021
Tgl. Kadaluarsa : 6 Februari 2024

DIPRODUKSI OLEH :
PT. FADILLA FARMA
KOTA PALOPO SULAWESI SELATAN - INDONESIA

Gambar 4. Etiket Sediaan Riboflavin Tablet

113
J. Brosur

DILFLAVIN
Komposisi :
Tiap 150 mg Riboflavin mengandung
- Ludipress 150 g
- Magnesium Stearat 4g
- Aerosil 200 2g

Indikasi :
Riboflavin digunakan untuk penanganan defisiensi riboflavin dan
pengobatan ariboflavinosis

Farmakologi :
Sulfathiazole adalah antibiotik sulfonamid kerja pendek. Penggunaannya telah
banyak diganti dengan alternatif yang tidak terlalu beracun tetapi masih
digunakan dalam kombinasi dengan sulfacetamide dan sulfabenzamide untuk
pengobatan infeksi vagina

Kontraindikasi :
Riboflavin, vitamin yang larut dalam air, sangat penting untuk pemanfaatan energi
dari makanan. Aktif, terfosforilasi bentuk, flavine mononucleotide (FMN) dan
flavine adenine dinucleotide (FAD), terlibat sebagai koenzim dalam reaksi
metabolik oksidatif / reduktif.

Mekanisme kerja :
Pada manusia riboflavin diubah menjadi koenzim, riboflavin 5-fosfat
(flavin mononukleotida FMN]). FMN juga diubah menjadi koenzim lain,
flavin adenine dinucleotide (FAD). Koenzim ini bertindak sebagai molekul pembawa
hidrogen untuk beberapa enzim (flavoprotein) yang terlibat dalam reaksi reduksi
oksidasi substrat organik dan dalam metabolisme perantara. Flavokoenzim
terlibat dalam pembentukan beberapa vitamin dan koenzimnya, termasuk niasin,
vitamin B6, dan vitamin B12.101 Riboflavin juga secara tidak langsung terlibat
dalam menjaga integritas eritrosit
Efek Samping :
Riboflavin dosis besar menghasilkan perubahan warna kuning cerah dari urin yang
dapat mengganggu

Aturan pakai :
Dapat diminum sesudah makan

Penyimpanan :
Simpan pada tempat yang terlindung dari cahaya matahari

No.Reg : DBL 2104900117 A1

No. Batch : 02211001
Mfg. Date : 06 Februari 2021
Exp. Date : 06 Februari 2024

DIPRODUKSI OLEH :
PT. FADILLA FARMA
KOTA PALOPO SULAWESI SELATAN - INDONESIA

114
K. Analisis Kadar Bahan Awal Zat Aktif
Kualitatif
A. Larutan 0,01 mg per mL zat dalam air dilihat dengan cahaya transmisi ruang: larutan
berwarna kuning pucat kehijauan dan dilihat pada panjang gelombang 366 nm:
menunjukkan fluoresensi hijau kekuningan intensif, yang hilang setelah ditambah
asam mineral atau alkali. Menggunakan spektrofotometer Flurosens
B. Pada 500 mg zat tambahkan 10 mL asam nitrat P, uapkan campuran di atas tangas air
hingga kering, pijarkan sisa hingga karbon hilang. Larutkan residu dalam 5 mL air,
saring; filtrat menunjukkan reaksi Natrium dan Fosfat seperti tertera pada Uji
Identifikasi Umum <291>. (FI VI, 1479)
Kuantitatif
Prosedur spektrofotometer Flurosens Pada masing-masing empat atau lebih
tabung reaksi, tambahkan 10,0 mL Larutan uji. Pada masing-masing dua atau
lebih tabung ini, tambahkan 1,0 mL Larutan baku, dan pada masing-masing dua
atau lebih tabung yang tersisa, tambahkan 1,0 mL air. Pada tiap tabung
tambahkan 1,0 mL asam asetat glasial P, campur, dan tambahkan sambil
dikocok 0,5 mL larutan kalium permanganat P (1 dalam 25), biarkan selama 2
menit. Pada tiap tabung, tambahkan sambil dikocok 0,5 mL larutan hidrogen
peroksida P hingga warna permanganat hilang dalam 10 detik. Kocok kuat
sampai kelebihan oksigen hilang. Hilangkan sisa gelembung gas pada dinding
tabung setelah busa tidak timbul lagi dengan memiringkan tabung hingga larutan
mengalir perlahan dari ujung ke ujung tabung. Pada fluorometer yang sesuai,
yang mempunyai suatu filter input dari rentang transmitan lebar dengan
maksimum lebih kurang 444 nm dan suatu filter output dari rentang transmitan
lebar dengan maksimum lebih kurang 530 nm, ukur fluoresensi semua tabung, Iu
adalah fluoresensi rata-rata dari tabung Larutan uji dan Is adalah fluoresensi rata-
rata dari tabung yang berisi campuran Larutan uji dan Larutan baku. Kemudian
pada tiap satu atau lebih tabung dari tiap jenis, tambahkan sambil dikocok 20 mg
natrium hidrosulfit P, dan dalam waktu 5 detik ukur fluoresensi, fluoresensi rata-
rata dinyatakan sebagai IB. (FI VI, 1970)

115
 L. Evaluasi Produk Antara, Produk Ruahan dan Produk Jadi
a. Evaluasi Produk Antara
1. Uji Waktu Alir
Sifat-sifat mengalir suatu bahan dihasilkan dari banyak gaya. Partikel- partikel
padat saling tarik-menarik dan gaya yang bekerja antara partikel bila mereka
berhubungan terutama gaya permukaan. Gaya gesekan, gaya tegangan permukaan,
dan gaya mekanik yang disebabkan oleh saling menguncinya partikel yang
bentuknya tidak teratur. Sementara itu, gaya elektrostatik dan gaya kohesi dapat
mempengaruhi sifat mengalir dari zat padat. Granul-granul yang diperoleh dari
granulasi basah, gaya gesekan umumnya lebih menonjol daripada gaya kohesi
(Lachman, dkk., 1994). Syarat yang ditetapkan adalah untuk 10 gram massa massa
tidak lebih dari 1 detik (Aulton, M.E. 1988). Tabel 1 berikut memperlihatkan syarat
waktu air yang telah ditentukan untuk uji granul/massa cetak.
Tabel 3. Syarat Waktu Alir

Alat yang digunakan untuk melakukan metoda uji waktu alir adalah dengan
metoda corong. Pada corong dipasangkan pada statif yang ditempatkan dengan
ketinggian tertentu.
Untuk melakukan uji waktu air menggunakan alat yang dikatakan sebagai
metoda corong dilakukan dengan cara adalah berikut.
1. Timbang 100 gram granul yang sudah ditambahkan komponen luar (granulasi
basah) atau massa cetak (cetak langsung).
2. Masukkan kedalam corong dengan ukuran tertentu yang bagian bawahnya (yaitu
kran) tertutup.
3. Siapkan stopwatch. Alat dijalankan dengan membuka kran, kemudian catat waktu
yang diperlukan seluruh granul untuk melalui corong tersebut dengan
menggunakan stopwatch tersebut.
4. Waktu alir granul yang baik adalah jika waktu yang diperlukan kurang lebih atau
sama dengan 10 detik untuk 100 gram granul. Dengan demikian kecepatan alir
yang baik adalah tidak lebih besar dari 10 gram/detik.
5. Dapat pula menggunakam granul 25 gram. Jika menggunakan 25 gram granul,

116
 maka waktu alir granul adalah 2,5 detik.
2. Persen Kompresibilitas
Kerapatan granul dapat mempengaruhi kompresibilitas, porositas tablet,
kelarutan, dan sifat-sifat lainnya. Granul yang keras dan padat memerlukan kompresi
yang lebih besar untuk menghasilkan kohesi yang kompak, seperti tablet-tablet yang
berpenampilan dapat diterima yang bebas dari granul. Beban kompresi yang tinggi
sebaiknya mempunyai potensi untuk meningkatkan disintegrasi tablet dan waktu
melarut obat. Walaupun tabletnya segera hancur, makin keras, dan makin rapat
granul akan melarut lebih lambat. Makin keras dan rapat granul itu akan makin
kurang regas (Lachman, dkk. 1994). Kerapatan bulk adalah ukuran yang digunakan
untuk menyatakan segumpalan partikel atau granul. Volume gumpalan dapat
ditentukan dengan alat seperti gelas ukur yang ditancapkan di atas alat pengetuk
mekanik yang mempunyai cara pemotong yang berputar. Sejumlah berat tertentu
ditambahkan hat-hati ke dalam silinder dengan bantuan corong. Volume awal
dicatat, kemudian di ketuk-ketuk sampai tidak terjadi lagi pengurangan volume.
Harus digunakan sejumlah ketukan yang cukup menjamin hasil pengulangan yang
sama dari bahan yang ingin diperiksa. Dari kerapatan bulk dapat diperoleh persen
kompresibilitas di bawah ini.
% kompressibilitas = 100 %

Keterangan :
Vo = Volume awal granul
V1 = Volume granul setelah diketukkan
Secara teori makin meningkat kemampuan untuk dikempanya suatu serbuk atau
granul, makin kurang daya mengalirnya. Sebaliknya makin berkurang kemampuan
untuk dikempa, makin besar daya mengalirnya. Granul kecil lebih dapat membentuk
massa yang lebih kompak daripada granul besar (Lachman, dkk, 1994). Tabel 2 berikut
memperlihatkan syarat kompresibilitas granul/massa cetak.
Tabel 4. Syarat Kompressibilitas

117
 Sifat-sifat mengalir suatu bahan dihasilkan dari banyak gaya. Partikel- partikel
padat saling tarik-menarik dan gaya yang bekerja antara partikel bila mereka
berhubungan terutama gaya permukaan. Gaya gesekan, gaya tegangan permukaan, dan
gaya mekanik yang disebabkan oleh saling menguncinya partikel yang bentuknya
tidak teratur. Sementara itu, gaya elektrostatik dan gaya kohesi dapat mempengaruhi
sifat mengalir dari zat padat. Granul-granul yang diperoleh dari granulasi basah, gaya
gesekan umumnya lebih menonjol daripada gaya kohesi (Lachman, dkk., 1994).
Syarat yang ditetapkan adalah untuk 10 gram massa massa tidak lebih dari 1 detik
(Aulton, M.E. 1988).
Alat yang digunakan untuk melakukan presen kompresibilitas terhadap
granul/massa cetak adalah berupa Jouling tester (Tapped density tester).
Pengukuran lain dari sebuk yang bebas mengalir adalah kompresibilitas yang
dihitung dari kerapatan granul, yaitu dengan memasukkan sejumlah tertentu granul
kedalam gelas ukur. Adapun cara melakukanya menurut Lachman (1994), adalah
sebagai berikut.
1. Masukkan granul ke dalam gelas ukur sebanyak 100 ml.
2. Pasang gelas ukur pada alat.
3. Volume awal dicatat, kemudian ketuk atau hidupkan alat sampai tidak terjadi
pengurangan volume.
4. Catat volume akhir.
5. Selanjutnya dihitung persen kompressibilitasnya.
b. Evaluasi Produk Ruahan
1. Uji visual
Penampilan umum suatu tablet, identitas visualnya serta seluruh keelokannya
sangat penting untuk penerimaan konsumen dan pengontrolan keseragaman antara
bahan serta antara tablet yang satu dengan yang lain serta memantau pembuatan
yang bebas dari kesalahan. Mengontrol penampilan umum tablet, mencakup

118
 pemeriksaan keseluruhan identitas secara visual yang diberikan oleh tablet tersebut.
Kontrol terhadap penampilan umum melibatkan penetapan beberapa parameter,
seperti: ukuran, bentuk, warna, ada tidaknya bau, rasa, bentuk permukaan, dan cacat
fisik, serta untuk membaca tanda-tanda pengenal (Lachman, dkk, 1994).
2. Uji keseragaman bobot
Bahan yang diisikan ke dalam cetakan yang akan ditekan menentukan berat
tablet yang dihasilkan. Volume bahan yang diisikan (granul atau serbuk) yang
mungkin masuk ke dalam cetakan harus disesuaikan dengan beberapa tablet yang
telah lebih dahulu dicetak supaya tercapai berat tablet yang diharapkan. Penyesuaian
diperlukan karena formula tablet tergantung pada berat tablet yang akan dibuat
(Ansel, 1989). Tablet tidak bersalut, tetapi harus memenuhi syarat keragaman bobot
yang ditetapkan sebagai berikut: timbang 20 tablet, hitung bobot rata-rata tiap tablet.
Jika ditimbang satu persatu, tidak boleh lebih dari 2 tablet yang masing-masing
bobotnya menyimpang dari bobot rata-ratanya lebih besar dari harga yang ditetapkan
kolom A, dan tidak satu tabletpun yang bobotnya menyimpang dari bobot rata-
ratanya lebih dari harga yang ditetapkan kolom B. Tabel 3 berikut memperlihatkan
penyimpangan bobot rata-rata terhadap tablet.
Adapun cara melakukan uji keseragaman terhadap bobot tablet menggunakan
timbangan analitik seperti pada gambar 3 lampiran 5 adalah sebagai berikut.
Tabel 5. Standar Penyimpanan Bobot Rata-rata Tablet

1. Pilih 20 tablet.
2. Timbang 20 tablet tersebut.
3. Timbang satu persatu.
4. Hitung bobot rata-ratanya.
5. Hitung persen penyimpangan tiap-tiap tablet dengan cara:
% penyimpangan = selisih x 100 %

Keterangan:
Wo = bobot rata-rata W1 = bobot tablet

119
 6. Hasilnya, tidak lebih dari dua tablet yang mempunyai penyiampangan lebih besar
dari kolom A dan tidak boleh ada satu tabletpun yang mempunyai penyimpangan
bobot lebih besar dari kolom B (lihat tabel) (Farmakope Indonesia, 1979).
3. Uji Keseragaman Kandungan
Ukuran dan bentuk tablet dapat dituliskan, dipantau, dan dikontrol. Ketebalan
tablet adalah satu-satunya variabel dimensi yang berhubungan dengan proses. Pada
beban kempa yang konstan, ketebalan tablet bervariasi dengan berubahnya pengisian
die, dengan distribusi ukuran partikel serta kepadatan campuran partikel yang dikempa,
dan dengan berat tablet, sementara pada keadaan pengisian die yang konstan, ketebalan
bervariasi dengan berubahnya beban kompresi. Ketebalan tablet akan konstan bila
granulasi cukup konsisten partikelnya serta ukuran distribusinya, panjang punch
konsisten, dan penekan tablet bersih dan bekerja dalam keadaan baik.
Ketebalan tablet dapat diukur memakai jangka sorong yang melengkung.
Ketebalan harus terkontrol agar dapat diterima oleh konsumen dan memudahkan dalam
pengemasan (Lachman, dkk, 1994). Kecuali dinyatakan lain, diameter tablet tidak lebih
dari 3 kali dan tidak kurang dari 1 1⁄3 tebal tablet (Farmakope Indonesia, 1979). Untuk
melakukan uji keseragaman terhadap ukuran tablet dapat dilakukan menggunakan alat
yang bernama Jangka Sorong untuk melakukan uji keragaman terhadap ukuran tablet
yang berupa Jangka Sorong.
Prosedur kerja uji keseragaman ukuran adalah sebagai berikut (Farmakope
Indonesia, 1976).
1. Ambil 20 tablet, dapat juga menggunakan hanya 10 tablet.
2. Ukur diameter dan tebal tablet satu persatu.
3. Lihat syarat keseragaman ukuran tablet.
4. Tablet yang baik mempunyai diameter tidak lebih dari 3 kali dan tidak kurang dari
11⁄3 tebal tablet.
4. Uji Kekerasan
Kekerasan menggambarkan kekuatan tablet untuk menahan tekanan pada saat
proses produksi, pengemasan, dan pengangkutan. Prinsip pengukurannya adalah
memberikan tekanan pada tablet sampai tablet retak atau pecah, kekuatan minimum

untuk tablet adalah sebesar 4 kg/cm3. Alat yang digunakan pada uji kekerasan adalah
hardness tester (Ansel, 1989).
Tablet harus mempunyai kekuatan atau kekerasan tertentu serta tahan atas
kerenyahan agar dapat bertahan terhadap berbagai guncangan mekanik pada saat

120
 pembuatan, pengepakan, dan pengapalan. Selain itu tablet juga harus dapat bertahan
terhadap perlakuan berlebihan oleh konsumen. Belakangan ini hubungan kekerasan dan
daya hancur serta kecepatan melarut obat menjadi sangat penting. Kekuatan tablet
merupakan fungsi dari isi die dan gaya kompresi. Pada penambahan tekanan kompresi,
nilai kekerasan tablet meningkat, sedangkan ketebalan tablet berkurang.
Kekerasan tablet bukanlah indikator yang absolut dari kekuatan tablet, karena
pada beberapa formulasi, bila dikempa menjadi tablet yang sangat keras, cenderung
akan terjadi cap pada pergesekan, sehingga menghilangkan bagian atas. Alat untuk
menguji kekerasan tablet adalah alat uji Monsanto, Strong-Cobb, Pfizer, Erweka, dan
Schleuniger (Lachman, dkk, 1994). Dalam bidang industri kekuatan tekanan minimum
yang sesuai untuk tablet adalah sebesar 4 kg. Penentuan kekerasan tablet ditetapkan
waktu berproduksi supaya penyesuaian tekanan yang dibutuhkan dapat diatur pada
peralatannya (Ansel, 1989).
Untuk melakukan uji kekerasan tablet dapat dilakukan cara manual. Prosedur
kerja uji kekerasan terhadap tablet adalah sebagai berikut.
1. Tablet diletakkan diantara pegas penekan, kemudian alat dihidupkan.
2. Jarum petunjuk tekanan akan bergerak sesuai tekanan yang diberikan pada tablet.
3. Saat tablet retak atau pecah, jarum akan berhenti pada suatu angka sebagai penunjuk
kekerasan tablet yang dinyatakan dalam satuan kilogram.
5. Uji Kerapuhan
Uji kerapuhan merupakan uji ketahanan permukaan tablet terhadap gesekan yang
dialami oleh tablet sewaktu pengemasan, pengiriman, dan penyimpanan. Uji kerapuhan
ini disebut juga dengan uji kerenyahan. Kerenyahan atau friabilitas adalah cara lain
untuk mengukur kekuatan tablet. Tablet yang mudah menjadi bubuk, menyerpih, dan
pecah-pecah pada penanganannya, akan kehilangan keelokannya serta konsumen
enggan menerimanya dan dapat menimbulkan variasi pada berat dan keseragaman isi
tablet (Lachman, dkk, 1994).
Alat penguji friabilitas dikenal sebagai friabilator. Prinsip kerja alat ini dengan
memperlakukan sejumlah tablet terhadap gabungan pengaruh goresan dan guncangan
dengan memakai sejenis kotak plastik yang berputar pada kecepatan 25 rpm,
menjatuhkan tablet sejauh enam inci pada setiap putaran. Sejumlah tablet ditimbang,
diletakkan ke dalam alat friabilator, kemudian dijalankan sebanyak 100 putaran. Tablet
itu kemudian dibersihkan dan ditimbang ulang. Kehilangan berat lebih kecil dari 0,5%
sampai 1% masih dapat dibenarkan (Lachman, dkk, 1994).

121
 Prinsip pengukurannya adalah penetapan presentase bobot tablet yang hilang dari
20 atau 40 tablet selama diputar dalam waktu tertentu. Alat yang digunakan pada uji
kerapuhan adalah friablator test (Lachman, dkk, 1994).
Dari uji kerapuhan dapat diperoleh persen kerenyahan di bawah ini.

% kerenyahan = x 100 %

Keterangan :
Wo = Bobot massa awal
Wf = Bobot setelah putaran
Prosedur kerja untuk melakukan uji kerapuhan/keregasan terhadap tablet, yaitu
sebagai berikut:
1) Tablet dibersihkan dari debu dengan cara memakai kuas kecil.
2) Ditimbang bobot 20 tablet (tablet besar) atau 40 tablet (tablet kecil) = Wo.
3) Tablet dimasukkan ke dalam alat, kemudian alat dijalankan selama 4 menit dengan
kecepatan 25 rpm.
4) Tablet dikeluarkan lalu dibersihkan dari debu dengan memakai kuas kecil.
5) Ditimbang bobot tablet = Wf.
6) Hitung persen kerapuhan.
6. Uji Waktu Hancur
Uji waktu hancur dilakukan pada 6 tablet dan menggunakan disintegratin tester
(disentegrator). Uji waktu hancur sesuai dengan persyaratan FI adalah kecuali
dinyatakan lain, semua tablet harus tidak lebih dari 15 menit untuk tablet tidak bersalut
dan tidak lebih dari 60 menit untuk tablet salut gula/salut selaput. Apabila, tablet/2
tablet tidak hancur sempurna, ulangi pengujian dengan 12 tablet lainnya, tidak kurang
16 dari 18 yang diuji harus hancur sempurna (Farmakope Indonesia, 1995).
Untuk melakukan uji waktu hancur terhadap tablet dapat dilakukan alat yang
diperlihatkan pada gambar 7 lampiran 8, yaitu berupa Desintegrator tester.
Prosedur kerja uji waktu hancur menurut Farmakope Indonesia (1976) adalah
sebagai berikut :

a) Siapkan aquadest dengan suhu 37oC sebanyak + 650 ml

b) Masukkan ke dalam beaker 1 liter
c) Pasang beaker pada alat
d) Pasang keranjang.
e) Masukkan satu tablet pada masing-masing tabung dari keranjang, lalu masukkan

122
 satu cakram pada tiap tabung.

1) Alat dijalankan menggunakan air bersuhu 370 ± 20C sebagai media.

2) Alat dihentikan apabila semua tablet sudah hancur.
3) Catat waktu yang dibutuhkan tablet untuk seliuruh tablet hancur.
4) Angkat keranjang.
7. Uji Disolusi
Masukkan sejumlah volume (±1%) Media disolusi seperti tertera pada masing-
masing monografi ke dalam wadah pada alat yang sesuai, jalankan pemanas alat hingga
Media disolusi mencapai suhu 37o±0,5o, hentikan alat, angkat termometer. Masukkan 1
unit sediaan ke dalam masing- masing wadah, jaga agar gelembung udara tidak
menempel pada permukaan sediaan, dan segera operasikan alat pada kecepatan yang
sesuai dengan yang tertera pada masing-masing monografi. Dalam interval waktu yang
ditentukan, atau pada tiap waktu yang tertera ambil sejumlah sampel pada daerah
pertengahan antara permukaan Media disolusi dan bagian atas keranjang atau dayung,
tidak kurang dari 1 cm dari dinding wadah. Ulangi pengujian menggunakan sediaan uji
tambahan bila diperlukan (Depkes RI, 2014).
Media disolusi Gunakan media disolusi yang sesuai seperti tertera pada masing-
masing monografi. Pengukuran volume dilakukan pada suhu antara 20o dan 25o . Bila
Media disolusi adalah suatu larutan dapar, atur pH larutan sedemikian hingga berada
dalam batas 0,05 satuan pH yang tertera pada masing-masing monografi (Depkes RI,
2014).
Waktu Pengambilan cuplikan harus dilakukan pada waktu yang dinyatakan
dengan toleransi ±2%. Bila dalam spesifikasi hanya terdapat satu waktu, pengujian
dapat diakhiri dalam waktu yang lebih singkat bila. Persyaratan jumlah minimum yang
terlarut telah dipenuhi (Depkes RI, 2014 : 1609).
b. Evaluasi Produk Jadi (Depkes RI, 1995)
Kemasan
a. Kelengkapan penandaan
Memeriksa kelengkapan isi penandaan pada etiket/label, brosur, dan kemasan atau
wadah.
b. Uji kebocoran
Dilakukan terhadap wadah botol sediaan dengan menggunakan alat capping.

123
 BAB IV
KESIMPULAN DAN SARAN

A. Kesimpulan
1. Proses produksi obat dalam industri farmasi harus memiliki apoteker
sebagai penanggung jawab, masing-masing pada bagian Pengawasan mutu
(QC), Pemastian mutu (QA),Penelitian dan pengembangan (Research &
Development/R&D), sehingga sediaan farmasi yang dihasilkan terbukti
aman, berkualitas dan bermanfaat.
2. Seorang apoteker mampu menjalankan pekerjaan kefarmasian yang
mencakup :
a. Produksi
Bagian produksi bertugas untuk menjalankan proses produksi sesuai
prosedur yang telah ditetapkan dan sesuai dengan ketentuan CPOB dan
cGMP terbaru dan harus selalu update karena obat merupakan komoditi
yang memerlukan perlakuan khusus dari mulai bahan baku sampai
pengemasan obat.
b. Pengawasan mutu (QC)
Bagian pengawasan mutu (QC) bertanggung jawab penuh dalam seluruh
tugas pengawasan mutu mulai dari bahan awal, produk antara, produk
ruahan, dan produk jadi.
c. Pemastian mutu (QA)
Bagian pemastian mutu (QA) bertugas untuk memverifikasi seluruh
pelaksanaan proses produksi, pemastian pemenuhan persyaratan seluruh
sarana penunjang produksi, dan pelulusan produk jadi. Dalam hal ini,
pemastian mutu adalah suatu konsep luas yang mencakup semua hal
yang akan mempengaruhi mutu dari obat yang dihasilkan, seperti
personel, sanitasi dan higiene, bangunan, sarana penunjang, dan lain-lain.
d. Penelitian dan pengembangan (Research & Development/R&D)
Bagian penelitian dan pengembangan, baik untuk obat baru farmasis atau
apoteker berperan dalam menentukan formula, teknik pembuatan, dan

124
 menentukan spesifikasi bahan baku yang digunakan, produk antara, dan
produk jadi.
3. Seorang apoteker dalam melaksanakan pekerjaan di Industri Farmasi
menerapkan dan berpedoman pada GMP (CPOB, CPOTB, CPKB, CPMB
atau CPAKB).
4. Penanganan masalah dilakukan melalui pendekatan Manajemen Risiko
Mutu yang efektif dapat lebih menjamin mutu obat yang tinggi untuk pasien
melalui usaha proaktif dalam mengidentifikasi dan mengendalikan potensi
terjadinya masalah mutu selama pengembangan dan pembuatan. Selain itu,
penggunaan Manajemen Risiko Mutu dapat membuat pengambilan
keputusan yang lebih baik bila terjadi masalah mutu.

B. Saran
Dalam rangka meningkatkan kualitas Program Studi Profesi Apoteker
Universitas Muslim Indonesia sehingga Praktek Kerja Profesi Apoteker
(PKPA) secara daring meskipun dapat berjalan secara lancar, akan lebih baik
jika pelaksanaan PKPA Industri PSPA Universitas Muslim Indonesia 2020
dapat langsung mendatangi Industri Farmasi agar mahasiswa lebih memahami
tentang PKPA Industri Farmasi.

125
 DAFTAR PUSTAKA

British Pharmacopeia, 2016. The Department Of Health, Social Services and

Public Safety. Published by The Stationery Office on behalf of the
Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)

Dirjenbinfar, 2013., Farmakope Indonesia Edisi V, Kementrian Kesehatan

Republik Indonesia : Jakarta.

Fadhillah & Suryanti, 2019., Formulasi dan Uji Stabilitas Fisik Sediaan Tablet
Ekstrak Buah Pare Secara Granulasi Basah. Smart Medical Journal, Vol
2, No.1.

Geistera Ursula, 2000. Bioavailability Investigation of Two Different Oral

Formulations of Tetrazepam. Arzneim.-Forsch./ Drug Res. 50 (I),
328−332

Jones D., 2008., Pharmaceutics-Dosage Form and Design-Fastrack, Pharmacetical

Press : USA

Murtini Gloria, 2018. Bahan Ajar Farmasi Teknologi Sediaan Solid. Kementrian
Kesehatan Masyarakat.

Rowe R.C., Sheskey P.J., Quinn M.E., 2009., Handbook of Pharmaceutichal

Excipients 6th, Pharmacetical Press : USA

Sean C.S., 2009., Martindale The Complete Drug Reference, Pharmaceutical

Press : USA

Volker Buhler, 2001., Generic Drugs Formulation, Fine Chemicals edition 4.

BASF.

126
 LAMPIRAN

Lampiran 1. Dokumen Registrasi Obat

127
Lampiran 2. Dokumen Pengkajian Mutu Produk (PMP)

128
Lampiran 3. Dokumen Produksi Induk

129
Lampiran 4. Dokumen Spesifikasi Bahan Awal

130
131