TUGAS MAKALAH II

KIMIA MEDISINAL

”HUBUNGAN STRUKTUR DAN METABOLISME OBAT”

DISUSUN OLEH :

NAMA : Andi Muh. AGung Pratama. F

NIM : G70118040

KELAS :B

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS TADULAKO

PALU

2021
Metabolisme adalah proses kecepatan tubuh dalam mencerna, menyerap, dan mengasimilasi.
Oleh karena itu proses metabolisme dapat mempengaruhi aktivitas biologis, masa kerja dan
toksisitas obat sehingga pengetahuan tentang metabolisme obat dan senyawa organik sangat
penting dalam ilmu pengetahuan kimia medisinal. Karena pada studi metabolisme obat dapat
digunakan untuk merancang pengaturan dosis, menilai atau menaksir efikasi dan keamanan obat,
mengevaluasi toksisitas bahan kimia, menaksir kemungkinan terjadinya resiko atau bahaya dari
zat pengotor.

Suatu obat dapat menimbulkan respon biologis melalui dua jalur yaitu :

a. Obat aktif setelah masuk ke peredaran darah, langsung berinteraksi dengan reseptor dan
menimbulkan respon biologis.
b. Obat setelah masuk ke peredaran darah mengalami proses metabolisme menjadi obat
aktif, berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis atau bioaktivasi.

Secara umum tujuan metabolisme obat ini ialah mengubah obat menjadi metabolit tidak aktif dan
tidak toksik mudah larut dalam air dan kemudian diekskresikan dari tubuh.

Contoh :

1. Bioaktivasi dan bioinaktivasi

Bioaktivasi ialah obat yang mula-mula tidak aktif, setelah mengalami metabolisme akan
menghasilkan senyawa aktif, kemudian berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan
respon biologis. Sedangkan untuk bioinaktivasi adalah obat aktif akan dimetabolisme
menjadi metabolit yang lebih polar dan tidak aktif kemudian akan diekskresikan.
Contohnya ialah suatu antibakteri turunan sulfonamida atau prontosil rubrum di dalam
tubuh akan mengalami reduksi menjadi sulfanilamid yang aktif sebagai antibakteri terjadi
proses bioaktivasi dan kemudian terasetilasi membentuk asetilsulfanilamid yang tidak
aktif bioinaktivasi
2. Bioaktivasi dan biotoksivikasi
Biotoksifikasi adalah obat aktif akan dimetabolisme menghasilkan metabolit yang
bersifat toksik. Contohnya seperti obat analgetik turunan p-aminofenol, seperti asetanilid
dan fenasetin, di tubuh akan mengalami metabolisme membentuk paracetamol atau biasa
disebut dengan asetaminofen, yang aktif sebagai analgesik yaitu terjadi proses
 bioaktivasi. Senyawa senyawa tersebut kemudian di metabolisis lebih lanjut menjadi p-
aminofenol, turunan-turunan anilin, N-oksida dan hidroksilamin yang diduga sebagai
penyebab terjadinya methemoglobin yang terjadi proses biotoksifikasi.

Beberapa senyawa tidak dimetabolisme dan diekspresikan dari tubuh dalam bentuk tidak
berubah contohnya :

1. Senyawa yang tidak larut dalam cairan tubuh, tidak diserap oleh saluran cerna dan tahan
terhadap pengaruh kimiawi dan tematik saluran cerna. Senyawa ini langsung dikeluarkan
di dalam tinja contohnya barium sulfat dan oleum ricini.
2. Senyawa yang mudah larut dalam cairan tubuh dan tahan terhadap pengaruh kimia dan
enzimatik. Senyawa ini relatif tidak toksik dan cepat dikeluarkan di dalam urine.
Contohnya seperti asam mandelat, asam sulfonat alifatik dan aromatik.

Pada proses metabolisme obat terjadi perubahan struktur kimia obat di dalam tubuh dan proses
ini dikatalisis enzim. Metabolisme obat bertujuan mengubah obat menjadi metabolit yang tidak
aktif, tidak beracun, mudah larut dalam air atau hidrofil, dan mudah diekskresikan dari tubuh.
Kecepatan biotransformasi obat dipengaruhi oleh konsentrasi obat, fungsi hati, usia, genetik, dan
pemakaian obat lain. Metabolisme obat ini sendiri terdiri dari dua fase yaitu fase perombakan
dan fase konjugasi.

1. Fase perombakan adalah fase untuk membuat senyawa obat menjadi lebih polar dan
mudah diekskresikan dengan cara memasukkan gugus baru ke dalam molekul obat atau
gugus fungsional yang ada. Fase perombakan dapat berupa proses oksidasi reduksi atau
hidrolisis. Contoh reaksi oksidasi ialah reaksi oksidasi asetanilid menjadi asetaminofen.
2. Fase konjugasi adalah fase untuk melindungi gugus fungsi suatu obat atau metabolit obat
dengan gugus baru seperti glukoronat sulfat dan asam amino yang diperoleh dari fase
perombakan.

Banyak molekul senyawa organik mudah larut dalam lemak diserap oleh saluran cerna dan
masuk ke peredaran darah, molekul tersebut kemudian menembus membran biologis secara
difusi pasif mencapai organ sasaran dan menimbulkan efek farmakologis. Karena ada reabsorpsi
di tubulus ginjal sangat sedikit molekul lipofil diekspresikan di urin. Obat yang bersifat lipofil
tersebut tidak mengalami metabolisme obat tetap dalam peredaran darah atau pada jaringan yang
akan menunjukkan efek biologis yang tidak terbatas. Karena ada usaha tubuh untuk
mengeliminasi senyawa asing maka sebagian besar obat mengalami metabolisme. Yang akan
diubah menjadi senyawa bersifat lebih polar, secara farmakologis tidak aktif dan relatif tidak
toksik kemudian akan diekskresikan melalui tinja atau urin. Secara keseluruhan proses
metabolisme molekul obat dan senyawa endogen, seperti protein, lemak dan streoid hanya
melibatkan sejumlah besar sistem enzim baik khas maupun tidak khas.

Metabolisme obat secara normal melibatkan lebih dari satu proses kimiawi dan enzimatik
sehingga menghasilkan lebih dari 1 metabolit. Jumlah metabolit ditentukan oleh kadar dan
aktivitas enzim yang berperan dalam proses metabolisme. Kecepatan metabolisme dapat
menentukan intensitas dan masa kerja. Kecepatan metabolisme kemungkinan berbeda pada
masing-masing individu. Menurunnya kecepatan metabolisme akan meningkatkan intensitas dan
memperpanjang masa kerja obat dan kemungkinan akan meningkatkan toksisitas obat. Dan
dengan meningkatnya kecepatan metabolisme akan menurunkan intensitas dan memperpendek
masa kerja obat sehingga obat menjadi tidak efektif pada dosis normal.

Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi metabolisme obat diantaranya ialah :

1. Faktor genetik atau keturunan

Ada orang yang tidak memiliki faktor genetik tertentu misalnya enzim untuk asetilasi
sulfadiazin akibatnya perombakan obat ini menjadi lambat. Tetapi ada juga pada
perbedaan individu pada proses metabolisme sejumlah obat kadang-kadang terjadi dalam
sistem kehidupan hal ini menunjukkan bahwa faktor genetik berperan terhadap adanya
perbedaan metabolisme obat. Contohnya pada metode metabolisme isoniazid suatu obat
anti tuberkulosis terutama melalui proses asetilasi. Studi terhadap kecepatan asetilasi
isoniazid menunjukkan bahwa ada perbedaan kemampuan asetilasi dari individu-
individu. Seperti orang Jepang dan Eskimo merupakan asetilator cepat, sedangkan orang
Eropa Timur dan Mesir adalah asetilator lambat. Seperti waktu paruh isotop niazid pada
asetilator cepat adalah 45-80 sedangkan pada asetilator lambat 140-200. Jadi akan
melibatkan reaksi asetilasi melibatkan perpindahan gugus asetil dan dikatalisis enzim n
asetil transferase. Asetilator cepat mempunyai enzim n asetil transferase yang jauh lebih
besar dibandingkan dengan asetilator lambat sehingga aktivitas anti tuberkulosis
isoniazid sangat tergantung pada kecepatan asetilasinya. Pada asetilator cepat isoniazid
 cepat diekskresikan dalam bentuk asetilisoniazid yang tidak aktif, sehingga obat
mempunyai masa kerja pendek dan mempunyai dosis terapi yang lebih besar. Pada
asetilator lambat kemungkinan terjadi efek yang tidak dapat dihindari dan lebih besar
misalnya neuritis perifer. Contoh yang lain ialah hidralazin, prokainamid, dan dapsone
juga menunjukkan kecepatan asetilasi yang berbeda secara genetik. Faktor genetik juga
berpengaruh terhadap kecepatan oksidasi dari fenitoin, fenilbutazon.
2. Perbedaan spesies dan galur
Pada proses metabolisme obat perubahan kimia yang terjadi pada spesies dan galur
kemungkinan sama atau sedikit berbeda, Perbedaannya terletak pada tipe reaksi
metabolik atau perbedaan kualitatifnya serta pada kecepatan metabolisme atau perbedaan
kuantitatifnya. Contohnya yaitu fenilasetat pada manusia terkonjugasi dengan glisin dan
glutamin sedangkan pada kelinci dan tikus terkonjugasi dengan glisin saja.
3. Perbedaan jenis kelamin
Pada beberapa spesies binatang menunjukkan ada pengaruh jenis kelamin terhadap
kecepatan metabolisme banyak obat di metabolisme dengan kecepatan sama baik pada
tikus betina maupun jantan. Tikus betina dewasa ternyata memetabolisme beberapa obat
dengan kecepatan lebih rendah dibandingkan dengan tikus jantan. Contohnya N-
demetilasi aminopirin, oksidasi heksobarbital dan glukoronidasi o-aminofenol. Studi
efek hormon androgen seperti testosteron pada sistem mikrosom hati menunjukkan
bahwa rangsangan enzim oksidasi pada tikus jantan ternyata berhubungan dengan
aktivitas anabolik dan tidak berhubungan dengan efek androgenik. Pada manusia baru
sedikit yang diketahui tentang adanya pengaruh perbedaan jenis kelamin terhadap proses
metabolisme.
4. Perbedaan umur
Bayi dalam kandungan dan bayi baru lahir jumlah enzim-enzim mikrosom hati yang
diperlukan untuk memetabolisis obat relatif masih sedikit sehingga sangat peka terhadap
obat. Contoh pengaruh umur terhadap metabolisme obat ialah tolbutamid, pada bayi baru
lahir memperpanjang waktu paru kurang lebih 40 jam. Sedangkan pada orang dewasa
kurang lebih 8 jam. Hal ini disebabkan kemampuan bayi untuk memetabolisme oksidatif
masih rendah.
5. Penghambatan enzim metabolisme
 Meningkatnya intensitas efek obat akan memperpanjang masa kerja obat dan
kemungkinan juga meningkatkan efek samping serta meningkatkan efek toksisitas.
Contohnya ialah kloramfenikol, sulfonamida dan fenilbutazon dapat menghambat enzim
yang memetabolisme tolbutamid dan klorpropamid sehingga meningkatkan respon
glikemik.
6. Induksi enzim metabolisme. Fenobarbital dapat menginduksi enzim mikrosom sehingga
meningkatkan metabolisme warfarin dan menurunkan efek antikoagulannya. Penderita
yang diobati dengan warfarin dan akan diberi fenobarbital dengan dosis warfarin harus
harus disesuaikan atau diperbesar. Fenobarbital dapat meningkatkan kecepatan
metabolisme griseofulvin fenitoin, testosteron bilirubin dan obat kontrasepsi oral. Serta
fenitoin juga dapat meningkatkan kecepatan metabolisme kortisol nortriptyline. induksi
enzim juga mempengaruhi toksisitas beberapa obat karena dapat meningkatkan
metabolisme.

Faktor-faktor lain yang dapat mempengaruhi metabolisme diantaranya ialah kehamilan,

distribusi obat dalam jaringan, diet makanan, keadaan kekurangan gizi, gangguan keseimbangan
hormon distribusi obat dalam jaringan serta keadaan patologis hati misalnya kanker hati.

Tempat metabolisme obat

Menurut (siswandono, 2016) perubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada jaringan
dan organ-organ seperti hati, ginjal, paru dan saluran cerna. Hati adalah organ tubuh yang
merupakan tempat utama metabolism obat karena mengandung lebih banyak enzim-enzim
metabolism daripada organ yang lain.

Enzim yang berperan dalam biotransformasi obat dapat dibedakan berdasarkan letaknya dalam
sel yakni enzim mikrosom yang terdapat dalam retikulum endoplasma halus dan enzim non
mikrosom. Kedua macam enzim metabolisme ini terutama terdapat dalam sel hati, tetapi juga
terdapat di sel jaringan lainnya misalnya ginjal, paruh, epitel saluran cerna dan plasma. Obat
dapat dimetabolisme melalui beberapa cara yaitu menjadi metabolit aktif kemudian
diekskresikan dan menjadi metabolit aktif memiliki kerja farmakologi tersendiri dan bisa
dimetabolisme lanjutan. Metabolisme obat terutama terjadi di hati yakni di membran
endoplasmic reticulum atau mikrosom dan di sitosol. Hati adalah organ tempat yang merupakan
tempat utama untuk metabolisme obat karena lebih banyak enzim-enzim metabolisme dengan
dibandingkan organ lain. Setelah pemberian oral, obat diserap saluran cerna masuk ke dalam
peredaran darah kemudian ke hati melalui efek lintas 1. Aliran darah yang membawa obat atau
senyawa organik asing melewati sel-sel hati secara perlahan dan menjadi senyawa yang mudah
larut dalam air kemudian diekskresikan melalui urin. Contoh obat di metabolisme melalui efek
lintas 1 ialah isoproterenol, meperidin propoksife, salisilamid dan morfin. Metabolisme obat di
hati terjadi didalam retikulum endoplasma sel. Retikulum endoplasma terbagi dua tipe yang
berbeda baik bentuk maupun fungsinya yaitu :

a. Tipe 1 merupakan permukaannya yang kasar, ribosom tersusun secara khas dan berfungsi
mengatur susunan genetik asam amino yang diperlukan untuk sintesis protein
b. Tipe 2 permukaan yang halus dan tidak menghasilkan ribosom.

Kedua tipe ini merupakan tempat enzim yang diperlukan untuk metabolisme obat sebagian besar
obat diberikan secara oral.

Tempat metabolisme yang lain adalah dinding usus, ginjal, darah, otak dan kulit juga di lumen
kolon. Usus juga berperan penting dalam proses metabolisme obat adanya flora bakteri normal di
usus halus dan usus besar dapat memetabolisme obat dengan cara kerja yang sama dengan enzim
enzim mikrosom hati titik sejumlah konjugat glukoronida dikeluarkan oleh empedu ke usus. Di
usus konjugat tersebut terhidrolisis oleh enzim beta glukoronidase menghasilkan obat bebas
bersifat lipofil. Obat bebas diserap secara difusi pasif melalui dinding usus masuk ke peredaran
darah dan kembali ke hati. Di hati terjadi konjugasi kembali menghasilkan konjugat yang
hidrofil, kemudian dikeluarkan lagi melalui empedu di usus kan juga terhidrolisis lagi demikian
seterusnya sehingga merupakan suatu siklus. Proses siklus ini disebut dengan siklus
etherohepatik. Sedangkan konjugat obat yang tidak mengalami hidrolisis langsung
diekskresikan melalui tinja. Tujuan metabolisme obat ini ialah mengubah obat yang non polar
atau larut lemak menjadi polar atau larut air agar dapat diekskresikan melalui ginjal atau
empedu. Dengan perubahan ini obat aktif umumnya diubah menjadi inaktif tapi sebagian
berubah menjadi lebih aktif, kurang aktif, atau menjadi toksik.

Jalur umum di metabolisme obat dan senyawa organik asing

Reaksi metabolisme obat dan senyawa organik asing ada dua tahap reaksi fase 1 atau reaksi
fungsional dan reaksi fase 2 atau reaksi konjugasi
 1. Reaksi fungsionalisasi termasuk yaitu oksidasi reduksi, dan hidrolisis. Tujuan dari reaksi
fungsionalisasi ini adalah untuk memasukkan gugus fungsional yang bersifat polar, NH2,
OH, COOH. Reaksi oksidasi seperti hidroksiolasi aromatik yaitu rekasi umum obat
xenobiotik yang menghasilkan cincin benzen. Misalnya lignokain. Sedangkan reaksi
reduksi contohnya senyawa-senyawa yang mengalamu reduksi oleh mikrosoma hati yaitu
senyawa-senyawa azo, nitro, senyawa rantai heterosiklik, hidrokarbon yang dihalogenasi.
Meskipun reaksi fungsionalisasi satu Kemungkinan tidak menghasilkan senyawa yang
cukup hidrofil tetapi secara umum dapat menghasilkan suatu gugus fungsional yang
mudah terkonjugasi atau mengalami reaksi fungsionalisasi dua.
2. Reaksi fase 2 atau reaksi konjugasi, termasuk reaksi fase 2 ialah konjugasi, metilasi dan
asetilasi titik tujuan Fase ini ialah mengikat gugus fungsional hasil metabolit reaksi
fungsionalisasi satu dengan senyawa endogen yang mudah terionisasi dan bersifat polar
seperti asam glukoronat sulfat, glisin dan glutamin, dan menghasilkan konjugar yang
mudah larut air. Senyawa induk yang sudah dalam gugus fungsional seperti OH, COOH,
NH2 secara langsung terkonjugasi oleh enzim-enzim pada fase 2.

Reaksi fase 1

Reaksi oksidasi seperti oksidasi gugus aromatik, ikatan rangkap, atom C benzilik dan Angelik,
atom C dari gugus karbonil dan imin, oksidasi atom C alifatik dan alisiklik, oksidasi alkohol dan
aldehid serta reaksi oksidasi lain-lain. Reaksi reduksi seperti reduksi aldehid dan keton, senyawa
azo dan nitro, dan rekasi hidrolisis seperti hidrolisis ester dan amida dan hidrolisis epoksida dan
arena oksida.

Reaksi fase 2

Seperti rekasi konjugasi yaitu konjugasi asam glukoronat, sulfat, glisin dan glutamin dan
glutation atau asam merkapturat, dan reaksi asetilasi serta metilasi.

Peranan sitokrom P-450 dalam metabolisme obat.

Pada metabolisme obat gambaran secara tepat sistem enzim yang bertanggung jawab terhadap
proses oksidasi dan reduksi masih belum diketahui secara jelas. Secara umum diketahui bahwa
sebagian besar reaksi metabolik akan melibatkan proses oksidasi proses Ini Membutuhkan enzim
sebagai kofaktor yaitu bentuk tereduksi dari nikotinamid-adenin-dinukleotida fosfat (NADPH)
dan nikotnamid adenin-dinukleitida (NADH). Sistem oksidasi ini sangatlah Kompleks tidak
hanya metabolik NADPH saja tetapi juga flavoprotein NADPH-sitokrom C reduktase sitokrom
B5 dan fert heme-proteib (feri sitokrom P-450). Substrat RH berkombinasi dengan oksigen
membentuk metabolit teroksidasi ROH dan air. Dinamakan sitokrom P-450 karena bentuk
tereduksi enzim yaitu (Fe++)RH dapat membentuk kompleks dengan karbon monoksida (CO)
yang diukur dengan spektrofotometer yang memberikan panjang maksimal 450 nm.