TUGAS FARMASI INDUSTRI (PENGEMBANGAN PRODUK)

STETOR®
(Atorvastatin Calcium)
Tablet salut selaput
DOSEN : Yuni Anggraeni, M.Farm., Apt.

Kelompok 3 :

Luluk Muchoyaratul H. 41191097000013

Fakhri Dienul Haq 41191097000020
M. Rizal Rosyidi S. A. 41191097000029
Rani Fitria 41191097000033
Khairul Fadli Akbar 41191097000038
Hanifah Alfiyah 41191097000058
Nia Novitasari 41191097000060
Ai Nurhasanah Maemunah 41191097000066
Anissa Pratiwi 41191097000075
Khalida Handayani 41191097000082

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER

FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS ISLAM NEGERI SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA
2019
 DAFTAR ISI

DAFTAR ISI .......................................................................................................................... 2

BAB I PROFIL INDUSTRI PT. TRESIAPHARM ............................................................ 3
1.1.Sejarah Berdirinya PT. TRESIAPHARM ................................................................... 3
1.2.Logo Industri................................................................................................................ 3
1.3.Struktur Organisasi ...................................................................................................... 3
1.4.Bangunan dan Tata Ruang ........................................................................................... 4
1.5.Aspek Hukum .............................................................................................................. 4
1.6.Peluang Pasar ............................................................................................................... 6
1.7.Bauran Pemasaran........................................................................................................ 7
BAB II PENGEMBANGAN FORMULA............................................................................ 10
2.1 Formula Lipitor 10 mg ................................................................................................. 10
2.2 Formulasi Stetor (Atorvastatin Calcium) ..................................................................... 10
2.3 Studi Preformulasi ....................................................................................................... 11
2.4 Validasi ........................................................................................................................ 19
2.5 Kemasan....................................................................................................................... 43
2.6 Brosur obat ................................................................................................................... 45
BAB III TRIAL SKALA PILOT DAN SKALA LABORATORIUM .............................. 52
3.1 Protokol Studi Trial Skala Pilot .................................................................................. 52
3.2 Protokol Studi Trial Skala Laboratorium ................................................................... 86
BAB IV UJI BIOAVAIBILITAS, UJI BIOEKUIVALENSI
DAN UJI STABILITAS TABLET ATORVASTATIN ........................................ 118
4.1 Uji Bioavaibilitas dan Uji Bioekuivalensi .................................................................. 118
4.2 Uji Stabilitas ............................................................................................................... 125
BAB V REGISTRASI ............................................................................................................. 130
5.1 Alur Proses Registrasi Dan Evaluasi Obat ............................................................................. 130
5.2 Dokumen Registrasi Obat Copy ............................................................................................. 130

DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................................. 152

2
 BAB I
PROFIL INDUSTRI PT. TRESIAPHARM

1.1.Sejarah Berdirinya PT. TRESIAPHARM

PT. TRESIAPHARM didirikan oleh M. Rizal Rosydi Sulistyo Aziz pada bulan Februari
tahun 2012 dengan modal Rp. 3.000.000.000.000 (tiga triliyun rupiah). Bisnis yang bergerak dalam
industri farmasi ini berkonsentrasi pada sediaan tablet yang akan dikembangkan dan dipasarkan
kepada masyarakat yang berada di beberapa kota besar di Indonesia. Visi utama dari perusahaan ini
yaitu menjadi perusahaan farmasi yang berkomitmen untuk selalu menghasilkan produk tablet yang
baik serta terpercaya bagi masyarakat. Selain itu, misi dari PT. TRESIAPHARM adalah mengelola
perusahaan secara Good Corporate Governance yang didukung oleh sumber daya manusia (SDM)
yang profesional.
Perusahaan ini beralamat di Jalan Kertamukti Nomor 4, Kelurahan Pisangan, Kecamatan
Ciputat Timur, Kota Tangerang Selatan yang merupakan lahan milik keluarga. Keputusan
melakukan proses produksi secara mandiri dilakukan setelah melakukan evaluasi terhadap
pelaksanaan sistem subcontract. Pendiri PT. TRESIAPHARM memiliki pandangan bahwa dengan
proses produksi yang dilakukan secara mandiri maka kerahasiaan formula produk akan lebih
terjaga, selain itu biaya yang dikeluarkan akan lebih efisien. Pada bulan Maret 2013 bangunan
pabrik telah dipersiapkan untuk kegiatan produksi, tetapi kegiatan produksi akan efektif pada bulan
September 2013.

1.2.Logo Industri

1.3.Struktur Organisasi
Struktur organisasi adalah suatu kerangka yang menunjukkan seluruh kegiatan-
kegiatanuntuk pencapaian tujuan organisasi, hubungan antar fungsi-fungsi serta penerapan
wewenang dan tanggung jawab. Adapun kepentingan dibuatnya struktur organisasi yaitu untuk
memberikan kerangka kerja menyeluruh bagi perencanaan, pengarahan dan pengendalian operasi
serta berguna untuk menetapkan tugas, wewenang dan tanggung jawab.
3
 PT. TRESIAPHARM dipimpin oleh satu orang direktur yang merupakan pemilik saham
serta penanggung jawab perusahaan yaitu M. Rizal Rosydi Sulistyo Aziz dengan pimpinan yang
membawahi langsung HRD manager, plant manager, quality assurance manager, marketing
manager serta finance manager. Plant manager membawahi quality control manager, research
and development manager, production manager, production planning and inventory control
manager yang kemudian manager-manager tersebut membawahi supervisor serta staff-staff. Setiap
pekerja di PT. TRESIAPHARM memiliki tugas dan wewenang masing-masing sesuai dengan
bidang kerjanya. Secara lengkap struktur organisasi PT. TRESIAPHARM dapat dilihat pada
gambar di bawah ini:
Direktur
(M. Rizal RSA)

Marketing
HRD Manager Plant Manager QA Manager (Ai Finance Manager
Manager (Nia
(Khalida H.) (Khairul Fadli A) Nurhasanah M) (Rani Fitria)
Novita)

QC Manager
(Hanifah A)

RnD Manager
(Anissa P)

Production
Manager (Luluk M)

PPIC Manager
(Fakhri D)

1.4.Bangunan dan Tata Ruang

Dalam industri obat, penentuan bangunan dan tata letak ruangan perlu diperhatikan. Hal ini
dikarenakan selain untuk mendukung efisiensi, tata letak ruang produksi diharapkan juga mampu
mendukung terciptanya kualitas obat yang baik. Bangunan dan tata ruang yang dibuat oleh PT.
TRESIAPHARM mengacu pada CPOB 2018 sebagai pedoman untuk membuat bangunan serta tata
ruang yang baik pada produksi Stetor. Proses pembuatan Stetor dilakukan di kelas C dengan
persyaratan mengenai tata letak hingga kebersihan ruangan.

1.5.Aspek Hukum
Kelengkapan dan keabsahan dokumen adalah hal penting untuk pendirian sebuah
perusahaan. Ada beberapa bentuk perusahaan di Indonesia ditinjau dari sisi yuridisnya antara lain

4
perseroan komanditer (CV), perseroan terbatas (PT), perusahaan negara, perusahaan pemerintah,
koperasi dan yayasan. Sejak awal berdirinya PT. TRESIAPHARM memiliki bentuk badan hukum
sebagai perseroan terbatas (PT). Kewajiban dari setiap orang dalam PT berbeda-beda, sesuai
dengan anggaran dasar yang telah ditentukan. Pemegang keputusan tertinggi pada PT dipegang
oleh Rapat Umum Pemegang Saham.
Untuk mendirikan dan melakukan proses usaha perusahaan perlu memenuhi beberapa jenis
perizinan sesuai dengan bidang usaha yang akan dijalankan. Beberap jenis izin yang harus
dipersiapkan oleh PT. TRESIAPHARM adalah :
a. Akta Pendirian Perusahaan
Akta pendirian perusahaan PT. TRESIAPHARM dibuat dalam bentuk akta notaris,
tertanggal 1 September 2012 Nomor 62. Dalam akta tersebut termuat nama pemegang
saham, jumlah saham, nilai satuan saham, total modal disetor, hingga pada anggaran
dasar dan anggaran rumah tangga badan hukum usaha.
b. Surat Keterangan Domisili
Surat keterangan domisili 0058/5.828.3/07 diterbitkan oleh Kecamatan Ciputat Timur
dimana lokasi pabrik didirikan. Surat ini membuktikan bahwa perusahaan benar-benar
berada pada lokasi sesuai dengan akta pendirian perusahaan.
c. Tanda Daftar Perusahaan (TDP)
Tanda Daftar Perusahaan PT. TRESIAPHARM diterbitkan oleh Dinas Koperasi Usaha
Mikro kecil dan menengah Perindustrian dan Perdagangan. TDP merupakan bukti
bahwa PT. TRESIAPHARM merupakan salah satu bentuk perusahaan yang
keberadaanya diakui di Indonesia. Nomor TDP PT. TRESIAPHARM adalah
18.05.1.50.015220
d. Surat Izin Usaha Perdagangan (SIUP)
SIUP merupakan izin Dinas Perindustrian dan Perdagangan kepada perusahaan untuk
melakukan kegiatan perdagangan dari produk yang dihasilkan. SIUP PT.
TRESIAPHARM diterbitkan oleh dinas perindustrian dan perdagangan kota Tangerang
Selatan nomor 588/0420/PB/IX/DAGRI
e. Izin Usaha Industri (IUI)
IUI diterbitkan oleh Dinas Perindustrian dan Perdagangan Kota Tangerang Selatan.
Dengan dimilikinya Izin Usaha Industri menunjukkan bahwa PT. TRESIAPHARM
adalah sebuah perusahaan yang memiliki izin untuk melakukan proses pengolahan.
Dalam IUI tercantum klasifikasi baku jenis usaha yang dilakukan sesuai dengan
komoditas yang diolah. Nomor IUI PT. TRESIAPHARM adalah
5
 520/610/044/IUI/Perindustrian.
f. Izin HO
Izin HO 520/KEP.010-BPLH/2012 merupakan izin yang diterbitkan oleh Pemerintah
Daerah Kota Tangerang Selatan. Berisi tentang kententuan pemanfaatan lokasi dan
rencana pengelolaan lingkungan yang akan dilakukan oleh perusahaan.
g. Nomor Pokok Wajib Pajak (NPWP)
NPWP diterbitkan oleh Kantor Dinas Pajak Daerah. PT. TRESIAPHARM memiliki
NPWP yang menunjukkan bahwa PT. TRESIAPHARM memiliki kewajiban penyetoran
pajak kepada negara atas penghasilan yang didapatkan nomor NPWP PT.
TRESIAPHARM terdaftar pada kantor pelayanan pajak Kota Tangerang Selatan dengan
nomor 25.164.892.9-412.000
h. Izin Dinas Kesehatan
Izin dinas kesehatan menunjukkan bahwa produk yang akan diproduksi memenuhi
syarat keamanan dan kesehatan untuk dikonsumsi masyarakat. Surat izin ini akan
didapatkan setelah melalui proses pendaftaran dan pemeriksaan sarana proses produksi
oleh Dinas Kesehatan Kota Tangerang Selatan. Produk Stetor belum memiliki izin dari
Dinas Kesehatan
i. Registrasi BPOM
Untuk memasarkan Stetor, maka PT. TRESIAPHARM wajib mendaftarkan produknya
kepada BPOM. Hal ini akan di jelaskan pada bagian registrasi BPOM.

1.6.Peluang Pasar
Pada tahun 2008, WHO mencatat sekitar 39% dari penduduk di dunia memiliki kadar
kolesterol yang tinggi. Prevalensi tertinggi ada di regional Eropa, sedangkan di regional Asia
Tenggara sendiri angkanya mencapai 29% dari populasi penduduk. Peningkatan prevalensi
hiperkolesterolemia di Indonesia terjadi peningkatan setiap tahunnya. Pada tahun 2008 terdapat
35,1% dari total penduduk, sedangkan pada tahun 2013 menjadi 35,9%
Penggalian literatur dan informasi mengenai obat yang dapat menurunkan kadar kolesterol
dalam darah, didapatkan bahwa atorvastatin memiliki kemampuan menurunkan kadar low density
lipoprotein (LDL) yang dapat menyebabkan hiperkolesterolemia. Jika dibandingkan dengan
simvastatin dan pravastatin, atorvastatin memiliki efektifitas yang lebih baik. Selain itu,
peningkatan kadar high density lipoprotein (HDL) juga ditunjukkan lebih baik pada atorvastatin
dibandingkan dengan simvastatin dan pravastatin. Atorvastatin juga dapat digunakan untuk

6
mengurangi serangan kardiovaskulardan angka kematian pada orang dewasa, berapapun kadar
kolesterol awalnya.
Pertimbangan terhadap pemilihan atorvastatin yang akan dikembangkan juga mengacu
terhadap Lipitor® sebagai produk originator yang masuk kedalam urutan ketiga pada produk etikal
yang paling banyak di konsumsi oleh masyarakat Indonesia. Harapan dari PT. TRESIAPHARM
adalah dapat memproduksi obat yang formulasinya setara dengan Lipitor® namun dengan harga
yang lebih ekonomis dan terpercaya oleh masyarakat Indonesia. PT. TRESIAPHARM merancang
formula tablet atorvastatin yang diberi nama Stetor dengan dosis 10 mg yang dalam 1 blister
terdapat 10 tablet.
Pemilihan dosis 10 mg Stetor didasari pada kemampuan dosis 10 mg atorvastatin dapat
menurunkan LDL sampai dengan 29%, menurunkan 36% kolesterol total, menurunkan trigliserida
sebesar 19%, menurunkan 34% apolipoprotein B, serta dapat meningkatkan HDL 6%. Berdasarkan
hasil riset yang dilakukan oleh tim PT. TRESIAPHARM, didapatkan data peningkatan kadar
kolesterol pada responden paling banyak memiliki kadar kolesterol total pada rentang 210 – 275
mg/dL dan LDL pada rentang 210 – 250 mg/dL, sehingga pada dosis 10 mg per hari kadar
kolesterol sudah mencapai nilai normal yaitu di bawah 200 mg/dL.

1.7.Bauran Pemasaran
Dalam menjalankan usaha, perusahaan perlu mengetahui pasar yang akan dipilih untuk
menawarkan produknya. Segmentasi pasar merupakan usaha yang dilakukan untuk meningkatkan
ketepatan pemasaran perusahaan. Segmentasi pasar dapat dilakukan dengan pengamatan terhadap
ciri-ciri konsumen seperti aspek geografis, demografis, psikografis dan perilaku.
Pada pengembangan produk Stetor®, wilayah Jabodetabek merupakan wilayah geografis
yang menjadi tujuan pasar awal dari usaha ini. Berdasarkan riset yang dilakukan oleh PT.
TRESIAPHARM dengan melakukan survey ke beberapa provinsi, wilayah Jabodetabek memiliki
hasil tertinggi pada penderita hiperkolesterolemia karena masyarakat yang memiliki pola makan
yang kurang baik seperti junkfood, makanan bersantan dan kurang serat. Selain itu kurangnya
aktivitas fisik seperti berolahraga juga menjadi faktor risiko seseorang memiliki kadar kolesterol
yang tinggi, masyarakat Jabodetabek memiliki waktu jam kerja yang lebih tinggi dibandingkan
dengan daerah lain, sehingga masyarakat menjadi malas untuk melakukan aktivitas fisik.
Kebijakan bauran pemasaran dilakukan agar rencana pemasaran dapat dilakukan dengan
lebih tepat sasaran. Empat komponen pada bauran pemasaran yaitu produk, harga, distribusi dan
promosi.

7
1. Produk
Pada pengembangan produk Stetor yang dibuat dalam kemasan sekunder berisi 3 blister,
dalam 1 blister terdapat 10 tablet yang diformulasikan dengan dosis 10 mg dalam 1 tablet.
Tablet disalut menggunakan salut selaput sehingga dapat dilepas pada usus dan tidak rusak
dengan pH lambung.
Untuk memenuhi kebutuhan bahan baku, perusahaan menjalin kerjasama dengan beberapa
pedagang besar farmasi bahan obat (PBF BO) yang berada di daerah Jakarta, Tangerang
dan Cikarang. Kerjasama dilakukan dengan PBF BO yang sudah bersertifikat resmi oleh
kemenkes sehingga bahan baku yang diterima oleh PT. TRESIAPHARM merupakan bahan
baku yang terjamin mutunya.
2. Harga
Keputusan penetapan harga dipengaruhi oleh beberapa faktor internal dan eksternal. Faktor
internal meliputi biaya dan margin yang ditetapkan oleh PT. TRESIAPHARM, serta faktor
eksternal seperti harga barang pesaing dan kemampuan daya beli masyarakat. Harga eceran
tertinggi yang ditetapkan oleh perusahaan yang masuk ke pedagang besar farmasi (PBF)
kemudian didistribusikan kepada sarana pelayanan kefarmasian (kecuali toko obat) yaitu
Rp. 133.333 (seratus tiga puluh tiga ribu tiga ratus tiga puluh tiga rupiah). Penetapan harga
ini ditetapkan berdasarkan pada perhitungan biaya riset, bahan baku, produksi, marketing
dengan asumsi margin dicapai 15%. Kenaikan harga jual diasumsikan sebesar 5% per
tahun, sejalan dengan indeks umum inflasi berkisar antara 6 – 7 % per tahun.
3. Distribusi
Desain saluran distribusi perlu ditetapkan secara cermat agar produk dapat tersalurkan
dengan baik ke konsumen dalam waktu yang tepat tanpa biaya yang terlalu tinggi. PT.
TRESIAPHARM mendistribusikan Stetor dalam kemasan box tersier yang didalam nya
terdapat 10 kemasan sekunder dengan cara menjalin kerjasama dengan PBF sehingga dapat
disebar pendistribusiannya ke sarana pelayanan kefarmasian (kecuali toko obat) di
Jabodetabek.
4. Promosi
Promosi obat adalah semua kegiatan pemberian informasi dan himbauan mengenai obat jadi
yang memiliki izin edar yang dilakukan oleh industri farmasi atau PBF, denga tujuan
meningkatkan peresepan, distribusi, penjualan dan/atau penggunaan obat. Berdasarkan
Peraturan Pemerintah Republik Indonesia Nomor 72 Tahun 1998 Pasal 32 menyebutkan
bahwa “Sediaan farmasi yang berupa obat untuk pelayanan kesehatan yang penyerahannya
dilakukan berdasarkan resep dokter hanya dapat diiklankan pada media cetak ilmiah
8
 kedokteran atau media cetak ilmiah farmasi”. Sehingga jelas PT. TRESIAPHARM hanya
akan mempromosikan Stetor kepada sarana pelayanan kefarmasian (kecuali toko obat)
dibantu dengan PBF.

Setiap tahunnya pada bulan Februari, PT. TRESIAPHARM akan memberikan diskon-
diskon menarik seperti dalam pembelian 10 box sekunder mendapatkan bonus 1 box sekunder
Stetor. Promosi dengan masyarakat juga akan dikembangkan seperti senam bersama masyarakat,
pemeriksaan kesehatan gratis dan buka puasa bersama masyarakat sekitar lokasi perusahaan pada
saat bulan Ramadhan.

9
 BAB II
PENGEMBANGAN FORMULA

2.1 Formula Lipitor 10 mg

Bahan Jumlah 1
tablet (mg)
Atorvastatin calcium 10,9
trihydrate
Avicel PH 102 60
Calcium carbonat 33
Laktosa monohidrat 32,8
Croscarmellose sodium 9
HPMC 3
Polisorbat 80 0,6
Magnesiun stearat 0,7

2.1.1 Profil Disolusi Lipitor

2.2 Formulasi Stetor (Atorvastatin Calcium)

Atorvastatin calcium salut selaput 10 mg. formula untuk 1 tablet
Bahan Jumlah 1 Fungsi
tablet (mg)
Atorvastatin calcium 10,9 Zat aktif
trihydrate
Avicel PH 102 60,0 Pengisi
Calcium carbonat 33,0 Stabilizer
10
 Laktosa monohidrat 32,8 Pengisi
Sodiun Starch Glycolate 4,5 Penghancur
HPMC 3,0 Pengikat
Polisorbat 80 0,6 Pelarut
Magnesiun stearat 0,7 Lubrikan
Opadry White YS-1-7040 15,0 Penyalut

2.3 Studi Preformulasi

1. Atorvastatin Kalsium
Atorvastatin kalsium memiliki rumus kimia [R – (R*,R*)]-2-2 (4- fluorophenyl)- β,
δ-dihydroxy-5-5(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-
heptanoic acid, calcium salt (2:1) trihydrate. Formula empiris atorvastatin kalsium yaitu
(C33H34 FN2O5)2Ca3H2O dan memiliki berat molekul 1209,42. Berat molekul atorvastatin
546, pKa 4,46.

Gambar. Struktur Formula Atorvastatin Kalsium

Atorvastatin kalsium berbentuk serbuk kristal atau amorf berwarna putih hingga
putih pucat. Atorvastatin kalsium tidak larut pada larutan air pada pH 4 dan dibawah pH 4.
Atorvastatin kalsium sangat sedikit larut dalam aquades, buffer fosfat pH 7,4, dan
asetonitril; sedikit larut dalam etanol, dan mudah larut dalam methanol. Kelarutan
atorvastatin kalsium secara in vitro yaitu 1,23 mg/ml pada pH 6,0, berdasarkan hasil
tersebut kelarutan atorvastatin kalsium akan mudah larut dalam lumen intestinal (Holm et
al. 2007). Atorvastatin sangat sensitif terhadap panas, kelembapan, cahaya dan lingkungan
pH yang rendah. Atorvastatin dalam lingkungan asam akan terdegradasi menjadi bentuk
inaktifnya yaitu lakton (Wankhede, Sachin V et al. 2010).
Terbentuknya bentuk aktif asam hidroksi atorvastatin dan bentuk inaktif lakton
sangat bergantung pada pH. Reaksi atorvastatin yang terjadi pada pH asam merupakan
reaksi yang reversible sehingga bentuk aktif asam hidroksi dan bentuk inaktif lakton berada
dalam kesetimbangan. Reaksi atorvastatin pada pH basa (pH>6) merupakan reaksi
irreversibel, reaksi yang dikatalis oleh basa tidak terjadi reaksi kesetimbangan dan bentuk

11
 aktif asam hidroksi yang dihasilkan lebih besar. Berdasarkan hal tersebut, dibutuhkan
komposisi eksipien yang berfungsi menjaga lingkungan tempat absorpsi atorvastatin
memiliki pH mendekati netral atau pH basa, untuk menstabilkan bentuk aktif asam hidroksi
dan menghindari bentuk inaktif lakton (Holm et al. 2007).

Gambar 2. Bentuk Inaktif Lakton atorvastatin.

Atorvastatin merupakan obat sintetik inhibitor reversibel enzim microsomal HMG-

CoA reduktase dan atorvastatin dalam menurunkan kolesterol dan trigliserida bergantung
dosis (dose-dependent). Atorvastatin biasanya diberikan secara oral dalam bentuk garam
kalsium dari bentuk aktif asam hidroksi dengan rentang dosis 10-80 mg/hari. Asam hidroksi
atorvastatin sangat mudah larut dan permeabel sehingga dapat diserap dengan cepat setelah
pemberian oral. Makanan dapat menurunkan absorpsi dari atorvastatin. Asam atorvastatin
mengalami metabolisme lintas pertama yang ekstensif didinding saluran cerna dan dihati
terutama sitokrom P450 3A4 (CYP3A4). Metabolisme dihati menghasilkan dua metabolit
aktif hidroksi, yaitu ortho-hydroxy-atorvastatin (o-OH-atorvastatin) dan para-hydroxy-
atorvastatin (p-OH-atorvastain), dan tiga bentuk metabolit inaktif lakton. Metabolit aktif
atorvastatin ekuipoten dengan parent drug atorvastatin secara in vitro. Eliminasi obat
terutama melalui empedu, eksresi atorvastatin diginjal kecil/dapat diabaikan (Holm et al.
2007 dan Lins, Robert L et al. 2003).

2. Kalsium karbonat

Kalsium karbonat (CaCO3) memiliki berat molekul 100,09. Kalsium karbonat

berbentuk serbuk atau kristal yang tidak berbau dan tidak berasa. Kalsium karbonat dalam
pembuatan tablet salut selaput atorvastatin kalsium berfungsi sebagai agen penstabil
(stabilizer). Kalsium karbonat biasanya digunakan dalam jumlah minimal 5% b/b hingga
70% b/b. Perbandingan penggunaan atorvastatin dengan kalsium karbonat yang biasa
digunakan antara 1:1 dan 1:4 (Holm et al. 2007).

12
 Kalsium karbonat praktis tidak larut dalam etanol 95% dan air. Kelarutan dalam air
meningkat adanya garam ammonium atau karbon ioksida, adanya alkali hidroksida
menurunkan kelarutan. Kalsium karbonat memiliki densitas ruah 0,8 g/cm 3 dan densitas
ketuk 1,2 g/cm3, kalsium karbonat bersifat kohesif. Kalsium karbonat merupakan bahan
yang tidak toksik dan biasa digunakan dalam formulasi sediaan oral. Kalsium karbonat
bersifat stabil dan harus disimpan dalam tempat yang tertutup rapat ditempat yang sejuk dan
kering. Inkompatibilitas kalsium karbonat yaitu dengan asam dan garam ammonium
(HOPE).

Struktur kimia
Rumus molekul CaCO3
Nama kimia Carbonic Acid
Berat molekul 100,09
Pemerian Kalsium karbonat berbentuk serbuk atau kristal yang tidak berbau dan
tidak berasa
Kelarutan Kalsium karbonat praktis tidak larut dalam etanol 95% dan air.
Kelarutan dalam air meningkat adanya garam ammonium atau karbon
ioksida, adanya alkali hidroksida menurunkan kelarutan
Stabilitas Kalsium karbonat bersifat stabil dan harus disimpan dalam tempat yang
tertutup rapat ditempat yang sejuk dan kering
Inkompatibilitas Inkompatibilitas kalsium karbonat yaitu dengan asam dan garam
ammonium
Penyimpanan disimpan dalam tempat yang tertutup rapat ditempat yang sejuk dan
kering
Kegunaan Pengikat pada tablet dan pengisi pada kapsul dan tablet
Daftar pustaka HOPE, Hal 86

13
3. Laktosa Monohidrat
Struktur kimia

Rumus molekul C12H22O11. H2O

Nama kimia O-b-D-Galactopyranosyl-(1-4)-a-D-glucopyranose monohydrate
Berat molekul 100,09
Pemerian Serbuk hablur, putih, tidak berbau, rasa agak manis
Kelarutan Laktosa mudah larut dalam air mendidih dan tidak larut dalam etanol
dan kloroform.
Stabilitas Laktosa monohidrat dapat berubah warna menjadi kecokelatan pada
penyimpanan, reaksi tersebut dapat dipercepat oleh suasana hangat dan
lembab
Inkompatibilitas Laktosa inkompatibel dengan asam amino, amfetamin dan lisinopril
Penyimpanan Dalam wadah tertutup baik
Kegunaan pengisi pada tablet dan kapsul
Daftar pustaka HOPE, Hal 364

4. Sodium Starch Glycolate

Struktur kimia

Rumus molekul
Nama kimia Sodium carboxymethyl starch
Berat molekul 5 x 105 - 1 x 106
Pemerian Sodium starch glycolate serbuk putih atau hampir putih dan higroskopis
Kelarutan Praktis tidak larut dalam metilen klorid
Stabilitas Sodium starch glycolate stabli walaupun higroskopis
14
Inkompatibilitas Sodium starch glycolate inkompatibel dengan asam askorbat
Penyimpanan Harus disimpan dalam wadah tertutup rapat
Kegunaan Penghancur pada tablet dan kapsul
Daftar pustaka HOPE, Hal 665

5. Microcrystalline Cellulose (Avicel PH 102)

Struktur kimia

Rumus molekul (C6H10O5)n

Nama kimia Cellulose
Berat molekul 36000
Pemerian Bersih tidak berbau, tidak berasa, serbuk kristal yang terdiri dari
partikel-partikel penyerap
Kelarutan Praktis tidak larut dalam air, alkohol, aseton, toluen, cairan asam
Stabilitas Stabil, higroskopis, tersimpan dalam wadah tertutup baik
Inkompatibilitas Microcrystalline cellulose inkompatibel dengan pengoksidasi kuat
Penyimpanan Harus disimpan dalam wadah tertutup baik, terlindung dari cahaya,
ditempat yang sejuk dan kering
Kegunaan Sebagai zat pengisi tablet
Daftar pustaka HOPE, Hal 129

6. Polisorbat 80
Struktur kimia
Rumus molekul C64H124O26
Nama kimia Polyoxyethylene 20 sorbitan monooleate
Berat molekul 1310
Pemerian Cairan kental, berwarna kuning, berasa pahit, berbau khas dan hangat
Kelarutan Larut dalam air dan etanol, praktis tidak larut dalam minyak mineral
dan minyak sayur.
Stabilitas Stabil terhadap elektrolit, asam lemah dan basa, saponifikasi bertahap

15
 terjadi dengan asam kuah dan basa
Inkompatibilitas Perubahan warna dan pengendapan terjadi dengan berbagai zat
khususnya fenol, tanin. Aktivitas berkurang dengan adanya antimikroba
pengawet paraben
Penyimpanan Harus disimpan dalam wadah tertutup baik, terlindung dari cahaya,
ditempat yang sejuk dan kering.
Kegunaan surfaktan nonionik, pembasah
Daftar pustaka HOPE, Hal 549

7. HPMC
Struktur kimia

Rumus molekul OCH2CH(OH)CH3

Nama kimia Cellulose hydroxypropyl methyl ether
Berat molekul 10 000–1 500 000
Pemerian Granul putih sampai putih kekuningan, tidak berasa, tidak berbau atau
serbuk putih tidak berbau dan tidak memiliki rasa, larut dalam air
Kelarutan Larut dalam air dingin, praktis tidak larut dala kloroform, etanol, dan
eter, tetapi tidak larut dalam campuran etanol dan diklorometan, dalam
campuran metanol dan diklorometan, dan campuran air dan alcohol.
larut dalam pelarut organik, larut dalam air dalam tingkat pH manapun
pada suhu di bawah 60º C, tidak larut dalam sirup gula pada
konsentrasi ≤ 60 %
Stabilitas Stabil dan harus disimpan dalam wadah tertutup baik ditempat sejuk
dan kering. Stabil pada pH = 3-11
Inkompatibilitas Inkompatibel dengan agen pengoksidasi, jika non ionic maka tidak
akan membentuk kompleks dengan garam metalik, atau ion organik
menjadi endapan yang tidak larut. Tidak boleh dicampur dengan bahan
yang mengandung aspirin, beberapa vitamin garam-garam alkaloid

16
Penyimpanan Harus disimpan dalam wadah tertutup ditempat yang sejuk dan kering
Kegunaan sebagai bahan pengikat untuk tablet yang bersalut enterik. Penggunaan
sebagai bahan pengikat paling efektif pada konsentrasi 1% - 4%
Daftar pustaka HOPE 6th edisi 2009 , Hal 328

8. Magnesium Stearat
Struktur kimia

Rumus molekul C36H70MgO4

Nama kimia Octadecanoic acid magnesium salt [557-04-0]
Berat molekul 591,29
Pemerian Serbuk halus berwarna putih,bau samar rasa khas
Kelarutan Praktis tidak larut dalam etanol,etanol 95%,eter dan air ,sedikit larut
dalm benzen hangat,dan etanol hangat 95%
Stabilitas Magnesium stearat stabil dan dapat disimpan dalam wadah tertutup
rapat dan kering
Inkompatibilitas Inkompatibel dengan asam kuat,basa, garam besi.Hindari pencampuran
dengan bahan yang teroksidasi kuat. Mg stearat tidak dapat digunakan
dalam produk yang mengandung aspirin,beberapa vitamin dan garam
besi
Penyimpanan Disimpan dalam wadah tertutup rapat dan disimpan dalam tempat sejuk
dan kering
Kegunaan Lubricant,0,25 % - 5,0 %
Daftar pustaka HOPE 6th edisi 2009 hal 404 – 405

9. Opadry
Opadry adalah formulasi lapisan film khusus yang membuat bentuk sediaan oral
padat lebih istimewa memungkinkan produsen untuk memanfaatkan keahlian dan kapasitas
peralatan serta lapisan film yang ada. Sistem pelapis khusus seperti Opadry fx dapat
meningkatkan identitas merek suatu produk kepada konsumen dan dapat menambah tingkat
keamanan terhadap tindakan pemalsuan tablet.

17
 Sistem opadry fx diformulasikan dengan memasukkan pigmen berkilau
(pearlescent) ke dalam polimer bening. Hasilnya adalah tablet berlapis film yang
menunjukkan warna yang mencolok dan efek berkilau. Ketika pelapis Opadry fx digunakan
bersama dengan bentuk tablet tertentu, logo timbul atau gambar yg dicetak, sistem
pelapisan film ini akan menawarkan kepada produsen atau pemasaran sebagai kesempatan
untuk bisa menggunakan logo tersebut sebagai merek dagang.

Aplikasi : Membuat penampilan lebih unik dengan lapisan film Opadry fx dari
Colorcon tidak memerlukan tambahan Modal lebih. Untuk menghasilkan tablet dengan
tampilan mengkilap, pearlescent tinggi, sepenuhnya dapat diterapkan dan diformulasikan
untuk tablet subcoating dari rilis langsung atau sistem enterik. aplikasi pelapisan warna ini
dilengkapi dengan peralatan dan kondisi pemrosesan lapisan film standar. Setelah lapisan
warna, lapisan atas Opadry fx digunakan untuk memberikan efek pearlescent ke tablet.
Opadry fx diterapkan pada tablet dalam peralatan yang sama dan hanya butuh sedikit
penyesuaian parameter pada proses pelapisan mungkin diperlukan. Penambahan lapisan
film Opadry fx lebih sederhana dan efektif.

2.4 Validasi
a) Penerapan validasi yang dilakukan di PT. Tresiapharm terdiri dari validasi prospective,
concurrent dan retrospective.
b) Validasi dapat dilakukan pada proses produksi, proses pembersihan, metode analisis
dan software ( khususnya yang kritikal terhadap kualitas produk ).
c) Kegiatan rencana validasi harus didokumentasikan pada protocol sesuai dengan form
“Validation Protocol” yang harus disetujui oleh QA Manager dan Plant Manager.
d) Hasil evaluasi dan kesimpulan dari pelaksanaan validasi harus didokumentasikan pada
sebuah laporan kegiatan validasi sesuai dengan form “Validation Report” yang
harusdisetujui oleh QA Manager dan Plant Manager.
e) Ketika system telah dinyatakan tervalidasi (termasuk laporan validasi telah disetujui),
tambahkan daftar system tersebut pada form “List of Qualified & Validated System &
Equipment”.

18
 2.4.1 Validasi Proses / Process Validation

Pada umumnya validasi proses dilakukan sebelum produk dipasarkan (validasi prospective).
Dalam keadaan tertentu, jika hal di atas tidak memungkinkan, validasi dapat juga dilakukan selama
proses produksi rutin dilakukan (validasi concurrent).

Sebelum dilakukan validasi proses, fasilitas, sistem dan peralatan yang digunakan harus
telah terkualifikasi dan metode analisis telah divalidasi.

2.4.2 Validasi Prospective / Prospective Validation

 Validasi prospective dapat mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut:

a. Uraian singkat suatu proses;

b. Ringkasan tahap kritis proses pembuatan yang harus di investigasi;

c. Daftar peralatan / fasilitas yang digunakan termasuk alat ukur, pemantau dan
pencatat serta status kalibrasinya;

d. Spesifikasi produk jadi untuk dirilis;

e. Daftar metode analisis yang seharusnya;

f. Usul pengawasan selama proses dan criteria penerimaan;

g. Pengujian tambahan yang akan dilakukan termasuk criteria penerimaan dan

validasi metode analisisnya (bila diperlukan);

h. Pola pengambilan sampel (lokasi dan frekuensi);

i. Metode pencatatan dan evaluasi hasil;

j. Fungsi dan tanggung jawab;

k. Jadwal yang diusulkan.

 Dengan menggunakan prosedur (termasuk komponen spesifik) yang telah ditetapkan,

batch berurutan dapat diproduksi dalam kondisi rutin.

 Secara teoritis, jumlah proses produksi dan pengamatan yang dilakukan sudah cukup
menggambarkan variasi dan menetapkan tren sehingga dapat memberikan data yang
cukup untuk keperluan evaluasi.

 Secara umum, 3 (tiga) batch berurutan yang memenuhi parameter yang disetujui
dapat diterima setelah memenuhi persyaratan validasi proses.
19
  Ukuran batch yang digunakan dalam proses validasi diusahakan sama dengan
ukuranbatch produksi yang direncanakan.

 Jika batch validasi akan dipasarkan, kondisi pembuatannya hendaklah memenuhi

ketentuan yang dipersyaratkan, hasil validasi tersebut harus memenuhi spesifikasi dan
sesuai Izin Edar.

2.4.3 Validasi Concurrent / Concurrent Validation

 Dalam kondisi khusus, apabila tidak memungkinkan untuk menyelesaikan program
validasi sebelum produksi rutin dilaksanakan.

 Keputusan untuk melakukan validasi concurrent harus dijustifikasi,

didokumentasikan dan disetujui oleh Manajer QA.

 Persyaratan dokumentasi untuk validasi concurrent sama seperti validasi

prospective.

2.4.4 ValidasiRetrospective / Retrospective Validation

 Validasi retrospective hanya dapat dilakukan untuk proses yang sudah mapan,
namun tidak berlaku jika terjadi perubahan formula produk, prosedur pembuatan
atau peralatan.

 Validasi proses harus didasarkan pada riwayat produk. Tahap validasi memerlukan
pembuatan protocol khusus dan laporan hasil kajian data untuk mengambil
kesimpulan dan memberikan rekomendasi.

 Sumber data harus mencakup, tetapi tidak terbatas pada batch record, catatan
pengawasan proses, log book perawatan alat, catatan penggantian personel, studi
kapabilitas proses, data produk jadi termasuk catatan data tren dan hasil uji
stabilitas.

 Batch yang dipilih untuk validasi retrospective harus mewakili seluruh batch yang
dibuat selama periode pengamatan, termasuk yang tidak memenuhi spesifikasi, dan
dalam jumlah yang cukup untuk menunjukkan konsistensi proses.

 Pengujian tambahan sampel pertinggal mungkin perlu untuk mendapatkan jumlah

atau jenis data yang dibutuhkan untuk melakukan proses validasi retrospective.

20
  Pada umumnya, validasi retrospective memerlukan data dari 10 (sepuluh) sampai 30
(tigapuluh) batch berurutan untuk menilai konsistensi proses, tapi jumlah batch yang
lebih sedikit dimungkinkan bila dapat dijustifikasi.

2.4.5 Validasi Pembersihan / Cleaning Validation

 Validasi pembersihan dilakukan untuk mengonfirmasi efektivitas prosedur

pembersihan.

 Penentuan batas kandungan residu suatu bahan, bahan pembersih dan pencemaran
mikroba, secara rasional harus didasarkan pada bahan yang terkait dengan proses
pembersihan.

 Pada umumnya validasi prosedur pembersihan dilakukan hanya untuk permukaan alat
yang bersentuhan langsung dengan produk namun dapat juga dipertimbangkan untuk
bagian alat yang tidak bersentuhan langsung dengan produk.

 Metode analisis yang digunakan haruslah merupakan metode yang tervalidasi yang
memiliki kepekaan untuk mendeteksi residu atau cemaran. Batas deteksi masing-
masing metode analisis harus cukup peka untuk mendeteksi tingkat residu atau
cemaran yang dapat diterima.

 Apabila diperlukan, pada validasi pembersihan dapat juga dilakukan study:

a. Clean holding time : waktu maksimal alat/mesin dalam keadaan bersih

sebelum digunakan untuk suatu proses produksi.

b. Dirty holding time: waktu maksimal alat/mesin dibiarkan dalam keadaan

kotor setelahdigunakan proses produksisampaidilakukan proses pembersihan.

 Evaluasi terhadap proses validasi pembersihan dilakukan dengan menggunakan

verifikasi visual dan / atau dengan pengujian (secara kimia yaitu residu dan / atau
secara mikrobiologi).

 Validasi prosedur pembersihan, jika perlu dilakukan tiga kali berurutan atau lebih
dengan hasil yang memenuhi syarat untuk membuktikan bahwa prosedur pembersihan
tersebut telah tervalidasi.

 Untuk produk yang beracun atau berbahaya dalam keadaan tertentu dapat
disimulasikan dengan produk lain yang mempunyai sifat fisika dan kimia yang sama.

21
2.4.6 Validasi / Verifikasi Metode Analisis / Analysis Method Validation / Verification
 Validasi metode analisis dilakukan untuk membuktikan bahwa metode analisis
sesuai tujuan penggunaannya.

 Validasi metode analisa dilakukan apabila metode analisa yang digunakan

merupakan hasil pengembangan metode analisa secara internal oleh laboratorium
atau terdapat modifikasi pada metode analisa yang berasal dari metode standar
(metode analisa dari referensi tertentu misalnya kompendial atau ISO)

 Verifikasi metode analisa dilakukan apabila metode analisa yang digunakan

merupakan metode standar yang berasal dari referensi tertentu, misalnya kompendial
atau ISO.

 Prosedur verifikasi harus didokumentasikan dalam analisa sesuai dengan form

“Verification Protocol” yang harus disetujui oleh QA Manager dan / atau Plant
Manager.

 Hasil evaluasi dan kesimpulan dari pelaksanaan verifikasi harus didokumentasikan

pada sebuah laporan kegiatan verifikasi sesuai dengan form “Verification Report”
yang harus disetujui oleh QA Manager dan / atau Plant Manager.

 Validasi / Verifikasi metode analisa harus dilakukan oleh personel yang telah
terkualifikasi.

 Validasi / Verifikasi metode analisa harus dilakukan menggunakan alat yang sudah
terkualifikasi dan terkalibrasi dengan baik serta menggunakan reagen atau bahan
kimia yang digunakan tidak kadaluarsa.

 Validasi metode analisis umumnya dilakukan terhadap 4 jenis:

a. Uji identifikasi

b. Uji kuantitatif kandungan impuritas (impurity)

c. Uji batasimpuritas

d. Uji kuantitatif zat atau komponen tertentu dalam sampel

 Uji identifikasi bertujuan untuk memastikan identitas analit dalam sampel. Uji ini
biasanya dilakukan dengan membandingkan karakteristik sampel (misal: spektrum,
profilkromatogram, reaksikimia, dan lain-lain) terhadap baku pembanding.

22
  Pengujian impuritas dapat dilakukan melalui uji kuantitatif atau uji batas impuritas
dalam sampel. Masing-masing pengujian tersebut bertujuan merefleksikan secara
tepat karakteristik kemurnian sampel.

 Prosedur penetapan kadar bertujuan untuk menentukan kadar analit dalam sampel.
Dalam hal ini penetapan kadar menunjukkan pengukuran komponen utama atau
komponen tertentu yang terkandung dalam sampel.

 Parameter yang akan divalidasi harus dievaluasi sesuai dengan jenis metode analisis,
dengan parameter sebagai berikut:

Parameter Uji Kuantitatif Uji Cemaran / Uji Verifikasi Uji Identifikasi

Kadar / Content Impurity Test / Verification / Identification
Quantitative Kuantitatif / Limit Test Test
Test Quantitative
Akurasi / √ * * * x
Accuracy
Presisi / √ * x √ x
Precision
Specificity / √ √ √ x √
Selectivity
Batas Deteksi / x * √ x x
Detection Limit
Batas Kuantitas / x * x x x
Quantity Limit
Ketangguhan / √ * x x x
Toughness
Linearity / Range √ * * x x

Keterangan:
√ :Parameter dibutuhkan
X :Parameter tidakdibutuhkan
* :Mungkindibutuhkantergantungjenis Analisa

2.4.7 Validasi Software / Software Validation

 Apabila diperlukan, validasi software dilakukan sesuai dengan risiko dari software
alat/mesin tersebut.

 Validasi software dapat dilakukan bersama dengan IQ maupun OQ.

23
2.4.8 Validasi Ulang dan Kualifikasi Ulang / Re-Validation and Re-Qualification
 Apabila pada proses produksi, proses pembersihan dan metode analisis terjadi
perubahan yang signifikan dan diperkirakan akan mempengaruhi kualitas produk,
maka proses validasi dan kualifikasi harus dilakukan re-validasi dan/atau re-
kualifikasi.

 Sebaliknya, apabila pada proses produksi, proses pembersihan dan metode analisis
tidak terjadi perubahan yang signifikan dan diperkirakan akan mempengaruhi kualitas
produk, maka secara berkala (sesuai risiko) perlu dilakukan evaluasi untuk
mengkonfirmasi proses yang telah berjalan.

2.4.9 Study / Trial

 Apabila diperlukan untuk mendukung proses validasi dan /kualifikasi dapat

dilakukanstudy/trial secara terpisah.

 Rencana / desainstudy / trial harus didokumentasikan dalam protokol sesuai dengan

form “Study Protocol” yang harus disetujui oleh QA Manager dan /atau Plant
Manager.

 Hasil evaluasi dan kesimpulan dari pelaksanaan validasistudy /trial didokumentasikan

pada sebuah laporan kegiatan validasi sesuai dengan form “Study Report” yang
diharus disetujui oleh QA Manager dan /atau Plant Manager.

24
 2.4.10 Protokol Validasi Proses

PROTOKOL VALIDASI PROSES STETOR®

PROTOKOL VALIDASI PROSES
TABLET STETOR® 10 mg (ATORVASTATIN) SALUT SELAPUT
PROTOKOL NO : 01 Kategori : Prospektif Tanggal : 11 September 2019
NAMA PRODUK : STETOR® Lokasi pabrik : Jl.
NO. PRODUK : Kel/03/Apt06 Kertamukti, Tangerang
Selatan

BAGIAN 1
1.1 Latar Belakang
Sebelum diproduksi secara rutin, proses pembuatan Stetor® (Atorvastatin) 10 mg
tablet salut selaput harus divalidasi terlebih dahulu sesuai dengan standar internal maupun
CPOB yang berlaku pada PT. TresiaPharm. Proses validasi dilakukan untuk
mendokumentasikan bukti-bukti bahwa proses pembuatan Stetor® (Atorvastatin) 10 mg
tablet salut selaput, selalu menghasilkan produk yang baik secara konsisten, sesuai dengan
spesifikasi dan kelengkapan kualitas.

1.2 Tujuan
Untuk memvalidasi pembuatan produk kopi Stetor® (Atorvastatin) 10 mg tablet
salut selaput.

Disiapkan oleh : Tim pelaksana validasi

Nama / Fungsi Departemen Tanta tangan Tanggal
Pengawas produksi Produksi
Pengawas laboratorium QA/QC
Dokumentasi – Pemastian mutu QA/QC

Diperiksa dan disetujui oleh tim pengkaji validasi

Nama Departemen Tanda tangan Tanggal
Kepala pabrik Ketua
Apoteker penanggung jawab Wakil ketua
produksi
25
 Apoteker penanggung jawab Sekertaris
mutu

Riwayat perubahan dokumen

No Revisi Alasan perubahan Tanggal berlaku
01 Dokumen baru
02 ………………..

BAGIAN 2
2.1 Ruang Lingkup
Protokol ini mencakup validasi prospektif Stetor® (Atorvastatin) 10 mg tablet salut
selaput yang akan diproduksi secara rutin oleh PT.TresiaPharm. Protokol ini bertujuan
untuk meyakinkan kesesuaian dengan dokumen sehingga proses pembuatan dapat
konsisten, berulang, di bawah pengawasan dan dapat menyediakan produk jadi yang
memenuhi seluruh aspek spesifikasi pengujian dan kualitas. Hal ini akan ditunjukkan
melalui pengawasan parameter kritis pembuatan, dengan pengambilan contoh yang tepat,
dan pengujian selama pembuatan, sesuai dengan apa yang tercantum dalam protokol ini.
Validasi proses dilakukan pada tiga batch berurutan, dengan ukuran batch yang
sama dengan yang digunakan untuk pembuatan produksi. Prosedur dan dokumentasi
disesuaikan dengan CPOB yang berlaku dan standar internal.
2.2 Penanggung Jawab
Produksi
Pembuat bertanggung jawab untuk memastikan bahwa peralatan terkait dapat
digunakan, tersimpan dengan baik dan dibersihkan sebelum digunakan. Juga bertanggung
jawab untuk memastikan bahwa PROTAP yang berhubungan sesuai untuk memproduksi
batch-batch yang sesuai dengan catatan validasi produksi, memenuhi keperluan inprocess
control dan pengambilan contoh sesuai dengan protokol ini, memastikan proses pembuatan
tepat sesuai dengan instruksi pembuatan yang berlaku.
Quality Assurance (Pemastian Mutu)
Quality assurance bertanggung jawab untuk menyiapkan protokol validasi proses,
meninjau dan menyetujui laporan dan protokol validasi. Juga bertanggung jawab pada
evaluasi hasil stabilitas, bertanggung jawab pada peninjauan dan persetujuan serta pelulusan
batch validasi.
Quality Control (Pengawasan Mutu)
26
 Quality control bertanggung jawab kepada pengadaan seluruh pengujian fisika dan
kimia yang diperlukan untuk meluluskan produk jadi, bertanggung jawab pada pengujian
tambahan yang diminta dalam protokol ini serta menangani kendala dan kejanggalan dalam
validasi.

2.3 Komposisi/Formula
Tabel berikut merupakan komposisi dan jumlah total yang diperlukan untuk satu
tablet dari tiap batch.
Jumlah 1 batch : 250.000 tablet (37,5 kg).
Langkah Komponen Per tablet Batch Catatan jumlah batch yang
(mg) (kg) divalidasi
Batch 1 Batch 2 Batch 3
Tablet Atorvastatin calcium 10,9 2.725,0
inti Avicel PH 102 60,0 15.000,0
Calcium carbonat 33,0 8.250,0
Laktosa monohidrat 32,8 8.200,0
Sodium starch glycolate 4,5 1.125,0
HPMC 3,0 750,0
Polisorbat 80 0,6 150,0
Magnesium stearat 0,7 175,0
Penyalut Opadry White YS-1-7047 15,0 3.750,0
Air murni

2.4 Spesifikasi bahan awal

Daftar bahan baku yang digunakan pada proses pembuatan
KOMPONEN NAMA DAGANG KODE SUPPLIER SPECIFICATION
MATERIAL
Atorvastatin Atorvastatin
calcium
calcium
trihydrate
Avicel PH 102 Avicel PH 102 FMC BioPolymer
Calcium Calcium carbonat 1300-09 Avantor
carbonat
Laktosa Laktosa Avantor
monohidrat
monohidrat

27
 Sodium
carboxymethyl
starch
HPMC HPMC 12K13-B01- FAGRON
276910
Polisorbat 80 Polysorbate 80 T0002945 FAGRON
Magnesiun Mg Stearat 2257-88 MACRON
stearat
Opadry White COLORCON
YS-1-7040

2.5 Perlengkapan dan peralatan yang digunakan

Langkah Peralatan No. Identitas Referensi
Kualifikasi/ Tanggal
Kalibrasi
Penimbangan Timbangan
lantai 100 kg
Timbangan meja
Pencampuran High shear
awal mixer
Granulasi Fluid bed dryer
granulator
Pengayakan Oscillating
granulator
Pencampuran Double cone
akhir mixer
Pencetakan High speed
rotary tablet
compress
Penyalutan Acella coata
Pengemasan Mesin blister

2.6 Sistem penunjang kritis

Peralatan No. Dokumen rujukan Tanggal
System tata udara KI - -

28
 KO - -
KK - -
KI - -
System udara bertekanan KO - -
KK - -
KI - -
System pengilahan air KO - -
KK - -

2.7 Kondisi ruangan

Validasi kondisi ruangan pada saat peroses produksi.
VALIDASI KONDISI RUANGAN BAGIAN DALAM SAAT PROSES PRODUKSI BERJALAN
Ruangan Kelembapan Suhu Kontaminasi bakteri di udara Kontaminasi Diperiksa Tanggal
Relatif E1: 19- Sedimentasi Contoh Rodak bakteri (saat oleh
o
E1: 30-60% 25 C udara istirahat)
E2: <75% E2: 19- ≥ 0,5µm: max.
o
25 C 3,5x105/m3
≥ 5,0µm: max.
2x104/m3

Penimbangan
Granulasi
Pencetakan
Penyalutan
Pengemasan
primer

29
2.8 Bagan alur proses

Atorvastatin
calcium trihidrat Fase dalam Pencampuran awal
Avicel PH 102

Calcium carbonat

Laktosa monohidrat

Sodium starch
glycolate

HPMC

Air murni Larutan

Granulasi
pengikat
Polisorbat 80
Granul kering
Etanol 95%

Pengayakan

Pencampuran
Magnesium stearat
akhir/Lubrikasi

Pengempaan
Opadry White YS-1-7040
Suspensi Penyalutan
penyalut
Air murni

2.9 Proses pembuatan dan parameter kritis

Bahan awal Proses produksi Peralatan Parameter kritis Pengujian (test
point)
Atorvastatin calcium Penimbangan 1 Timbangan Kebersihan Cemaran mikroba
trihidrat
Avicel PH 102
Calcium carbonat

30
Laktosa monohidrat
Sodium starch glycolate
HPMC
Polisorbat 80
Magnesium stearat
Opadry White YS-1-7040
Atorvastatin calcium Pencampuran 2 High shear  Kecepatan Keseragaman kadar
trihidrat awal mixer pengadukan dalam campuran
Avicel PH 102  Waktu
Calcium carbonat pencampuran (3
Laktosa monohidrat menit)
Sodium starch glycolate  Volume massa
serbuk (3/4
volume)
Campuran komponen dari Granulasi 3 Fluid bed  Waktu Kadar air
tahap 2 dengan larutan basah dan dryer  Suhu udara yang
HPMC pengeringan granulator masuk dan
keluar
 Filter debu F9 –
EN779
Granul kering dari tahap 3 Pengayakan 4 Oscillating  Ukuran ayakan  Distribusi
granulator (0,8 mm) ukuran partikel
mesh 0,8  Kecepatan  Bulk density
mm pengayakan  Tap density
(sedang)  Indeks
kompresibilitas
Granul kering dari tahap 4 Pencampuran 5 Double  Kecepatan
dengan magnesium stearat akhir / cone mixer  Waktu (10
lubrikasi menit)
 Volume massa
granul (3/4
volume)
Massa cetak dari tahap 5 Pencetakan 6 High speed  Kecepatan  Penampilan
rotary pencetakan  Keseragaman
tablet tablet ukuran
compress  Gaya tekanan  Keseragaman
31
 pencetakan bobot
 Keseragaman
kadar
 Kekerasan
 Kerapuhan
 Waktu hancur
 Kecepatan
disolusi
 Produk
degradasi
 Perolehan hasil
pencetakan

Opadry White YS-1-7040 Pembuatan 7 Mixer  Suhu air  Viskositas

suspensi  Lama
penyalut pengadukan
Tablet inti dari tahap 7 Penyalutan 8 Acella  Suhu udara  Bobot tablet
dan larutan penyalut dari tablet coata masuk (55- salut

o
tahap 7 65 C) Bobot salut
 Suhu udara  Susut
keluar (38- pengeringan
44oC)  Kelembapan
 Laju nisbi
penyemprotan  Keseragaman
(15-25 g/menit) bobot tablet
 Frekuensi  Kecepatan
penyemprotan/ disolusi
pengeringan  Waktu hancur
 Waktu  Produk
penyemprotan/ degradasi
pengeringan  Dimensi tablet
 Lubang pipa  Pemerian
semprot
Larutan penyalut
 Kualitas
 Kuantitas

32
2.10 Evaluasi granul
2. 10.1 Kadar Air
Pengujian dilakukan sebanyak 3 kali dengan pengambilan sampel pada bagian atas
tengah dan bawah. Sampel diuji kadar air dengan alat moisture analyzer. Granul yang
terlalu lembab (kohesif) akan mempengaruhi aliran granul, yang akan mempengaruhi
keseragaman sediaan.

2.10.2 Distribusi Ukuran Partikel

Menilai distribusi ukuran partikel granul atorvastatin calcium menggunakan metode
Particle Size Analyzer. Presentase granul 80% dan presentase fines (≤250 µm) ≤ 20%.
Presentase fines tidak lebih dari 20% karena akan mempengaruhi sifat alir,
kompaktibilitas dan variasi berat tablet. Penggunaan konsentrasi pengikat yang tepat
akan mendapatkan presentase granul dan fines yang diharapkan. Ukuran dan distribusi
ukuran granul memiliki pengaruh terhadap sifat granul yaitu, kompaktibilitas, sifat alir
dan variasi berat tablet.

2.10.3 Densitas
Faktor yang mempengaruhi densitas yaitu distribusi ukuran partikel dan bentuk
partikel.Densitas ruah dan densitas mampat yang memiliki nilai peningkatan kecil,
menunjukkan bahwa pengikat dapat menahan ikatan interpartikel sehingga saat diberi
ketukan dapat menahan bentuk dan ukuran partikel.

1. Densitas Ruah
Granul ditimbang sebanyak 100 g kemudian dimasukkan kedalam gelas ukur 250
ml dan dicatat volumenya (pengujian dilakukan 3 kali). Dihitung densitas ruah :

2. Densitas Mampat
Dari penentuan densitas ruah, pasang gelas ukur pada penyangga. Diketuk sebanyak
10, 500, dan 1250 kali dan dicatat volumenya (V10, V500 dan V1250). Jika perbedaan
antara V500 dan V1250 kurang dari atau sama dengan 2 ml, V1250 merupakan hasil
volume mampat. Jika perbedaan antara V500 dan V1250 lebih dari 2 ml, ulangi dengan
penambahan ketukan (seperti 1250 ketukan), sampai perbedaan penilaian berikutnya

33
 kurang dari atau sama dengan 2 ml (pengujian dilakukan 3 kali). dicatat dan dihitung
densitas mampat dengan persamaan :

2.10.4 Indeks Kompresibilitas Carr’s

Indeks Kompresibilitas Carr’s (CI) ditentukan dengan cara menghitung densitas ruah dan
densitas mampat yang memberikan nilai sifat alir dan kompresibilitas.

2.11 Evaluasi tablet

2.11.1 Pengamatan Fisik

Pengamatan fisik tablet dilakukan dengan mengamati tablet secara visual dari segi
warna, bentuk permukaan dan deteksi adanya cacat fisik

2.11.2 Keseragaman Bobot

Sebanyak 20 tablet dari masing-masing formula ditimbang dan dihitung bobot rata-
ratanya. Kemudian ditimbang satu per satu. Hasil yang didapatkan dari 20 tablet, tidak
lebih dari 2 tablet yang masing-masing bobotnya menyimpang dari bobot rata-ratanya
lebih besar dari harga yang ditetapkan (7,5% dari bobot rata-ratanya). Selain itu, tidak
ada satu tablet pun yang bobotnya menyimpang dari bobot rata-ratanya lebih besar dari
harga yang ditetapkan (15% dari bobot rata-ratanya)

Tabel X. Syarat Keseragaman Bobot

Penyimpangan Terhadap Bobot Rata-rata
Bobot Rata-rata A B
25 mg atau kurang 15% 30%
26 mg - 150 mg 10% 20%
151 mg - 300 mg 7,5% 15%
Lebih dari 300 mg 5% 10%
(Sumber : BPOM RI, 2014)
34
2.11.3 Keseragaman Ukuran
Keseragaman ukuran tablet ditentukan dengan cara mengukur lebar dan tinggi masing-
masing tablet menggunakan jangka sorong.

2.11.4 Kekerasan Tablet

Alat yang digunakan adalah Hardness Tester. 10 buah tablet diletakkan satu persatu
pada alat uji kemudian alat dijalankan. Hasil tekanan yang didapatkan dicatat. Satuan
yang digunakan adalah Kp/N/Kg/Pa. Syarat kekerasan tablet konvensional adalah
sebesar 4-8 Kg.

2.11.5 Keregasan
Sebanyak 20 tablet ditimbang dan dicatat bobotnya (W0). 20 tablet tersebut
dimasukkan ke dalam alat friabilator dan dijalankan alat dengan kecepatan 25 rpm
selama 4 menit atau 100 kali putaran. Semua tablet dikeluarkan lalu dibersihkan dari
serbuk dan fines kemudian ditimbang kembali (W1). Persentase friabilitas tablet dapat
dihitung dengan cara:

W 0  W1
Friabilitas (%) = x 100%
W0

Tablet dinyatakan memenuhi persyaratan jika friabilitas tidak melebihi 1%

2.11.6 Waktu Hancur

Uji waktu hancur dilakukan dengan menggunakan disintegrator tester. Disiapkan
enam tablet lalu dimasukkan pada masing-masing tabung sebanyak satu tablet yang
ada pada keranjang, satu cakram dimasukkan pada tiap-tiap tabung dan alat
dijalankan. Aquades digunakan sebagai media dengan suhu 37 0C ± 2 0C. Setelag 15
menit, keranjang diangkat dan semua tablet diamati. Semua tablet harus hancur
sempurna. Apabila satu tablet atau dua tablet tidak hancur sempurna, ulangi
pengujian dengan 12 tablet lainnya. 16 tablet tablet harus hancur sempurna dari 18
tablet yang diuji.

35
 2.11.5 Penetapan Kadar

10 tablet sampel diserbukkan dan ditimbang sejumlah yang ekivalen dengan 5 mg

atorvastatin kemudian dilarutkan dalam 10,0 ml metanol p.a. Larutan ini kemudian
dipipet sebanyak 0,5 ml dan diencerkan menggunakan metanol p.a hingga 10,0 ml.
Larutan hasil pengenceran ini lalu dianalisis menggunakan KCKT. Persyaratan kadar
90-110%. Kondisi KCKT : Analisis atorvastatin dengan KCKT dilaksanakan
menggunakan kolom C18 dengan fase gerak asetonitril-dapar natrium asetat (55:45)
yang dialirkan dengan kondisi isokratik pada laju alir 1,2 ml/menit. Kromatogram
dideteksi menggunakan detektor PDA pada Panjang gelombang 241 nm.
2.11.6 Disolusi

Disolusi tablet atorvastatin dilakukan menggunakan alat disolusi tipe II dengan

kecepatan 75 rpm, medium dapar fosfat 0,05 M, pH 6,8, volume 900 ml. Pengambilan
filtrat disolusi dilakukan pada menit ke-5, 10, 15, 30, dan 60. Filtrat diambil dari
daerah antara permukaan dan dayung, tidak kurang dari 1 cm dari dinding tabung.
Setelah filtrat diambil, medium disolusi segera ditambahkan sejumlah volume
filtrat yang diambil. Filtrat sampel diujikan menggunakan KCKT. Data kadar yang
didapatkan dari tiap titik pengambilan sampel disolusi digambarkan ke dalam sebuah
grafik untuk melihat profil disolusinya. Penilaian profil disolusi sampel generik
bernama dagang dan generic dilakukan dengan cara membandingkan dengan profil
disolusi sediaan inovatornya. Persyaratan disolusi tablet salut selaput sudah terdisolusi
70% pada menit ke-15.

2.12 Pola pengambilan sampel

2.12.1 Langkah 1 : Penimbangan
Sampel diambil dari atas, tengah, dan dasar dari masing- masing tempat penyimpanan
bahan baku.Banyaknya sampel masing-masing 10 gram.

2.12.2 Langkah 2 : Pencampuran awal

Sampel diambil dari 10 tempat di dalam High shear mixer sebagaimana gambar
dibawah dengan jumlah dari masing-masing tempat maksimum (3 x berat 1 tablet).

36
2.12.3 Langkah 3 : Granulasi basah dan pengeringan
Sampel diambil dari sisi-sisi bawah, tengah dan atas alat fluid bed dryer granulator.
Jumlah sampel : 5 g dari masing-masing lokasi untuk pemeriksaan susut
pengeringan menggunakan moisture analyzer.

2.12.4 Langkah 4 : Pengayakan

Sampel diambil dari awal, tengah, dan akhir pengayakan. Jumlah sampel 15 g dari
masing-masing periode pengambilan.

2.12.5 Langkah 5 : Pencampurah akhir / Lubrikasi

1) Saat pencampuran :

dari masing-masing lokasi dan dianalisis

keseluruhan.
Lokasi pengambilan sampel :
S1, S2, S3 = Sisi atas pengaduk
S4, S5, S6 = Sisi tengah pengaduk
S7, S8, S9 = Sisi dasar / bawah pengaduk
S10 = Sisi bawah tengah pengaduk
Keseragaman Campuran

37
 -masing sampel.
- 105%, RSD ≤ 5%.
2) Bulk density :
bagian dasar, tengah, dan atas alat pencampur.
-masing lokasi.
3) Tap Density

4) Susut Pengeringan

-masing lokasi.

2.12.6 Langkah 6 : Pencetakan

1. Untuk Pengujian Fisika dan Kimia

Contoh diambil dari pencetakan awal, tengah dan akhir proses

pencetakan.

- Physical Appearance (AQL) : 1250 tablet dari seluruh periode.

- Penimbangan : 200 tablet dari periode di atas (diambil dari
contoh AQL)
- Keseragaman kandungan : 20 tablet dari tiap interval (frekuensi pengambilan
sampel minimum dilakukan dalam 20 interval
selama waktu pencetakan)
- Disolusi : 6 tablet masing-masing dari awal, tengah, dan
akhir pencetakan
- Kekerasan : 10 tablet dari tiap periode / interval
- Ketebalan : 10 tablet dari tiap periode / interval
- Keregasan : 20 tablet dari tiap periode / interval
- Waktu Disintegrasi : 10 dari tiap periode/jam
- Kriteria penerimaan untuk pengujian fisika dan kimia :
Keseragaman Kandungan : Kriteria penerimaan mengikuti FI IV (hal.114-
115

38
2.12.7. Pembuatan Langkah 7 : Penyalutan
Contoh diambil pada tiap panci penyalutan dengan banyaknya 1 kali, yaitu pada:

- Pengujian kandungan zat aktif : kriteria penerimaan sesuai dengan

persyaratan yang ditentukan oleh QA.
- Kadar lembap : kriteria penerimaan mengacu pada guideline ICH.

Contoh diambil pada setidaknya 10 lokasi yang tersebar yang mewakili

seluruhnya pada semua batch.

- Kekerasan : kriteria penerimaan sesuai dengan persyaratan yang ditentukan

oleh QA
- Disintegrasi : kriteria penerimaan sesuai dengan persyaratan yang ditentukan
oleh QA.
- Disolusi: kriteria penerimaan sesuai dengan persyaratan yang ditentukan oleh
QA.
- Kemurnian: kriteria penerimaan sesuai dengan persyaratan yang ditentukan
oleh QA.
- Kontaminasi mikroba: kriteria penerimaan sesuai dengan persyaratan yang
ditentukan
oleh QA.

- Spesifikasi internal lainnya: kriteria penerimaan sesuai dengan persyaratan

yang
ditentukan oleh QA

- Keseragaman kandungan: kriteria penerimaan sesuai dengan persyaratan FI IV (hal.

114-115).
Contoh diambil dari gabungan (mungkin dilakukan sebagai bagian dari release
testing), yaitu:Inspeksi visual kriteria penerimaan sesuai dengan persyaratan yang
ditentukan oleh QA

2.12.8 Pembuatan Langkah 8 : Penyortiran

Contoh diambil berdasarkan prinsip pengambilan contoh bertingkat dengan cara

inspeksi visual dan memiliki kriteria penerimaan sesuai dengan persyaratan yang
ditentukan oleh QA.
39
 2.12.9 Langkah 9: Dokumentasi
- Seluruh langkah dalam proses pembuatan dicatat dalam catatan pembuatan
setiap batch. Acuan PROTAP tercantum dalam daftar berikut
No. Tanggal
No. Kode Edisi Judul PROTAP

Protap Standar Keluar Masuk Ruang Produksi Berlak

u
Panduan mutu
Kalibrasi
Kualifikasi peralatan
Penanganan Logbook
Peralatan Penggunaan Timbangan
Penggunaan High shear mixer
Penggunaan Fluid Bed Dryer Granulator
Penggunaan Mesin ayak Oscillating granulator
Penggunaan Double cone mixer
Penggunaan High speed rotary tablet ccompress
Penggunaan Mesin salut Acella coata
Penggunaan Mesin blister
Pembersihan High shear mixer
Pembersihan Fluid Bed Dryer Granulator
Pembersihan Mesin ayak Oscillating granulator
Pembersihan Double cone mixer
Pembersihan High speed rotary tablet ccompress
Pembersihan Mesin salut Acella coata
Prosedur yang Cara Menimbang yang Benar
Berhubungan Persiapan Pengemasan
Dengan PROTAP In Process Control
AQL untuk sediaan padat
Pemeriksaan Produk Jadi
Pembersihan Peralatan Laboratorium
Pembersihan Ruang Laboratorium
Pembersihan Ruang Timbang
Pembersihan Ruang Granulasi Basah
Pembersihan Ruang Pencetakan Tablet
Pembersihan Ruang Persiapan Bahan Pengemas
Pembersihan Ruang Pengemasan
Dokumen Lainnya Validasi Pembersihan Peralatan
Validasi Pembersihan Peralatan
Validasi Metode Pemeriksaan

40
2.12.10 Langkah 10. Pengemasan
Batch yang divalidasi dikemas
dalam Blister.
2.12.11 Langkah 11. Stabilitas
Batch yang divalidasi digunakan dalam pemeriksaan stabilitas. Untuk pemeriksaan tabilitas
digunakan protokol yang terpisah.

2.12.12 Langkah 12. Penggunaan Batch

Batch-batch yang digunakan untuk melakukan validasi, stabilitas dan seluruh pemeriksaan
fisika serta kimia dibutuhkan untuk mengumpulkan informasi untuk memproduksi produk.
Hasil pemeriksaan kimia dan fisika yang sesuai dengan spesifikasi akan menunjukkan
bahwa proses dibawah pengawasan, sesuai dengan produk yang diharapkan untuk
diproduksi secara rutin.

2.12.13 Langkah 13. Kesimpulan Validasi Proses

Ringkasan atau kejanggalan akan dilaporkan. Semua informasi tambahan yang diperlukan
untuk menunjang kegiatan akan dijelaskan dalam lampiran protokol ini.

41
 Produk : STETOR® (Atorvastatin) 10 mg Tablet Salut Selaput
No. Batch : .....................
Bentuk Sediaan : Tablet Salu Selaput
Banyaknya Batch : 250.000 Tablet
Ringkasan :
Hasil :
Evaluasi dankesimpulan
Rekomendasi
Tanggal Revalidasi
Lampiran
1. Protap Pembersihan High shear mixer
2. Protap Pembersihan Fluid bed dryer granulator
3. Protap Pembersihan Oscillating granulator
4. Protap Pembersihan Double cone mixer
5. Protap Pembersihan High speed rotary tablet compress
6. Protap Pembersihan Mesin Penyalut Acella coata
7. Protap Pembersihan Mesin Blister
9. Protap Penggunaan High shear mixer
10. Protap Penggunaan Fluid bed dryer granulator
11. Protap Penggunaan Oscillating granulator
12. Protap Penggunaan Double cone mixer
13. Protap Penggunaan High speed rotary tablet compress
14. Protap Penggunaan Mesin Penyalut Acella coata
16. Protap Penggunaan Mesin Blister
17. IQ dan OQ High shear mixer
18. IQ dan OQ Fluid bed dryer granulator)
19. IQ dan OQ Oscillating granulator
20. IQ dan OQ Double cone mixer
21. IQ dan OQ High speed rotary tablet compress
22. IQ dan OQ Mesin Penyalut Acella coata
24. IQ dan OQ Mesin Blister
25. Validasi Metode Pemeriksaan
26. Catatan Pengolahan/Pengemasan Batch
27. Catatn Kalibrasi Masing-masing Alat
28. Rencana Pengambilan Contoh
29. Hasil Perhitungan/Analisa masing-masing data
30. Catatan Hasil Pemeriksaan Produk
31. Catatan Pelatihan

Disetujui Oleh : Diperiksa Oleh : Disiapkan Oleh :

Manager Ketua Tim Validasi Nama

42
2.5 Kemasan
2.5.1 Kemasan primer

Kemasan blister terdiri dari dua lapisan kemasan yang berbeda yakni PTP dan Plastik. PTP
merupakan singkatan dari Press Trough Packaging. Komposisi PTP ini adalah alu dan PE
(polyetilen). Sedangkan plastik yang digunakan bisa PVC (Polyvinyl Chloride) atau PVdC
(Polyvinyldene chloride), tergantung dari bahan yang akan diblister. jika bahan sensitif
dengan kelembapan maka akan lebih disarankan PVDC karena lebih dapat
memproteksi. Proses produksi awalnya yaitu PVC dibentuk dengan dipanaskan terlebih
dahulu dengan heater namun tidak sampai cair, lalu dibentuk sesuai dengan cetakannya
atau nama kerennya “forming”. Proses forming sendiri prinsipnya adalah dengan
memberikan tekanan udara untuk membentuk plastik panas dan cooler sehingga plastik
yang tertekan udara dalam cetakan akan terbentuk namun tidak bisa kembali ke bentuk
semula karena ada proses pendinginan. kemudian tablet dimasukkan dalam forming baik
manual atau otomatis dan disealing dengan PTP menggunakan panas pada bagian
sampingnya. Baru kemudian dipotong sesuai ukuran blister dengan menggunakan cutting
khusus (Anandita, 2012).

Kemasan primer : Mesin pengemas blister

43
2.5.2 Kemasan sekunder :

STETOR®
ATORVASTATIN CALCIUM
Film coated tablet 10 mg

UNPIUN

Net content : 3 blisters x 10 Film coated tablets

BN 30BO19 0
MD SEP 19/ED AGT 21
HET RP 400.000

STETO STETOR®
R® ATORVASTATIN CALCIUM
ATORVAST
ATIN
Film coated tablet 10 mg
CALCIUM
Film coated
tablet 10
mg
Net content : 3 blisters x 10 Film coated tablets

Komposisi: No.Reg. TRP193080052B1

Tiap tablet salut selaput mengandung
Atorvastatin Calcium trihydrate Diproduksi oleh:
Setara dengan atorvastatin 1o mg
PT TRESIAPHARM
Keterangan lain :
Lihat brosur terlampir

HARUS DENGAN RESEP DOKTER Ciputat-Indonesia

SIMPAN PADA SUHU DIBAWAH 30°C

44
2.6 Brosur obat
STETOR®
Tablet salut selaput
KOMPOSISI
® sebagaimana pada
STETOR 10 mg
Tiap tablet salut selaput mengandung
Atorvastatin calcium trihydrate setara dengan Atorvastatin
10 mg
FARMAKOLOGI KLINIS
Mekanisme kerja :
Stetor adalah inhibitor kompetitif selektif HMG-CoA
reduktase, enzim pembatas laju yang mengubah 3-
hydroxy-3methylglutaryl-coenzymeA menjadi
mevalonate, prekursor sterol, termasuk kolesterol.
Kolesterol dan trigliserida bersirkulasi dalam aliran
darah sebagai bagian dari kompleks lipoprotein.
Dengan ultrasentrifugasi, kompleks ini terpisah
menjadi fraksi HDL (lipoprotein densitas tinggi), IDL
(lipoprotein densitas menengah), LDL (lipoprotein
densitas rendah), dan fraksi VLDL (lipoprotein
densitas sangat rendah). Trigliserida (TG) dan
kolesterol dalam hati dimasukkan ke dalam VLDL dan
dilepaskan ke dalam plasma untuk dikirim ke jaringan
perifer. LDL dibentuk dari VLDL dan dikatabolisme
terutama melalui reseptor LDL berafinitas tinggi.
stetor menurunkan kadar kolesterol plasma dan
lipoprotein dengan menghambat HMG-CoA reduktase
dan sintesis kolesterol di hati dan dengan
meningkatkan jumlah reseptor LDL dihati pada
permukaan sel untuk meningkatkan penyerapan dan
katabolisme LDL.
Stetor mengurangi C-total, LDL-C, dan apo B pada
pasien dengan FH homozigot dan heterozigot, bentuk
hiperkolesterolemia non-familial, dan dislipidemia
campuran. Stetor juga mengurangi VLDL-C dan TG
juga meningkatkan HDL-C dalam derajat bervariasi..
Stetor mengurangi total-C, LDL-C, VLDL-C, apo B,
TG, dan non-HDL-C, dan meningkatkan HDL-C pada
pasien dengan hipertrigliseridemia terisolasi. Stetor
mengurangi kolesterol lipoprotein densitas menengah
(IDL-C) pada pasien dengan dysbetalipoproteinemia.
Pada pasien dengan hyperproteinemia tipe IIa dan IIb
menunjukkan bahwa dosis yag signifikan berhungan
45
dengan penurunan rasio total-C/HDL-C dan LDL-
C/HDL-C.
Stetor mengurangi risiko kejadian iskemia dan
kematian pada rentang standar LDL-C yang sama.
Sebagai tambahan, stetor mengurangi risiko kejadian
iskemia dan kematian pada pasien yang serupa dengan
non-Qwave MI dan angina yang tidak stabil,
wanita dan pada pasien berusia <65 tahun dan >65
tahun.
Farmakodinamik:
Stetor dan beberapa metabolitnya secara farmakologis
aktif pada manusia. Lokasi kerja utama dari stetor
adalad di Hati, yang merupakan lokasi utama dari
sintesis kolesterol dan pembersihan LDL. Penurunan
LDL-C memiliki korelasi yang lebih baik dengan
dosis obat dibandingkan dengan konsentrasi obat
sistemik. Dosis obat secara individual harus
berdasarkan respons teraupetik [lihat Dosis dan cara
pemberian)].
Farmakokinetika :
Absorpsi : Stetor cepat diserap setelah pemberian
oral, konsentrasi plasma maksimum terjadi dalam 1
hingga 2 jam. Lamanya absorpsi meningkat secara
proporsional terhadap dosis. bioavailabilitas absolut
atorvastatin (obat induk) adalah sekitar 14% dan
ketersediaannya secara sistemik dari aktivitas
penghambatan HMG-CoA reduktase adalah sekitar
30%. Ketersediaan sistemik yang rendah dikaitkan
dengan pembersihan prasistemik pada mukosa saluran
cerna dan / atau first-pass metabolisme pada hati.
Meskipun makanan menurunkan kecepatan dan
lamanya absorpsi obat masing-masing sekitar 25%
dan 9%, seperti yang ditunjukkan oleh Cmax dan
AUC, penurunan LDL-C memiliki kesamaan
meskipun stetor diberikan dengan atau tanpa makanan.
Konsentrasi Stetor plasma lebih rendah (sekitar 30%
untuk Cmax dan AUC) mengikuti pemberian obat di
sore hari dibangdingkan pagi hari. Bagaimanapun
juga, penurunan LDL-C adalah sama, tanpa
memperhatian waktu pemberian obat [lihat Dosis dan
cara pemberian).
Distribusi : Volume rata-rata distribusi Stetor adalah
sekitar 381 liter. Stetor terikat ≥98% dengan protein
plasma. Perbandingan Rasio darah/plasma sekitar 0,25
menunjukkan penetrasi obat yang rendah ke dalam sel
darah merah. Berdasarkan pengamatan pada tikus,
Stetor memiliki kecenderungan disekresikan pada
ASI (Lihat bagian kontraindikasi : Hamil, dan
menyusui dan perhatian : Ibu menyusui)
Metabolisme: Stetor dimetabolisme secara luas
menjadi turunan orto dan parahydroxylated dan
berbagai produk beta-oksidasi. Penghambatan in vitro
dari HMG-CoA reduktase oleh metabolit orto dan
parahydroxylated adalah setara dengan
Stetor. Sekitar 70% dari aktivitas penghambatan
sirkulasi untuk HMG-CoA reduktase melengkapi kerja
metabolit aktif. Penelitian in vitro menunjukkan
pentingnya metabolisme Stetor oleh sitokrom P450
3A4, konsisten dengan peningkatan konsentrasi
plasma Stetor pada manusia setelah pemberian
bersama dengan erythromycin, inhibitor yang dikenal
dari isozim ini [lihat Interaksi obat].
Pada hewan, metabolit orto- hidroksi mengalami
glucuronidation lebih lanjut.
Ekskresi : Stetor dan metabolitnya dieliminasi
terutama dalam empedu setelah melalui metabolisme
hati dan/atau ekstra-hati; Namun, obat tersebut
tampaknya tidak mengalami sirkulasi ulang
enterohepatik. Rata-rata waktu paruh eliminasi plasma
dari Stetor pada manusia kira-kira sekitar 14 jam,
tetapi paruh aktivitas penghambatan untuk HMG-CoA
reduktase adalah 20 hingga 30 jam karena adanya
kontribusi metabolit aktif. Kurang dari 2% dosis
Stetor dikeluarkan melalui urin mengikuti pemberian
oral.
Populasi khusus
Usia lanjut :Konsentrasi plasma Stetor lebih tinggi
(sekitar 40% untuk Cmax dan 30% untuk AUC) pada
subjek lansia yang sehat (usia ≥65 tahun)
dibandingkan pada dewasa muda. Data klinis
menunjukkan tingkat penurunan LDL yang lebih besar
pada dosis obat apa pun pada populasi pasien lansia
dibandingkan dengan orang dewasa yang lebih muda.
Anak-anak : Data farmakokinetik pada populasi
pediatrik tidak tersedia.
Jenis kelamin : Konsentrasi plasma Stetor pada
wanita berbeda dengan pria (sekitar 20% lebih tinggi
untuk Cmax dan 10% lebih rendah untuk AUC). Akan
tetapi, tidak ada perbedaan klinis yang signifikan
dalam penurunan LDL-C dengan Stetor antara pria
dan wanita.
Kerusakan Ginjal: Penyakit ginjal tidak
berpengaruh pada konsentrasi plasma atau efek lipid
Stetor. dengan demikian, penyesuaian dosis pada
pasien dengan gangguan fungsi ginjal tidak diperlukan
46
[lihat Dosis dan cara pemberian]
Hemodialisis: Walaupun penelitian belum dilakukan
pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir,
hemodialisis tidak diharapkan untuk secara signifikan
meningkatkan pembersihan Stetor karena obat ini
banyak terikat pada protein plasma.
Kerusakan hati: konsentrasi plasma Stetor
menunjukkan peningkatan (kurang lebih 16 kali pada
Cmax dan 11 kali pada AUC) pada pasien dengan
penyakit hati kronis karena alkolhol (Childs-Pugh B).
Cmax dan AUC mencapai 4 kali lebih besar pada
pasien dengan penyakit Childs-Pugh A [lihat
kontraindikasi].
INDIKASI PENGOBATAN
Stetor diindikasikan sebagai tambahan terhadap diet
untuk mengurangi peningkatan kolesterol total,
kolesterol LDL, Apolipoprotein B dan trigliserida
pada pasien dengan hypercholesterolemia primer,
hyperlipidemia campuran dan
family hypercholesterolemia (FH) heterozigot dan
homozigot saat respons terhadap diet dan pengukuran
non farmakologi lainnya tidak adekuat. Pada pasien
dengan PJK atau beberapa faktor risiko PJK, stator
dapat dimulai bersamaan dengan diet.
1. Pencegahan penyakit kardiovaskuler
Pada pasien dewasa tanpa penyakit jantung coroner
yang terbukti secara klinis, tetapi dengan berbagai
faktor risiko penyakit jantung koroner seperti usia,
merokok, hipertensi, HDL-C rendah, atau riwayat
keluarga dengan penyakit jantung koroner dini, stator
diindikasikan untuk:
 Mengurangi risiko infark miokard
 Mengurangi risiko stroke
 Mengurangi risiko prosedur revaskularisasi dan angina
Pada pasien dengan diabetes tipe 2, dan tanpa penyakit
jantung koroner yang terbukti secara klinis, tetapi
dengan berbagai faktor risiko penyakit jantung
koroner seperti retinopati, albuminuria, merokok, atau
hipertensi, stetor diindikasikan untuk:
 Mengurangi risiko infark miokard
 Mengurangi risiko stroke
Pada pasien dengan penyakit jantung koroner yang
terbukti secara klinis, stetor diindikasikan untuk:
 Mengurangi risiko miokard non-fatal infark
 Mengurangi risiko stroke fatal dan non-fatal
 Mengurangi risiko prosedur revaskularisasirisiko
 Mengurangik rawat inap untuk CHF
 Mengurangi risiko angina
2. Hiperlipedemia
 Stetor Sebagai tambahan untuk diet untuk mengurangi
peningkatan kadar total-C, LDL-C, apo B, dan TG dan
untuk meningkatkan HDL-C pada pasien dengan
primer hiperkolesterolemia (keluarga heterozigot dan
nonfamilial) dan dislipidemia campuran
 Sebagai tambahan untuk diet untuk perawatan pasien
dengan kadar TG serum yang meningkat
 Untuk pengobatan pasien dengan
dysbetalipoproteinemia primer yang tidak merespon
diet secara memadai
 Untuk mengurangi total-C dan LDL-C pada pasien
dengan hiperkolesterolemia familial homozigot
sebagai tambahan untuk perawatan penurun lipid
lainnya (misalnya, apheresis LDL) atau jika perawatan
tersebut tidak tersedia
 Sebagai tambahan dalam diet untuk mengurangi kadar
C, LDL-C, dan apo B total pada anak laki-laki dan
perempuan postmenarchal usia 10 hingga 17 tahun,
dengan familial hiperkolesterolemia heterozigot jika
setelah uji
uji coba terapi diet yang adekuat, ditemukan hal-hal
berikut ini :
a. LDL-C tetap ≥ 190 mg / dL atau
b. LDL-C tetap ≥ 160 mg / dL dan
Ada riwayat keluarga mengalami penyakit
kardiovaskuler yang premature atau Dua atau lebih
factor risiko CVD lain yang terdapat pada pasien
anak-anak.
KONTRAINDIKASI
Stetor dikontraindikasikan pada pasien yang memiliki
riwayat :
 Hipersensitif terhadap komponen obat ini
 Penyakit hati aktif atau peningkatan serum
transaminase yang menetap melebihi 3 kali lipat dari
batas atas normal
 Wanita yang hamil, menyusui atau usia produktif yang
tidak menggunakan alat kontrasepsi yang adekuat.
Stetor dapat diberikan untuk wanita usia produktif
hanya pada saat dipastiakn tidak hamil dan telah diberi
informasi mengenai potensi bahaya pada janin.
DOSIS DAN CARA PEMBERIAN
Petunjuk umum : Sebelum memulai terapi dengan
stetor, diet yang sesuai dicoba untuk mengontrol
Hiperkolesterolemia, olahraga dan penurunan berat
badan pada pasien obesitas dan dilakukan pengobatan
terhadap penyakit yang mendasari. Pasien harus
melanjutkan diet standar penurunan kolesterol selama
47
pengobatan dengan stetor. Dosis awal yang biasa
diberikan adalah 10 mg sekali sehari. Rentang dosis
adalah antara 10-80 mg sekali sehari. Dosis dapat
diberikan kapan saja setiap harinya, dengan atau tanpa
makanan. Dosis awal dan pemeliharaan harus
disesuaikan pada setiap individu berdasarkan standar
kadar LDL-C, pencapaian terapi dan respon pasien.
Setelah pemberian awal atau saat titrasi dosis stetor,
kadar lipid harus dianalisis dalam waktu 2-4 minggu
dan dosisnya disesuaikan.
Hyperlipidemia (Heterozigot Familial dan
Nonfamilial) dan Dislipidemia Campuran
Dosis awal Stetor yang direkomendasikan adalah 10
mg sekali sehari. Respons terapeutik merupakan bukti
dalam waktu 2 minggu dan respoms maksimim
biasanya dicapai dalam waktu 4 minggu. Respons
dijaga selama terapi kronis.
Heterozigot Familial Hiperkolesterolemia pada
Pasien Pediatrik (10-17 tahun)
Dosis awal stetor yang direkomendasikan adalah 10
mg/hari dosis maksimum yang disarankan adalah 20
mg/hari (dosis lebih besar dari 20 mg belum diteliti
pada populasi ini). Dosis harus disesuaikan pada
setiap individu berdasarkan
Target terapi yang direkomendasikan [lihat bagian
indikasi dan farmakokinetika ]
Hiperkolesterolemia Familial Homozigot
Dosis stetor pada pasien dengan FH homozigot adalah
10 hingga 80 mg setiap hari.
Penggunaan pada Pasien dengan gangguan ginjal
Penyakit ginjal tidak mempengaruhi konsentrasi
plasma atau pada penurunan kadar LDL-C karena
stetor dengan demikian, penyesuaian dosis pada
pasien dengan penyakit ginjal tidak diperlukan [lihat
bagian peringatan dan perhatian khusus untuk
penggunaan]
Penggunaan pada Pasien dengan gangguan hati
[lihat bagian kontraindikasi dan peringatan &
perhatian]
Penggunaan pada lanjut usia
Tidak ada perbedaan dalam keamanan, eikasi atau
pencapaian target pengobatab lipid antara pasien
lanjut usia dengan populasi secara keseluruhan (lihat
bagian farmakokinetik populasi khusus)
Penggunaan kombinasi dengan obat lain
Pada khususnya dimana terapi bersamaan stetor
dengan cyclosporine diperlukan, dosis stetor tidal
lebih dari 10 mg (lihat interkasi obat) [lihat bagian
peringatan dan perhatian khusus untuk
prnggunaan efek pada otot rangka dan interkasi
dengan obat lain]
PERINGATAN DAN PERHATIAN
Efek pada hati : Seperti halnya obat penurun lipid
lainnya pada kelas yang sama, peningkatan serum
transaminase yang moderat (>3X batas atas normal
(ULN) telah dilaporkan pada terapi stetor. Tes fungsi
hati harus dilakukan sebelum memulai terapi dan pada
minggu ke-12 setelah terapi awal dan jika ada evaluasi
dosis, selanjutnya sekala berkala. Pasien yang
memberikan tanda atau gejala yang mengarah pada
kerusakan hati harus melakukan tes fungsi hati. Pasien
yang mengalami peningkatan kadar transaminase
harus dimonitor hingga abnormalitas dapat teratasi.
Pada peningkatan ALT atau AST 3 kali lebih besar
dari batas atas nilai normal, direkomendasikan
penurunan dosis atau penghentian stetor. Stetor dapat
menyebabkan peningkatan transaminase (lihat bagian
efek samping).
Steror harus digunakan dengan hati-hati pada pasien
yang menggunakan alkohol atau memiliki riwayat
penyakit hati. Penyakit hati aktif atau peningkatan
transaminase menetap yang tidak dapat dijelaskan
penyebabnya merupakan kontraindikasi pada
penggunaan stetor [lihat bagian kontraindikasi]
Efek pada otot rangka
Riwayat gangguan ginjal dapat menjadi faktor risiko
terjadinya rhabdomiolisis. Pasien semacam itu perlu
pemantau
lebih dekat untuk efek otot rangka. Atorvastatin,
seperti statin lainnya, kadang-kadang menyebabkan
miopati, yang didefinisikan sebagai nyeri otot atau
kelemahan otot bersamaan dengan peningkatan nilai
creatine phosphokinase (CPK)> 10 kali ULN. Miopati
harus dipertimbangkan pada pasien dengan mialgia
difus, nyeri atau kelemahan otot, atau peningkatan
CPK yang nyata. Terapi stetor harus dihentikan jika
terjadi peningkatan kadar CPK atau miopati
didiagnosis atau dicurigai.
Risiko miopati selama pengobatan dengan obat dalam
kelas ini meningkat dengan pemberian bersamaan
siklosporin, turunan asam fibrat, erythromycin,
clarithromycin, kombinasi ritonavir plus saquinavir
atau lopinavir plus ritonavir, niacin, atau antijamur
azole. Dokter yang mempertimbangkan terapi
kombinasi dengan stetor dan turunan asam fibrat,
eritromisin, klaritromisin, kombinasi ritonavir plus
saquinavir atau lopinavir plus ritonavir, obat
imunosupresif, antijamur azola, atau dosis pengubah
48
lipid dari niacin harus dengan hati-hati
mempertimbangkan manfaat dan risiko serta harus
hati-hati pantau pasien jika ada tanda atau gejala nyeri
otot, nyeri tekan, atau kelemahan,jika disertai dengan
malaise atau demam. terutama selama bulan-bulan
awal terapi dan selama setiap periode titrasi dosis ke
atas dari kedua obat. Dosis awal dan pemeliharaan
yang lebih rendah dari stetor harus dipertimbangkan
ketika dikonsumsi bersamaan dengan obat-obatan
tersebut diatas. Penghentian sementara stetor dapat
dilakukan selama terapi dengan fusidic acid [lihat
interaksi obat dan interaksi bentuk lain].
Pemeriksaan creatine phosphokinase (CPK) berkala
dapat dipertimbangkan dalam keadaan tersebut. Tetapi
tidak ada jaminan berkala bahwa pemeriksaan berkala
tersebut dapat mencegah timbulnya miopati yang
berat. Stetor dapat menyebabkan peningkatan creatine
phosphokinase [lihat efek samping]
Sebagaimana obat lainnya pada kelas ini, kasus yang
jarang terjadi yaitu rhabdomyolysis dengan gagal
ginjal akut, sekunder mengarah ke myoglobinuria
telah dilaporkan. Riwayat gangguan ginjal dapat
menjadi factor risiko perkembangan rhabdomyolysis.
Pasien tersebut memerlukan pemantauan ketat untuk
efek pada otot rangka.
Pengobatan stetor harus dihentikan atau ditunda
sementara pada pasien dengan kondisi serius akut
yang mengarah pada miopati atau memiliki factor
risiko yang mempengaruhi pada perkembangan
menjadi gagal ginjal sekunder dari rhabdomyolysis
(seperti infeksi akut yang berat, hipotensi, operasi
besar, trauma, metabolic yang berat, gangguan
endokrin dan elektrolit dan kejang yang tidak
terkontrol)
Stroke hemoragi
Pasien tanpa CHD yang pernah mengalami stroke atau
TIA
dalam 6 bulan terakhir dan diawali dengan pemberian
80 mg stetor, menunjukkan kejadian stroke hemoragi
yang tinggi dengan stator 80 mg. pasien dengan stroke
hemoragi pada saat awal pengobatan tampaknya
memiliki risiko yang lebih tinggi untuk mengalami
stroke hemoragi berulang.
Informasi kepada pasien
Pasien sebaiknya disarankan untuk secara berkala
melaporkan nyeri otot, lemah atau lemas yang tidak
dapat dijelaskan sebabnya, terutama bila diikuti
dengan malaise atau demam. Wanita dewasa dan
wanita usia productif harus dberikan tentang motede
kontrasepsi yang sesuai selama pengobatan stetor .
Petunjuk umum :
Sebelum memulai pengobatan dengan stetor, harus
diusahakan mengontrol hypercholesterolemia dengan
diet yang sesuai, olahraga, dan penurunan berat badan
pada pasien obesitas dan masalah medis yang
mendasari.
INTERAKSI OBAT
Risiko miopati selama pengobatan dengan inhibitor
HMG-CoA reductase meningkat dengan pemberian
bersamaan dengan siklosporin, deriat fibric acid,
niacin, atau inhibitor sitokrom P450 3A4 (seperti
eritromicin dan antijamur azole) [lihat peringatan
dan perhatian efek otot rangka]
Inhibitor sitokrom P450 3A4
Stetor dimetabolisme oleh sitokrom P450 3A4.
Penggunaan bersamaan stetor dengan inhibitor
sitokrom P450 3A4 dapat menimbulkan peningkatan
kadar stetor dalam plasma. Besarnya interaksi dan
efek potensi tergantung pada efek variabilitas
sitokrom P450 3A4
Inhibitor transporter
Stetor dan metabolit stetor merupakan substrat
transporter OATP1B1. Inhibitor OATP1B1 (misalnya
siklosporin) dapat meningkatkan bioavailabilitas
stetor. Penggunaan bersamaan dengan stetor 10 mg
dan siklosporin 5,2 mg/kg/hari menghasilan
peningkatan 7,7 kali dalam paparan dengan stetor
[lihat bagian dosis dan cara penggunaan dalam
kombinasi denga obat lain]
Erythromycin/ clarithromycin
Penggunaan bersama stetor dan erythromycin (500
mg empat kali sehari) atau clarithromycin (500 mg
dua kali sehari) yang dikenal sebagai inhibitor
sitokrom P450 3A4, berhubungan dengan konsentrasi
plasma stetor yang lebih tinggi [lihat bagian
peringatan & perhatian efek otot rangka]
Inhibitor protease
Penggunaan bersama stetor dan Inhibitor protease,
diketahui sebagai inhibitor sitokrom P450 3A4,
berhubungan dengan peningkatan konsentrasi plasma
stetor
Diltiazem hydrochloride
Pemberian bersama stetor (40mg) dengan diltiazem
(240mg) berhubungan dengan peningkatan
konsentrasi plasma stetor
Cimetidine
Studi interaksi stetor dengan cimetidine telah
dilakukan dan tidak ada interaksi klinis yang terjadi
secara signifikan
49
Itraconazole
Atorvastatin AUC meningkat secara signifikan dengan
pemberian stetor (20-40 mg) secara bersamaan dan
itrakonazol 200 mg.
Jus Grapefruit
Mengandung satu atau lebih komponen yang dapat
menghambat CYP 3A4 dan dapat meningkatkan
konsentrasi plasma atorvastatin, terutama dengan
konsumsi jus grapefruit yang berlebihan (> 1,2 liter
per hari).
Menginduksi sitokrom P450 3A4
Pemberian stetor bersamaan dengan penginduksi
sitokrom P450 3A4 (misalnya, efavirenz, rifampin)
dapat menyebabkan penurunan konsentrasi plasma
atorvastatin yang bervariasi.. Karena mekanisme
interaksi ganda rifampisin (induksi sitokrom P450
3A4 dan inhibisi pengambilan hepatosit dari
transporter OATP1B1). Direkomendasikan pemberian
stetor dengan rifampisin secara simultan, karena
pemberian stetor yang ditunda setelah pemberian
rifampisin berhubungan dengan penurunan kadar
plasma atorvastatin yang bermakna.
Antasida
Pemberian bersama atorvastatin dengan suspensi
antasida oral yang mengandung magnesium dan
aluminium hydroxide, menurunkan konsentrasi
plasma atorvastatin kira-kira 35% akan tetapi
penurunan LCL-C tidak meningkat
Colestipol
Konsentrasi plasma stetor lebih rendah (kira-kira
25%) ketika colestipol digunakan dengan stetor.
Walaupun demikian, efek lipid lebih besar ketika
atorvastatin dan colestipol digunakan bersama
dibanding ketika kedua obat tersebut digunakan
tunggal.
Digoxin
Ketika dosis ganda digoxin dan 10mg stetor
digunakan bersama, konsentrasi steady-state plasma
digoxin tidak terpengaruh. Walaupun demikian,
konsentrasi digoxin meningkat kira-kira 20%
mengikuti penggunaan digoxin dengan 80 mg stetor
setiap harinya. Pasien yang menggunakan digoxin
harus dimonitor dengan baik.
Azytromicin
Penggunaan bersama dengan stetor (10 mg sekali
sehari)
dan Azytromicin (500 mg sekali sehari) tidak
mengubah konsetrasi plasma stetor
Kontrasepsi oral
Penggunaaan bersama dengan kontrasepsi oral yang
mengandung norethindrone dan ethynil estradiol
meningkatkan nilai AUC untuk norethindrone dan
ethynil estradiol sekitar 30% dan 20%. Peningkatan
ini harus dipertimbangkan ketika memilih kontrasepsi
oral pada wanita yang menggunakan stetor.
Warfarin
Studi interaksi stetor dengan warfarin telah dilakukan
dan tidak terjadi interaksi klinis yang signifikan.
Amplodipine
Dalam studi interaksi obat pada subjek sehat,
pemberian bersama stetor 80 mg dan amplodipin 10
mg menghasilkan 18% peningkatan paparan terhadap
stetor yang tidak berarti secara klinis
Fusicid acid
Walaupun studi interaksi antara stetor dengan Fusicid
acid belum dilakukan, masalah otot yang berat seperti
rhabdomyolysis telah dilaporakan pada postmarketing
experience dengan kombinasi kedua obat ini. Pasien
harus dimonitor ketat dan penghentian sementara
stetor dapat dilakukan.
Terapi obat penyerta lainnya
Pada studi klinis, stetor digunakan bersamaan dengan
obat antihipertensi dan terapi pengganti estrogen,
tanpa adanya bukti klinis interaksi yang terjadi secara
signifikan. Studi interaksi dengan obat yang spesifik
belum pernah dilakukan.
Fungsi Endokrin
inhibitor HMG-CoA reductase terganggu dengan
sintesa kolesterol dan secara teori dapat menurunkan
produksi steroid adrenal dan / atau gonad. Studi klinis
telah menunjukkan bahwa stetor tidak mengurangi
konsentrasi kortisol plasma basal atau mengganggu
cadangan adrenal. Efek statin pada kesuburan pria
belum diteliti dalam jumlah pasien yang memadai.
Efeknya, jika ada, pada aksis hipofisis-gonad pada
wanita premenopause tidak diketahui. Perhatian harus
dilakukan jika statin diberikan bersamaan dengan obat
yang dapat menurunkan kadar atau aktivitas hormon
steroid endogen, seperti ketoconazole, spironolactone,
dan cimetidine.
Kehamilan dan laktasi
Stetor dikontaindikasin pada kehamilan, wanita usia
produktif harus menggunakan alat kontrasepsi yang
kuat.
Stetor dapat diberikan pada wanita usia produktif
hanya ketika pasien tersebut tidak merencanakan
kehamilan dan telah diberikan informasi mengenai
potensi bahaya pada janin. Aterosklerosis adalah
50
proses kronis dan penghentian obat-obat
penurun lemak selama kehamilan seharusnya memiliki
pengaruh yang sedikit terhadap hasil terapi jangka
panjang hypercholesterolemia primer. Kolesterol dan
produk-produk lain dari biosintesis kolesterol
merupakan komponen-komponen penting untuk
perkembangan janin. Karena stetor menurunkan
sintesis kolesterol dan mungkin sintesis substansi
biologi aktif lain turunan dari kolesterol, dapat
menyebabkan bahaya yang fatal terhadap janin ketika
diberikan kepada wanita hamil.oleh karena itu stetor
dikontraindikasikan selama kehamilan dan pada ibu
menyusui.
Stetor dikontraindikasikan ketika menyusui. Tidak
diketahui apakah obat ini dieksreksikan dalam air
susu ibu. Karena adanya kemungkinan efek samping
pada bayi menyusu. Wanita yang menggunakan stetor
sebaiknya tidak menyusui.
EFEK SAMPING OBAT
Stetor umumnya dapat diterima dengan baik. Efek
samping biasanya ringan dan sementara. Kurang dari
2% pasien uji klinik tidak melanjutkan pengobatan
karena efek samping yang menyertai stetor. Efek
samping yang sering terjadi (>1%) berhungan dengan
terapi stetor pada pasien yang berpartisipasi dalam
studi klinik terkontrol antara lain :
 Gangguan psikiatri : insomnia
 Gangguan sistem saraf : sakit kepala
 Gangguan saluran cerna : mual, diare, nyeri
abdomen, dyspepsia, kontipasi, dan perut kembung
 Gangguan otot rangka dan jaringan ikat : myalgia,
arthralgia
 Gangguan secara umum : astenia
Efek sampimg tambahan berikut telah dilaporkan pada
studi
klinis stetor :
 Gangguan metabolism dan nutrisi : hipoglikemia,
hiperglikemia, anoreksia
 Gangguan sistem saraf : neuropati perier, parestesia
 Gangguan pendengaran dan labirin: tinnitus
 Gangguan saluran cerna : prankreatitis, muntah
 Gangguan hepatobiliary : hepatitis
 Gangguan kulit dan jaringan subkutan : alopesia,
pruritus, ruam, urtikaria
 Gangguan otot rangka dan jaringan ikat : miopati,
myositis, kram otot
 Gangguan sistem reproduksi dan payudara :
impotensi
 Gangguan secara umum dan kondisi tempat
pemberian : edema angioneurotic, malaise
 Kardiovaskuler : angina
 Tidak semua efek yang tertulis diatas berbuhungan
dengan terapi stetor
Pada pasien anak-anak (10-17 tahun )
Pasien dengan terapi stetor memiliki efek samping
yang umumnya sama degan pasien dengan terapi
menggunakan
placebo, efek samping yang paling sering dilaporkan
pada kedua kelompok, yang tidak berhubungan
dengan penilaian penyebabnya, adalah infeksi. Pada
pengalaman post-marketing, eek samping tambahan
berikut telah dilaporkan :
 Gangguan sistem darah dam limfe :
trombositopenia
 Gangguan sistem imun : reaksi alergi
 Kecelakaan, keracunan dan komplikasi prosedur :
rupture tendon
 Gangguan metabolism dan nutrisi : kenaikan berat
badan
 Gangguan sistem saraf : hypoesthesia, amnesia,
pusing dan dysgeusia
 Gangguan kulit dan jaringan sub kutan : sindrom
stevens-johnson, erythema multiforme
 Gangguan otot rangka dan jaringan ikat :
rhabdomyolysis, myeri punggung
 Gangguan secara umum dan kondisi tempat
pemberian : nyeri dada, edema perifer dan fatique
 Gangguan pendengaran dan labirin : tinnitus

OVERDOSIS
Tidak ada obat yang spesifik untuk overdosis stetor.
Bila overdosis terjadi, pasien harus diobati secara
simptomatis dan dilakukan pengukuran suportif. Bila
diperlukan, karena besarnya ikatan obat pada protein
plasma, hemodialysis tidak dapat diharapkan secara
signifikan meningkatkan bersihan steror.

Kemasan dan nomor registrasi :

Stetor @ 10 mg tablet salut selaput meliputi :
Dus, 3 Blister @ 10 tablet salut selaput, No. Reg.
TRP193080052B1

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

SIMPAN PADA SUHU DIBAWAH 25°C

Diproduksi Oleh :

Ciputat-Indonesia

51
 BAB III
TRIAL SKALA PILOT DAN SKALA LABORATORIUM

3.1 Protokol Studi Trial Skala Pilot

PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR HAL. 52 DARI

BETS/PROTOKOL: 155

STUDY PROTOCOL
PRODUCT NAME: STETOR TABLET

Tanda Tangan Persetujuan / Approval Signature

Nama & Jabatan Tanda Tangan & Tanggal
Name & Designation Signature & Date

Dibuat oleh
Prepared by
Tanggal / Date :

Ditinjau oleh
Reviewed by
Tanggal / Date :

Ditinjau oleh
Reviewed by
Tanggal / Date :

52
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 53 DARI
155

Ditinjau oleh
Reviewed by
Tanggal / Date :

Ditinjau oleh
Reviewed by
Tanggal / Date :

Disetujui oleh
Approved by
Tanggal / Date :

DAFTAR ISI
TABLE OF CONTENT

1. TUJUAN - PURPOSE .................................................................................................................................

2. RUANG LINGKUP - SCOPE ....................................................................................................................
3. DESKRIPSI - DESCRIPTION ...................................................................................................................
4. IDENTIFIKASI PRODUK – Product Identification................................................................................
5. REFERENSI - REFERENCE .....................................................................................................................
6. TANGGUNG JAWAB - RESPONSIBILITY ..............................................................................................
7. METODOLOGI - METHODOLOGY ..........................................................................................................
8. DEVIASI DAN PENGECUALIAN - DEVIATION AND EXCEPTION .....................................................
9. RIWAYAT PERUBAHAN - REVISION HISTORY ...................................................................................
10. LAMPIRAN - APPENDIX ..........................................................................................................................

53
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 54 DARI
155

1. TUJUAN - PURPOSE
Protokol studi ini bertujuan untuk membuat pengembangan produk Atorvastatin Tablet secara skala
laboratorium

2. RUANG LINGKUP - SCOPE

Produk Atorvastatin Tablet dibuat hanya untuk pengembangan produk dan untuk memenuhi matakuliah
Farmasi Industri Fakultas Kesehatan Universitas Islam Negeri Jakarta.

3. DESKRIPSI – Description
Tablet adalah bentuk sediaan padat yang terdiri dari satu atau lebih bahan obat yang dibuat
dengan pemadatan, kedua permukaannya rata atau cembung.Tablet memiliki perbedaan dalam
ukuran, bentuk, berat, kekerasan, ketebalan. Kebanyakan tipe atau jenis tablet dimaksudkan
untuk ditelan dan kemudian dihancurkan dan melepaskan bahan obat ke dalam saluran
pencernaan.
Tablet dapat diartikan sebagai campuran bahan obat yang dibuat dengan dibantu zat tambahan
yang kemudian dimasukan kedalam mesin untuk dikempa menjadi tablet.

Menurut FI Edisi IV
Tablet adalah sediaan padat mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan pengisi.
Menurut USP 26 (hal : 2406)
Tablet adalah sediaan bentuk padat yang mengandung obat dengan atau tanpa bahan pengisi.
Berdasarkan metode pembuatannya, dapat diklasifikasikan sebagai tablet atau tablet kompresi.
Menurut British Pharmacopeae ( BP 2002)
Tablet adalah Sediaan padat yang mengandung satu dosis dari beberapa bahan aktif dan
biasanya dibuat dengan mengempa sejumlah partikel yang seragam.
Menurut Formularium Nasional Edisi II
Tablet adalah sediaan padat kompak, dibuat dengan cara kempa cetakdalam bentuk umumnya
tabung pipih yang kedua permukaannya rata atau cembung, mengandung obat dengan atau
tanpa zat pengisi.
Menurut ANSEL Edisi IV
Tablet adalah bahan obat dalam bentuk sediaan padat yang biasanya dibuat dengan penambahan
bahan tambahan farmasetika yang sesuai.
Menurut FI edisi III 1979
Tablet adalah sediaan padat, dibuat secara kempa – cetak berbentuk rata atau cembung rangkap,
umumnya bulat mengandung satu jenis obat atau lebih dengan atau tanpa zat tambahan. Zat
tambahan yang digunakan dapat berfungsi sebagai zat pengisi, zat pengembang, zat pengikat,
zat pelican, zat pembasah atau zat lain yang cocok.
Menurut The Art,Science, and Tecnology of Pharmaceutical Compounding
54
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 55 DARI
155

The tablet is the most frequently prescribed commercial dosage form.

Menurut HUSA’A Pharmaceutical Dispensing
Tablet are solid dosageforms containing medicinal substanceswith or without suitable diluents.

Dikenal dua jenis tablet berdasarkan metode pembuatan, yaitu tablet cetak dan tablet kempa.

a. Tablet cetak
Dibuat dari bahan obat dan bahan pengisi, umumnya mengandung laktosa dan serbuk sukrosa salam
berbagai perbandingan. Massa dibasahi dengan Etanol prosentasi tinggi kadar Etanol tergantung
dengan kelarutan zat aktif dan bahan pengisi dalam pelarut, serta kekerasan tablet yang diinginkan.
Pembuatan dengan cara menekan massa serbuk lembab dengan tekanan rendah pada lubang cetakan.
Kemudian dikeluarkan dan dibiarkan kering. Tablet cetak agak rapuh sehingga tablet dapat di potek
dan harus hati-hati saat pengemasan dan pendistribusiannya., besar tekanan pada tablet 25-50
bar.Kepadatan tablet tergantung pada pembentukan kristal yang terbentuk selama pengeringan, tidak
tergantung pada kekuatan yang diberikan.
b. Tablet kempa
Tablet kempa didefinisikan sebagai bentuk sediaan padat yang dibuat dengan cara pengempaan dari
sebuah formula dengan memberikan tekanan tinggi (tekanan di bawah beberapa ratus kg/cm 2) pada
serbuk/granul menggunakan pons/cetakan baja. Umumnya tablet kempa mengandung zat aktif,
bahan pengisi, bahan pengikat, desintegran, dan lubrikan, tetapi dapat juga mengandung bahan
pewarna, bahan pengaroma, dan bahan pemanis.Tablet biasanya mempunyai ketebalan kurang dari
½ diameternya.Tablet kempa ganda, tablet kempa yang dibuat dengan lebih dari satu kali siklus
tekanan.

Berdasarkan jenis bahan penyalut, tablet dapat dibedakan menjadi:

a. Tablet salut biasa / salut gula (dragee), Adalah tablet kempa yang disalut dengan beberapa lapisan
gula baik berwarna maupun tidak. Lapisan gula berasal dari suspensi dalam air mengandung serbuk
yang tidak larut, seperti pati, kalsium karbonat, talk, atau titanium dioksida yang disuspensikan
dengan gom akasia atau gelatin.
b. Tablet salut selaput (film-coated tablet), Tablet kempa yang disalut dengan salut tipis, bewarna atau
tidak dari bahan polimer yang larut dalam air yang hancur cepat di dalam saluran cerna. Penyalutan
tidak perlu berkali-kali. Disalut dengan hidroksi propil metil selulosa, metil selulosa, hidroksi propil
selulosa, Na-CMC, dan campuran selulosa asetat ftalat dengan PEG yang tidak mengandung air atau
mengandung air.
c. Tablet salut kempa adalah tablet yang disalut secara kempa cetak dengan massa granulat yang terdiri
atas laktosa, kalsium fosfat, dan zat lain yang cocok. Mula-mula dibuat tablet inti, kemudian dicetak
lagi bersama granulat kelompok lain sehingga terbentuk tablet berlapis (multi layer tablet). Tablet ini
sering di gunakan untuk pengobatan secara repeat action.
d. Tablet salut enteric (enteric-coated tablet), atau lepas tunda, Adalah tablet yang dikempa yang
disalut dengan suatu zat yang tahan terhadap cairan lambung, reaksi asam, tetapi terlarut dalam usus
halus. maka diperlukan penyalut enterik yang bertujuan untuk menunda pelepasan obat sampai tablet
melewati lambung. Bahan yang sering digunakan adalah alol, keratin, selulosa acetat phtalat.
55
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 56 DARI
155

e. Tablet lepas lambat, Tablet yang pelepasan zat aktifnya dimodifikasi sehingga tablet tersebut
melepaskan dosis awal yang cukup untuk efek terapi yang kemudian disusul dengan dosis
pemeliharaan sehingga jumlah zat aktif atau konsentrasi zat aktif dalam darah cukup untuk beberapa
waktu tertentu. (misal tablet lepas lambat 6 jam, 12 jam, dsb).
f. Tablet berlapis, tablet yang disiapkan dengan pengempaan granuler tablet pada granulasi yang baru
dikempa. Proses ini dapat diulangi untuk menghasilkan tablet berlapis banyak dari 2 atau 3 lapisan.

Cara Pembuatan Tablet

Bahan obat dan zat-zat tambahan umumnya berupa serbuk yang tidak dapat langsung dicampur dan dicetak
menjadi tablet karena akan langsung hancur dan tablet menjadi mudah pecah.Campuran serbuk itu harus di
ubah menjadi granul,yaitu kumpulan serbuk dengan volumelebih besar yang saling melekat satu samma lain.
Cara merubah serbuk menjadi granuldisebutgranulasi.Tujuan granulasi adalah:

1. Supaya sifat alirannya baik (free-flowing). Granul dengan volume tertentu dapat mengalir teratur
dalam jumlah angkasama kedalam mesin cetak tablet.
2. Ruang udara dalam bentuk granul jumlahnya lebih kecil jika di bandingkan dengan bentuk serbuk
jika di ukurdalam voume yang sama. Makin banyak udaranya, tablet makin mudah pecah.
3. Agar pada saat di cetak tidak mudah melekat pada steampel (punch) dan mudah lepas dari matriks
(die).

Salah satu syarat bahan pembantu yang digunakan untuk pembuatan tablet adalah harus netral, tidak
berbau,tidak berasa dan lebih baik tidak berwarna. Bahan-bahan tambahan yang digunakan pada pembuatan
tablet dapat dikelompokkan sesuai dengan fungsinya yaitu sebagai:

1. bahan pengisi,
2. bahan pengikat,
3. bahan pelincir (termasuk bahan pengatur aliran,bahan pelican dan bahan pemisah bentuk),
4. bahan penghancur,
5. bahan penahan lembab, bahan peng adsorpsi dan bahan penghambat kelarutan.

Terdapat 3 metode dalam pembuatan tablet kompresi yaitu : metode granulasi basah, metode granulasi
kering, dan metode cetak langsung.

a. Metode Granulasi Basah

Metode granulasi basah ini merupakan salah satu metode yang paling sering digunakan dalam memproduksi
tablet kompresi. Langkah-langkah yang diperlukan dalam pembuatan tablet dengan metode granulasi basah
ini dapat dibagi sebagai berikut, yaitu menimbang dan mencampur bahan-bahan yang diperlukan dalam
formulasi, pembuatan granulasi basah, pengayakan adonan lembab menjadi pelet atau granul, kemudian
dilakukan pengeringan, pengayakan kering, pencampuran bahan pelicin, dan pembuatan tablet dengan
kompresi.

56
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 57 DARI
155

Keuntungan metode granulasi basah:

1. Meningkatkan kohesifitas dan kompaktibilitas serbuk sehingga diharapkan tablet yang dibuat dengan
mengempa sejumlah granul pada tekanan kompresi tertentu akan menghasilkan bentuk tablet yang
bagus, keras, dan tidak rapuh.
2. Mencegah segregasi komponen penyusun tablet yang telah homogen sebelum proses pencampuran.
3. Zat-zat yang bersifat hidrofob, dapat memperbaiki kecepatan pelarutan zat aktif dengan perantara
cairan pelarut yang cocok dengan bahan pengikat.

Kekurangan metode granulasi basah:

1. Banyak tahap dalam proses produksi yang harus divalidas.

2. Biaya cukup tinggi.
3. Zat aktif yang sensitif terhadap lembab dan panas tidak dapat dikerjakan dengan cara ini. Untuk zat
termolabil dilakukan dengan pelarut.

b. Metode Granulasi Kering (Slugging)

Metode ini telah digunakan bertahun-tahun dan merupakan bentuk yang berharga terutama pada keadaan
dimana dosis efektif terlalu tinggi untuk kempa langsung dan bahan-bahan yang digunakan peka terhadap
pemanasan, kelembaban atau keduanya.Metode ini khususnya untuk bahan-bahan yang tidak dapat diolah
dengan metode granulasi basah, karena kepekaannya terhadap uap air atau karena untuk
mengeringnyadiperlukan temperatur yang dinaikkan. Tahap pembuatan ini yaitu partikel zat aktif dan
eksipien dengan mengempa campuran bahan kering menjadi massa padat yang selanjutnya dipecah lagi
untuk menghasilkan partikel yang berukuran lebih besar dari serbuk semula (granul). Prinsip dari metode ini
adalah membuat granul secara mekanis, tanpa bantuan bahan pengikat dan pelarut, ikatannya didapat
melalui gaya.

Keuntungan cara granulasi kering adalah:

1. Peralatan lebih sedikit karena tidak menggunakan larutan pengikat, mesin pengaduk berat dan
pengeringan yang memakan waktu
2. Baik untuk zat aktif yang sensitif terhadap panas dan lembab
3. Mempercepat waktu hancur karena tidak terikat oleh pengikat

Kekurangan cara granulasi kering adalah:

1. Memerlukan mesin tablet khusus untuk membuat slug

2. Tidak dapat mendistribusikan zat warna seragam
3. Proses banyak menghasilkan debu sehingga memungkinkan terjadinya kontaminasi silang

57
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 58 DARI
155

c. Metode Cetak Langsung

Metode ini digunakan untuk bahan yang mempunyai sifat mudah mengalir sebagaimanasifat-sifat kohesinya
yang memungkinkan untuk langsung dikompresi dalam tablet tanpa memerlukan granulasi basah atau kering.
Keuntungan utama dari metode ini adalah bahwa bahan obat yang peka terhadap lembab dan panas, yang
stabilitasnya terganggu akibat operasi granulasi, dapat dibuat menjadi tablet. Akan tetapi dengan
meningkatnya tuntutan akan kualitas tablet, maka metode ini tidak diutamakan.

Keuntungan metode kempa langsung yaitu :

1. Lebih ekonomis karena validasi proses lebih sedikit

2. Lebih singkat prosesnya.
3. Dapat digunakan untuk zat aktif yang tidak tahan panas dan tidak tahan lembab
4. Waktu hancur dan disolusinya lebih baik karena tidak melewati proses granul, tetapi langsung
menjadi partikel. tablet kempa langsung berisi partikel halus, sehingga tidak melalui proses dari
granul ke partikel halus terlebih dahulu.

Kerugian metode kempa langsung :

1. Perbedaan ukuran partikel dan kerapatan bulk antara zat aktif dengan pengisi dapat menimbulkan
stratifikasi di antara granul yang selanjutnya dapat menyebabkan kurang seragamnya kandungan zat
aktif di dalam tablet.
2. Zat aktif dengan dosis yang besar tidak mudah untuk dikempa langsung karena itu biasanya
digunakan 30% dari formula agar memudahkan proses pengempaan sehingga pengisi yang
dibutuhkanpun makin banyak dan mahal. Dalam beberapa kondisi pengisi dapat berinteraksi dengan
obat seperti senyawa amin dan laktosa spray dried dan menghasilkan warna kuning. Pada kempa
langsung mungkin terjadi aliran statik yang terjadi selama pencampuran dan pemeriksaan rutin
sehingga keseragaman zat aktif dalam granul terganggu.
3. Sulit dalam pemilihan eksipien karena eksipien yang digunakan harus bersifat; mudah mengalir;
kompresibilitas yang baik; kohesifitas dan adhesifitas yang baik.

Macam – Macam Kerusakan Pada Pembuatan Tablet

1. Binding adalah kerusakan tablet akibat massa yang akan di cetak melekat pada dinding ruang
cetakan.Ini terjadi ketika pelepasan dari tablet sulit dan sering diikuti bunyi rebut/menderik yang
karakteristik, tepi tablet tergores atau kasar.
2. Sticking/picking ialah perlekatan yang terjadi pada punch atas dan bawah akibatpermukaan punch
tidak licin.Sticking adalah keadaan granul menempel pada dinding die. Penyebabanya yaitu punch
kurang bersih.
3. Whiskering ialah percetakan tidak pas dengan ruangan cetakan terjadi pelelehan zat aktif saat
pencetakan pada tekanan tinggi.

58
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 59 DARI
155

4. Splitting/capping ialah lepasnya lapisan tipis dari permukaan tablet terutama pada bagian
tengah.Capping adalah keadaan yang menggambarkan bagian atas atau bawah tablet terpisah
sebagian atau seluruhnya.
5. Motling adalah terjadinya warna yang tidak merata pada permukaan tablet, disebabkan perbedaan
obat atau hasil uraianya dengan bahan tambahan, juga karena terjadinya migrasi obat selama
pengeringan atau adanya bahan tambahan berupa larutan berwarna yang tidak terbagi merata.
6. Crumbling ialah tambet menjadi retak dan rapuh. Disebabkan kurangnya tekananpada pencetakan
tablet dan zat pengikatnya kurang.

Syarat-Syarat Tablet

1. Kekerasan

Sebuah tablet yang baik adalah tablet yang cukup keras untuk dipegang sampai digunakan. Dalam bentuk
lain tablet tidak boleh terlalu keras karena akan gagal dalam penghancuran atau gagal dalam larut dengan
mudah.Kekerasan tablet merupakan parameter yang menggambarkan ketahanan tablet dalam melawan
tekanan mekanik seperti guncangan dan terjadinya keretakan tablet selama pengemasan, transportasi dan
pemakaian. Kekerasan tablet biasanya antara 4 – 8 kg.

2. Keseragaman Bahan Aktif

Farmakope Amerika dan Formularium Nasional menetapkan batasan dalam potensi tablet.

3. Keseragaman tablet

Tablet ditentukan berdasarkan banyaknya penyimpangan bobot pada tiap tablet terhadapbobot rata-rata dari
semua tablet sesuai syarat yang ditentukan dalam Farmakope Indonesia.Tablet tidak bersalut harus
memenuhi syarat keseragaman bobot yang ditetapkan dengan menimbang 20 tablet satu persatu dan dihitung
bobot rata-rata tablet.

4. Proses Penghancuran

Jika tablet diharapkan efektif dalam pengobatan maka jelas tablet tersebut harus larut atau hancur dengan
cepat.

5. Keregasan Tablet (Friability)

Friability adalah persen bobot yang hilang setelah diguncang.penentuan keregasan tablet dilakukan terutama
pada waktu tablet dilapisi (coating) alat yang digunakan disebut Friability Tester.

Pengemasan

Persyaratan ubtuk sediaan tablet :

59
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 60 DARI
155

1. Dapat melindungi tablet dari udara

2. Terlindung dari cahaya
3. Dapat melindungi dari kerusakan yang diakibatkan oleh benda asing dari luar kemasan
4. Didesain bahannya tidak akan keluar sebelum dibuka
5. Disertai dengan bentuk dan ukuran yang dapat diterima dengan mudah oleh pasien agar mudah
membuka dan menggunakannya.
6. Pasien dapat mengetahui dengan benar sediaannya dan pemberian label pada kemasan harus jelas,
seperti bentuk sediaan karakteristik khusus dari bentuk sediaan harus disebutkan dalam label,
contohnya sediaan lepas lambat.
7. Tertera dalam etiket kandungan dosis yang terdapat dalam tablet, tempat penyimpanan, nama tablet/
nama zat berkhasiat, jumlah zat dan tanggal kadaluarsa tablet.

4. IDENTIFIKASI PRODUK - PRODUCT IDENTIFIKASI

Zat Aktif Produk Atorvastatin Tablet
Assay Product
Merek STETOR Tablet
Brand
Kategori Obat Keras
Category
Varian 10 mg
Variant
Formulasi Atorvastatin calcium salut selaput 10 mg. formula untuk 1 tablet
Formulation
Atorvastatin calcium trihydrate 10,9
Avicel PH 102 60 Pengisi, pengikat
Calcium carbonat 33 Stabilizer
Laktosa monohidrat 32,8 Pengisi
Croscarmellose sodium 9 Superdisintegrant
HPMC 3 Pengikat
Polisorbat 80 0,6 Pelarut
Magnesiun stearat 0,7 Lubrikan
Opadry White YS-1-7040

60
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 61 DARI
155

Kapasitas Batch 1. Produksi Masal dengan Kapasitas Mesin Mixing ± 200 Kg

2. Produksi Skala Pilot 1/10 x Kapasitas Mesin Produksi Masal
3. Produksi Skala Laboratorium 1/10 x Kapasitas Skala Pilot
Ruang Produksi
Manufacturing
Room Class

Sumber : CPOB 2012

Proses Kelas Produksi Nama Ruangan

Dispensing E Grey Area
Storage Weighing E Grey Area
Bahan Baku
Granulasi E Grey Area
Compounding E Grey Area
Mixng E Grey Area
Compressing E Grey Area
Primary Packaging E Grey Area
Secondary Packaging Min F Controlled Area (Black Area)
Tertiary Packaging Min F Controlled Area (Black Area)

Alat / Mesin

61
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 62 DARI
155

Nama Mesin Proses Gambar

Timbangan Analitik Dispensing

Timbangan 50 Kg Dispensing

Alat Kempa Tablet Compressing

Tumbler Mixer Mixing

62
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 63 DARI
155

Granulator Granulasi

Coating Pan Coating

5. REFERENSI - REFERENCES
5.1. Studi Literatur Stetor Tablet 10 mg
5.2. Studi Praformulasi Stetor Talet 10 mg
5.3. JDIH COPB 2012

6. TANGGUNG JAWAB - RESPONSIBILITY

6.1. RnD Staff
6.1.1. Menyiapkan protokol studi desain
Prepare design study protocol
6.1.2. Memastikan semua kegiatan sesuai dengan protokol studi desain
Ensure all activities accordance with design study protocol
6.1.3. Menyusun laporan studi desain
Prepare to design study report
6.1.4. Mengevaluasi dan mengkaji ulang protokol dan laporan studi desain
Evaluate and review design study protocol and report
6.2. Operator Produksi & Analis QC / Production Operator & QC Analyst
6.2.1. Melaksanakan studi sesuai dengan protokol studi desain
Perform validation accordance with design study protocol
6.2.2. Mencatat hasil studi pada lampiran studi desain
Record study result in the design study appendix
63
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 64 DARI
155

6.2.3. Melaporkan kepada validation staff dan atasan apabila ada penyimpangan atau
ketidaksesuaian selama proses studi desain
Report to validation staff and superior if any deviation and non-conformity during design
study.

7. METODOLOGI - METHODOLOGY
7.1. Flow Chart Process
Dispensing Material

Material Varification

Mixing
(Granulation Method)

Fase Dalam Fase Luar Larutan Granulasi

Granulasi

In Process Control

Compressing

Testing
Reject
(Semi Finish Goods)

Release
(Semi Finish Goods)

Coating

In Process Control

PACKAGING

Primary Packaging
Secondary Packaging Master box
(Using Al. Foil – Strip @
(BOX – Box @ 3 Strip) (1 MB @ 100 Box)
10 Tab)

Testing Retained Sample

(Finish Goods) - Shelf life Testing

Release

64
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 65 DARI
155

7.2. Prosedur
7.2.1. Lakukan proses percobaan skala laboratorium sesuai pada protocol berikut

1. Penimbangan Bahan
A. Ruang Proses
- Tanggal Proses : ____________________
- Nama Ruangan/Line : ____________________
- Produk Sebelumnya : ____________________
- Ruangan/Line dalam keadaan bersih dan bebas dari produk sebelumnya:
Dinding
Lantai
B. Alat / Mesin Produksi
Alat / mesin Produksi yang digunakan dalam kondisi bersih/siap pakai.
KONDISI BERSIH /
PERALATAN/MESIN TANGGAL
SIAP DIPAKAI

DIPERIKSA OLEH: _________________ DIVERIFIKASI OLEH: _________________

2. Proses Dispensing Material

Standard Quantity Dilakukan Diverifikasi
No. Raw Material Allowance Unit oleh oleh
Quantity Issued
Atorvastatin
1 Calcium 5% 11,4450 mg
10,9000
Tryhidrat

65
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 66 DARI
155

2 Avicel PH 102 5% 63,0000 mg

60,0000
3 Calcium Carbonat 5% 34,6500 mg
33,0000
Laktosa
4 5% 34,4400 mg
Monohidrat 32,8000
Crosscarmellose
5 5% 9,4500 mg
Sodium 9,0000
6 HPMC 5% 3,1500 mg
3,0000
7 Polisorbat 80 5% 0,6300 mg
0,6000

8 Mg. Stearat 5% 0,7350 mg

0,7000
Opadry White
9 5% 7,8750 mg
YS-1-7040 7,5000
10 Etanol 95 % 5% 7,6965 ml
7,3300
11 Aqua Dest 5% 4,9313 ml
4,6965
Total Per Tablet
170 5% 178,5 mg

Total Tablet Per batch Pilot 112.000 Tablet

3. Prosedur Proses Mixing

Pengamatan
Prosedur Dilakukan Diperiksa
Standar Aktual oleh oleh

Pembuatan Larutan Granulasi (LG)

1. Siapkan material untuk pembuatan Dilakukan  Dilakukan
larutan granulasi
2. Lakukan verifikasi bahan hasil Dilakukan  Dilakukan
dispensing sesuai pad lampiran 2.
3. Buka kemasan material polisorbat 80 Dilakukan  Dilakukan
dan HPMC

66
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 67 DARI
155

4. Masukan Polisorbat 80 Pada mesin Homogen  Homogen

granulator (a)

5. Masukan HPMC larutkan dengan etanol Homogen  Homogen

95% sampai larut sedikit demi sedikit,
aduk secara homogen (b)

6. Campurkan komponen (a) pada Homogen  Homogen

komponen (b), nyalakan mesin sesuai
setingan mesin yang telah terkualifikasi.

7. Setelah selesai, pindahkan pada Dilakukan  Dilakukan

wadah/kontainer yang tertutup rapat dan
kedap.
8. Lakukan pemeriksaan visual, pastikan Dilakukan  Dilakukan
tidak ada partikel asing/kotor.
9. Jika terdapat pastikel asing/kotor Dilakukan  Dilakukan
laporkan pada atasan/superior.

Pembuatan Fase Dalam (FD)

1. Siapkan material sesuai material yang Dilakukan  Dilakukan
ditimbang

2. Lakukan verifikasi bahan hasil Dilakukan  Dilakukan

dispensing sesuai pada lampiran 2.

3. Masukan Laktosa monohidrat kedalam Homogen  Homogen

tumbler mixer, masukan calcium
carbonat

4. Masukan ½ bagian croscarmellose Homogen  Homogen

sodium

67
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 68 DARI
155

5. Masukan Atorvastatin cal. Trihydrate Homogen  Homogen

gerus

6. Masukan avicel PH 102 Homogen  Homogen

7. Nyalakan mesin mixing sesuai setingan Dilakukan  Dilakukan

yang telah terkualifikasi.

8. Lakukan pemeriksaan visual, pastikan Dilakukan  Dilakukan

tidak ada partikel asing/kotor.

9. Jika terdapat pastikel asing/kotor Dilakukan  Dilakukan

laporkan pada atasan / superior

Proses Granulasi
1. Masukan Larutan granulasi (LG) sedikit Homogen  Homogen
demi sedikit pada komponen Fase Dalam
(FD)

2. Lakukan granulasi sampai terbentuk Banana  Banana

banana breaking atau terbentuk massa Breaking Breaking
yang dapat dikepal, tidak hancur
berantakan saat dikepal
3. Tambahkan ½ bagian croscarmellose Dilakukan  Dilakukan
sodium

4. Ambil sampel sebanyak 1gram untuk Dilakukan  Dilakukan

pengujian LOD (syarat LOD <1%)
5. Lakukan pemeriksaan visual, pastikan Dilakukan  Dilakukan
tidak ada partikel asing/kotor
6. Laporkan pada atsan jika terjadi Dilakukan  Dilakukan
perbedaan

7. Masukan pada kontainer/wadah yang Dilakukan  Dilakukan

bersih

68
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 69 DARI
155

8. Ambil sampel sebanyak 10 gram untuk Dilakukan  Dilakukan

dilakukan pengujian granulasi sesuai
pada lampiran 4
9. Simpan granul pada wadah yang kedap Dilakukan  Dilakukan
dan terhindar dari matahari

Catatan :

Diperiksa Oleh:

………………………………..
Foreman/Supervisor

69
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 70 DARI
155

3. Proses Kempa Tablet

A. Ruang Proses
- Tanggal Proses : ____________________
- Nama Ruangan/Line : ____________________
- Produk Sebelumnya : ____________________
- Ruangan/Line dalam keadaan bersih dan bebas dari produk sebelumnya:
Dinding
Lantai
B. Alat / Mesin Produksi
Alat / mesin Produksi yang digunakan dalam kondisi bersih/siap pakai.
KONDISI BERSIH /
PERALATAN/MESIN TANGGAL
SIAP DIPAKAI

DIPERIKSA OLEH: _________________ DIVERIFIKASI OLEH: _________________

Pengamatan
Prosedur Dilakukan Diperiksa
Standar Aktual oleh oleh

Kempa Tablet
1. Setting alat kempa tablet sesuai prosedur Dilakukan  Dilakukan

70
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 71 DARI
155

2. Masukan hasil granul yang telah lulus Dilakukan  Dilakukan

pengujian granulasi pada alat kempa
tablet sedikit demi sedikit
3. Cetak tablet dengan seksama Dilakukan  Dilakukan

4. Simpan tablet pada wadah yang kedap Dilakukan  Dilakukan

dan terlindung dari sinar matahari
5. Lakukan Sampling dengan Dilakukan  Dilakukan
menggunakan metode AQL pada
lampiran 5 untuk sampling pemeriksaan
tablet

6. Lakukan pemeriksaan tablet dan catat Dilakukan  Dilakukan

hasil pemeriksaan pada lampiran 6
7. Simpan tablet pada wadah yang kedap Dilakukan  Dilakukan
dan terlindung dari sinar matahari
Catatan :

Diperiksa Oleh:

………………………………..
Foreman/Supervisor

71
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 72 DARI
155

4. Proses Coating Tablet

A. Ruang Proses
- Tanggal Proses : ____________________
- Nama Ruangan/Line : ____________________
- Produk Sebelumnya : ____________________
- Ruangan/Line dalam keadaan bersih dan bebas dari produk sebelumnya:
Dinding
Lantai
B. Alat / Mesin Produksi
Alat / mesin Produksi yang digunakan dalam kondisi bersih/siap pakai.
KONDISI BERSIH /
PERALATAN/MESIN TANGGAL
SIAP DIPAKAI

DIPERIKSA OLEH: _________________ DIVERIFIKASI OLEH: _________________

72
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 73 DARI
155

Pengamatan
Prosedur Dilakukan Diperiksa
Standar Aktual oleh oleh

Pembuatan Larutan Coating Tablet

1. Masukan Opadry White YS-1-7040 pada Dilakukan  Dilakukan
beaker glass
2. Larutkan dengan aqua dest Dilakukan  Dilakukan

3. Aduk sampai homogen terbentuk Dilakukan  Dilakukan

suspense Opadry White YS-1-7040
4. Simpan dan tutup dengan menggunakan
aluminium foil

Proses Coating Tablet

1. Setting alat coating tablet sesuai Dilakukan  Dilakukan
prosedur
2. Masukan hasil kempa tablet yang telah Dilakukan  Dilakukan
lulus pemeriksaan tablet pada alat
coating tablet
3. Putar alat dengan putaran sesuai dengan Dilakukan  Dilakukan
putaran yang terkualifikasi
4. Siapkan larutan coating Dilakukan  Dilakukan

5. Lakukan penyiraman larutan coating Dilakukan  Dilakukan

setiap 1 menit sekali sebanyak 15 ml.
6. Lakukan pengeringan selama proses Dilakukan  Dilakukan
coating dengan menggunakan pengering
manual (Hand Dryer)
7. Lakukan Pemeriksaan Visual setiap 5 Dilakukan  Dilakukan
menit sekali

73
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 74 DARI
155

8. Matikan alat dan Masukan pada wadah Dilakukan  Dilakukan

kedap udara dan terlindung cahaya
matahari.
9. Lakukan Sampling dengan Dilakukan  Dilakukan
menggunakan metode AQL sesuai pada
lampiran 5.
10. Lakukan pemeriksaan tablet coating Dilakukan  Dilakukan
sesuai pada lampiran 7

11. Sampling untuk pemeriksaan kimia dan Dilakukan  Dilakukan

mikrobiologi
Catatan :

Diperiksa Oleh:
………………………………..
Foreman/Supervisor

74
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 75 DARI
155

5. Proses Pengemasan Primer

A. Ruang Proses
- Tanggal Proses : ____________________
- Nama Ruangan/Line : ____________________
- Produk Sebelumnya : ____________________
- Ruangan/Line dalam keadaan bersih dan bebas dari produk sebelumnya:
Dinding
Lantai
B. Alat / Mesin Produksi
Alat / mesin Produksi yang digunakan dalam kondisi bersih/siap pakai.
KONDISI BERSIH /
PERALATAN/MESIN TANGGAL
SIAP DIPAKAI

DIPERIKSA OLEH: _________________ DIVERIFIKASI OLEH: _________________

75
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 76 DARI
155

Pengamatan
Prosedur Dilakukan Diperiksa
Standar Aktual oleh oleh

Primary Packaging
1. Siapkan kemasan primer yang telah Dilakukan  Dilakukan
dilakukal sealing pada alufoil

* Sealing sesuai pada pola garis putus-

putus
2. Masukan tablet sebanyak 5 tablet pada
sisi bagian atas , dan lakukan sealing
secara manual pada sisi bagian atas.

3. Masukan tablet sebanyak 5 tablet pada Dilakukan  Dilakukan

sisi bagian bawah , dan lakukan sealing
secara manual pada sisi bagian bawah.

4. Rapihkan sealing Lakukan Seal Tidak  Seal

pemeriksaan visual rusak dan Tidak rusak
robek dan robek

76
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 77 DARI
155

5. Lakukan uji Kebocoran dengan Tidak  Tidak

menggunakan vacuum tester Bocor Bocor

6. Simpan dan tutup pada wadah yang Dilakukan  Dilakukan

terlindung matahari
Catatan :

Diperiksa Oleh:

………………………………..
Foreman/Supervisor

77
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 78 DARI
155

6. Proses Pengemasan Sekunder dan Tersier

A. Ruang Proses
- Tanggal Proses : ____________________
- Nama Ruangan/Line : ____________________
- Produk Sebelumnya : ____________________
- Ruangan/Line dalam keadaan bersih dan bebas dari produk sebelumnya:
Dinding
Lantai
B. Alat / Mesin Produksi
Alat / mesin Produksi yang digunakan dalam kondisi bersih/siap pakai.
KONDISI BERSIH /
PERALATAN/MESIN TANGGAL
SIAP DIPAKAI

DIPERIKSA OLEH: _________________ DIVERIFIKASI OLEH: _________________

Pengamatan
Prosedur Dilakukan Diperiksa
Standar Aktual oleh oleh

Secondary and Tertiery Packaging

1. Siapkan dan rakit kemasan sekunder Dilakukan  Dilakukan

78
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 79 DARI
155

2. Masukan hasil sealing kemasan primer Dilakukan  Dilakukan

yang telah lulus pemeriksaan

3. Masukan setiap box sejumlah 3 strip Dilakukan  Dilakukan

produk
4. Tutup dan seal dengan menggunakan Dilakukan  Dilakukan
hologram
5. Susun sejumlah 30 box setiap master Dilakukan  Dilakukan
box

6. Masukan pada masterbox dengan rapi, Rapi tidak  Rapi tidak

dan pastikan tidak ada yang robek dan ada yang ada yang
penyok. robek dan robek dan
penyok. penyok.
7. Lakban masterbox dan beri label Dilakukan  Dilakukan
master box
8. Lakukan pemeriksaan pada lampiran 9 Dilakukan  Dilakukan

Catatan :

Diperiksa Oleh:

………………………………..
Foreman/Supervisor

79
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 80 DARI
155

7. REKONSILIASI AKHIR

Tabel Rekonsiliasi Hasil AKhir

No. Keterangan Jumlah

1. Besar bets teoritis (a) ___________ pcs

2. Jumlah nyata yang diperoleh (b) ___________ pcs

3. Jumlah Produk yang ditolak (c) ___________ pcs

4. Jumlah sampel yang diambil :

___________ pcs
a. Sampel IPC : ___________ pcs

b. Sampel QC : ___________ pcs

c. Sampel Pertinggal : ___________ pcs

Rekonsiliasi hasil perolehan = (b/a) x 100%

5. ___________ %
Persyaratan spesifikasi (99.5%-100%)
Dilakukan Oleh: Diperiksa Oleh:

80
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA PILOT
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 81 DARI
155

Proses ulang material telah

dilakukan dengan benar dan Mengetahui & Menyetujui, Menyetujui,
lengkap

Supervisor Produksi Manager Produksi Manager Quality Assurance

81
 No. Dokumen
Document No.
No. Revisi
STUDY PROTOCOL
Revision No.
Halaman
Page 82 of 155
Page
Judul / Title: Tanggal Efektif / Effective Date:

Studi Pengembangan Atorvastatin Tablet Secara Skala Laboratorium dan Pilot

8. DEVIASI DAN PENGECUALIAN - DEVIATION AND EXCEPTION

Pengecualian dan penyimpangan dari kriteria penerimaan yang diindikasikan dalam protokol ini harus dicatat pada Laporan Deviasi yang termasuk dalam
Lampiran 1. Formulir ini dapat digandakan sesuai kebutuhan untuk digunakan, dan dicantumkan halaman di bagian footer yang kosong yang telah disediakan.
Semua pengecualian dan penyimpangan harus disetujui oleh bagian Quality Assurance. Rangkuman pengecualian dan penyimpangan yang terjadi dicatat dalam
tabel di bawah ini.
Exceptions to and deviations from acceptance criteria indicated in this Analytical Method Validation protocol are to be recorded on the Deviation Report
included in Appendix 1. This form may be duplicated as needed for use and paginated in the blanks provided in the footer. All exceptions and deviations must
be approved by Quality Assurance. Summary of the exceptions and deviations is recorded in the following table.

Penanggung Tindakan
jawab Perbaikan
Tanggal
Deskripsi Dampak Tindakan Perbaikan Tindakan Selesai?
No. Pencatatan
Description Impact Corrective Action Perbaikan Corrective
Record Date
Corrective Action
Action Owner Completed?

Initial & Date

Initial & Date

 No. Dokumen
Document No.
No. Revisi
STUDY PROTOCOL
Revision No.
Halaman
Page 83 of 155
Page
Judul / Title: Tanggal Efektif / Effective Date:

Studi Pengembangan Atorvastatin Tablet Secara Skala

Laboratorium

9. RIWAYAT PERUBAHAN - REVISION HISTORY

Revisi Penyusun Tanggal Deskripsi Perubahan
Revision Creator Date Change Description
00 Initial Release

10. LAMPIRAN - APPENDIX

10.1. Laporan Penyimpangan / Deviation Report

83
 LAMPIRAN 1 - APPENDIX 1
LAPORAN PENYIMPANGAN - DEVIATION REPORT
Laporan No. / Report No. : ____________ Uji Kasus Berdampak / Test Case Impacted:
______________________________________________________________
Tahapan uji
Test Step
Cara Kerja
Procedure
Hasil yang
diharapkan
Expected Results
Pengamatan
Observations
Dampak
Impact
Tindakan
Perbaikan
Corrective Action
Persetujuan Quality Assurance / Quality Assurance Approval
Accept results as Reprocess is required after
observed/recorded. Accept results with implementation of
No corrective action corrective action. corrective action
necessary.
Komentar / Comments Tanda Tangan / Tanggal
Signature / Date

Your signature attests that this deviation report accurately documents the testing observations, deviation impact, and
corrective actions required. Your signature also indicates your approval of resolution indicated and your permission to
proceed further process.

84
 LAMPIRAN 3
TIMELINE TRIAL

Bulan : AUGUST 2019

Action PIC Target Verified
W1 1. Set up Timeline Fakhri Last Week 1 PASS
2. Formula Review
W2 1. Protocol Lab Scale Fakhri Last Week 2 PASS
2. Review Protocol
W3 1. Protocol Pilot Scale Fakhri Last Week 3 PASS
2. Review Protocol
W4 Verification Document Fakhri Last Week 4 PASS

85
3.2 Protokol Studi Trial Skala Laboratorium

PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM

DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 86 DARI
155

STUDY PROTOCOL
PRODUCT NAME: STETOR TABLET

Tanda Tangan Persetujuan / Approval Signature

Nama & Jabatan Tanda Tangan & Tanggal

Name & Designation Signature & Date

Dibuat oleh
Prepared by
Tanggal / Date :

Ditinjau oleh
Reviewed by
Tanggal / Date :

Ditinjau oleh
Reviewed by
Tanggal / Date :

Ditinjau oleh
Reviewed by
Tanggal / Date :

Ditinjau oleh
Reviewed by
Tanggal / Date :

Disetujui oleh
Approved by
Tanggal / Date :

86
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 87 DARI
155

DAFTAR ISI
TABLE OF CONTENT

11. TUJUAN - PURPOSE .................................................................................................................................

12. RUANG LINGKUP - SCOPE ....................................................................................................................
13. DESKRIPSI - DESCRIPTION ...................................................................................................................
14. IDENTIFIKASI PRODUK – Product Identification................................................................................
15. REFERENSI - REFERENCE .....................................................................................................................
16. TANGGUNG JAWAB - RESPONSIBILITY ..............................................................................................
17. METODOLOGI - METHODOLOGY ..........................................................................................................
18. DEVIASI DAN PENGECUALIAN - DEVIATION AND EXCEPTION .....................................................
19. RIWAYAT PERUBAHAN - REVISION HISTORY ...................................................................................
20. LAMPIRAN - APPENDIX ..........................................................................................................................

87
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 88 DARI
155

11. TUJUAN - PURPOSE

Protokol studi ini bertujuan untuk membuat pengembangan produk Atorvastin Tablet secara skala
laboratorium

12. RUANG LINGKUP - SCOPE

Produk Atorvastin Tablet dibuat hanya untuk pengembangan produk dan untuk memenuhi matakuliah
Farmasi Industri Fakultas Kesehatan Universitas Islam Negeri Jakarta.

13. DESKRIPSI – Description

Tablet adalah bentuk sediaan padat yang terdiri dari satu atau lebih bahan obat yang dibuat
dengan pemadatan, kedua permukaannya rata atau cembung.Tablet memiliki perbedaan dalam
ukuran, bentuk, berat, kekerasan, ketebalan. Kebanyakan tipe atau jenis tablet dimaksudkan
untuk ditelan dan kemudian dihancurkan dan melepaskan bahan obat ke dalam saluran
pencernaan.
Tablet dapat diartikan sebagai campuran bahan obat yang dibuat dengan dibantu zat tambahan
yang kemudian dimasukan kedalam mesin untuk dikempa menjadi tablet.

Menurut FI Edisi IV
Tablet adalah sediaan padat mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan pengisi.
Menurut USP 26 (hal : 2406)
Tablet adalah sediaan bentuk padat yang mengandung obat dengan atau tanpa bahan pengisi.
Berdasarkan metode pembuatannya, dapat diklasifikasikan sebagai tablet atau tablet kompresi.
Menurut British Pharmacopeae ( BP 2002)
Tablet adalah Sediaan padat yang mengandung satu dosis dari beberapa bahan aktif dan
biasanya dibuat dengan mengempa sejumlah partikel yang seragam.
Menurut Formularium Nasional Edisi II
Tablet adalah sediaan padat kompak, dibuat dengan cara kempa cetakdalam bentuk umumnya
tabung pipih yang kedua permukaannya rata atau cembung, mengandung obat dengan atau
tanpa zat pengisi.
Menurut ANSEL Edisi IV
Tablet adalah bahan obat dalam bentuk sediaan padat yang biasanya dibuat dengan penambahan
bahan tambahan farmasetika yang sesuai.
Menurut FI edisi III 1979
Tablet adalah sediaan padat, dibuat secara kempa – cetak berbentuk rata atau cembung rangkap,
umumnya bulat mengandung satu jenis obat atau lebih dengan atau tanpa zat tambahan. Zat
tambahan yang digunakan dapat berfungsi sebagai zat pengisi, zat pengembang, zat pengikat,
zat pelican, zat pembasah atau zat lain yang cocok.
Menurut The Art,Science, and Tecnology of Pharmaceutical Compounding
88
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 89 DARI
155

The tablet is the most frequently prescribed commercial dosage form.

Menurut HUSA’A Pharmaceutical Dispensing
Tablet are solid dosageforms containing medicinal substanceswith or without suitable diluents.

Dikenal dua jenis tablet berdasarkan metode pembuatan, yaitu tablet cetak dan tablet kempa.

c. Tablet cetak
Dibuat dari bahan obat dan bahan pengisi, umumnya mengandung laktosa dan serbuk sukrosa salam
berbagai perbandingan. Massa dibasahi dengan Etanol prosentasi tinggi kadar Etanol tergantung
dengan kelarutan zat aktif dan bahan pengisi dalam pelarut, serta kekerasan tablet yang diinginkan.
Pembuatan dengan cara menekan massa serbuk lembab dengan tekanan rendah pada lubang cetakan.
Kemudian dikeluarkan dan dibiarkan kering. Tablet cetak agak rapuh sehingga tablet dapat di potek
dan harus hati-hati saat pengemasan dan pendistribusiannya., besar tekanan pada tablet 25-50
bar.Kepadatan tablet tergantung pada pembentukan kristal yang terbentuk selama pengeringan, tidak
tergantung pada kekuatan yang diberikan.
d. Tablet kempa
Tablet kempa didefinisikan sebagai bentuk sediaan padat yang dibuat dengan cara pengempaan dari
sebuah formula dengan memberikan tekanan tinggi (tekanan di bawah beberapa ratus kg/cm 2) pada
serbuk/granul menggunakan pons/cetakan baja. Umumnya tablet kempa mengandung zat aktif,
bahan pengisi, bahan pengikat, desintegran, dan lubrikan, tetapi dapat juga mengandung bahan
pewarna, bahan pengaroma, dan bahan pemanis.Tablet biasanya mempunyai ketebalan kurang dari
½ diameternya.Tablet kempa ganda, tablet kempa yang dibuat dengan lebih dari satu kali siklus
tekanan.

Berdasarkan jenis bahan penyalut, tablet dapat dibedakan menjadi:

g. Tablet salut biasa / salut gula (dragee), Adalah tablet kempa yang disalut dengan beberapa lapisan
gula baik berwarna maupun tidak. Lapisan gula berasal dari suspensi dalam air mengandung serbuk
yang tidak larut, seperti pati, kalsium karbonat, talk, atau titanium dioksida yang disuspensikan
dengan gom akasia atau gelatin.
h. Tablet salut selaput (film-coated tablet), Tablet kempa yang disalut dengan salut tipis, bewarna atau
tidak dari bahan polimer yang larut dalam air yang hancur cepat di dalam saluran cerna. Penyalutan
tidak perlu berkali-kali. Disalut dengan hidroksi propil metil selulosa, metil selulosa, hidroksi propil
selulosa, Na-CMC, dan campuran selulosa asetat ftalat dengan PEG yang tidak mengandung air atau
mengandung air.
i. Tablet salut kempa adalah tablet yang disalut secara kempa cetak dengan massa granulat yang terdiri
atas laktosa, kalsium fosfat, dan zat lain yang cocok. Mula-mula dibuat tablet inti, kemudian dicetak
lagi bersama granulat kelompok lain sehingga terbentuk tablet berlapis (multi layer tablet). Tablet ini
sering di gunakan untuk pengobatan secara repeat action.
j. Tablet salut enteric (enteric-coated tablet), atau lepas tunda, Adalah tablet yang dikempa yang
disalut dengan suatu zat yang tahan terhadap cairan lambung, reaksi asam, tetapi terlarut dalam usus

89
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 90 DARI
155

halus. maka diperlukan penyalut enterik yang bertujuan untuk menunda pelepasan obat sampai tablet
melewati lambung. Bahan yang sering digunakan adalah alol, keratin, selulosa acetat phtalat.
k. Tablet lepas lambat, Tablet yang pelepasan zat aktifnya dimodifikasi sehingga tablet tersebut
melepaskan dosis awal yang cukup untuk efek terapi yang kemudian disusul dengan dosis
pemeliharaan sehingga jumlah zat aktif atau konsentrasi zat aktif dalam darah cukup untuk beberapa
waktu tertentu. (misal tablet lepas lambat 6 jam, 12 jam, dsb).
l. Tablet berlapis, tablet yang disiapkan dengan pengempaan granuler tablet pada granulasi yang baru
dikempa. Proses ini dapat diulangi untuk menghasilkan tablet berlapis banyak dari 2 atau 3 lapisan.

Cara Pembuatan Tablet

Bahan obat dan zat-zat tambahan umumnya berupa serbuk yang tidak dapat langsung dicampur dan dicetak
menjadi tablet karena akan langsung hancur dan tablet menjadi mudah pecah.Campuran serbuk itu harus di
ubah menjadi granul,yaitu kumpulan serbuk dengan volumelebih besar yang saling melekat satu samma lain.
Cara merubah serbuk menjadi granuldisebutgranulasi.Tujuan granulasi adalah:

4. Supaya sifat alirannya baik (free-flowing). Granul dengan volume tertentu dapat mengalir teratur
dalam jumlah angkasama kedalam mesin cetak tablet.
5. Ruang udara dalam bentuk granul jumlahnya lebih kecil jika di bandingkan dengan bentuk serbuk
jika di ukurdalam voume yang sama. Makin banyak udaranya, tablet makin mudah pecah.
6. Agar pada saat di cetak tidak mudah melekat pada steampel (punch) dan mudah lepas dari matriks
(die).

Salah satu syarat bahan pembantu yang digunakan untuk pembuatan tablet adalah harus netral, tidak
berbau,tidak berasa dan lebih baik tidak berwarna. Bahan-bahan tambahan yang digunakan pada pembuatan
tablet dapat dikelompokkan sesuai dengan fungsinya yaitu sebagai:

6. bahan pengisi,
7. bahan pengikat,
8. bahan pelincir (termasuk bahan pengatur aliran,bahan pelican dan bahan pemisah bentuk),
9. bahan penghancur,
10. bahan penahan lembab, bahan peng adsorpsi dan bahan penghambat kelarutan.

Terdapat 3 metode dalam pembuatan tablet kompresi yaitu : metode granulasi basah, metode granulasi
kering, dan metode cetak langsung.

a. Metode Granulasi Basah

Metode granulasi basah ini merupakan salah satu metode yang paling sering digunakan dalam memproduksi
tablet kompresi. Langkah-langkah yang diperlukan dalam pembuatan tablet dengan metode granulasi basah
ini dapat dibagi sebagai berikut, yaitu menimbang dan mencampur bahan-bahan yang diperlukan dalam
formulasi, pembuatan granulasi basah, pengayakan adonan lembab menjadi pelet atau granul, kemudian

90
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 91 DARI
155

dilakukan pengeringan, pengayakan kering, pencampuran bahan pelicin, dan pembuatan tablet dengan
kompresi.

Keuntungan metode granulasi basah:

4. Meningkatkan kohesifitas dan kompaktibilitas serbuk sehingga diharapkan tablet yang dibuat dengan
mengempa sejumlah granul pada tekanan kompresi tertentu akan menghasilkan bentuk tablet yang
bagus, keras, dan tidak rapuh.
5. Mencegah segregasi komponen penyusun tablet yang telah homogen sebelum proses pencampuran.
6. Zat-zat yang bersifat hidrofob, dapat memperbaiki kecepatan pelarutan zat aktif dengan perantara
cairan pelarut yang cocok dengan bahan pengikat.

Kekurangan metode granulasi basah:

4. Banyak tahap dalam proses produksi yang harus divalidas.

5. Biaya cukup tinggi.
6. Zat aktif yang sensitif terhadap lembab dan panas tidak dapat dikerjakan dengan cara ini. Untuk zat
termolabil dilakukan dengan pelarut.

b. Metode Granulasi Kering (Slugging)

Metode ini telah digunakan bertahun-tahun dan merupakan bentuk yang berharga terutama pada keadaan
dimana dosis efektif terlalu tinggi untuk kempa langsung dan bahan-bahan yang digunakan peka terhadap
pemanasan, kelembaban atau keduanya.Metode ini khususnya untuk bahan-bahan yang tidak dapat diolah
dengan metode granulasi basah, karena kepekaannya terhadap uap air atau karena untuk
mengeringnyadiperlukan temperatur yang dinaikkan. Tahap pembuatan ini yaitu partikel zat aktif dan
eksipien dengan mengempa campuran bahan kering menjadi massa padat yang selanjutnya dipecah lagi
untuk menghasilkan partikel yang berukuran lebih besar dari serbuk semula (granul). Prinsip dari metode ini
adalah membuat granul secara mekanis, tanpa bantuan bahan pengikat dan pelarut, ikatannya didapat
melalui gaya.

Keuntungan cara granulasi kering adalah:

4. Peralatan lebih sedikit karena tidak menggunakan larutan pengikat, mesin pengaduk berat dan
pengeringan yang memakan waktu
5. Baik untuk zat aktif yang sensitif terhadap panas dan lembab
6. Mempercepat waktu hancur karena tidak terikat oleh pengikat

Kekurangan cara granulasi kering adalah:

4. Memerlukan mesin tablet khusus untuk membuat slug

91
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 92 DARI
155

5. Tidak dapat mendistribusikan zat warna seragam

6. Proses banyak menghasilkan debu sehingga memungkinkan terjadinya kontaminasi silang

c. Metode Cetak Langsung

Metode ini digunakan untuk bahan yang mempunyai sifat mudah mengalir sebagaimanasifat-sifat kohesinya
yang memungkinkan untuk langsung dikompresi dalam tablet tanpa memerlukan granulasi basah atau kering.
Keuntungan utama dari metode ini adalah bahwa bahan obat yang peka terhadap lembab dan panas, yang
stabilitasnya terganggu akibat operasi granulasi, dapat dibuat menjadi tablet. Akan tetapi dengan
meningkatnya tuntutan akan kualitas tablet, maka metode ini tidak diutamakan.

Keuntungan metode kempa langsung yaitu :

5. Lebih ekonomis karena validasi proses lebih sedikit

6. Lebih singkat prosesnya.
7. Dapat digunakan untuk zat aktif yang tidak tahan panas dan tidak tahan lembab
8. Waktu hancur dan disolusinya lebih baik karena tidak melewati proses granul, tetapi langsung
menjadi partikel. tablet kempa langsung berisi partikel halus, sehingga tidak melalui proses dari
granul ke partikel halus terlebih dahulu.

Kerugian metode kempa langsung :

4. Perbedaan ukuran partikel dan kerapatan bulk antara zat aktif dengan pengisi dapat menimbulkan
stratifikasi di antara granul yang selanjutnya dapat menyebabkan kurang seragamnya kandungan zat
aktif di dalam tablet.
5. Zat aktif dengan dosis yang besar tidak mudah untuk dikempa langsung karena itu biasanya
digunakan 30% dari formula agar memudahkan proses pengempaan sehingga pengisi yang
dibutuhkanpun makin banyak dan mahal. Dalam beberapa kondisi pengisi dapat berinteraksi dengan
obat seperti senyawa amin dan laktosa spray dried dan menghasilkan warna kuning. Pada kempa
langsung mungkin terjadi aliran statik yang terjadi selama pencampuran dan pemeriksaan rutin
sehingga keseragaman zat aktif dalam granul terganggu.
6. Sulit dalam pemilihan eksipien karena eksipien yang digunakan harus bersifat; mudah mengalir;
kompresibilitas yang baik; kohesifitas dan adhesifitas yang baik.

Macam – Macam Kerusakan Pada Pembuatan Tablet

7. Binding adalah kerusakan tablet akibat massa yang akan di cetak melekat pada dinding ruang
cetakan.Ini terjadi ketika pelepasan dari tablet sulit dan sering diikuti bunyi rebut/menderik yang
karakteristik, tepi tablet tergores atau kasar.
8. Sticking/picking ialah perlekatan yang terjadi pada punch atas dan bawah akibatpermukaan punch
tidak licin.Sticking adalah keadaan granul menempel pada dinding die. Penyebabanya yaitu punch
kurang bersih.

92
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 93 DARI
155

9. Whiskering ialah percetakan tidak pas dengan ruangan cetakan terjadi pelelehan zat aktif saat
pencetakan pada tekanan tinggi.
10. Splitting/capping ialah lepasnya lapisan tipis dari permukaan tablet terutama pada bagian
tengah.Capping adalah keadaan yang menggambarkan bagian atas atau bawah tablet terpisah
sebagian atau seluruhnya.
11. Motling adalah terjadinya warna yang tidak merata pada permukaan tablet, disebabkan perbedaan
obat atau hasil uraianya dengan bahan tambahan, juga karena terjadinya migrasi obat selama
pengeringan atau adanya bahan tambahan berupa larutan berwarna yang tidak terbagi merata.
12. Crumbling ialah tambet menjadi retak dan rapuh. Disebabkan kurangnya tekananpada pencetakan
tablet dan zat pengikatnya kurang.

Syarat-Syarat Tablet

1. Kekerasan

Sebuah tablet yang baik adalah tablet yang cukup keras untuk dipegang sampai digunakan. Dalam bentuk
lain tablet tidak boleh terlalu keras karena akan gagal dalam penghancuran atau gagal dalam larut dengan
mudah.Kekerasan tablet merupakan parameter yang menggambarkan ketahanan tablet dalam melawan
tekanan mekanik seperti guncangan dan terjadinya keretakan tablet selama pengemasan, transportasi dan
pemakaian. Kekerasan tablet biasanya antara 4 – 8 kg.

2. Keseragaman Bahan Aktif

Farmakope Amerika dan Formularium Nasional menetapkan batasan dalam potensi tablet.

3. Keseragaman tablet

Tablet ditentukan berdasarkan banyaknya penyimpangan bobot pada tiap tablet terhadapbobot rata-rata dari
semua tablet sesuai syarat yang ditentukan dalam Farmakope Indonesia.Tablet tidak bersalut harus
memenuhi syarat keseragaman bobot yang ditetapkan dengan menimbang 20 tablet satu persatu dan dihitung
bobot rata-rata tablet.

4. Proses Penghancuran

Jika tablet diharapkan efektif dalam pengobatan maka jelas tablet tersebut harus larut atau hancur dengan
cepat.

5. Keregasan Tablet (Friability)

Friability adalah persen bobot yang hilang setelah diguncang.penentuan keregasan tablet dilakukan terutama
pada waktu tablet dilapisi (coating) alat yang digunakan disebut Friability Tester.

Pengemasan
93
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 94 DARI
155

Persyaratan ubtuk sediaan tablet :

8. Dapat melindungi tablet dari udara

9. Terlindung dari cahaya
10. Dapat melindungi dari kerusakan yang diakibatkan oleh benda asing dari luar kemasan
11. Didesain bahannya tidak akan keluar sebelum dibuka
12. Disertai dengan bentuk dan ukuran yang dapat diterima dengan mudah oleh pasien agar mudah
membuka dan menggunakannya.
13. Pasien dapat mengetahui dengan benar sediaannya dan pemberian label pada kemasan harus jelas,
seperti bentuk sediaan karakteristik khusus dari bentuk sediaan harus disebutkan dalam label,
contohnya sediaan lepas lambat.
14. Tertera dalam etiket kandungan dosis yang terdapat dalam tablet, tempat penyimpanan, nama tablet/
nama zat berkhasiat, jumlah zat dan tanggal kadaluarsa tablet.

14. IDENTIFIKASI PRODUK - PRODUCT IDENTIFIKASI

Zat Aktif Produk Atorvastatin Tablet
Assay Product
Merek STETOR Tablet
Brand
Kategori Obat Keras
Category
Varian 10 mg
Variant
Formulasi Atorvastatin calcium salut selaput 10 mg. formula untuk 1 tablet
Formulation
Atorvastatin calcium trihydrate 10,9
Avicel PH 102 60 Pengisi, pengikat
Calcium carbonat 33 Stabilizer
Laktosa monohidrat 32,8 Pengisi
Croscarmellose sodium 9 Superdisintegrant
HPMC 3 Pengikat
Polisorbat 80 0,6 Pelarut
Magnesiun stearat 0,7 Lubrikan
Opadry White YS-1-7040

Kapasitas Batch 4. Produksi Masal dengan Kapasitas Mesin Mixing ± 200 Kg

5. Produksi Skala Pilot 1/10 x Kapasitas Mesin Produksi Masal
6. Produksi Skala Laboratorium 1/10 x Kapasitas Skala Pilot

94
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 95 DARI
155

Ruang Produksi
Manufacturing
Room Class

Sumber : CPOB 2012

Proses Kelas Produksi Nama Ruangan

Dispensing E Grey Area
Storage Weighing E Grey Area
Bahan Baku
Granulasi E Grey Area
Compounding E Grey Area
Mixng E Grey Area
Compressing E Grey Area
Primary Packaging E Grey Area
Secondary Packaging Min F Controlled Area (Black Area)
Tertiary Packaging Min F Controlled Area (Black Area)

Alat / Mesin
Nama Mesin Proses Gambar
Timbangan Analitik Dispensing

95
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 96 DARI
155

Mortir-Stemfer Mixing

Ayakan 0,80 Granulasi

Alat Kempa Tablet Compressing

Coating Pan Coating

15. REFERENSI - REFERENCES

15.1. Studi Literatur Stetor Tablet 10 mg
15.2. Studi Praformulasi Stetor Talet 10 mg
15.3. JDIH COPB 2012

16. TANGGUNG JAWAB - RESPONSIBILITY

16.1. RnD Staff
16.1.1. Menyiapkan protokol studi desain
Prepare design study protocol
16.1.2. Memastikan semua kegiatan sesuai dengan protokol studi desain
96
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 97 DARI
155

Ensure all activities accordance with design study protocol

16.1.3. Menyusun laporan studi desain
Prepare to design study report
16.1.4. Mengevaluasi dan mengkaji ulang protokol dan laporan studi desain
Evaluate and review design study protocol and report
16.2. Operator Produksi & Analis QC / Production Operator & QC Analyst
16.2.1. Melaksanakan studi sesuai dengan protokol studi desain
Perform validation accordance with design study protocol
16.2.2. Mencatat hasil studi pada lampiran studi desain
Record study result in the design study appendix
16.2.3. Melaporkan kepada validation staff dan atasan apabila ada penyimpangan atau
ketidaksesuaian selama proses studi desain
Report to validation staff and superior if any deviation and non-conformity during design
study.

17. METODOLOGI - METHODOLOGY

17.1. Flow Chart Process

97
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 98 DARI
155

Dispensing Material

Material Varification

Mixing
(Granulation Method)

Fase Dalam Fase Luar Larutan Granulasi

Granulasi

In Process Control

Compressing

Testing
Reject
(Semi Finish Goods)

Release
(Semi Finish Goods)

Coating

In Process Control

PACKAGING

Primary Packaging
Secondary Packaging Master box
(Using Al. Foil – Strip @
(BOX – Box @ 3 Strip) (1 MB @ 100 Box)
10 Tab)

Testing Retained Sample

(Finish Goods) - Shelf life Testing

Release

98
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 99 DARI
155

17.2. Prosedur
17.2.1. Lakukan proses percobaan skala laboratorium sesuai pada protocol berikut

4. Penimbangan Bahan
C. Ruang Proses
- Tanggal Proses : ____________________
- Nama Ruangan/Line : ____________________
- Produk Sebelumnya : ____________________
- Ruangan/Line dalam keadaan bersih dan bebas dari produk sebelumnya:
Dinding
Lantai
D. Alat / Mesin Produksi
Alat / mesin Produksi yang digunakan dalam kondisi bersih/siap pakai.
KONDISI BERSIH /
PERALATAN/MESIN TANGGAL
SIAP DIPAKAI

DIPERIKSA OLEH: _________________ DIVERIFIKASI OLEH: _________________

5. Proses Penimbangan Bahan

Standar Dilaku Diverifikas
Quantity
No. Raw Material d Allowance Unit kan i oleh
Issued
Quantity oleh
Atorvastatin
1 5% 11,4450 mg
Calcium Tryhidrat 10,9000

99
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 100 DARI
155

2 Avicel PH 102 5% 63,0000 mg

60,0000
3 Calcium Carbonat 5% 34,6500 mg
33,0000
Laktosa
4 5% 34,4400 mg
Monohidrat 32,8000
Crosscarmellose
5 5% 9,4500 mg
Sodium 9,0000
6 HPMC 5% 3,1500 mg
3,0000
7 Polisorbat 80 5% 0,6300 mg
0,6000

8 Mg. Stearat 5% 0,7350 mg

0,7000
Opadry White YS-
9 5% 7,8750 mg
1-7040 7,5000
10 Etanol 95 % 5% 7,6965 ml
7,3300
11 Aqua Dest 5% 4,9313 ml
4,6965
Total Per Tablet
170 5% 178,5 mg

Total Tablet Per batch Skala Lab 11.200 Tablet

6. Prosedur Proses Mixing

Pengamatan Dilakukan Diperik
Prosedur
Standar Aktual oleh sa oleh
Pembuatan Larutan Granulasi (LG)
10. Siapkan material untuk pembuatan Dilakukan  Dilakukan
larutan granulasi
11. Lakukan verifikasi bahan hasil Dilakukan  Dilakukan
dispensing sesuai pad lampiran 2.
12. Buka kemasan material polisorbat 80 Dilakukan  Dilakukan
dan HPMC
13. Masukan Polisorbat 80 pada beaker glass Homogen  Homogen

100
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 101 DARI
155

(a)

14. Masukan HPMC pada beaker glass Homogen  Homogen

larutkan dengan etanol 95% sampai larut
sedikit demi sedikit, aduk secara
homogen (b)

15. Campurkan komponen (a) pada Homogen  Homogen

komponen (b) aduk dengan
menggunakan alat mixer/batang
pengaduk.

16. Tutup dengan menggunakan aluminium Dilakukan  Dilakukan

foil dengan rapat.
17. Lakukan pemeriksaan visual, pastikan Dilakukan  Dilakukan
tidak ada partikel asing/kotor.
18. Jika terdapat pastikel asing/kotor Dilakukan  Dilakukan
lakukan penyaringan dengan
menggunakan kertas saring.

Pembuatan Fase Dalam (FD)

10. Siapkan material sesuai material yang Dilakukan  Dilakukan
ditimbang

11. Lakukan verifikasi bahan hasil Dilakukan  Dilakukan

dispensing sesuai pad lampiran 2.

12. Masukan Laktosa monohidrat kedalam Homogen  Homogen

mortir, masukan calcium carbonat gerus
ad homogen

13. Masukan ½ bagian croscarmellose Homogen  Homogen

sodium gerus ad homogen

101
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 102 DARI
155

14. Masukan Atorvastatin cal. Trihydrate Homogen  Homogen

gerus ad homogen

15. Masukan avicel PH 102 gerus ad Homogen  Homogen

homogen

16. Lakukan pemeriksaan visual, pastikan Dilakukan  Dilakukan

tidak ada partikel asing/kotor.

17. Jika terdapat pastikel asing/kotor lakukan Dilakukan  Dilakukan

penyaringan dengan menggunakan kertas
saring.

Proses Granulasi
10. Masukan Larutan granulasi (LG) sedikit Homogen  Homogen
demi sedikit pada komponen Fase Dalam
(FD) gerus sampai homogen

11. Lakukan penggerusan sampai terbentuk Banana  Banana

banana breaking atau terbentuk massa Breaking Breaking
yang dapat dikepal, tidak hancur
berantakan saat dikepal
12. Tambahkan ½ bagian croscarmellose Dilakukan  Dilakukan
sodium
13. Lakukan pengayakan dengan ayakan 0,8 Dilakukan  Dilakukan
mm
14. Ambil sampel sebanyak 1 gram untuk Dilakukan  Dilakukan
pengujian LOD (syarat LOD <1%)
15. Lakukan pemeriksaan visual, pastikan Dilakukan  Dilakukan
tidak ada partikel asing/kotor
16. Laporkan pada atsan jika terjadi Dilakukan  Dilakukan
perbedaan

102
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 103 DARI
155

17. Masukan pada kontainer/wadah yang Dilakukan  Dilakukan

bersih
18. Ambil sampel sebanyak 10 gram untuk Dilakukan  Dilakukan
dilakukan pengujian granulasi sesuai
pada lampiran 4
19. Simpan granul pada wadah yang kedap Dilakukan  Dilakukan
dan terhindar dari matahari
Catatan :

Diperiksa Oleh:

………………………………..
Foreman/Supervisor

103
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 104 DARI
155

3. Proses Kempa Tablet

C. Ruang Proses
- Tanggal Proses : ____________________
- Nama Ruangan/Line : ____________________
- Produk Sebelumnya : ____________________
- Ruangan/Line dalam keadaan bersih dan bebas dari produk sebelumnya:
Dinding
Lantai
D. Alat / Mesin Produksi
Alat / mesin Produksi yang digunakan dalam kondisi bersih/siap pakai.
KONDISI BERSIH /
PERALATAN/MESIN TANGGAL
SIAP DIPAKAI

DIPERIKSA OLEH: _________________ DIVERIFIKASI OLEH: _________________

Pengamatan Dilakukan Diperik

Prosedur
Standar Aktual oleh sa oleh
Kempa Tablet
8. Setting alat kempa tablet sesuai prosedur Dilakukan  Dilakukan

9. Masukan hasil granul yang telah lulus Dilakukan  Dilakukan

pengujian granulasi pada alat kempa
104
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 105 DARI
155

tablet sedikit demi sedikit

10. Cetak tablet dengan seksama Dilakukan  Dilakukan

11. Simpan tablet pada wadah yang kedap Dilakukan  Dilakukan

dan terlindung dari sinar matahari
12. Lakukan Sampling dengan menggunakan Dilakukan  Dilakukan
metode AQL pada lampiran 5 untuk
sampling pemeriksaan tablet
13. Lakukan pemeriksaan tablet dan catat Dilakukan  Dilakukan
hasil pemeriksaan pada lampiran 6
14. Simpan tablet pada wadah yang kedap Dilakukan  Dilakukan
dan terlindung dari sinar matahari
Catatan :

Diperiksa Oleh:

………………………………..
Foreman/Supervisor

105
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 106 DARI
155

4. Proses Coating Tablet

C. Ruang Proses
- Tanggal Proses : ____________________
- Nama Ruangan/Line : ____________________
- Produk Sebelumnya : ____________________
- Ruangan/Line dalam keadaan bersih dan bebas dari produk sebelumnya:
Dinding
Lantai
D. Alat / Mesin Produksi
Alat / mesin Produksi yang digunakan dalam kondisi bersih/siap pakai.
KONDISI BERSIH /
PERALATAN/MESIN TANGGAL
SIAP DIPAKAI

DIPERIKSA OLEH: _________________ DIVERIFIKASI OLEH: _________________

Pengamatan Dilakukan Diperik

Prosedur
Standar Aktual oleh sa oleh
Pembuatan Larutan Coating Tablet
8. Masukan Opadry White YS-1-7040 pada Dilakukan  Dilakukan
beaker glass
9. Larutkan dengan aqua dest Dilakukan  Dilakukan

106
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 107 DARI
155

10. Aduk sampai homogen terbentuk Dilakukan  Dilakukan

suspense Opadry White YS-1-7040
11. Simpan dan tutup dengan menggunakan
aluminium foil
Proses Coating Tablet
12. Setting alat coating tablet sesuai Dilakukan  Dilakukan
prosedur
13. Masukan hasil kempa tablet yang telah Dilakukan  Dilakukan
lulus pemeriksaan tablet pada alat
coating tablet
14. Putar alat dengan putaran sesuai dengan Dilakukan  Dilakukan
putaran yang terkualifikasi
15. Siapkan larutan coating Dilakukan  Dilakukan

16. Lakukan penyiraman larutan coating Dilakukan  Dilakukan

setiap 1 menit sekali sebanyak 15 ml.
17. Lakukan pengeringan selama proses Dilakukan  Dilakukan
coating dengan menggunakan pengering
manual (Hand Dryer)
18. Lakukan Pemeriksaan Visual setiap 5 Dilakukan  Dilakukan
menit sekali
19. Matikan alat dan Masukan pada wadah Dilakukan  Dilakukan
kedap udara dan terlindung cahaya
matahari.
20. Lakukan Sampling dengan menggunakan Dilakukan  Dilakukan
metode AQL sesuai pada lampiran 5.
21. Lakukan pemeriksaan tablet coating Dilakukan  Dilakukan
sesuai pada lampiran 7
22. Sampling untuk pemeriksaan kimia dan Dilakukan  Dilakukan
mikrobiologi
Catatan :

Diperiksa Oleh:
………………………………..
Foreman/Supervisor
107
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 108 DARI
155

12. Proses Pengemasan Primer

C. Ruang Proses
- Tanggal Proses : ____________________
- Nama Ruangan/Line : ____________________
- Produk Sebelumnya : ____________________
- Ruangan/Line dalam keadaan bersih dan bebas dari produk sebelumnya:
Dinding
Lantai
D. Alat / Mesin Produksi
Alat / mesin Produksi yang digunakan dalam kondisi bersih/siap pakai.
KONDISI BERSIH /
PERALATAN/MESIN TANGGAL
SIAP DIPAKAI

DIPERIKSA OLEH: _________________ DIVERIFIKASI OLEH: _________________

108
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 109 DARI
155

Pengamatan Dilakukan Diperiks

Prosedur
Standar Aktual oleh a oleh
Primary Packaging
7. Siapkan kemasan primer yang telah Dilakukan  Dilakukan
dilakukal sealing pada alufoil

* Sealing sesuai pada pola garis putus-

putus
8. Masukan tablet sebanyak 5 tablet pada
sisi bagian atas , dan lakukan sealing
secara manual pada sisi bagian atas.

9. Masukan tablet sebanyak 5 tablet pada Dilakukan  Dilakukan

sisi bagian bawah , dan lakukan sealing
secara manual pada sisi bagian bawah.

10. Lakukan pemeriksaan visual Seal Tidak  Seal Tidak

rusak dan rusak dan
robek robek
11. Lakukan uji Kebocoran dengan Tidak  Tidak
menggunakan vacuum tester Bocor Bocor

109
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 110 DARI
155

12. Simpan dan tutup pada wadah yang Dilakukan  Dilakukan

terlindung matahari
Catatan :

Diperiksa Oleh:

………………………………..
Foreman/Supervisor

110
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 111 DARI
155

13. Proses Pengemasan Sekunder dan Tersier

C. Ruang Proses
- Tanggal Proses : ____________________
- Nama Ruangan/Line : ____________________
- Produk Sebelumnya : ____________________
- Ruangan/Line dalam keadaan bersih dan bebas dari produk sebelumnya:
Dinding
Lantai
D. Alat / Mesin Produksi
Alat / mesin Produksi yang digunakan dalam kondisi bersih/siap pakai.
KONDISI BERSIH /
PERALATAN/MESIN TANGGAL
SIAP DIPAKAI

DIPERIKSA OLEH: _________________ DIVERIFIKASI OLEH: _________________

Pengamatan Dilakukan Diperiks

Prosedur
Standar Aktual oleh a oleh
Secondary and Tertiery Packaging
9. Siapkan dan rakit kemasan sekunder Dilakukan  Dilakukan

10. Masukan hasil sealing kemasan primer Dilakukan  Dilakukan

yang telah lulus pemeriksaan
111
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 112 DARI
155

11. Masukan setiap box sejumlah 3 strip Dilakukan  Dilakukan

produk
12. Tutup dan seal dengan menggunakan Dilakukan  Dilakukan
hologram
13. Susun sejumlah 30 box setiap master Dilakukan  Dilakukan
box
14. Masukan pada masterbox dengan rapi, Rapi tidak  Rapi tidak
ada yang
dan pastikan tidak ada yang robek dan ada yang
penyok. robek dan robek dan
penyok. penyok.
15. Lakban masterbox dan beri label Dilakukan  Dilakukan
master box
16. Lakukan pemeriksaan pada lampiran 9 Dilakukan  Dilakukan

Catatan :

Diperiksa Oleh:

………………………………..
Foreman/Supervisor

14. REKONSILIASI AKHIR

Tabel Rekonsiliasi Hasil AKhir

No
Keterangan Jumlah
.
1. Besar bets teoritis (a) ___________ pcs

2. Jumlah nyata yang diperoleh (b) ___________ pcs

3. Jumlah Produk yang ditolak (c) ___________ pcs

4. Jumlah sampel yang diambil :

___________ pcs
112
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 113 DARI
155

d. Sampel IPC : ___________ pcs

e. Sampel QC : ___________ pcs

f. Sampel Pertinggal : ___________ pcs

Rekonsiliasi hasil perolehan = (b/a) x 100%
5. ___________ %
Persyaratan spesifikasi (99.5%-100%)
Dilakukan Oleh: Diperiksa Oleh:

Proses ulang material telah

dilakukan dengan benar dan Mengetahui & Menyetujui, Menyetujui,
lengkap

Supervisor Produksi Manager Produksi Manager Quality Assurance

113
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI OLEH: DISETUJUI OLEH:
OLEH: MANAGER PRODUKSI MANAGER QA PLANT MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR BETS/PROTOKOL:

HAL. 114 DARI 155

18. DEVIASI DAN PENGECUALIAN - DEVIATION AND EXCEPTION

Pengecualian dan penyimpangan dari kriteria penerimaan yang diindikasikan dalam protokol ini harus dicatat pada Laporan Deviasi yang termasuk dalam
Lampiran 1. Formulir ini dapat digandakan sesuai kebutuhan untuk digunakan, dan dicantumkan halaman di bagian footer yang kosong yang telah disediakan.
Semua pengecualian dan penyimpangan harus disetujui oleh bagian Quality Assurance. Rangkuman pengecualian dan penyimpangan yang terjadi dicatat dalam
tabel di bawah ini.
Exceptions to and deviations from acceptance criteria indicated in this Analytical Method Validation protocol are to be recorded on the Deviation Report
included in Appendix 1. This form may be duplicated as needed for use and paginated in the blanks provided in the footer. All exceptions and deviations must
be approved by Quality Assurance. Summary of the exceptions and deviations is recorded in the following table.

Penanggung Tindakan
jawab Perbaikan
Tanggal
Deskripsi Dampak Tindakan Perbaikan Tindakan Selesai?
No. Pencatatan
Description Impact Corrective Action Perbaikan Corrective
Record Date
Corrective Action
Action Owner Completed?

Initial & Date

Initial & Date

 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI DISETUJUI
OLEH: MANAGER OLEH: OLEH:
PRODUKSI MANAGER QA PLANT
MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR
BETS/PROTOKOL: HAL. 115 DARI
155

19. RIWAYAT PERUBAHAN - REVISION HISTORY

Revisi Penyusun Tanggal Deskripsi Perubahan
Revision Creator Date Change Description
00 Initial Release

20. LAMPIRAN - APPENDIX

20.1. Laporan Penyimpangan / Deviation Report

115
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI OLEH: DISETUJUI OLEH:
OLEH: MANAGER PRODUKSI MANAGER QA PLANT MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR BETS/PROTOKOL:

HAL. 116 DARI 155

LAMPIRAN 1 - APPENDIX 1
LAPORAN PENYIMPANGAN - DEVIATION REPORT
Laporan No. / Report No. : ____________ Uji Kasus Berdampak / Test Case Impacted:
______________________________________________________________
Tahapan uji
Test Step
Cara Kerja
Procedure
Hasil yang diharapkan
Expected Results
Pengamatan
Observations
Dampak
Impact
Tindakan Perbaikan
Corrective Action
Persetujuan Quality Assurance / Quality Assurance Approval
Accept results as observed/recorded. Reprocess is required after implementation of
No corrective action necessary. Accept results with corrective action. corrective action

Komentar / Comments Tanda Tangan / Signature Tanggal / Date

Your signature attests that this deviation report accurately documents the testing observations, deviation impact, and corrective actions required. Your signature also indicates your
approval of resolution indicated and your permission to proceed further process.
 PROTOKOL STUDI TRIAL SKALA LABORATORIUM
DISIAPKAN DIKAJI OLEH: DISETUJUI OLEH: DISETUJUI OLEH:
OLEH: MANAGER PRODUKSI MANAGER QA PLANT MANAGER

NAMA PRODUK:
STETOR TABLET 10 Mg

NOMOR BETS/PROTOKOL:

HAL. 117 DARI 155

LAMPIRAN 3
TIMELINE TRIAL

Bulan : AUGUST 2019

Action PIC Target Verified
W1 1. Set up Timeline Fakhri Last Week 1 PASS
2. Formula Review
W2 1. Protocol Lab Scale Fakhri Last Week 2 PASS
2. Review Protocol
W3 1. Protocol Pilot Scale Fakhri Last Week 3 PASS
2. Review Protocol
W4 Verification Document Fakhri Last Week 4 PASS
 BAB IV
UJI BIOAVAIBILITAS, UJI BIOEKUIVALENSI DAN UJI STABILITAS TABLET
ATORVASTATIN

4.1 Uji Bioavaibilitas dan Uji Bioekuivalensi

Obat Copy adalah obat yang mengandung zat aktif dengan komposisi, kekuatan,
bentuk sediaan, rute pemberian, indikasi dan posologi sama dengan obat yang sudah
disetujui. Obat Originator adalah obat yang digunakan sebagai pembanding dalam uji
ekivalensi in vivo dan/atau in vitro untuk pembuktian ekivalensi suatu obat copy.

Berbagai formulasi tablet copy atorvastatin sekarang tersedia di pasaran dan

parameter farmakokinetik obat ini sangat dapat dipengaruhi oleh cara pembuatan dan
formulasi obat. Setiap laboratorium pengujian, untuk menyusun proposal uji BABE
diharuskan melakukan penelitian dan kajian pustaka, karena dalam pedoman uji
bioekivalensi tidak menentukan produk yang harus diuji maupun inovator atau
komparatornya demikian pula dengan metode yang digunakan. (BPOM, 2004., BPOM,
2006)

Menurut PERATURAN KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN

MAKANAN REPUBLIK INDONESIA NOMOR HK.03.1.23.12.11.10217 TAHUN
2011 TENTANG OBAT WAJIB UJI EKIVALENSI, sebuah obat copy harus dilakukan
uji bioekivalensi. Tujuannya adalah untuk menjamin efikasi, keamanan dan mutu produk
obat yang beredar. Dengan tujuan khusus adalah untuk menjamin produk obat “copy yang
akan mendapat izin edar bioekivalen dengan produk obat inovatornya dan untuk
menentukan bioavailabilitas absolut relatif suatu zat kimia baru, serta bioekivalensi zat
tersebut dalam formulasi untuk uji klinik dan dalam produk yang akan dipasarkan.

Studi bioekivalensi (BE) adalah studi bioavailabilitas (BA) komparatif yang

dirancang untuk menunjukkan bioekivalensi antara produk uji (suatu produk obat “copy”)
dengan produk obat inovator/pembandingan. Caranya dengan membandingkan profil
kadar obat dalam darah atau urin antara produk-produk yang dibandingkan pada subyek
manusia. Karena itu desain dan pelaksanaan studi BE harus mengikuti Pedoman Cara Uji
klinik yang Baik (CUKB,) termasuk harus lolos kaji Etik.

Mengikuti PERATURAN KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN

MAKANAN REPUBLIK INDONESIA NOMOR : HK .00.05.3.1818 TENTANG

118
PEDOMAN UJI BIOEKIVALENSI tahap yang harus dilakukan untuk uji ketersediaan
hayati adalah:

1. Kajian Etik
Studi BE dilakukan pada subyek manusia (atau uji klinik) maka protokol studi
harus lolos kaji etik terlebih dahulu. Sebelum penelitian dimulai, protokol, lembar
informasi dan formulir informed consent telah disetujui oleh Komite Etik Penelitian.
Dalam hal ini, pengujian dilakukan setelah mendapat izin etik dari bagian
Litbangkes Kementrian Kesehatan RI. Sedangkan Informed consent tertulis telah
diperoleh dari masing-masing subjek penelitian sebelum skrining.
2. Desain
Studi dilakukan pada subyek yang sama (dengan desain menyilang) untuk
menghilangkan variasi biologik antar subyek (karena setiap subyek menjadi
kontrolnya sendiri), hal ini sangat memperkecil jumlah subyek yang dibutuhkan.
Desain pengujian atorvastatin kali ini termasuk kedalam rancangan eksperimental
silang 2 way atau disebut dengan cross over design 2-way (2 periode untuk
pemberian 2 produk obat pada setiap subyek, dengan dosis tunggal).
Pengujian pada 24 subyek dengan diberikan perlakukan secara acak, masing-
masing subjek menerima tes produk selama dua periode. Pada periode I, dilakukan
uji tablet salut selaput atorvastatatin 10 mg copy kepada setengah dari subyek
menerima produk uji (T) yaitu sebanyak 12 subyek. Dan uji tablet salut selaput
lipitor 10 mg kepada 12 subyek sisanya. Pada periode II, subyek disilang, 12 subyek
yang mendapat atorvastatatin 10 mg copy pada periode I, diberikan lipitor,
sedangkan 12 subyek yang mendapatkan lipitor 10 mg pada periode I, diberikan
atorvastatin pada periode II. Antara periode I dan II diselingi periode washout
selama 7 hari.
3. Subyek
 Memenuhi kriteria seleksi (mencakup kriteria inklusi dan ekslusi) :
a) Sukarelawan sehat (untuk mengurangi variasi antar subyek);
b) Sedapat mungkin pria dan wanita jika wanita pertimbangkan resiko
pada wanita usia subur. Umur antara 18-55 tahun;
c) Berat badan dalam kisaran normal:

119
 d) Kriteria Sehat berdasarkan uji laboratorium klinis yang buku
(hematologi rutin, fungsi hati, fungsi ginjal, gula darah, dan urinalisis),
riwayat penyakit, dan pemeriksaan fisik);
e) Pemeriksaan khusus mungkin harus, dilakukan sebelum, selama dan
setelah studi selesai, bergantung pada kelas terapi dan profil keamanan
obat yang diteliti, misalnya, untuk obat dari kelas fluorokuinolon yang
diketahui dapat memperpanjang interval QT, harus dilakukan
pemeriksaan EKG;
f) Sebaiknya bukan perokok. Jika perokok sedang (kurang dari 10 batang
sehari) diikutsertakan, harus disebutkan dan efeknya pada hasil studi
harus didiskusikan;
g) Tidak mempunyai riwayat ketergantungan pada alkohol atau
penyalahgunaan obat;
h) Tidak kontra indikasi atau hipersensitif terhadap obat yang diuji;
i) Untuk obat yang terlalu toksik untuk diberikan kepada sukarelawan
sehat (misal: sitostatik, antiaritmia), maka digunakan penderita dengan
indikasi yang sesuai);
j) Untuk obat yang terlalu toksik untuk diberikan kepada sukarelawan
sehat (misal: sitostatik, antiaritmia), maka digunakan penderita dengan
indikasi yang sesuai;
k) Uji serologis terhadap Hepatitis B (HBsAG), Hepatitis C (anti-HCV)
dan HIV (anti-HIV) optional.
 Jumlah Subyek
Jumlah subjek untuk pengujian yaitu 24 orang pria sehat dalam kondisi
puasa. Subjek sebelumnya dievaluasi melalui riwayat rinci, pemeriksaan
medis dan tes laboratorium. Subjek diberitahu tentang sifat, kepatuhan
prosedur penelitian, dan memberikan persetujuan sebelumnya.
 Standardisasi kondisi studi.
- Lama puasa pada malam sebelum pemberian produk, minimal 10 jam.
Untuk studi keadaan tunak, puasa hanya diperlukan pada malam terakhir
sebelum pengambilan darah keesokan harinya.

120
 - Jika obat harus diberikan bersama makanan untuk mengurangi efek
samping saluran cerna, maka studi BE harus dilakukan bersama makanan
standar.
- Volume air yang diminum bersama produk harus konstan (antara 150-
200 ml) karena dapat mempengaruhi pengosongan lambung;
- Semua makanan dan minuman yang dikonsumsi setelah pemberian
produk harus dibakukan komposisi dan waktu pemberiannya selama
periode pengambilan sampel darah:
- Air boleh diminum kapan saja kecuali 1 jam sebelum dan 2 jam sesudah
pemberian produk;
- Makanan standar diberikan tidak kurang dari 4 jam setelah pemberian
produk;
- Subyek tidak boleh makan obat lain apapun (termasuk obat bebas dan
obat tradisional) selama beberapa waktu sebelum penilaian. Dalam
keadaan darurat, penggunaan obat apapun harus dilaporkan (dosis dan
waktu penggunaan);
- Subyek tidak boleh mengkonsumsi makanan dan minuman yang dapat
berinteraksi dengan fungsi sirkulasi, saluran cerna, hati atau ginjal (misal:
merokok. Minum alkohol, kopi, the, kola, coklat atau jus buah) selama 24
jam sebelum penelitian dan selama periode pengambilan sampel darah:
- Posisi tubuh dan aktivitas fisik juga harus distandardisir sepanjang hari
penelitian karena akan mempengaruhi motilitas dan aliran darah saluran
cerna.
4. Produk Obat Uji
Produk uji yang digunakan dalam studi BE untuk tujuan registrasi harus identik
dengan produk obat yang akan dipasarkan. Produk obat Uji yang digunakan yaitu
atorvastatin obat copy dari obat originator lipitor yang sudah beredar di pasaran.
5. Dosis Obat Uji
 Satu unit bentuk sediaan dengan kekuatan yang tertinggi. Jika perlu untuk
alasan analitik, dapat digunakan beberapa unit dengan kekuatan tertinggi,
asalkan total dosis tunggal ini tidak melebihi dosis maksimal dari regimen
dosis. Pada pengujian kali ini digunakan dosis uji 10 mg.

121
6. Uji disolusi in vitro
Dianjurkan bahwa potensi dan karakteristik disolusi in vitro dari produk obat uji
dan pembanding dipastikan dulu sebelum dilakukan studi BE. Hasilnya harus
dilaporkan sebagai profil persen obat yang terlarut terhadap waktu. Nomor batch
kedua produk harus dicantumkan, demikian juga tanggal kadaluarsa produk
pembanding. Kandungan zat aktif antara kedua produk tidak boleh berbeda lebih
dari 5 %, jika potensi produk pembanding menyimpang > 5 % dari kandungan 100
% yang tercantum dalam label, perbedaan ini dapat digunakan kemudian untuk
koreksi dosis pada perhitungan parameter bioavailabilitas pada studi BE.
7. Preparasi sampel dan analisis kuantitatif kadar obat dalam darah
Sampel darah harus diambil pada waktu tertentu sehingga dapat
menggambarkan fase-fase absorpsi, distribusi, dan eliminasi obat. Untuk
kebanyakan obat diperlukan 12-18 sampel darah, yakni :
- 1 sampel sebelum obat: pada waktu nol (to);
- 2-3 sampel sebelum kadar maksimal (C max);
- 4-6 sampel sekitar Cmax;
- 5-8 sampel setelah C max, sampai sedikitnya 3 atau lebih waktu paruh
eliminasi obat dalam plasma, (> 3xt ½).
Pada pengujian, 5 ml sampel darah vena diambil dan sampel diambil pada
dosis awal (0 jam) dan pada 0,15- 0,30-1- 1,5- 2- 2,5- 3- 3,5-4-4,5-8-12-24-36-48
jam setelah dosis awal. Setiap sampel darah dipindahkan ke tabung heparinisasi
dan disentrifugasi pada 4.500 xg selama 5 menit. Plasma dikumpulkan dan
dibekukan pada suhu 80C sampai kemudian dianalisis.
Semua bahan kimia yang digunakan dalam penelitian ini adalah analitik dan
kadar HPLC dan garam kalsium dari atorvastatin untuk kalibrasi, progesteron
sebagai standar internal, kadar air HPLC, metanol, asetonitril, natrium dihidrogen
fosfat, Di-hidrogen hidrogen fosfat, natrium Hidroksida, o -asam fosfat dan
natrium klorida.
Larutan stok atorvastatin dibuat dengan melarutkannya dalam metanol untuk
membuat larutan 1mg/ml. Dari larutan stok ini, stok 10 ug/ml disiapkan yang
diencerkan untuk membuat konsentrasi akhir dari 93-3.000 ug/l. Larutan stok
progesteron disiapkan dalam 50:50 asetonitril: air dengan konsentrasi target 1
mg/ml. Dari larutan stok ini, pengenceran disiapkan untuk membuat 2 dan 4 ug/ml

122
 larutan standar internal. Buffer natrium fosfat 0,5M dibuat dengan pH 5,5. Semua
larutan disimpan pada suhu 4C dan dibiarkan stabil selama setidaknya 4 minggu.
Untuk 500ul plasma, 20ul Progesteron (4ul/ml) sebagai standar internal,
ditambahkan 750 ul larutan asetonitril dan 200 ul larutan jenuh NaCI. Setelah
pencampuran pusaran selama 30 detik, campuran disentrifugasi selama 15 menit
pada 6000 rpm. 20 ul supernatan disuntikkan ke dalam sistem HPLC.
Level atorvastatin plasma diukur dengan metode High Performance Liguid
Chromatography (HPLC). Detektor spektrofotometer UVVis dioperasikan pada
panjang gelombang 247 nm. Pemisahan kromatografi dicapai menggunakan kolom
analitik C18-RT, Merck (150x4.6mm I.D, Sum) dan kolom pelindung (1cm
x4.Omm I.D., jumlah partikel Sum). Temperatur oven kolom diatur pada 62C. Fasa
gerak adalah 60 "0 asetonitril dan 406 0,05 M buffer natrium fosfat disesuaikan
dengan pH 5,5 pada laju aliran 1,5 ml / menit. Fase gerak disiapkan setiap hari dan
diturunkan oleh ultrasonication dan dibangun dalam degasser vakum sebelum
digunakan. Kurva kalibrasi dibuat antara plasma bebas obat dengan solusi standar
atorvastatin dan progesteron.
8. Analisis Hasil
Pada studi bioavailabilitas (BA), bentuk dan luas area di bawah kurva kadar
plasma terhadap waktu, serta profil ekskresi ginjal kumulatif dan kecepatan
ekskresi digunakan untuk menilai jumlah dan kecepatan absorpsi.
Parameter bioavailabilitas dari sampel darah
Parameter Keterangan
Untuk AUC Area di bawah kurva kadar obat (atau
t
studi metabolit) dalam plasma (atau serum
dosis atau darah) terhadap waktu dari waktu
tunggal terakhir kadar obat diukur, dihitung
trapezoidal.

AUC AUC dari waktu 0 sampai waktu tidak terhingga =

oo
AUC + C / k menggambarkan jumlah obat yang
t t e

bioavailabel

123
 C Kadar puncak (maksimal) obat (atau metabolit)
max
dalam plasma (atau serum atau darah) Yang
teramati.

t
max
waktu sejak pemberian obat sampai dicapai C
max

t1/2 waktu paruh obat (atau metabolit) dalam plasma

(serum atau darah )

AUC dan AUC merupakan parameter yang

oo max

paling relevan untuk penilaian BE. AUC paling

dapat di percaya untuk menggambarkan besarnya
absorpsi (jumlah obat yang bioavailabel)

Parameter farmakokinetik yaitu konsentrasi plasma maksimum (Cmax), Titik

waktu konsentrasi plasma maksimum (Tmax), area di bawah kurva waktu
konsentrasi plasma dari 0 jam hingga konsentrasi terakhir AUC, area di bawah
kurva konsentrasi-waktu plasma dari 0 jam hingga tak terhingga AUC, konstanta
laju eliminasi (AZ) dan waktu paruh eliminasi obat selama fase terminal (t)
dihitung untuk atorvastatin dalam uji tablet copy dan referensi/inovator
menggunakan model satu kompartemen. Estimasi AUC diselesaikan dengan
metode trapezoidal linier/log. AUC yang ditransformasi secara alami dan log
»AUC dan C dianalisis dengan analisis varians (ANOVA) menggunakan mixed
effect model dengan urutan, periode, dan pengobatan sebagai efek tetap dan urutan
subjek sebagai random effect.
Analisis farmakokinetik dilakukan oleh program perangkat lunak komputer,
APO, MW PHARM versi 3.60. Untuk perhitungan dan analisis statistik
bioekuivalensi menggunakan perangkat lunak komputer FEguivTest Versi 2.0.
Analisis statistik ANOVA (analisis varian) dilakukan pada semua sub parameter
AUC dan Cmax. Hasil ANOVA dihitung pada tingkat signifikansi 5 persen. Nilai p
kurang dari 0,05 (pX0,05) dianggap signifikan.

124
 Produk uji (test = T) dan produk pembanding (reference = R) dikatakan
bioekivalen jika :
1. Rasio nilai rata-rata geometrik (AUC) /(AUC) *=1.00 dengan 90% CI =
T R

80-125%' Untuk obat- obat dengan indeks terapi yang sempit, interval ini
mungkin perlu dipersempit (90-111%). Interval yang lebih lebar mungkin
dapat diterima jika didasari pertimbangan klinik yang jelas
2. Rasio nilai rata-rata geometrik (C ) (C ) juga = 1.00 dengan 90% CI =
max T max R

80-125%. Oleh karena C , lebih bervariasi dibanding AUC, maka interval

max

yang lebih lebar mungkin cocok. Interval ini harus ditetapkan sebelumnya,
misal 75-133% atau 70- 143%, dan harus diberikan alasan dengan
mempertimbangkan efikasi dan keamanannya/ terutama bagi penderita yang
berganti-ganti produk.
3. Perbandingan t dilakukan hanya jika ada claim yang relevan secara klinik
max

mengenai pelepasan atau kerja yang cepat atau adanya tanda-tanda yang
berhubungan dengan efek samping obat, 90% CI dari perbedaan t harus
max

terletak dalam interval yang relevan secara klinik,

4.2 Uji Stabilitas

Stabilitas obat adalah kemampuan suatu produk untuk mempertahankan sifat dan
karakteristiknya agar sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat (identittas, kekuatan,
kualitas, kemurnian) dalam batasan yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan
penggunaan. Untuk suatu sediaan obat yang dibuat utamanya dalam skala besar, yang
melalui waktu penyimpanan yang panjang, diharapkan suatu ruang waktu daya tahan selama
kurang lebih 5 tahun. Obat yang disimpan dalam jangka waktu yang lama dapat mengalami
penguraian dan mengakibatkan hasil urai dari zat tersebut bersifat toksik sehingga dapat
membahayakan jiwa pasien. Oleh karena itu, perlu diketahui faktor-faktor apa saja yang
mempengaruhi kestabilan suatu zat hingga dapat dipilih suatu kondisi di mana kestabilan obat
tersebut optimum. Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi kestabilan suatu zat antara lain
adalah panas, cahaya, kelembaban, oksigen, pH, mikroorganisme dan lain-lain.

Atorvastatin merupakan salah satu statin sintetik dengan penggunaan paling banyak di
dunia. Paten obat ini habis pada tahun 2011. Obat ini berada pada puncak daftar obat dengan
penjualan terbesar selama bertahun-tahun hingga tahun 2011.

125
 Uji stabilitas ini yang dilakukan dengan membandingkan mutu obat inovator dengan
obat formulasi yang dibuat. Berdasarkan kelarutan dan permeabilitasnya, atorvastatin
termasuk ke dalam senyawa yang tidak mudah larut namun memiliki permeabilitas tinggi
(Biopharmaceutics Classification System case 2, BCS II). Disolusi umumnya menjadi rate
limiting step pada senyawa BCS II. Uji disolusi merupakan salah satu kendali mutu yang
sangat penting untuk sediaan farmasi yang dapat digunakan untuk memprediksi
bioavailabilitas. Sifat disolusi suatu obat berhubungan langsung dengan aktivitas
farmakologinya karena merupakan prasyarat terjadinya absorpsi obat dan respons klinis.
Hubungan kecepatan disolusi in vitro dan bioavailabilitasnya dirumuskan dalam bentuk
IVIVC (invitro invivo correlation).

4.2.1 Uji Stabilitas tablet Atorvastatin

Penelitian yang dilakukan mencakup uji disolusi, penetapan kadar, dan uji kualitas
fisik yang terdiri dari uji keseragaman bobot, uji waktu hancur, uji kekerasan tablet, dan uji
kerapuhan tablet. Sampel yang digunakan adalah tablet atorvastatin inovator (lipitor) dan
tablet produk formulasi atorvastatin. Masing-masing sampel terdiri atas 100 tablet.

Alat yang digunakan adalah:

 alat uji kekerasan tablet (Erweka TBH 28)

 alat uji kerapuhan tablet (Erweka TAR)
 alat uji waktu hancur tablet (Charles Ischi AG DISI 4)
 alat disolusi tipe II (Hanson Research SR8 Plus)
 KCKT analitik (Waters Alliance 2695)
 detektor KCKT photo diode array (Waters 2996)
 komputer yang dilengkapi dengan pengolah data KCKT (Empower),
 neraca analitik (Precisa)
 Autoklaf
 Climatic Chamber
 mikropipet (Socorex, Eppendorf)
 penyaring, dan alat-alat gelas.

Bahan yang digunakan meliputi:

 100 tablet atorvastatin formulasi copy (sampel)

 100 tablet atorvastatin inovator yang dibeli dari apotek (lipitor)

126
  baku pembanding atorvastatin (Sigma Aldrich)
 metanol HPLC-grade (Merck)
 Kalium fosfat monobasa (Merck), NaOH (Merck)
 aquadest
 asetonitril HPLC-grade (Merck)
 metanol p.a (Merck)
 asam asetat glasial p.a (Merck)
 natrium asetat trihidrat (Merck)
 pita pengukur pH universal (Merck).
 Asam asetat 2N, dapar fosfat 0,05M pH 6,8, dan dapar natrium asetat

4.2.2 Uji Kualitas fisik

Uji kualitas fisik yang dilakukan meliputi uji keseragaman bobot, waktu hancur,
kekerasan dan kerapuhan tablet.

 Uji kekerasan tablet merupakan uji noncompendium yang biasanya menggunakan

spesifikasi in-house dari pabriknya masing-masing. Akan tetapi, beberapa literatur
mengajukan batasan kekerasan agar suatu tablet dinyatakan memiliki kualitas fisik
yang baik. 10 tablet menggunakan alat Hardness Tester. Syarat kekerasan tablet
konvensional adalah sebesar 4-8 kg
 Untuk uji kerapuhan, 20 tablet dari masing-masing sampel ditimbang seksama
kemudian dimasukkan ke dalam drum alat uji kerapuhan. Drum diputar seratus kali.
Selanjutnya, tablet dikeluarkan dan ditimbang kembali dengan seksama. Uji ini
dilakukan satu kali. Sampel dinyatakan memenuhi syarat jika bobot yang hilang tidak
lebih dari 1,0% bobot awal dan tidak ada tablet yang hancur.
 Untuk uji keseragaman bobot, 20 tablet dari masing-masing sampel ditimbang dengan
seksama menggunakan neraca analitik, kemudian dihitung bobot rata-rata tiap sampel.
Tidak boleh lebih dari dua tablet yang masing-masing bobotnya menyimpang dari
bobot rata-rata lebih besar dari 7,5% dan tidak satu tablet pun yang bobotnya
menyimpang dari 15% bobot rata-ratanya.
 Uji waktu hancur dilakukan pada 6 tablet, dengan cara satu tablet ditempatkan pada
masing-masing keranjang alat uji waktu hancur dengan medium air yang
dipertahankan suhunya pada 37 ± 2°C. Keranjang ditutup dengan penghancur yang
sekaligus berfungsi sebagai sensor untuk komputer. Mesin dinyalakan selama 15
127
 menit. Jika 1 atau 2 tablet belum hancur sempurna, prosedur diulangi menggunakan
12 tablet. Persyaratan uji waktu hancur terpenuhi jika tidak kurang dari 16 tablet dari
total 18 tablet telah hancur sempurna dalam waktu yang ditentukan.

4.2.3 Uji disolusi (in-vitro)

Disolusi tablet atorvastatin dilakukan menggunakan alat disolusi tipe II dengan

kecepatan 75 rpm, medium dapar fosfat 0,05 M, pH 6,8, volume 900 ml. Pengambilan filtrat
disolusi dilakukan pada menit ke-5, 10, 15, 30, dan 60. Filtrat diambil dari daerah antara
permukaan dan dayung, tidak kurang dari 1 cm dari dinding tabung. Setelah filtrat diambil,
medium disolusi segera ditambahkan sejumlah volume filtrat yang diambil. Filtrat sampel
diujikan menggunakan KCKT. Penilaian profil disolusi sampel formulasi dengan cara
membandingkan dengan profil disolusi sediaan inovatornya.

4.2.4 Uji Penetapan Kadar

Sejumlah 20 tablet dari masing-masing sampel diserbukkan dan ditimbang sejumlah

yang ekivalen dengan 5 mg atorvastatin kemudian dilarutkan dalam 10,0 ml metanol p.a.
Larutan ini kemudian dipipet sebanyak 0,5 ml dan diencerkan menggunakan metanol p.a
hingga 10,0 ml. Larutan hasil pengenceran ini lalu dianalisis menggunakan KCKT.

Pertama, cek kondisi KCKT yang digunakan, kemudian analisis atorvastatin dengan
KCKT dilaksanakan menggunakan kolom C18 dengan fase gerak asetonitril-dapar natrium
asetat (55:45) yang dialirkan dengan kondisi isokratik pada laju alir 1,2 ml/menit.
Kromatogram dideteksi menggunakan detektor PDA pada panjang gelombang 241 nm.
Sampel dinyatakan memenuhi syarat apabila uji keseragaman kandungan kadar tidak kurang
dari 90,0 % dan tidak lebih dari 110,0 %

4.2.5 Uji Stabilitas Tablet

a. Uji paparan dilakukan untuk menemukan degradasi formulasi sampel obat
dengan mengekspos formulasi pada kondisi seperti suhu 80°C selama 2 hari dan
di dalam Autoclave selama 15 menit pada suhu 121°C setelah uji ini sampel
dibandingkan dengan formulasi inovator yang juga disimpan dalam suhu yang
sama dan kondisi yang sama.
b. Uji stabilitas jangka pendek (dipercepat) dilakukan selama 6 bulan dengan kondisi
ekstrim (suhu 40±20C dan Rh 75%). Interval pengujian dilakukan pada bulan ke –

128
 3 dan ke-6. dengan menempatkan formulasi ke kondisi yang berbeda-beda
termasuk kondisi tekanan suhu & tekanan. Studi stabilitas dilakukan pada
40°C/75% RH (untuk 1, 2, 3, 6 bulan). Dalam rentang tersebut juga diperiksa
kondisi fisik tablet, dan kadar tablet yang diformulasikan, dibandingkan dengan
hasil formulasi tablet inovator. Dari uji stabilitas dipercepat ini juga dapat
ditentukan waktu kadaluarsa dari formulasi sampel. Hasil yang diberikan
kestabilan dalam suhu 40ºC/75%RH dalam 6 bulan setara dengan kestabilan tablet
dalam suhu ambient dalam 24 bulan.
c. Uji Stabilitas Jangka Panjang
Berdasarkan hasil perbandingan dengan produk sejenis dipasaran yang dilakukan,
expired date (ED) untuk produk Atrovastin tab adalah 5 tahun. Oleh karena itu
pengujian stabilitas jangka panjang dilakukan pada bulan ke-3, 6, 9, 12, 18, 24,
36, 48, 60, dan 72 bulan dengan suhu 30+-20C dan Rh 75+-5% untuk menyimpan
produk-produk dengan klaim penyimpanan pada suhu kamar.

129
 BAB V
REGISTRASI

5.3 Alur Proses Registrasi Dan Evaluasi Obat

5.4 Dokumen Registrasi Obat Copy

BAGIAN I
Data Administratif dan Infomasi Produk
1. daftar isi keseluruhan
2. dokumen administratif
a. surat pengantar
b. formulir registrasi
c. pernyataan pendaftar
d. sertifikat dan dokumen administratif lain (utk produksi dalam negeri)
 izin industri farmasi
 sertifikat CPOB yang masih berlaku untuk bentuk sediaan yang didaftarkan
 data inspeksi terakhir dan perubahan terkait paling lama dua tahun yang
dikeluarkan oleh BPOM.
e. hasil pra-registrasi
f. kwitansi/bukti pembayaran
g. dokumen lain.
3. informasi produk
a. brosur

130
 b. ringkasan karakteristik produk
c. informasi produk untuk pasien
4. penandaan

BAGIAN II
Dokumen Mutu
1. Ringkasan Dokumen Mutu
Ringkasan Dokumen Mutu (RDM) adalah ringkasan sesuai ruang lingkup dan format pada
dokumen mutu lengkap. Informasi data atau justifikasi yang tercantum dalam RDM harus
konsisten dengan dokumen mutu lengkap yang diserahkan
2. Dokumen Mutu
a. S Zat Aktif
 S1 Informasi Umum
a. S1.1 Tata Nama
b. S1.2 Rumus Kimia
c. S1.3 Sifat-Sifat Umum
 S2 Proses Produksi dan Sumber Zat Aktif
a. S2.1 Produsen
b. S2.2 Uraian dan Kontrol Proses Pembuatan
c. S2.3 Kontrol Terhadap Bahan
d. S2.4 Kontrol Terhadap Tahapan Kritis dan Senyawa Antara
e. S2.5 Validasi Proses dan/atau Evaluasi
f. S2.6 Pengembangan Proses Pembuatan
 S3 Karakterisasi
a. S3.1 Elusidasi dari Struktur dan Karakterisasi
b. S3.2 Bahan Pengotor
 S4 Spesifikasi dan Metode Pengujian Zat Aktif
a. S4.1 Spesifikasi
b. S4.2 Prosedur Analisis
c. S4.3 Validasi Prosedur Analisis
d. S4.4 Analisis Bets
e. S4.5 Justifikasi Spesifikasi
 S5 Baku Pembanding
 S6 Spesifikasi dan Pengujian Kemasan
 S7 Stabilitas
b. P Obat
 P1 Pemerian dan Formula
 P2 Pengembangan Produk
a. P2.1 Informasi Studi Pengembangan
b. P2.2 Komponen Obat
 P2.2.1 Zat Aktif
 P2.2.2 Zat Tambahan
c. P2.3 Obat
 P2.3.1 Pengembangan Formula
 P2.3.2 Overages
 P2.3.3 Sifat Fisikokimia dan Biologi
d. P2.4 Pengembangan Proses Pembuatan

131
 e. P2.5 Sistem Kemasan
f. P2.6 Atribut Mikrobiologi
g. P2.7 Kompatibilitas
 P3 Prosedur Pembuatan
a. P3.1 Formula Bets
b. P3.2 Proses Pembuatan dan Kontrol Proses
c. P3.3 Kontrol terhadap Tahapan Kritis dan Produk Antara
d. P3.4 Validasi Proses dan/atau Laporan
 P4 Spesifikasi dan Metode Pengujian Zat Tambahan
a. P4.1 Spesifikasi
b. P4.2 Prosedur Analisis
c. P4.3 Zat Tambahan Bersumber dari Hewan dan/atau Manusia
d. P4.4 Zat Tambahan Baru
 P5 Spesifikasi dan Metode Pengujian Obat
a. P5.1 Spesifikasi
b. P5.2 Prosedur Analisis
c. P5.3 Laporan Validasi Metode Analisis
d. P5.4 Analisis Bets
e. P5.5 Karakterisasi Zat Pengotor
f. P5.6 Justifikasi Spesifikasi
 P6 Baku Pembanding
 P7 Spesifikasi dan Metode Pengujian Kemasan
 P8 Stabilitas
 P9 Bukti Ekivalensi
3. Daftar Referensi

132
 DOKUMEN REGISTRASI OBAT
(COMMON TECHNICAL DOCUMENT)

Nama Obat Jadi : Stetor®

RAHASIA
: Tablet
Bentuk Sediaan Komposisi
: Atorvastatin Calcium 10 mg per tablet
Jenis dan Besar Kemasan : Dus @ 3 blister @ 10 tablet
Nama Pendaftar : Dus @
: PT. TREASIAPHARM
3 Blister @10 Tablet

Kepada YTH.
Kepala Badan Pengawas Obat
dan Makanan Republik Indonesia
Jl. Percetakan Negara 23
JAKARTA

133
Nama Obat Jadi : Stetor®
Bentuk Sediaan : Tablet
Jenis dan Besar Kemasan : Dus @ 3 blister @ 10 tablet
Nama Industri Farmasi/ : PT. TREASIAPHARM
PBF Terdaftar

134
PT. TRESIAPHARM STETOR®:TABLET RAHASIA

SURAT PENGANTAR

Jakarta, 5 September 2019

No : 25/R/VL/I/19
Lampiran : 1 Berkas Dokumen Registrasi
Obat Hal : Penyerahan berkas registrasi

Kepada
KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN
Jl. Percetakan Negara No. 23
Jakarta Pusat

Dengan hormat,
Bersama surat ini kami bermaksud untuk memberikan berkas registrasi produk kami
(terlampir) sebagai berikut :

Nama Produk : Stetor®

Zat Aktif : Atorvastatin Calcium

Kemasan : Dus @ 3 blister @ 10 tablet

Pendaftar : PT. TRESIAPHARM

Atas perhatian Bapak/Ibu kami ucapkan terima kasih.

Hormat kami,
PT. TRESIAPHARM

Ai Nurhasanah M, S.Farm, Apt.

135
 BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN
REPUBLIK INDONESIA
NATIONAL AGENCY FOR DRUG AND FOOD CONTROL
REPUBLIC OF INDONESIA

DOKUMEN RAHASIA FORMULIR REGISTRASI OBAT DAN

Confidential PRODUK BIOLOGI
No. Pendaftaran
Application Number APPLICATION FORM FOR DRUG AND
BIOLOGICAL PRODUCT

A. KETERANGAN LENGKAP PENDAFTAR DAN PRODUSEN

Details Of Applicant and Manufacturer
Kode/Code **

Nama Pendaftar
Applicant’s Name PT. TRESIAPHARM

Jl. Kertamukti, Ciputat Timur,

Alamat Pendaftar
Applicant’s Address
Tangerang Selatan, Indonesia
Telp.021-4481234

Nama Produsen*
Manufacturer’s Name* PT. TRESIAPHARM

Alamat Produsen Jl. Kertamukti, Ciputat Timur,

Produsen’s Address Tangerang Selatan, Indonesia
Telp.021-4481234

Nama dan Alamat Peruntukan ** Kode ***

Name and Address Role** Code***
Produsen Lain
Other manufacturers

* : Produsen yang bertanggung jawab untuk pelulusan bets

Manufacturer responsible for final batch release
** : misalnya penyiapan obat setengah jadi, kemasan, granulasi, bentuk sediaan setengah jadi, dll.
e.g. “prepares semi-finished product”, “packaging”, “granulation”, “manufactures bulk finished dosage form”, etc
*** : Kode (diisi oleh Badan POM)
Code (office use only)

136
B. URAIAN PRODUK
Details Of Product

Nama Obat
Product Name Stretor®

Bentuk Sediaan dan

Kekuatan Tablet
Dosage Form & Atorvastatin Calcium 10 mg
Strength

Kelas Terapi
Therapeutic Class HMG-CoA reductase inhibitors

Indikasi
Indication Dislipidemia dan Pencegahan Kejadian Kardiovaskular

Jenis Obat Tunggal Kombinasi

Type of Product Single X Combination

Pemerian
Product Description Sediaan tablet berwarna putih

Status Produksi Lokal Impor

Production Status Local X Import

Kontrak
Lisensi
Contract
Underlicense
manufacturi
ng
Kemasan
Packaging Dus @ 3 blister @ 10 tablet

Kemasan Lain yang

Terdaftar
Other Packaging
Registered

137
C. FORMULA
Formulation Details

1. Zat Aktif
Drug Subtances
Catatan : Lampiran halaman tambahan jika ada permintaan. Zat aktif dituliskan sesuai nama generik INN
Note : Attach additional pages as required. Name of Drug substance/s should be written according to
INN names
Satuan Dosis
Unit Dose : Tiap tablet 150 mg
CAS NO. Nama Jumlah Satuan
CAS NO. Name Quantity Unit
30516-87-1 Atorvastatin calcium 10,0 mg

2. Zat Tambahan
Excipients

Catatan : Lampiran halaman tambahan jika ada permintaan. Zat aktif dituliskan sesuai nama generikINN
Note : Attach additional pages as required.
Name of Drug substance/s should be written according to INN names
CAS NO. Nama Jumlah Satuan Fungsi
CAS NO. Name Quantity Unit Type

Avicel PH 102 60,00 mg Binder

Calcium carbonat 33,00 mg Stabilizer
Laktosa monohidrat 32,80 mg Diluent
Sodium Starch glycolate 4,50 mg Disintegrant
HPMC 3,00 mg Binder
Polisorbat 80 0,60 mg Solvent
Magnesiun stearat 0,70 mg Lubricant
Opadry White YS-1-7040 15,00 mg Film coated

D. DOKUMEN TEKNIS
TECHNICAL DOCUMENT

Jml.
Jumlah Volume Hal. Jumlah salinan
Number of Volumes Number Number of copies
of pages
Dokumen Administrasi dan Informasi Produk
Administration Data dan Product Information
BAGIAN I
Part I
1. Ijin Industri I 1 rangkap
2. Sertifikat CPOB
3. Rancangan penandaan

BAGIAN II Dokumen Mutu

Part II Quality Document
I 1 rangkap

Dokumen Non-klinik
BAGIAN III
Part III
Nonclinical Document NA - -
BAGIAN IV Dokumen Klinik
Part IV Clinical Document NA - -

138
E. CARA PEMBUATAN NO BATCH

A bentuk sediaan ( A= sediaan padat)

4 jenis produk (4 = tablet)
09 bulan produksi (September)
19 tahun produksi (2019)
250 jumlah per bets (250 = 250.000)

F. INFORMASI HPR
x
Hasil Pra-registrasi
Ada Tidak
Result of Pre-Registration Obat copy 100
Available Not available

Kategori Registrasi Jalur HK

Biaya Registrasi Ya Tidak Jumlah

X Rp. 7.500.000,00
No
Fee Yes Amoun
t

G. INFORMASI HARGA
HNA = Rp. 400.000,00 Tiap dus

HET = Rp. 150.000,00 Tiap dus

Diisi Oleh Badan POM

Office Use only

ATC

Nomor FERO
Tanggal Penerimaan Kelas

Sub Kelas

139
PT. TRESIAPHARM STETOR®:TABLET RAHASIA

PERNYATAAN PENDAFTAR
APPLICANT DECLARATION

Saya yang bertandatangan di bawah ini menyatakan bahwa semua informasi dalam
dokumen registrasi untuk pemasaran atau perbaikan berkala dari :
I, who undersigned below, certify that all the information in these registration
documents for marketing or periodic review of:

Nama Obat
Product name : Stetor®
Nama Zat Aktif
Generic name (s) : Atorvastatin calcium 10 mg

Kekuatan per unit dosis

Strength(s) per dosage unit : Tiap tablet mengandung :
Atorvastatin calcium 10 mg/tablet 250 mg

Bentuk Sediaan
Dosage form : Tablet 150 mg
Pendaftar
Applicant company : PT. TRESIAPHARM

adalah terkini dan benar. Saya juga menyatakan bahwa saya mempunyai penjelasan dan
saya menjamin kebenarannya.
is correct and true, and reflects the total current information available. I further certify
that I have examined the following statement and I declare their accuracy.

1. Proses pembuatan obat ini dibuat sesuai dengan Pedoman CPOB.

The manufacturing of this product is adjusted to National guideline on Good
Manufacturing Practice (GMP).
1. Formula tiap bentuk sediaan sama dengan formula induk dan catatan bets.
The formulation of each dosage form correlates with the master formula and batch
manufacturing record form.
2. Prosedur pembuatan benar-benar sesuai dengan formula induk dan catatan bets.
The manufacturing procedure is exactly as specified in the master formula and
batch manufacturing record form.
4. Seluruh bets zat aktif dan zat tambahan diperoleh dari sumber yang terdaftar.
All batches of active ingredient(s) and excipient(s) are obtained from the source(s)
specified in the accompanying documentation
5. Tiap bets zat aktif dan zat tambahan diuji sesuai spesifikasi dalam dokumen dan
mengikuti semua spesifikasi sebelum obat disetujui.
 Each batch of active ingredient(s) and excipient(s) are tested or certified againts the
specifications in the accompanying documentation and complies fully with those
specifications before it is released for the manufacturing purposes.
6. Tiap bets kemasan diuji sesuai spesifikasi dalam dokumen dan mengikuti semua
spesifikasi sebelum obat disetujui.
Each batch of the container/closure system is tested or certified against the
specifications in the accompanying documentation and complies fully with those
specifications before it is released for manufacturing purposes.
7. Tiap bets obat juga diuji sesuai spesifikasi dalam dokumen dan mengikuti semua
spesifikasi sebelum obat disetujui dan dipasarkan.
Each batch of the finished product is tested or certified (in an accompanying
certificate of analysis for that batch) against the specifications in the accompanying
documentation and complies fully with those specifications before it is released for
manufacturing purposes.
8. Personal yang menyetujui obat yang akan dipasarkan adalah yang berkompeten
sesuai dengan pedoman CPOB.
The person releasing the product for sale is an authorized person as defined by
national guidelines concerning good manufacturing practice.
9. Prosedur pembuatan formula untuk pengawasan obat harus tervalidasi. Metoda
analisa tervalidasi akurasi, presisi, spesifitas dan linieritas sesuai pedoman CPOB.
The procedures for control of the finished product have been validated for this
formulation. The assay method has been validated for accuracy, precision,
specificity and linearity in compliance with national guidelines.
10. Pemegang ijin edar memiliki prosedur tetap untuk penanganan penarikan kembali
obat.
The market authorization holder has a standard operating procedure for handling
batch recalls of its products.
11. Semua dokumen mengacu pada pedoman CPOB.
All the documentation referred to in this certificate is available for review during a
GMP inspection.
Nama
Name (print or type) : Hanifah A, S. Farm, Apt.
Jabatan
Position in company : QC Manager
Nomor telepon
Telephone number : 0838-984-9999
Nomor fax
Fax number : 021-888-9999
Alamat email
E-mail address : ainurmai28@treasia.com

Tanda Tangan (di atas materai)

Signature :

Tanggal
Date : 5 September 2019
PT. TRESIAPHARM STETOR®:TABLET RAHASIA

NOMOR : 1010/MENKES/PER/XI/2008
TANGGAL : 3 November 2008

MENTERI KESEHATAN REPUBLIK INDONESIA

IZIN USAHA INDUSTRI FARMASI
NOMOR : 10202/Menkes/SK/II/2009

Membaca surat permohonan dari : PT TRESIAPHARM No. PO/DIR/III/11/2014

Tanggal 01 September 2012 untuk mendirikan Usaha Industri Farmasi PT
TREASIAPHARMmaka berdasarkan Peraturan Pemerintah Nomor 13 tahun 1987,
Keputusan Presiden Nomor 16 tahun 1987, dan Surat Keputusan Menteri Kesehatan No.
1010/Menkes/PER/XI/2008 tentang Ketentuan dan Tata Cara Pelaksanaan Pemberian
Izin Usaha Industri Farmasi, memberikan:

IZIN USAHA INDUSTRI FARMASI

Kepada : PT TREASIAPHARM
Nomor Pokok Wajib Pajak (NPWP) : 25.164.892.9-412.000
Nomor Izin Prinsip :

Untuk menjalankan perusahaan industri:

1. Bidang Usaha
2. Jenis Industri
3. Komoditi Industri
4. Lokasi Perusahaan
A. Alamat Kantor
B. Alamat Industri
: Industri Farmasi
: Formula Obat
: Obat
: Jl. Soedirman no. 32 Jakarta, Indonesia
: Jl. Kertamukti, Ciputat Timur, Tangerang Selatan, Indonesia

Dengan ketentuan dan persyaratan sebagaimana terlampir

Izin Usaha Industri ini berlaku untuk seterusnya selama perusahaan ini berproduksi.

Jakarta, 1 Oktober 2012

BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN
KEPALA

Drs. Loecky Oemar Said, M. Sc.

NIP. 194112271980032004
Tembusan:

1. Kepala Kanwil Depkes seluruh Indonesia

2. Kepala Balai Besar/ Balai POM di seluruh Indonesia
3. Ketua GP Farmasi Indonesia di Jakarta

143
 NOMOR: PO. 01.02.3.4567
TENTANG
PEMBERIAN IZIN USAHA INDUSTRI FARMASI

MEMBACA:

Surat permohonan PT TREASIAPHARM No. PO/DIR/II/25/2014 Tanggal 01

Desember 2012 perihal Permohonan Izin Tetap PT TREASIAPHARM.

MENIMBANG:

1. Bahwa penyempurnaan pada pass through dan ruang ganti pakaian yang telah
selesai dilaksanakan.
2. Bahwa Surat Izin Usaha Farmasi PT. TRESIAPHARM PO.01.02.3.4567 tanggal 1
Oktober 2012 adalah izin sementara, oleh karena itu perlu mencabut Surat
Keputusan Kesehatan RI No. 10101MENKES/PER/XI/2008 dan menetapkan
pemberian Izin Usaha Industri Farmasi kepada PT. TRESIAPHARM pada alamat
yang dimohonkan dengan suatu Surat Keputusan.

MENGINGAT:
1. Undang-undang RI No.23 Tahun 1992 Tentang Kesehatan (Lembaran Negara
No.100 tambahan Lembaran Negara No.3495)
2. Undang-undang Obat Keras (Stbl 1937 No.541).
3. Undang-undang No.22 Tahun 1997 tentang Narkotika.
4. Undang-undang No.5 Tahun 1997 tentang Psikotropika.
5. Undang-undang No.5 Tahun 1981 tentang Perindustrian.
6. Peraturan Pemerintah RI No. 17 Tahun 1986 tentang Kewenangan Pengaturan
Pembinaan dan Pengembangan Industri.
7. Peraturan Pemerintah RI No. 13 Tahun 1985 tentang Izin Usaha Industri.
8. Peraturan Pemerintah RI No. 72 Tahun 1998 tentang Pengamanan Sediaan
Farmasi dan Alat Kesehatan.
9. Keputusan Presiden RI No. 15 Tahun 1984 tentang Pokok-pokok Organisasi
Departemen.
10. Keputusan Menteri Kesehatan RI No. 10101MENKES/PER/XI/2008 tentang
Ketentuan dan Tata Cara Pelaksanaan Pemberian Izin Usaha Industri Farmasi.

MEMUTUSKAN
MENETAPKAN:

PERTAMA : Mencabut dan menyatakan tidak berlaku lagi Surat Keputusan Menteri
Kesehatan RI No. 10101MENKES/PER/XI/2008 tanggal 1 Oktober
2009 tentang pemberian izin sementara kepada PT. TRESIAPHARM Jl.
Kertamukti, Ciputat Timur, Tangerang Selatan untuk melakukan
kegiatan Usaha Industri Farmasi.

KEDUA : Memberikan izin kepada PT. TRESIAPHARM untuk melakukan kegiatan

Usaha Industri Farmasi meliputi:
1. Bidang Usaha : Industri Farmasi

144
 2. Jenis Industri : Formula Obat
3. Komoditi Industri : Obat
4. Lokasi Industri : Jl. Kertamukti, Ciputat Timur, Tangerang Selatan
5. Izin Usaha Industri Farmasi ini berlaku pula bagi gudang dan tempat
penyimpanan yang berada dalam kompleks usaha bidang industri
yang terletak di Jl. Kertamukti, Ciputat Timur, Tangerang Selatan
untuk menyimpan peralatan, perlengkapan, bahan baku, dan bahan
penolong untuk keperluan kegiatan usaha industri serta obat.

KETIGA : Mewajibkan kepada perusahaan sebagaimana tersebut pada diklum

Kedua untuk menaati ketentuan-ketentuan sebagai berikut:
1. Perusahaan Industri Farmasi wajib melaksanakan produksi obat jadi
dengan jenis produksi sesuai dengan Sertifikat Cara Pembuatan Obat
yang Baik (CPOB) yang ditetapkan.
2. Bagian produksi wajib dipimpin oleh seorang Apoteker Warga
Negara Indonesia yang bekerja penuh yang diberi wewenang dan
tanggung jawab untuk mengelola produksi obat.
3. Bagian pengawasan mutu wajib dipimpin oleh seorang Apoteker
Warga Negara Indonesia yang bekerja penuh diberi wewenang dan
tanggung jawab penuh dalam seluruh tugas pengawasan mutu
meliputi:
a. Penyusunan, verifikasi dan pelaksanaan seluruh prosedur
pengawasan mutu.
b. Meluluskan atau menolak bahan awal, produk antara, produk
ruahan, serta obat jadi dan bahan baku obat sesuai dengan
ketentuan dan peraturan yang ditetapkan.
Seluruh pengujian bahan awal, produk antara, produk ruahan, serta
obat jadi dan bahan baku obat dilaksanakan pada laboratorium yang
dimiliki oleh Industri Farmasi ini.
4. Perusahaan Industri Farmasi hanya memproduksi obat jadi yang
telah memperoleh persetujuan pendaftaran sesuai ketentuan yang
ditetapkan Menteri Kesehatan.
5. Perusahaan Industri Farmasi wajib menyalurkan dan memasarkan
produknya sesuai ketentuan perundang-undangan yang berlaku.
6. Perusahaan Industri Farmasi wajib menyampaikan laporan industri
secara berkala sesuai ketentuan yang ditetapkan.
7. Perusahaan Industri Farmasi wajib melaksanakan upaya
keseimbangan dan kelestarian sumber daya alam serta pencegahan
timbulnya kerusakan dan pencemaran terhadap lingkungan hidup
akibat kegiatan Industri Farmasi yang dilakukan.
8. Perusahaan Industri Farmasi wajib melaksanakan upaya yang
menyangkut keamanan dan kes alat, bahan baku, bahan penolong,
proses serta hasil produksinya termasuk pengangkutannya dan
keselamatan kerja.
9. Mematuhi peraturan perundang-undangan yang berlaku.

145
KEEMPAT : Izin Usaha Industri Farmasi ini berlaku sejak tanggal ditetapkan dengan
catatan bahwa akan diadakan peninjauan atau perubahan sebagaimana
mestinya apabila terdapat kekurangan atau kekeliruan dalam penetapan
ini.

Jakarta, 01 Februari 2013

BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN

KEPALA

Dr. Roy A. Sparringa, M.App.Sc.

NIP. 196205011987031002

146
 DEPARTEMEN KESEHATAN RI

BADAN PENGAWASAN OBAT DAN MAKANAN

Sesuai dengan Keputusan Menteri Kesehatan Nomor 43/MenKes/SK/II/1988

tanggal 2 Februari 1988 tentang Pedoman CPOB dan Keputusan Direktur Jenderal
Pengawasan Obat dan Makanan No. 05411/A/SK/XII/89 tanggal 16 Desember 1989
tentang Penerapan CPOB pada Industri Farmasi, dengan ini diberikan:

SERTIFIKAT
CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK

Nomor : 5562 / CPOB / A / V /2013

Kepada:
Nama Industri Farmasi : PT TREASIAPHARM
Alamat kantor : Jl. Soedirman No.32 Jakarta
Alamat industri : Jl. Kertamukti, Tangerang Selatan
Nomor Izin Usaha : PO.01.02.3.789
Untuk bentuk sediaan : Tablet

Catatan: Sertifikat ini akan dibatalkan kembali apabila terjadi perubahan yang
mengakibatkan tidak dipenuhinya persyaratan Cara Pembuatan Obat yang
Baik berdasarkan Keputusan Menteri Kesehatan No. 43/MenKes/SK/II/1988
tanggal 2 Februari 1988.

Jakarta, 01 Februari 2013

BADAN PENGAWASAN OBAT DAN MAKANAN

Kepala,

Dr. Roy A. Sparringa, M.App.Sc.

NIP. 196205011987031002

Tembusan Kepada Yth.

1. Kepala Kanwil Depkes seluruh Indonesia
2. Kepala Balai Besar/ Balai POM di seluruh Indonesia
3. Ketua GP Farmasi Indonesia di Jakarta

147
 PT. TRESIAPHARM
Jl. Kertamukti, Ciputat
Timur, Tangerang
Selatan 13910
Telp. 021-4481234
SERTIFIKAT ANALISA
No. 007/IX/QC/15

Nama Bahan Baku : Atorvastatin calcium

Nomor Bets : A40919004
Asal Bahan Baku/Pemasok : India / Matrix Laboratories, Ltd; PT Narda Tita
Tanggal Penerimaan : 27 Agustus 2019
Tanggal Pemeriksaan : 5 September 2019

Hasil Pemeriksaan :
No
Pengujian Persyaratan Hasil
.
1. Pemerian Serbuk putih atau hampir putih
2. Jarak lebur 1220 – 1250C

3. Identifikasi A. Spektrum serapan inframerah sesuai dengan

spektrum yang diperoleh dari Atorvastatin
calciume atau dengan spektrum standar
Atorvastatin calcium
B. Puncak kromatogram yang diperoleh larutan
uji pada penetapan kadar sesuai dengan
puncak kromatogram dari Atorvastatin
calcium yang diperoleh dari larutan standar.
4. Rotasi optic +60,50 hingga +63,00
5. Susut pengeringan Tidak lebih dari 1,0%
6. Kadar Air Tidak lebih dari 1,0%
7. Kadar abu sulfat Tidak lebih dari 0,25%
8 Cemaran logam Tidak lebih dari 20 bpj
berat
9. Penetapan kadar Tidak kurang dari 97,0% dan tidak lebih dari
102,0% Atorvastatin calcium, dihitung
terhadap zat
anhidrat

Kesimpulan : Bahan Baku Atorvastatin calcium, No. bets A40919004, Ex.

India memenuhi persyaratan Indian Pharmacopoeia 2007,
Volume III dan British Pharmacopoeia 2009

148
 Jakarta,15 September 2019
Analis Manager QC,

Rani Fitria, S.Farm., Apt Ai Nurhasanah M, S.Farm., Apt

149
PT. TRESIAPHARM
Jl. Kertamukti,
Ciputat Timur,
Tangerang Selatan
13910
Telp. 021-4481234
SERTIFIKAT ANALISA TABLET STETOR®
No. 10/IX/QC/15
®
Nama Produk : Stetor Komposisi zat berkhasiat per satuan
Bentuk Produk : Tablet dosis :
No. Bets : A40915010 Tiap tablet mengandung :
Tanggal Pembuatan : 1 Oktober 2019 Atorvastatin Calcium 10mg
Tanggal Kadaluarsa : 1 Oktober 2021
Tanggal Pemeriksaan : 18 Oktober 2019

No Pemeriksaan Persyaratan Hasil

1 Penampilan umum
Bentuk Tablet
Rasa Tidak berasa
Warna Putih
Bau Tidak berbau
Warna Putih
Permukaan Rata dan halus
Diameter 15 mm, deviasi = ±5%
Tebal 5 mm, deviasi = ±5%
Bobot 750 mg, deviasi = ±5%
2 Identifikasi
Atorvastatin calcium Harus positif
Lamivudin Harus positif
Nevirapin Harus positif
3 Uji Tablet
Tidak kurang dari 75%
Disolusi
selama 30 menit
Kekerasan 5 - 7 Kp
Waktu Hancur 15 menit
Keregasan Tidak lebih dari 1%
4 Penetapan Kadar
90,0% - 110,0% (270 mg-
Atorvastatin calcium
330 mg)
90,0% - 110,0% (135 mg-
Lamivudin
165 mg)
90,0% - 110,0% (180 mg-
Nevirapin
220 mg)
Kesimpulan : Sediaan tablet Stetor®dengan No. Bets A40915010 memenuhi persyaratan

150
 Jakarta,15 September 2019
Analis Manager QC,

Rani Fitria, S.Farm., Apt Ai Nurhasanah M, S.Farm., Apt

151
 DAFTAR PUSTAKA

Ahmed, Tausif, dkk. 2016. Bioequivalence Study of Atorvastatin by HPLC with UV-
Detection. Pakistan : Rawal Medical Journal. Vol. 41

Aini, Nurul. S, Ratih. O, Intan sari. 2015. Profil Disolusi Terbanding, Penetapan Kadar,
dan Kualitas Fisik Tablet Atorvastatin Inovator, Generik Bernama Dagang, dan Generik. Jakarta:
Jurnal Kefarmasian Indonesia Edisi Agustus.

Anindita, Dipta, 2012, Packaging Development at Pharmaceutical Industries-Strip and

Blister, http://www.centro.web.id/2012/01/packaging-development-at-pharmaceutical.html

Anonim. (2009). United States Pharmacopoeia National Formulary, USP 32/NF27.

Twinbrook Parkway: United States Pharmacopeial Convention.

Anonim. 2005. PERKBPOM NOMOR : HK .00.05.3.1818 Tentang Pedoman Uji

Bioekivalensi.

Anwar, Effionora. (2012). Eksipien dalam Sediaan Farmasi. Jakarta: Dian Rakyat
Departemen Kesehatan Republik Indonesia. (1979). Farmakope Indonesia Edisi

BPOM, 2017, Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia
Nomor 24 Tahun 2017 Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat, Kepala Badan Pengawas Obat
dan Makanan Republik Indonesia

BPOM. 2013. Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik
2012 Jilid I. Jakarta : Badan Pengawas Obat dan Makanan.

Djajadisastra, J. 2008. Kestabilan Obat. Jakarta: MIPA UI

Holm, et al. 2007. Pharmaceutical Compositions Comprising Fenofibrate and

Atorvastatin.United State : Patent Application Publication.

Jakarta: Badan Pengawas Obat dan Makanan.

III. Jakarta: Departemen Kesehatan RI. Departemen Kesehatan Republik Indonesia.

(1995). Farmakope Indonesia Edisi
IV. Jakarta: Departemen Kesehatan RI. Departemen Kesehatan Republik Indonesia.
(2015). Farmakope Indonesia Edisi
V. Jakarta: Departemen Kesehatan RI. Rowe, R.C., Sheskey, P.J., dan Owen, S.C.
(2006). Handbook of Pharmaceutical Excipients (Fifth Edition). USA: Pharmaceutical Press and
American Pharmacists Association.

152
 Reynolds. (1982). MARTINDALE: The Extra Pharmacopoeia Twenty Eight Edition.
London: The Pharmaceutical Press.

Rowe RC, Sheskey PJ and Quinn ME. 2003. Handbook of pharmaceutical excipients, 6th
Edition, American pharmaceutical association, Washington.

Sachin V et al. 2010. Formulation and stabilization of Atorvastatin tablets. Mumbai:

Journal of Chemical and Pharmaceutical Research

The Department of Health. (2013). British Pharmacopoeia. London: Stationery Office.

United States Pharmacopeia edisi 34

Wankhede, Sachin V et al. 2010. Formulation and Stabilization of Atorvastatin Tablets.

India : Journal of Chemical and Pharmaceutical Research.

153
LAMPIRAN