J Infect Chemother 27 (2021) 262 e 270

Daftar isi tersedia di ScienceDirect

Jurnal Infeksi dan Kemoterapi

beranda jurnal: ht tp: / /www.elsevier .com / cari / j ic

Artikel asli

Keamanan dan ef fi khasiat relebactam / imipenem / cilastatin pada pasien Jepang dengan
komplikasi infeksi intra-abdominal atau infeksi saluran kemih yang rumit:

Studi fase 3 multisenter, berlabel terbuka, dan tidak komparatif *

Shigeru Kohno Sebuah , Hiroyuki Bando b , Fumihiko Yoneyama c , Hiroaki Kikukawa d ,

Kazuya Kawahara e , Masayoshi Shirakawa f , Norihiro Aoyama f , Michelle Brown g ,
Amanda Paschke g , Akiko Takase f , *
Sebuah Universitas Nagasaki, 1-14 Bunkyou-machi, Nagasaki, Nagasaki, 852-8521 , Jepang
b Rumah Sakit Pusat Prefektur Ishikawa, 2-1 Kuratsukihigashi, Kanazawa, Ishikawa, 920-8530 , Jepang
c Rumah Sakit Nagoya Ekisaikai, 4-66 Shonen-cho, Nakagawa-ku, Nagoya, Aichi, 454-8502 , Jepang
d Pusat Medis Kumamoto Organisasi Rumah Sakit Nasional, 1-5 Ninomaru, Chuo-ku, Kumamoto, Kumamoto, 860-0008 , Jepang
e Klinik Kawahara, 73-3 Nishimochida, Aira, Kagoshima, 899-5431 , Jepang
f Japan Development, MSD KK, 1-13-12 Kudan-kita, Chiyoda-ku, Tokyo, 102-8667 , Jepang
g Pengembangan Klinis Global, Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA

articleinfo abstrak

Sejarah artikel: Pengantar: Relebactam, kelas A / C baru b- Penghambat laktamase yang dikembangkan sebagai a fi kombinasi dosis tetap dengan imipenem / silastatin,
Diterima 3 Agustus 2020 Diterima mengembalikan aktivitas imipenem terhadap patogen gram negatif imipenem-tidak rentan.
dalam bentuk revisi 25 September
Metode: Fase 3, studi multisenter, label terbuka, nonkomparatif (NCT03293485) ini mengevaluasi relebactam / imipenem / cilastatin (250 mg /
2020
500 mg / 500 mg) dengan dosis setiap 6 jam selama 5 jam. e 14 hari pada pasien Jepang dengan komplikasi infeksi intra-abdominal (cIAIs) atau
Diterima 28 September 2020 Tersedia online 13
komplikasi infeksi saluran kemih (cUTI), termasuk pasien dengan sepsis sekunder. Sepsis was de fi ned sebagai sistemik yang diinduksi infeksi fl sindrom
November 2020
respon inflamasi, dengan kultur darah positif yang didokumentasikan; pasien yang bertemu dengan protocolde ini fi kriteria yang diperlukan
dievaluasi untuk ef fi cacy melawan sepsis.
Kata kunci:
Infeksi intraabdomen yang rumit
Pasien Jepang komplikasi infeksi saluran kemih Hasil: Dari 83 pasien yang terdaftar, 81 pasien (cIAI, n ¼ 37; menyela ¼ 44) menerima 1 dosis pengobatan studi. Escherichia coli adalah
patogen dasar yang paling umum diisolasi pada kedua pasien dengan cIAI dan cUTI. Efek samping (AE) dilaporkan di 74,1% (n ¼ 60/81)
Relebactam / imipenem / cilastatin pasien, dan AE terkait obat terjadi pada 18,5% (n ¼ 15/81). AE yang paling umum adalah diare dan mual (8,6%). AE serius terjadi pada
sembilan pasien, termasuk satu kematian, tetapi tidak ada yang dianggap terkait pengobatan. Efek utama fi Titik akhir cacy untuk pasien dengan
cIAI adalah respons klinis pada akhir pengobatan (EOT) pada populasi yang dapat dievaluasi secara mikrobiologis (ME), dan untuk pasien
dengan cUTI adalah respons mikrobiologis pada EOT pada populasi ME. Proporsi pasien cIAI dan cUTI yang mencapai tanggapan yang baik
adalah 85,7% (n ¼ 24/28) dan 100.0% (n ¼ 39/39), masing-masing. Semua pasien dengan sepsis (cIAI, n ¼ 1; menyela ¼ 5) mencapai respon
klinis dan mikrobiologi komposit yang menguntungkan di EOT.

Kesimpulan: Keamanan yang menguntungkan dan ef fi cacy pro fi le untuk relebactam / imipenem / cilastatin diamati pada pasien Jepang dengan
cIAI dan cUTI.
© Perkumpulan Kemoterapi Jepang 2020 dan Asosiasi Jepang untuk Penyakit Menular.
Diterbitkan oleh Elsevier Ltd. Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND
( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).

Singkatan: AE, efek samping; APACHE II, Fisiologi Akut dan Evaluasi Kesehatan Kronis; APaT, semua pasien yang dirawat; CI, con fi interval dence; cIAI, infeksi intra-abdominal dengan komplikasi; CLSI, Institut Standar Klinis dan
Laboratorium; CrCl, klirens kreatinin; CS, cilastatin; cUTI, infeksi saluran kemih dengan komplikasi; EOT, pengobatan berakhir; ESBL, spektrum luas b- laktamase; IPM, imipenem; IV, intravena; KPC, Klebsiella pneumoniae karbapenemase; ME,
dapat dievaluasi secara mikrobiologis; MIC, konsentrasi hambat minimum; MITT, modi fi ed niat-untuk-mengobati; PDC, Pseudomonas- turunan sefalosporinase; REL, relebactam; TAZ / CTLZ, tazobactam / ceftolozane; TOC, tes penyembuhan.

*
Semua penulis memenuhi kriteria kepenulisan ICMJE.
* Penulis yang sesuai. 1-13-12 Kudan-kita, Chiyoda-ku, Tokyo, 102-8667 , Jepang.
Alamat email: akiko.takase@merck.com (A. Takase).

https://doi.org/10.1016/j.jiac.2020.09.032
1341-321X / © Perhimpunan Kemoterapi Jepang 2020 dan Asosiasi Jepang untuk Penyakit Menular. Diterbitkan oleh Elsevier Ltd. Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).
S. Kohno, H. Bando, F. Yoneyama dkk. J Infect Chemother 27 (2021) 262 e 270

1. Perkenalan (500 mg IPM / CS dengan 250 mg REL setiap 6 jam) didukung oleh keseluruhan studi farmakokinetik
/ farmakodinamik praklinis, analisis farmakokinetik / farmakodinamik translasi, dan pemodelan dan
Resistensi antimikroba adalah masalah global. Diperkirakan bahwa infeksi resistensi antimikroba simulasi farmakokinetik populasi [ 28 e 30 ].
global dapat menyebabkan 10 juta kematian setiap tahun pada tahun 2050, melebihi kematian akibat
kanker [ 1 ]. Organisasi Kesehatan Dunia telah mengidentifikasi fi bakteri yang resistan terhadap obat
yang sangat membutuhkan antibakteri baru; bakteri yang menjadi ancaman terbesar (Prioritas 1: 2. Pasien dan metode
kritis) termasuk Enterobacteriaceae (tahan karbapenem, tahan sefalosporin generasi ketiga),

Studi ini dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip Praktik Klinik yang Baik dan telah disetujui oleh
badan peninjau kelembagaan dan badan pengatur yang sesuai. Semua pasien atau perwakilan
Pseudomonas aeruginosa ( tahan karbapenem), dan Acinetobacter baumannii ( tahan karbapenem) [ 2 ]. hukum mereka memberikan persetujuan tertulis sebelum pendaftaran.
Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit AS juga telah mengidentifikasi fi dan
Enterobacteriaceae yang tahan karbapen Acinetobacter Diantara “ Ancaman Mendesak ”[ 3 ]. Demikian
pula, Jepang sedang berfokus pada tindakan melawan resistensi obat. Pemerintah Jepang
merumuskan a “ Rencana Aksi Nasional Resistensi Antimikroba ” dengan salah satu dari enam
2.1. Desain studi
tujuannya untuk mempromosikan penelitian tentang resistensi antimikroba dan penelitian dan
pengembangan untuk mencegah, mendiagnosis dan mengobati infeksi yang resisten antimikroba [ 4 , 5 ].
Studi multisenter, label terbuka, nonkomparatif, fase 3 ini (MK-7655A 017; ClinicalTrials.gov identi
fi er: NCT03293485) dilakukan mulai Oktober 2017 hingga September 2018 di 29 lokasi di Jepang.
Studi ini dirancang untuk mengevaluasi keamanan dan ef fi Kadar REL / IPM / CS setiap 6 jam selama
5 jam e 14 hari untuk pengobatan pasien Jepang dengan cIAI atau cUTI sebagai tempat infeksi primer
Mekanisme resistensi yang tersebar luas pada bakteri gram negatif adalah produksi b- laktamase,
setelah periode skrining maksimal 24 jam. Pasien yang memenuhi protokol-de fi kriteria yang
yang merupakan ancaman berkelanjutan terhadap kegunaan klinis b- agen antibakteri laktam [ 3 , 6 e 8 ].
dibutuhkan untuk sepsis, de fi ned sebagai sistemik dalam fl sindrom respon inflamasi yang diinduksi
Tiga baru b- laktam / b- Kombinasi inhibitor laktamase baru-baru ini disetujui: tazobactam / ceftolozane
oleh infeksi, dengan kultur darah positif yang didokumentasikan, dievaluasi efektivitasnya fi khasiat
(TAZ / CTLZ), avibactam / ceftazidime, dan vaborbactam / meropenem [ 9 e 11 ]. Ini mewakili
REL / IPM / CS untuk mengobati sepsis selain tempat infeksi primernya. Pasien dievaluasi saat
peningkatan dari kombinasi yang lebih lama karena peningkatan cakupan kelas A dan C b- laktamase
menjalani terapi studi, pada kunjungan akhir pengobatan (EOT), pada kunjungan uji penyembuhan
[ 12 e 14 ]. Namun, avibactam / ceftazidime dan vaborbactam / meropenem belum disetujui di Jepang.
(TOC) 5 e 9 hari setelah menyelesaikan terapi studi, dan pada 14 hari setelah menyelesaikan terapi
TAZ / CTLZ disetujui di Jepang tetapi tidak efektif melawan Klebsiella pneumoniae karbapenemase
studi.
(KPC) -producing pathogen, yang menyebar secara global dan dianggap signifikan secara klinis. fi tidak
bisa [ 3 , 14 , 15 ]. Resistensi antibakteri sangat kompleks dan peningkatan pilihan terapi akan
memungkinkan institusi untuk menargetkan terapi dengan tepat. Karena itu baru b- laktam / b- Kombinasi
penghambat laktamase sangat dibutuhkan untuk menutupi peningkatan spektrum resistensi patogen [ 7
].
2.2. Kriteria kelayakan

Pasien yang memenuhi syarat dirawat di rumah sakit dewasa (usia 18 tahun) yang
membutuhkan perawatan antibakteri IV untuk cUTI atau cIAI. Kriteria diagnostik perprotocol ( Tabel
Tambahan S1 ) diterapkan pada jenis infeksi yang memenuhi syarat. Kriteria inklusi utama termasuk:
Relebactam (REL; MK-7655), molekul kecil intravena (IV) b- penghambat laktamase dari
infeksi yang diketahui atau diduga disebabkan oleh patogen yang rentan terhadap terapi penelitian;
keluarga diazabicyclooctane, telah dikembangkan sebagai a fi kombinasi dosis tetap dengan
dan spesimen dasar untuk kultur lokasi infeksi primer diperoleh selama prosedur operasi pada
imipenem / cilastatin (IPM / CS) [ 16 e 18 ]. IPM / CS telah dipasarkan selama lebih dari 30 tahun
skrining atau baseline untuk pasien dengan cIAI dan dalam waktu 48 jam sebelum dimulainya studi
sebagai fi karbapenem pertama di Jepang dan negara-negara luar negeri dengan banyak indikasi
obat untuk pasien dengan cUTI. Kriteria eksklusi kunci termasuk: penerimaan sejumlah terapi
karena spektrum antimikroba yang luas terhadap bakteri gram positif dan gram negatif dan anaerob [ 19
antibakteri yang efektif setelah mendapatkan kultur untuk penelitian dan sebelum pemberian fi dosis
]. Asosiasi Penyakit Menular Jepang dan Masyarakat Kemoterapi Jepang merekomendasikan IPM /
pertama terapi studi; menerima agen antibakteri efektif sistemik selama> 24 jam dalam 72 jam
CS untuk mengobati berbagai jenis infeksi yang refrakter atau parah atau untuk pasien rawat inap
sebelum memulai terapi penelitian; obstruksi lengkap dari setiap bagian saluran kemih di cUTI, atau
dengan risiko tinggi infeksi akibat bakteri resisten [ 20 ]. REL adalah penghambat Ambler kelas A
cIAI terbatas pada viskus berongga; riwayat gangguan kejang; antisipasi pengobatan dengan IV
(KPC- dan spektrum luas b- laktamase [ESBL] -produksi) dan kelas C b-
bersamaan atau terapi antibakteri oral terhadap patogen indeks; dan perkiraan / klirens kreatinin
aktual (CrCl) <15 mL / menit dan sedang menjalani hemodialisis atau dialisis peritoneal.

laktamase, yang terlibat dalam mekanisme resistensi dari banyak resisten terhadap karbapenem P.
aeruginosa dan beberapa jenis Enterobacteriaceae (misalnya, Klebsiella spp.), tetapi REL tidak
memiliki aktivitas penghambatan terhadap kelas B b- laktamase seperti metalo New Delhi b-

laktamase (NDM) dan imipenemase (IMP) [ 16 , 21 e 23 ].

Keamanan dan ef fi Kadar dari REL / IPM / CS ditunjukkan dalam dua studi fase 2 (PN003 untuk 2.3. Metode studi

infeksi saluran kemih yang rumit [cUTIs] [ 24 ] dan PN004 untuk infeksi intra-abdominal yang rumit
[cIAI] [ 25 ]) dan dua studi fase 3 (PN013 untuk pneumonia bakterial yang didapat di rumah sakit / Pasien dengan fungsi ginjal normal (CrCl 90mL / menit) menerima REL / IPM / CS (250 mg / 500

pneumonia bakterial yang berhubungan dengan ventilator [HABP / VABP], cIAI, atau cUTI yang mg / 500 mg) sebagai fi kombinasi dosis tetap IV selama 30 menit setiap 6 jam selama 5 e 14 hari.

disebabkan oleh bakteri gramnegatif yang tidak dapat diserang IPM dan PN014 untuk HABP / VABP) Untuk pasien dengan insuf ginjal fi ( Tabel Tambahan S2 ). Spesimen kultur tempat infeksi dasar

[ 26 , 27 ]. Sejumlah pasien Jepang berpartisipasi dalam penelitian global ini; oleh karena itu, studi fase diperoleh sebelum memulai terapi studi untuk semua pasien. Untuk pasien dengan cIAI, spesimen

3 (PN017) ini dilakukan untuk mendapatkan keamanan dan efisiensi tambahan fi data cacy antara intra-abdominal diambil selama operasi

pasien Jepang dengan cIAI atau cUTI. Kesesuaian dari rejimen dosis yang dipilih

263
S. Kohno, H. Bando, F. Yoneyama dkk.
prosedur penyaringan; untuk pasien dengan cUTI, spesimen urin diperoleh dalam waktu 48 jam
setelah dimulainya penelitian obat. Spesimen di tempat infeksi diperlukan selama masa penelitian
untuk pasien dengan cUTI dan lebih disukai untuk pasien dengan cIAI jika secara medis dapat
diterima. Dua set kultur darah diperlukan sebelum terapi studi untuk semua pasien; mereka dengan
kultur darah positif pada skrining memiliki kultur darah lanjutan sampai dua kultur berurutan tidak
menghasilkan pertumbuhan. Sampel dikultur di laboratorium mikrobiologi lokal; bakteri penyebab
yang diduga patogen diserahkan ke laboratorium mikrobiologi pusat (LSI Medience Corporation,
Tokyo, Jepang) untuk diidentifikasi. fi kation menurut Manual Mikrobiologi Klinik
(Edisi ke-10) dan pengujian kerentanan antimikroba dengan mikrodilusi kaldu sesuai dengan Clinical
and Laboratory Standards Institute (CLSI) M07-A10 (2015), M100-S27 (2017), M45 (2016), dan
M11-A8 (2012) [ 31 e 35 ]. Isolat adalah de fi dibutuhkan sebagai penghasil ESBL dengan konsentrasi
hambat minimum (MIC) 2 mg / mL untuk seftazidim atau sefotaksim dan penurunan MIC 8 kali lipat
untuk seftazidim atau asam klavulanat. Isolat gram negatif identi fi ed sebagai IPM atau meropenem
resisten oleh CLSI breakpoints melalui pengujian laboratorium mikrobiologi pusat di Jepang dikirim ke
International Health Management Associates, Inc. (Schaumburg, IL, USA) untuk diidentifikasi. fi kation
dari
b- laktamase melalui reaksi berantai polimerase dan sekuensing.
Hematologi, biokimia darah, dan analisis urin dilakukan di SRL Inc. (Tokyo, Jepang). Tingkat
keparahan penyakit pada pasien dengan cIAI ditentukan oleh skor Fisiologi Akut dan Evaluasi
Kesehatan Kronis (APACHE II) saat skrining [ 36 ].
2.4. Evaluasi keamanan
Sebagai tujuan utama dari studi ini, keamanan dan tolerabilitas REL / IPM / CS dinilai dengan
evaluasi klinis dari efek samping (AE) dan pemeriksaan tanda-tanda vital, pemeriksaan fisik, dan tes
keamanan laboratorium standar pada titik waktu tertentu. fi dalam protokol selama terapi studi hingga
14 hari setelah menyelesaikan terapi studi.
2.5. Ef fi evaluasi cacy
Ef primer fi Titik akhir cacy termasuk respons klinis di EOT untuk pasien dengan cIAI dan respons
mikrobiologis per pasien di EOT untuk pasien dengan cUTI. Ef sekunder fi Titik akhir cacy termasuk
respons klinis di TOC untuk pasien dengan cIAI dan respons mikrobiologis di TOC untuk pasien
dengan cUTI. Untuk pasien dengan cIAI atau cUTI yang memenuhi kriteria protokol untuk sepsis,
respon klinis dan mikrobiologis komposit di EOT dan TOC dievaluasi.
Respon klinis ditentukan oleh peneliti berdasarkan prespeci fi ed de fi negara. Respon klinis yang
menguntungkan (sembuh atau membaik) adalah de fi diperlukan sebagai resolusi dari semua atau
sebagian besar tanda dan gejala cIAI (misalnya, nyeri / nyeri perut, massa perut, atau ileus) atau
cUTI (misalnya, disuria, frekuensi kencing, atau nyeri suprapubik / panggul) tanpa perlu terapi
antibakteri tambahan . Respon klinis yang tidak menguntungkan (kegagalan) adalah de fi Dibutuhkan
sebagai kurangnya respon terhadap terapi studi seperti yang didokumentasikan oleh persistensi atau
memburuknya tanda dan / atau gejala cIAI atau cUTI. Untuk cIAI, kegagalan bisa juga termasuk
prosedur pembedahan atau drainase perkutan yang tidak direncanakan. Respon mikrobiologi
ditentukan berdasarkan hasil kultur situs infeksi yang dikumpulkan di setiap ef fi penilaian cacy relatif
terhadap patogen yang diisolasi pada awal. Respon mikrobiologi yang menguntungkan adalah de fi dibutuhkan
(masing-masing satu pasien); semuanya rentan terhadap PHT dan meropenem menurut kriteria CLSI.
sebagai pemberantasan semua patogen dasar. Untuk cIAI, respon mikrobiologi diperhitungkan dari
respon klinis jika kultur situs infeksi tindak lanjut tidak tersedia. Proporsi pasien dengan respon
mikrobiologi yang menguntungkan di EOT oleh patogen dasar umum yang diisolasi dari situs infeksi
dihitung.
264
J Infect Chemother 27 (2021) 262 e 270
2.6. Analisis statistik
Untuk pasien dengan cIAI atau cUTI yang mencapai respon klinis dan mikrobiologis yang
menguntungkan terhadap REL / IPM / CS, 95% kontra fi interval dence (CI) dihitung. Analisis dilakukan
secara terpisah menurut jenis infeksi dan kunjungan. Untuk pasien dengan sepsis, proporsi pasien
dengan gabungan respon klinis dan mikrobiologi yang menguntungkan dirangkum secara deskriptif
berdasarkan kunjungan. Populasi primer untuk ef fi Analisis cacy adalah populasi yang dapat
dievaluasi secara mikrobiologis (ME), bagian dari modi fi populasi niat-totreat (MITT) (pasien yang
menerima 1 dosis terapi studi) yang mengeluarkan pasien berdasarkan deviasi protokol utama yang
mungkin berdampak besar. fi cacy. Data yang hilang dikeluarkan dari analisis berdasarkan populasi
ME.
AE diringkas dengan jumlah dan persentase pasien. Untuk kategori AE klinis dan laboratorium,
95% CI dihitung. Analisis keamanan termasuk populasi semua pasien yang dirawat (APaT), yang
terdiri dari pasien yang menerima 1 dosis terapi studi. Metode Agresti dan Coull digunakan untuk
menghitung 95% CI [ 37 ].
3. Hasil
3.1. Disposisi pasien
Dari 87 pasien yang diskrining, 83 (cIAI, n ¼ 39; menyela ¼ 44)
terdaftar dalam penelitian ini. Sebanyak 81 pasien menerima 1 dosis obat studi (cIAI, n ¼ 37; menyela ¼
44) dan termasuk dalam populasi MITT dan APaT. Populasi ME terdiri dari 28 pasien dengan cIAI
dan 39 pasien dengan cUTI ( Gambar 1 ). Usia ahli kesehatan> 60 tahun untuk pasien dengan cIAI
dan cUTI ( Tabel 1 ). Empat belas pasien (cIAI, n ¼ 2; menyela ¼ 12) memiliki bakteremia (kultur darah
dasar positif); dari jumlah tersebut, tujuh pasien (cIAI, n ¼ 1; menyela ¼ 6) bertemu dengan protocolde fi
kriteria yang diperlukan untuk sepsis. Kebanyakan pasien memiliki fungsi ginjal normal (CrCl 90 mL /
menit) atau gangguan ringan (CrCl 60 sampai <90 mL / menit) pada awal. Sebagian besar pasien
dengan cIAI memiliki skor APACHE II 15. Sebagian besar pasien dengan cUTI mengalami infeksi
monomikroba. Dari pasien dengan cIAI,> 60% mengalami komplikasi apendisitis dan / atau peritonitis.
Separuh dari pasien dengan cUTI mengalami komplikasi pielonefritis atau komplikasi infeksi saluran
kemih bagian bawah.
Patogen dasar yang paling umum diisolasi dari tempat infeksi pada semua pasien yang terdaftar
adalah Escherichia coli. ESBL-positif
E. coli diisolasi dari 4 pasien; semuanya rentan terhadap PHT dan meropenem sebagaimana
ditentukan oleh kriteria CLSI ( Meja 2 ). Dua isolat dasar, masing-masing dikumpulkan dari sampel urin
pada dua pasien dengan cUTI yang resisten terhadap IPM atau meropenem per breakpoint CLSI
melalui pengujian laboratorium mikrobiologi pusat dan diproduksi b- laktamase. Keduanya b- laktamase
dulu Pseudomonas-
turunan sefalosporinase (PDC) -107 in P. aeruginosa ( IPM [Rentan, S], REL / IPM / CS [S],
meropenem [Resistant, R]) dan DHA varian baru di Morganella morganii ( IPM [R], REL / IPM / CS
[Menengah], meropenem [S]). Hasil klinis untuk pasien dengan isolat ini dijelaskan dalam “ Ef fi cacy. ” Patogen
dasar diisolasi dari darah pasien yang terdaftar dengan sepsis E. coli
( fi lima pasien) dan Enterobacter aerogenes dan Bacteroides caccae
3.2. Keamanan
AE terjadi pada 74,1% pasien, dan AE terkait obat terjadi pada 18,5% ( Tabel 3 ). AE yang paling
sering dilaporkan (5%) adalah diare, mual, dan nasofaringitis. AE terkait obat yang paling umum (n ¼ 3)
peningkatan jumlah trombosit. Sebagian besar AE terkait obat memiliki intensitas ringan; satu AE
terkait obat
S. Kohno, H. Bando, F. Yoneyama dkk. J Infect Chemother 27 (2021) 262 e 270

Gambar 1. Disposisi pasien dan fl diagram alir untuk pasien Jepang dengan (a) cIAI dan (b) cUTI. cIAI, infeksi intra-abdominal dengan komplikasi; cUTI, infeksi saluran kemih dengan komplikasi; EOT, pengobatan berakhir; IV, intravena; ME,
dapat dievaluasi secara mikrobiologis; MITT, modi fi ed niat-untuk-mengobati; TOC, tes penyembuhan. Sebuah Populasi MITT mencakup semua pasien yang menerima 1 dosis pengobatan studi. b Populasi ME adalah bagian dari populasi MITT yang
mengecualikan pasien sebagai akibat dari pelanggaran protokol utama yang mungkin secara substansial berdampak pada hasil evaluasi. fi analisis cacy.

Tabel 1
Karakteristik pasien.

(Sebuah) Demografi pasien

cIAI (N ¼ 39) menyela ¼ 44)

Jenis Kelamin, n (%)

Pria 24 (61,5) 14 (31,8)

Perempuan 15 (38,5) 30 (68,2)
Umur, tahun
65, n (%) 18 (46.2) 27 (61,4)
Median (rentang) 62.0 (18.0 e 88.0) 69.0 (24.0 e 90,0)
Berat, kg
Rata-rata (SD) 62.2 (11.5) 59.3 (12.8)
Jarak 38.0 e 90.0 36.8 e 91.9
Bakteremia, n (%) 2 (5.1) 12 (27,3)
Sepsis, n (%) 1 (2.6) 6 (13.6)
Bersihan kreatinin, mL / menit, n (%)
90 17 (43.6) 9 (20,5)
60 hingga <90 12 (30,8) 19 (43.2)
30 hingga <60 6 (15,4) 16 (36,4)
< 30 2 (5.1) 0
Tak dapat diterapkan 2 (5.1) 0
Skor APACHE II, n (%) Sebuah
15 36 (92,3) NA
> 15 1 (2.6) NA
Jenis infeksi, n (%)
Monomikroba 5 (12,8) 36 (81,8)
Polimikroba 26 (66,7) 5 (11,4)
Tidak ada pertumbuhan / negatif 5 (12,8) 3 (6.8)
Data tidak diperoleh 3 (7,7) 0

(b) Diagnosis Klinis untuk Pasien Dengan diagnosis klinis

cIAI, n (%) cIAI (N ¼ 39)

Apendisitis yang rumit 24 (61,5)

Perforasi 17 (43.6)
Abses periappendiks 24 (61,5)
Divertikulitis yang rumit: perforasi 1 (2.6)
Kolesistitis yang rumit 3 (7,7)
Gangren 2 (5.1)
Kemajuan di luar dinding kandung empedu 3 (7,7)
Viscus berlubang berlubang 8 (20,5)
Perut 1 (2.6)

( dilanjutkan di halaman berikutnya)

265
S. Kohno, H. Bando, F. Yoneyama dkk. J Infect Chemother 27 (2021) 262 e 270

Tabel 1 ( lanjutan)

(Sebuah) Demografi pasien

cIAI (N ¼ 39) menyela ¼ 44)

Jejunum / ileum 1 (2.6)

Usus besar 6 (15,4)
Peritonitis 24 (61,5)
Abses intra-abdominal 7 (17,9)

(c) Diagnosis Klinis untuk Pasien Dengan cUTI Diagnosis

klinis, n (%) menyela ¼ 44)

Pielonefritis tanpa komplikasi 22 (50.0)

Pielonefritis yang rumit 10 (22,7)
Komplikasi infeksi saluran kemih bagian bawah Kelainan 12 (27,3)
saluran kemih 22 (50.0)
Nefrolitiasis 2 (4,5)
Hidronefrosis 2 (4,5)
Urine sisa 12 (27,3)
Sistokel 1 (2.3)
Kandung kemih neurogenik 12 (27,3)
Uropati obstruktif 8 (18.2)
Hipertrofi prostat 9 (20,5)
Lain 3 (6.8)

APACHE, Fisiologi Akut dan Evaluasi Kesehatan Kronis; cIAI, infeksi intra-abdominal dengan komplikasi; cUTI, infeksi saluran kemih dengan komplikasi; NA, tidak dinilai. cIAI, infeksi intraabdomen dengan komplikasi.

cUTI, infeksi saluran kemih dengan komplikasi.

Sebuah Dua pasien memiliki skor APACHE II yang tidak diketahui.

Meja 2
Patogen dasar umum pada semua pasien yang terdaftar.
Patogen intraabdomen yang umum pada pasien dengan cIAI (N ¼ 39)
respons komposit di TOC karena respons mikrobiologis dan klinis yang tidak disukai. Meskipun
beberapa subkelompok memiliki sejumlah kecil pasien, tingkat respons klinis pada EOT di antara
n (%) pasien dengan cIAI umumnya sebanding di seluruh subkelompok. Ef yang menguntungkan fi cacy

Escherichia coli 20 (51,3) adalah penipu fi rmed terlepas dari fungsi ginjal ( Tabel 5 ). Selain itu, tingkat respons mikrobiologis
Escherichia coli, ESBL positif 2 (5.1) yang menguntungkan pada EOT pada pasien dengan cIAI tinggi pada setiap patogen dasar umum
Bacteroides fragilis 9 (23.1)
yang diisolasi dari situs infeksi ( Tabel 6 ). Untuk pasien dengan cUTI, respon mikrobiologi yang
Streptococcus constellatus 8 (20,5)
menguntungkan diamati untuk semua subkelompok dan patogen dasar. Dua pasien, masing-masing
Parvimonas micra 7 (17,9)
dengan cUTI dan isolat baseline dengan identi fi ed b- laktamase (tahan meropenem
Uropatogen umum pada pasien dengan cIAI (N = 44) n (%)

Escherichia coli 31 (70,5)

Escherichia coli, ESBL positif 2 (4,5)
Klebsiella pneumoniae 3 (6.8)
P. aeruginosa dengan PDC-107 dan tahan IPM M. morganii dengan varian baru DHA), mencapai
Proteus mirabilis 3 (6.8)
tanggapan mikrobiologis dan klinis yang menguntungkan di EOT. Pada semua pasien dengan sepsis,
cIAI, infeksi intra-abdominal dengan komplikasi; cUTI, infeksi saluran kemih dengan komplikasi; ESBL, spektrum yang
respon mikrobiologis yang menguntungkan oleh setiap patogen dasar dari darah ( E. coli di
diperluas b- laktamase; n, jumlah pasien dengan patogen terisolasi.

fi lima pasien dengan cUTI dan B. caccae pada satu pasien dengan cIAI) diamati di EOT.

(diare) dengan intensitas sedang. Empat pasien menghentikan obat studi karena 1 AE. Sembilan
pasien mengalami 1 AE serius. Satu pasien dengan cIAI meninggal pada hari ke-5 karena perforasi
4. Diskusi
usus besar yang sudah ada sebelumnya; pasien telah menerima dua dosis obat studi, kemudian
menghentikan studi untuk memulai dialisis. Tak satu pun dari AE yang serius termasuk kematian
Penelitian ini dilakukan untuk menipu fi rm keamanan dan ef fi cacy of REL / IPM / CS di antara
dianggap oleh para peneliti terkait dengan pengobatan penelitian.
pasien Jepang, memiliki desain yang mirip dengan studi REL / IPM / CS pada pasien non-Jepang
dengan cUTI (PN003) [ 24 ] dan cIAI (PN004) [ 25 ].

3.3. Ef fi cacy
Respon klinis yang menguntungkan dicapai pada sebagian besar pasien dengan cIAI (85,7%)
pada EOT dan pada 82,1% pasien pada TOC; tingkat yang sama diamati untuk respon mikrobiologi ( Tabel dengan penelitian non-Jepang (usia 65 tahun: 46,2% pada pasien dengan cIAI dan 61,4% pada
4 ). Respon mikrobiologi yang menguntungkan dicapai pada semua pasien (100,0%) dengan cUTI di
EOT dan pada 59,0% pasien di TOC. Dari 16 pasien dengan cUTI dengan hasil mikrobiologi yang
tidak menguntungkan di TOC, 13 memiliki hasil klinis yang menguntungkan. Semua pasien dengan
sepsis (cIAI, n ¼ 1; menyela ¼ 5) mencapai respon klinis dan mikrobiologi komposit yang
menguntungkan di EOT. Lima pasien dengan sepsis (cIAI, n ¼ 1; menyela ¼ 4) mencapai respon
klinis dan mikrobiologi komposit yang menguntungkan di TOC; satu pasien dengan sepsis (cUTI)
memiliki gejala yang kurang baik
Insiden AE lebih tinggi dalam penelitian ini (74,1%) dibandingkan dengan penelitian PN003
(28,3%) dan PN004 (48,7%), seperti halnya kejadian AE yang serius (11,1% dalam penelitian ini vs
3,0% pada PN003 dan
3,4% di PN004) [ 24 , 25 ]. Penelitian ini melibatkan lebih banyak pasien yang lebih tua dibandingkan
pasien dengan cUTI dalam penelitian ini vs 35,2% pada PN003 dan 21,7% pada PN004) [ 24 , 25 ].
Pasien yang lebih tua mungkin mengalami penurunan kesehatan dan peningkatan komorbiditas, yang
mungkin menyebabkan insiden AE dan AE serius yang lebih tinggi. Namun, kejadian AE terkait obat
(18,5% dalam penelitian ini vs.
10.1% di PN003 dan 13.7% di PN004) dan AE umum (diare dan mual) sebanding dengan kedua
penelitian non-Jepang [ 24 , 25 ]. Tidak ada AE yang serius yang dianggap terkait dengan pengobatan
penelitian. Studi ini con fi rmed bahwa tidak ada masalah keamanan baru

266
S. Kohno, H. Bando, F. Yoneyama dkk. J Infect Chemother 27 (2021) 262 e 270

Tabel 3
Peristiwa yang merugikan.

(Sebuah) Ringkasan AE

AE pada semua pasien (N ¼ 81) n (%) 95% CI

AE apa saja 60 (74.1) (63.5 e 82,4)

AE terkait obat 15 (18,5) (11.4 e 28.4)
AE yang serius Sebuah 9 (11.1) (5.7 e 20.0)
AE terkait obat yang serius 0 (0,0 e 5.4)
Meninggal b 1 (1.2) (0,0 e 7.3)
Penghentian karena AE c 4 (4.9) (1.6 e 12.4)
Penghentian karena AE terkait obat d 3 (3.7) (0.8 e 10.8)

(b) AE yang terjadi pada 3 pasien secara keseluruhan

REL / IPM / CS (N ¼ 81) Secara

AE, n (%) keseluruhan Terkait obat e

Gangguan gastrointestinal
Sembelit 3 (3.7) 0
Diare 7 (8.6) 2 (2.5)
Mual 7 (8.6) 2 (2.5)
Stomatitis 3 (3.7) 0
Muntah 3 (3.7) 0
Gangguan umum dan kondisi situs administrasi
Eritema di tempat infus 3 (3.7) 2 (2.5)
Indurasi situs infus 3 (3.7) 2 (2.5)
Nyeri di tempat infus 3 (3.7) 2 (2.5)
Infeksi dan infestasi
Nasofaringitis 5 (6.2) 0
Infeksi saluran kemih 4 (4.9) 0
Investigasi
Peningkatan jumlah trombosit 3 (3.7) 3 (3.7)
Gangguan kulit dan jaringan subkutan
Eksim 3 (3.7) 0

AE, efek samping; CI, con fi interval dence; REL / IPM / CS, relebactam / imipenem / cilastatin.
Sebuah Efek samping serius termasuk abses perut (dilaporkan oleh dua pasien dengan infeksi intra-abdominal yang rumit), cedera ginjal akut, kolesistitis akut, perforasi usus besar, pankreatitis akut, abses panggul, peritonitis, ileus pasca

operasi, hematoma ginjal, dan ablasi retina rhegmatogenous.

b Akibat perforasi usus besar.

c Akibat hipestesia (dilaporkan oleh dua pasien dengan komplikasi infeksi saluran kemih), pusing, nyeri prosedur, tremor, dan penglihatan kabur.
d Akibat hypoesthesia (dua pasien), pusing, tremor, dan penglihatan kabur.
e Ditentukan oleh penyidik terkait dengan obat studi.

speci fi c untuk pasien Jepang diidentifikasi fi ed setelah pengobatan dengan REL / IPM / CS. menurun di TOC, sedangkan tingkat respons klinis tinggi (> 90%) di EOT dan TOC.

Ef fi Kadar di antara pasien Jepang serupa dengan pasien non-Jepang dalam studi fase 2
berdasarkan efek primer fi cacy endpoints, termasuk respon klinis di EOT untuk pasien dengan cIAI
dan respon mikrobiologis di EOT untuk pasien dengan cUTI [ 24 , 25 ]. Ef sekunder fi Titik akhir cacy
termasuk tingkat respons klinis dan mikrobiologis adalah serupa pada EOT dan TOC pada pasien
dengan cIAI. Pada pasien dengan cUTI, semua pasien memiliki respon mikrobiologi yang baik pada
EOT tetapi memiliki respon mikrobiologi
Pada penelitian ini, sebagian besar pasien dengan cIAI mengalami komplikasi apendisitis
(apendisitis dengan komplikasi perforasi atau pembentukan abses). Sebagian besar pasien dengan
komplikasi apendisitis memiliki infeksi polimikroba yang terdiri dari 2 sampai 7 patogen. Respon klinis
yang menguntungkan pada EOT dicapai pada 89,5% (n ¼ 17/19) pasien ( Tabel 5 ); 17 pasien ini juga
mencapai respons mikrobiologis yang menguntungkan di EOT. Salah satu pasien cIAI yang
memenuhi protokol-de fi kriteria yang ditentukan untuk sepsis mencapai komposit klinis dan

Tabel 4
Ef fi cacy endpoints dalam populasi ME.

Respon klinis Respon mikrobiologis

Timepoint untuk ef fi evaluasi cacy n / m (%) 95% CI n / m (%) 95% CI

cIAI
EOT 24/28 (85,7) (67.9 e 94,9) 24/28 (85,7) (67.9 e 94,9)
TOC 23/28 (82.1) (63.9 e 92.6) 23/28 (82.1) (63.9 e 92.6)
cUTI
EOT 39/39 (100.0) (89.3 e 100.0) 39/39 (100.0) (89.3 e 100.0)
TOC 36/39 (92,3) (79.0 e 98.1) 23/39 (59.0) (43.4 e 72.9)

Sepsis Respon klinis dan mikrobiologi komposit, n / m (%)

EOT 6/6 (100.0)

TOC 5/6 (83,3)

CI, con fi interval dence; cIAI, infeksi intra-abdominal dengan komplikasi; cUTI, infeksi saluran kemih dengan komplikasi; EOT, pengobatan berakhir; m, jumlah pasien dalam populasi ME yang dimasukkan dalam analisis; ME, dapat dievaluasi
secara mikrobiologis; n, jumlah pasien yang mencapai respons klinis atau mikrobiologis yang menguntungkan; TOC, tes penyembuhan.

267
S. Kohno, H. Bando, F. Yoneyama dkk. J Infect Chemother 27 (2021) 262 e 270

Tabel 5 tingkat respons mikrobiologis di titik waktu kemudian setelah EOT [ 24 ]; ini telah diamati dengan terapi
Analisis subkelompok dari proporsi pasien yang mencapai respons klinis yang disukai (cIAI) dan respons mikrobiologis
antibakteri lainnya [ 38 , 39 ]. Tren ini mungkin disebabkan oleh risiko kekambuhan yang tinggi di antara
(cUTI) di EOT dalam populasi ME.
pasien dengan kelainan anatomi atau fungsional yang mendasari dan / atau perangkat yang
Respon klinis pada pasien dengan cIAI n / m (%) menetap. Di antara pasien cUTI dengan respon mikrobiologi yang tidak menguntungkan di TOC

Seks dalam penelitian ini (n ¼ 16), beberapa menderita diabetes melitus (n ¼ 4) atau faktor komplikasi
Pria 14/16 (87,5) lainnya (misalnya, kandung kemih neurogenik [n ¼ 6], hipertrofi prostat [n ¼ 4]) atau menggunakan
Perempuan 10/12 (83,3) kateterisasi intermiten (n ¼ 2). Karakteristik ini mungkin menjelaskan kekambuhan; Namun, tidak
Umur, tahun
mungkin untuk menentukan satu atau beberapa faktor yang dapat menjelaskan tingkat respons
< 65 14/12 (85,7)
65 14/12 (85,7)
mikrobiologis yang lebih rendah di TOC karena terbatasnya jumlah kejadian dan ukuran penelitian
Bersihan kreatinin pada awal, mL / menit yang kecil.
90 10/11 (90,9)
60 hingga <90 10/11 (90,9)
30 hingga <60 4/5 (80,0)
< 30 0/1 (0,0)
Skor APACHE II Mirip dengan hasil pada pasien non-Jepang, ef f-
15 23/27 (85,2) cacy adalah penipu fi rmed pada pasien terlepas dari fungsi ginjal [ 24 ]. Dalam studi ini, kami de fi kriteria
> 15 1/1 (100.0) yang diperlukan untuk sepsis dalam protokol ( Tabel Tambahan S1 ) dan dievaluasi ef fi kacy untuk
Diagnosis klinis
populasi ini. Meskipun protokol-speci fi c de fi isinya berbeda dengan The Third International Consensus
Apendisitis yang rumit 17/19 (89,5)
Kolesistitis yang rumit 2/3 (66,7)
De fi definisi untuk Sepsis dan Septic Shock (Sepsis-3) [ 40 ] dan jumlah pasien yang memenuhi
Peritonitis 16/18 (88,9) protokol-de fi kriteria yang dibutuhkan kecil (n ¼ 6), respon klinis dan mikrobiologi komposit yang
Lain 7/9 (77,8) menguntungkan ditipu fi rmed. E. coli adalah patogen yang paling sering diisolasi pada awal untuk
Jenis infeksi
kedua pasien dengan cIAI dan cUTI, yang konsisten dengan patogen paling umum yang ditemukan
Monomikroba 4/4 (100,0)
dalam praktik klinis di Jepang [ 20 ]. Tingkat respons mikrobiologis yang menguntungkan tinggi pada
Polimikroba 20/24 (83,3)
patogen dasar umum termasuk E. coli.
Respon mikrobiologis pada pasien dengan cUTI n / m (%)

Seks

Pria 14/14 (100,0)

Perempuan 25/25 (100.0)
Umur, tahun
< 65 15/15 (100,0) Batasan terpenting dari penelitian ini adalah desain satu lengan label terbuka tanpa pembanding.
65 24/24 (100.0) Oleh karena itu, ef fi Data keamanan dan keamanan dalam penelitian ini tidak dapat secara langsung
Bersihan kreatinin pada awal, mL / menit
dibandingkan dengan agen antimikroba lainnya. Penelitian ini juga memiliki ukuran sampel kecil yang
90 8/8 (100.0)
mengacaukan interpretasi analisis subkelompok. Selain itu, penelitian ini memungkinkan pendaftaran
60 hingga <90 17/17 (100.0)
30 hingga <60 14/14 (100,0) pasien, terlepas dari kerentanan patogen awal terhadap IPM; dengan demikian, sebagian besar
Diagnosis klinis patogen dasar rentan terhadap PHT, sehingga mencegah penilaian langsung dari kontribusi REL
Pielonefritis tanpa komplikasi 18/18 (100.0) terhadap IPM / CS pada infeksi yang disebabkan oleh patogen yang tahan karbapen.
Pielonefritis yang rumit 10/10 (100.0)
Infeksi saluran kemih bagian bawah yang rumit 11/11 (100.0)

APACHE, Fisiologi Akut dan Evaluasi Kesehatan Kronis; cIAI, infeksi intraabdominal dengan komplikasi; cUTI, infeksi
saluran kemih dengan komplikasi; EOT, pengobatan berakhir; m, jumlah pasien dalam populasi ME yang dimasukkan
REL / IPM / CS disetujui di Amerika Serikat untuk merawat pasien dewasa dengan HABP /
dalam analisis; ME, dapat dievaluasi secara mikrobiologis; n, jumlah pasien yang mencapai respons klinis atau
mikrobiologis yang menguntungkan. VABP, dan untuk merawat pasien rawat inap cIAI atau cUTI yang memiliki pilihan pengobatan
terbatas atau tidak ada alternatif [ 17 ], serta di Uni Eropa untuk mengobati orang dewasa dengan
infeksi gram negatif yang memiliki pilihan pengobatan terbatas [ 18 ]. Mirip dengan apa yang telah
ditunjukkan pada pasien non-Jepang, penelitian ini mendukung efek yang menguntungkan fi cacy dan
respon mikrobiologi di EOTandTOC. Ini fi Temuan mendukung efektivitas terapi antimikroba dengan
keamanan pro fi le REL / IPM / CS pada pasien Jepang.
REL / IPM / CS.
Sebuah penelitian sebelumnya terhadap pasien non-Jepang dengan cUTI yang diobati dengan
REL / IPM / CS menunjukkan penurunan selanjutnya

Pendanaan

Tabel 6
Proporsi pasien dengan respons mikrobiologis yang menguntungkan di EOT oleh patogen dasar umum dari situs Studi ini didanai oleh MSD KK, Tokyo, Jepang, anak perusahaan dari Merck & Co., Inc.,
infeksi (cIAI atau cUTI) pada populasi ME. Kenilworth, New Jersey, USA.

cIAI (N ¼ 28) n / m (%)

Escherichia coli 15/19 (78,9)

Bacteroides fragilis 8/9 (88,9) Pernyataan kepenulisan
Streptococcus constellatus 8/8 (100.0)
Parvimonas micra 6/7 (85,7)
Semua penulis bertanggung jawab atas pekerjaan yang dijelaskan dalam makalah ini. Semua
menyela ¼ 39) n / m (%)
penulis terlibat dalam setidaknya satu dari hal berikut: konsepsi, desain pekerjaan atau akuisisi,
Escherichia coli 29/29 (100.0) analisis, interpretasi data, penyusunan naskah dan / atau merevisi / meninjau naskah untuk konten
Klebsiella pneumoniae 3/3 (100.0) intelektual penting. Semua penulis disediakan
Proteus mirabilis 2/2 (100.0)

cIAI, infeksi intra-abdominal dengan komplikasi; cUTI, infeksi saluran kemih dengan komplikasi; EOT, pengobatan
berakhir; m, jumlah pasien dengan patogen dengan penilaian; ME, dapat dievaluasi secara mikrobiologis; n, jumlah
pasien dengan penilaian yang baik; N, jumlah pasien yang termasuk dalam populasi ME.
fi persetujuan akhir dari versi yang akan dipublikasikan. Semua penulis setuju untuk bertanggung jawab
atas semua aspek pekerjaan dalam memastikan bahwa pertanyaan yang terkait dengan keakuratan
atau integritas bagian mana pun dari karya tersebut diselidiki dan diselesaikan dengan tepat. Semua
penulis memenuhi kriteria kepenulisan ICMJE.

268
S. Kohno, H. Bando, F. Yoneyama dkk. J Infect Chemother 27 (2021) 262 e 270

Deklarasi kepentingan yang bersaing
SK adalah penyidik koordinator dalam persidangan ini. HB, FY, HK, dan KK berpartisipasi
sebagai penyidik dalam persidangan ini. SK, HB, FY, HK, dan KK menerima kompensasi atas
penyusunan naskah ini dari MSD KK MS, NA, dan AT adalah karyawan Japan Development, MSD
KK, Tokyo, Jepang, dan MB serta AP adalah karyawan Merck Sharp & Dohme Corp., anak
perusahaan dari Merck & Co., Inc., Kenilworth, New Jersey, USA, yang memiliki saham dan / atau
memiliki opsi saham di Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA. Pendanaan untuk penelitian ini
disediakan oleh MSD KK, Tokyo, Jepang.
[2] Tacconelli E, Carrara E, Savoldi A, Harbarth S, Mendelson M, Monnet DL, dkk.
Penemuan, penelitian, dan pengembangan antibiotik baru: daftar prioritas WHO untuk bakteri dan tuberkulosis
yang resisten terhadap antibiotik. Lancet Infect Dis 2018; 18: 318 e 27. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30753-3
.
[3] Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. Ancaman resistensi antibiotik di
Amerika Serikat. Atlanta, GA: Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan AS, Pusat Pengendalian
dan Pencegahan Penyakit; 2019 .
[4] Ohmagari N. Rencana aksi nasional tentang resistensi antimikroba (AMR) 2016-
2020 dan aktivitas terkait di Jepang. Glob Health Med 2019; 1: 71 e 7. https: //
doi.org/10.35772/ghm.2019.01017 .
[5] Asai T, Gu Y, Hamamoto S, Imanaka Y, Muraki Y, Ohmagari N, dkk. Nasional
rencana tindakan resistensi antimikroba (2016-2020). Jepang. 2016 .
[6] Kazmierczak KM, DJ Biedenbach, Hackel M, Rabine S, de Jonge BL,
Bouchillon SK, dkk. Penyebaran global bla KPC menjadi spesies bakteri di luar Klebsiella pneumoniae dan
kerentanan in vitro terhadap ceftazidime-
avibactam dan aztreonam-avibactam. Agen Antimikroba Chemother 2016; 60: 4490 e 500. https://doi.org/10.1128/AAC.00107-16

Ucapan Terima Kasih .

[7] Munita J, Arias C. Mekanisme resistensi antibiotik. Microbiol Spectr
2016; 4. https://doi.org/10.1128/microbiolspec.VMBF-0016-2015 .
Kami berterima kasih kepada semua pasien, keluarga mereka, peneliti, dan staf di lokasi yang berpartisipasi. Para peneliti di 29 [8] van Duin D, Doi Y. Epidemiologi global penghasil karbapenemase
lokasi penelitian berikut di Jepang berpartisipasi dalam penelitian ini: Masahito Kotaka (Rumah Sakit Sano); Hitoshi Sekido (Pusat Enterobacteriaceae. Keracunan 2017; 8: 460 e 9. https://doi.org/10.1080/
21505594.2016.1222343 .
Medis Yokohama Organisasi Rumah Sakit Nasional); Yoshiaki Miyasaka (Rumah Sakit Pusat Prefektur Yamanashi); Yoshinori
[9] AVYCAZ ® ( ceftazidime dan avibactam): informasi resep. Verona,
Munemoto (Rumah Sakit Fukui-ken Saiseikai); Shoji Kajikawa (Rumah Sakit Palang Merah Suwa); Masaru Inagaki (Pusat Medis Italia: GlaxoSmithKline Manufacturing SpA; 2019 .
Organisasi Rumah Sakit Nasional Fukuyama); Hiroyuki Bando (Rumah Sakit Pusat Prefektur Ishikawa); Yasuaki Kubota (Rumah Sakit [10] VABOMERE ™ ( meropenem dan vaborbactam). Informasi peresepan. IL,
AS: Melinta Therapeutics, Inc. Lincolnshire; 2019 .
Toyota Memorial); Hidetoshi Yoshinaga (Perusahaan Medis Rumah Sakit Chiyukai Fukuoka Wajiro); Koichi Yano (Perusahaan Medis
[11] ZERBAXA ® ( ceftolozane dan tazobactam): informasi resep. Putih-
Rumah Sakit Chiyukai Fukuoka Shin Mizumaki); Norihiro Haga (Rumah Sakit Organisasi Rumah Sakit Nasional Rumah Sakit
house Station, NJ, AS: Merck Sharp & Dohme Corp .; 2019 .
Utsunomiya); Masataka Fukue (Rumah Sakit Umum Tokushukai Koga Perusahaan Medis); Hiroaki Kikukawa (Pusat Medis Kumamoto [12] Hidalgo JA, Vinluan CM, Antony N. Ceftazidime / avibactam: sebuah novel
cephalosporin / nonbeta-lactam beta-lactamase inhibitor untuk pengobatan infeksi saluran kemih yang rumit
Organisasi Rumah Sakit Nasional); Takashige Namima (Organisasi Kesehatan dan Keselamatan Buruh Jepang Rumah Sakit Tohoku
dan infeksi intra-abdominal yang rumit. Obat Des Dev Ther 2016; 10: 2379 e 86. https://doi.org/10.2147/
Rosai); Tetsuya Horiuchi (Pusat Medis Minami Osaka Organisasi Rumah Sakit Nasional); Sotaro Miwa (Organisasi Rumah Sakit
DDDT.S110946 .
Nasional Pusat Medis Kanazawa); Nobuyoshi Nasu (Pusat Medis Organisasi Rumah Sakit Nasional Oita); Yasumori Izumi (Pusat

Medis Nagasaki Organisasi Rumah Sakit Nasional); Kazuya Kawahara (Klinik Kawahara); Shizuo Yagi (Klinik Seifukai Yagi
[13] Petty LA, Henig O, Patel TS, Pogue JM, Kaye KS. Tinjauan meropenemvaborbactam dan agen antimikroba
yang lebih baru untuk pengobatan Enterobacteriaceae yang resisten terhadap karbapenem. Menular Drug
Perusahaan Medis); Kazuteru Monden (Rumah Sakit Kota Fukuyama); Shuji Harada (Rumah Sakit Shin Yukuhashi); Shin Teshima
Resist 2018; 11: 1461 e 72. https://doi.org/10.2147/IDR.S150447 .
(Pusat Medis Rumah Sakit Organisasi Rumah Sakit Nasional Sendai); Fumihiko Yoneyama (Rumah Sakit Nagoya Ekisaikai); Tadayuki

Hashimoto (Organisasi Rumah Sakit Nasional Pusat Medis Minami Wakayama); Motoshi Kawahara (Klinik Urologi Perusahaan Medis
Shingenkai Kawahara); Hajime Yokoi (Pusat Medis Mie Chuo Organisasi Rumah Sakit Nasional); Masahiko Koike (KKR Sapporo
Medical Center); Masahiro Iinuma (Organisasi Rumah Sakit Nasional Pusat Medis Mito). Kami juga berterima kasih kepada Tomoko
[14] Zhanel GG, Chung P, Adam H, Zelenitsky S, Denisuik A, Schweizer F, dkk. Ceftolozane / tazobactam:
kombinasi inhibitor sefalosporin / beta-laktamase baru dengan aktivitas melawan basil gram negatif yang
resisten multidrug. Obat 2014; 74: 31 e 51. https://doi.org/10.1007/s40265-013-0168-2 .

Yoshinari, Shinya Murata, dan Miho Tanaka yang telah merancang dan melaksanakan studi ini. Studi ini didanai oleh MSD KK, Tokyo, [15] Arnold RS, Thom KA, Sharma S, Phillips M, Kristie Johnson J, Morgan DJ. Munculnya Klebsiella pneumoniae bakteri
penghasil karbapenemase. Selatan
Jepang, anak perusahaan dari Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA. Penulisan medis dan bantuan editorial disediakan oleh Alanna
Med J 2011; 104: 40 e 5. https://doi.org/10.1097/SMJ.0b013e
Kennedy, PhD, CMPP, dari The Lockwood Group (Stamford, Connecticut, USA). Bantuan ini didanai oleh Merck Sharp & Dohme Corp., 3181fd7d5a .
anak perusahaan dari Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA. Motoshi Kawahara (Klinik Urologi Perusahaan Medis Shingenkai [16] Blizzard TA, Chen H, Kim S, Wu J, Bodner R, Gude C, dkk. Penemuan MK-
7655, a b- inhibitor laktamase untuk kombinasi dengan Primaxin ®. Bioorg Med Chem Lett 2014; 24: 780 e 5. https://doi.org/10.1
Kawahara); Hajime Yokoi (Pusat Medis Mie Chuo Organisasi Rumah Sakit Nasional); Masahiko Koike (KKR Sapporo Medical Center);
.
Masahiro Iinuma (Organisasi Rumah Sakit Nasional Pusat Medis Mito). Kami juga berterima kasih kepada Tomoko Yoshinari, Shinya
[17] RECARBRIO (imipenem, cilastatin, dan relebactam). Informasi peresepan. Whitehouse Station, NJ, AS: Merck
Murata, dan Miho Tanaka yang telah merancang dan melaksanakan studi ini. Studi ini didanai oleh MSD KK, Tokyo, Jepang, anak Sharp & Dohme Corp; 2020 .
[18] RECARBRIO (imipenem, cilastatin, dan relebactam). Ringkasan karakteristik produk. Haarlem, Belanda: MSD
perusahaan dari Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA. Penulisan medis dan bantuan editorial disediakan oleh Alanna Kennedy, PhD,
BV; 2019 .
CMPP, dari The Lockwood Group (Stamford, Connecticut, USA). Bantuan ini didanai oleh Merck Sharp & Dohme Corp., anak
[19] PRIMAXIN (imipenem dan cilastatin). Informasi peresepan. Whitehouse Station, NJ, AS: Merck Sharp &
perusahaan dari Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA. Motoshi Kawahara (Klinik Urologi Perusahaan Medis Shingenkai Kawahara); Dohme Corp; 2019 .

Hajime Yokoi (Pusat Medis Mie Chuo Organisasi Rumah Sakit Nasional); Masahiko Koike (KKR Sapporo Medical Center); Masahiro
[20] JAID / JSC Guide to Clinical Management of Infectious Disease Preparing Committee. Panduan JAID / JSC
untuk manajemen klinis penyakit menular 2019. Asosiasi Jepang untuk Penyakit Menular dan Perkumpulan
Iinuma (Organisasi Rumah Sakit Nasional Pusat Medis Mito). Kami juga berterima kasih kepada Tomoko Yoshinari, Shinya Murata, dan
Kemoterapi Jepang; 2019 .
Miho Tanaka yang telah merancang dan melaksanakan studi ini. Studi ini didanai oleh MSD KK, Tokyo, Jepang, anak perusahaan dari

Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA. Penulisan medis dan bantuan editorial disediakan oleh Alanna Kennedy, PhD, CMPP, dari The [21] Zhanel GG, Lawrence CK, Adam H, Schweizer F, Zelenitsky S, Zhanel M, dkk. Imipenem-relebactam
dan meropenem-vaborbactam: dua novel
Lockwood Group (Stamford, Connecticut, USA). Bantuan ini didanai oleh Merck Sharp & Dohme Corp., anak perusahaan dari Merck &
kombinasi inhibitor karbapenem-beta-laktamase. Obat 2018; 78: 65 e 98.
Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA. Hajime Yokoi (Pusat Medis Mie Chuo Organisasi Rumah Sakit Nasional); Masahiko Koike (KKR https://doi.org/10.1007/s40265-017-0851-9 .
Sapporo Medical Center); Masahiro Iinuma (Organisasi Rumah Sakit Nasional Pusat Medis Mito). Kami juga berterima kasih kepada [22] Powles MA, Galgoci A, Misura A, Colwell L, Dingley KH, Tang W, dkk. In vivo
ef fi khasiat relebaktam (MK-7655) dalam kombinasi dengan imipenem-cilastatin dalam model infeksi murine.
Tomoko Yoshinari, Shinya Murata, dan Miho Tanaka yang telah merancang dan melaksanakan studi ini. Studi ini didanai oleh MSD KK,
Agen Antimikroba Chemother 2018; 62. https: // doi.org/10.1128/aac.02577-17 . e02577-17.
Tokyo, Jepang, anak perusahaan dari Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA. Penulisan medis dan bantuan editorial disediakan oleh

Alanna Kennedy, PhD, CMPP, dari The Lockwood Group (Stamford, Connecticut, USA). Bantuan ini didanai oleh Merck Sharp & [23] Young K, Painter RE, Raghoobar SL, Hairston NN, Racine F, Wisniewski D, dkk. Studi in vitro mengevaluasi
aktivitas imipenem dalam kombinasi dengan relebactam melawan Pseudomonas aeruginosa. BMC Microbiol
Dohme Corp., anak perusahaan dari Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA. Hajime Yokoi (Pusat Medis Mie Chuo Organisasi Rumah
2019; 19: 150.
Sakit Nasional); Masahiko Koike (KKR Sapporo Medical Center); Masahiro Iinuma (Organisasi Rumah Sakit Nasional Pusat Medis Mito). Kami juga berterima kasih kepada Tomoko Yoshinari, Shinya Murata, dan Miho Tanaka yang telah merancang dan melaksanakan studi ini. Studi ini didanai oleh M
https://doi.org/10.1186/s12866-019-1522-7 .
[24] Sims M, Mariyanovski V, McLeroth P, Akers W, Lee YC, Brown ML, dkk. Studi prospektif, acak, double-blind,
fase 2 yang membandingkan efek
Lampiran A. Data tambahan fi khasiat dan keamanan imipenem / cilastatin plus relebactam dengan pasien rawat inap khusus imipenem /
cilastatin dengan infeksi saluran kencing yang rumit. J Antimicrob Chemother 2017; 72: 2616 e 26. https://doi.org/10.1093/jac/dkx
.
Data tambahan untuk artikel ini dapat ditemukan secara online di
[25] Lucasti C, Vasile L, Sandesc D, Venskutonis D, McLeroth P, Lala M, dkk. Tahap
https://doi.org/10.1016/j.jiac.2020.09.032 .
2, studi rentang dosis relebactam dengan imipenem-cilastatin pada subjek dengan infeksi intra-abdominal
yang rumit. Agen Antimikroba Chemother 2016; 60: 6234 e 43. https://doi.org/10.1128/AAC.00633-16 .

Referensi
[26] Motsch J, Murta de Oliveira C, Stus V, Koksal I, Lyulko O, Boucher HW, dkk. RESTORE-IMI 1: percobaan
multisenter, acak, double-blind yang membandingkan
[1] O'Neill J. Resistensi antimikroba: mengatasi krisis untuk kesehatan dan kekayaan fi kasi dan keamanan imipenem / relebactam vs colistin plus imipenem in
bangsa. London: Ulasan tentang Resistensi Antimikroba; 2014 .

269
S. Kohno, H. Bando, F. Yoneyama dkk.
pasien dengan infeksi bakteri yang tidak rentan terhadap imipenem. Clin Infect Dis 2020; 70: 1799 e 808. https://doi.org/10.1093/cid/ciz530
. kerentanan cakram dari bakteri yang jarang diisolasi atau rewel. Edisi ke-3. Wayne, Pennsylvania, AS:
[27] Titov I, Wunderink RG, Roquilly A, Rodriguez Gonzalez D, David-Wang A, Boucher HW, dkk. Percobaan
multisenter, tersamar ganda, acak yang membandingkan ef fi khasiat dan keamanan imipenem / cilastatin /
relebactam versus piperacillin / tazobactam pada orang dewasa dengan pneumonia bakterial yang didapat di
rumah sakit atau terkait ventilator (penelitian RESTORE-IMI 2). Clin Infect Dis 2020 Agustus 12. https: //
doi.org/10.1093/cid/ciaa803 . Dipublikasikan secara online.
[28] Bhagunde P, Patel P, Lala M, Watson K, Copalu W, Xu M, dkk. Analisis farmakokinetik populasi untuk
imipenem e relebactam pada sukarelawan sehat dan pasien dengan infeksi bakteri. Farmakometri CPT Syst
Pharmacol 2019; 8: 748 e 58. https://doi.org/10.1002/psp4.12462 .
[29] Bhagunde P, Zhang Z, Racine F, Carr D, Wu J, Young K, dkk. Model farmakokinetik / farmakodinamik translasi
untuk mengkarakterisasi kematian bakteri dengan adanya imipenem-relebactam. Int J Infect Dis 2019; 89: 55 e 61.
https: // doi.org/10.1016/j.ijid.2019.08.026 .
[30] Wu J, Racine F, Wismer MK, Young K, Carr DM, Xiao JC, dkk. Menjelajahi hubungan farmakokinetik /
farmakodinamik relebaktam (MK-7655) dalam kombinasi dengan imipenem di lubang- fi model infeksi ber. Agen
Antimikroba Chemother 2018; 62. https://doi.org/10.1128/AAC.02323-17 . e02323-17.
[31] Yao JDC, RC Moellering. Agen antibakteri. Dalam: Versalovic J, Carroll K, Funke G, Jorgensen J, Landry M,
Warnock D, editor. Manual mikrobiologi klinis. Edisi ke-10. Perkumpulan Mikrobiologi Amerika; 2011 .
[32] Institut Standar Klinis dan Laboratorium (CLSI). Metode uji kepekaan antimikroba pengenceran untuk bakteri
yang tumbuh secara aerob; standar yang disetujui. Edisi ke-10. Wayne, Pennsylvania, AS: dokumen CLSI
M07-A10; 2015 .
270
J Infect Chemother 27 (2021) 262 e 270
[33] Institut Standar Klinis dan Laboratorium (CLSI). Metode untuk pengenceran antimikroba dan pengujian
pedoman CLSI M45; 2016 .
[34] Institut Standar Klinis dan Laboratorium (CLSI). Standar kinerja untuk pengujian kerentanan antimikroba. Edisi
ke 27. Wayne, Pennsylvania, AS: suplemen CLSI M100; 2017 .
[35] Institut Standar Klinis dan Laboratorium (CLSI). Dalam: Metode pengujian kerentanan antimikroba dari bakteri
anaerob; standar yang disetujui. Edisi ke-8. Wayne, Pennsylvania, AS: dokumen CLSI M11-A8; 2012 .
[36] Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II: tingkat keparahan penyakit kelas fi sistem
kation. Crit Perawatan Med 1985; 13: 818 e 29 . Agresti A, Coull BA. Perkiraan lebih baik dari “ tepat ” untuk
[37] estimasi interval proporsi binomial. Am Statistician 199; 52: 119 e 26. https://doi.org/
10.1080 / 00031305.1998.10480550 .
[38] Kaye KS, Bhowmick T, Metallidis S, Bleasdale SC, Sagan OS, Stus V, dkk. Pengaruh
meropenem-vaborbactam vs piperacillin-tazobactam pada penyembuhan atau perbaikan klinis dan
pemberantasan mikroba pada komplikasi infeksi saluran kemih: uji klinis acak TANGO I. JAMA 2018; 319: 788 e
99. https: // doi.org/10.1001/jama.2018.0438 .
[39] Wagenlehner FM, Sobel JD, Newell P, Armstrong J, Huang X, Stone GG, dkk. Ceftazidime-avibactam versus
doripenem untuk pengobatan infeksi saluran kemih yang rumit, termasuk pielonefritis akut: RECAPTURE,
program uji coba acak fase 3. Clin Infect Dis 2016; 63: 754 e 62. https://doi.org/
10.1093 / cid / ciw378 .
[40] Penyanyi M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, dkk. Konsensus
internasional ketiga de fi definisi untuk sepsis dan syok septik (Sepsis-3). JAMA 2016; 315: 801 e 10. https:
//10.1001/jama.2016.0287 .