Diagnosis dan Pengobatan Scleroderma Sistemik dan Lokal

Scleroderma atau sclerosis sistemik progresif didiagnosa secara klinis dengan ciri khas
penebalan kulit, fenomena Raynaud dan keterlibatan organ visceral, dan secara serologis
dengan antibodi yang berbeda. Ini membedakan penyakit ini kedalam varian “terbatas” dan
“menyebar”. Selain itu, bentuk yang berbeda dari scleroderma, disebut 'lokal' scleroderma,
ditandai dengan penebalan kulit dengan tidak adanya keterlibatan visceral. Pengobatan
scleroderma di masa lalu adalah sebagian besar gejala dan imunosupresif, bertindak melawan
sistem organ yang terlibat dan sistem kekebalan tubuh yang menyimpang. Baru-baru ini, dengan
wawasan yang lebih baru dalam patogenesis penyakit, terapi obat menargetkan berkembangnya
mekanisme patogenetik dari fibrosis, vaskulopati dan autoimunitas. Beberapa dari terapi baru ini
adalah endotelin reseptor blockers, phosphodiesterase inhibitor, tirosin kinase inhibitor dan
transplantasi sel autologous stem, sementara yang lain masih berkembang. Mereka mungkin
memegang kunci untuk meningkatkan hasil masa depan penyakit ini, yang pernah dianggap
tidak dapat disembuhkan.
Kata kunci: Kriteria • obat • scleroderma lokal • morphea • sistemik sclerosis • Terapi

Tujuan Pembelajaran
Setelah menyelesaikan kegiatan ini, peserta harus dapat:
• Menganalisis nilai prognostik antibodi serum di scleroderma
• Mengevaluasi pengobatan untuk manifestasi scleroderma
• Membedakan keefektifan mengimunomodulasi obat untuk scleroderma
• Menjelaskan diagnosis dan manajemen scleroderma lokal (morphea)

Scleroderma adalah gangguan jaringan ikat multisistem kronis yang ditandai dengan triad
patofisiologi vaskulopati, fibrosis akibat pengendapan kolagen yang berlebihan dan komponen
matriks ekstraseluler, dan autoimunitas. Ini memanifestasikan sebagai fenomena Raynaud,
penebalan kulit dan keterlibatan organ visceral, termasuk gastrointestinal (GI) saluran, paru-
paru, jantung dan ginjal. Istilah scleroderma (sclera - keras, derma - kulit) digunakan sama
dengan sclerosis sistemik, karena proses fibrosis tidak hanya terbatas pada kulit, tetapi juga
meluas dan melibatkan sistem organ lainnya.
Diagnosis scleroderma
Dalam prakteknya, diagnosis scleroderma adalah klinis dan dibuat dengan adanya fenomena
Raynaud, penebalan kulit dan keterlibatan visceral. Pemeriksaan laboratorium juga mendukung.
Serologi untuk profil autoantibodi sangat membantu dalam mengklasifikasikan subtipe penyakit
dan mengecualikan kondisi scleroderma-meniru lainnya. Penyelidikan organ-spesifik membantu
untuk menentukan luas dan tahap keterlibatan visceral karena proses penyakit.
Kriteria klasifikasi awal telah dikembangkan oleh American College of Rheumatology (ACR)
untuk tujuan keseragaman dalam studi klinis [1]. Kriteria utamanya yaitu adanya kulit
sclerodermatous merubah sendi proksimal ke metakarpofalangealis. Kriteria minornya itu
sclerodactly, bekas luka pitting digital atau hilangnya jaringan bantalan volar dari ujung jari dan
bibasilar pulmonary fibrosis. Diagnosis scleroderma didasarkan pada kehadiran kriteria utama
dan dua atau lebih kriteria minor. Namun, kriteria ini mungkin tidak berlaku dalam praktek
klinis dan tidak semua pasien memenuhi ini.
Baru-baru ini, telah diterangkan bahwa perubahan mikroskop kapiler lipatan-kuku dan adanya
antibodi anticentromere (ACA) harus dimasukkan dalam kriteria minor sehingga dapat
menggabungkan pasien dengan subset terbatas penyakit [2].
Berbeda dengan penyakit yang sudah didapat, diagnosis penyakit dalam tahap awal mungkin
sulit. Di pasien tersebut mungkin hanya hadir fenomena Raynaud dan kekurangan fitur klinis
lainnya saat onset. Dalam kasus tersebut, perubahan capillaroscopy lipatan-kuku (hilangnya
kapiler dan dilatasi) dan penentuan autoantibodi dapat berfungsi sebagai investigasi berguna
untuk prediksi penyakit evolusi sampai full-blown[3]. Baru-baru ini, satu set kriteria telah
teridentifikasi, dan dianggap penting dalam diagnosis awal scleroderma oleh European League
agains Rheumatism (EULAR) kelompok penelitian dan percobaan scleroderma. Mereka telah
dibagi menjadi tiga domain yang mengandung tujuh item masing-masing: domain kulit (jari
bengkak / jari bengkak berubah menjadi sclerodactly); domain vascular (fenomena Raynaud,
capillaroscopy abnormal dengan pola skleroderma) dan domain laboratorium (antinuclear,
anticentromere dan antibodi antitopoisomerase-I). Validasi item ini untuk menetapkan kriteria
diagnostik saat ini sedang berlangsung dalam kohort observasional prospektif [4].
Dua himpunan bagian yang berbeda dari scleroderma telah diidentifikasi pada dasar tingkat
penebalan kulit. Varian terbatas memiliki penebalan kulit simetris dan ekstremitas distal (distal
siku dan lutut) dan wajah. Varian “menyebar” memiliki penebalan kulit proksimal dan
ekstremitas distal, wajah dan batang. Perbedaan utama antara kedua subset diberikan diTabel 1,
tetapi beberapa jumlah tumpang tindih mungkin ada. Salah satu dari varian ini bisa hadir dengan
sindrom tumpang tindih di mana ciri sclerodermanya hadir dengan gangguan jaringan ikat satu
atau lebih, seperti sistemik lupus erythematosus (SLE) dan polymyositis (PM). Varian lain
adalah 'scleroderma sinus scleroderma' yang dicirikan oleh keterlibatan organ dan kelainan
serologis tetapi tidak adanya perubahan kulit. Scleroderma juga bisa terjadi dalam bentuk local
yang terbatas pada kulit dan jaringan subkutan tanpa keterlibatan organ, disebut 'scleroderma
lokal' (dibahas nanti).
Beberapa kondisi memiliki ciri seperti scleroderma dan disebut 'Scleroderma
mimics(scleroderma tiruan)'. Ini harus dikecualikan karena pengobatan dan hasilnya mungkin
berbeda. Scleroderma adultorum of Buschke hadir sebagai indurasi edema yang tidak
menyakitkan dari wajah, tubuh dan ekstremitas proksimal biasanya sekunder terhadap infeksi
streptokokus sebelumnya [5,6] , dan kadang-kadang dikaitkan dengan diabetes mellitus. Hal ini
biasanya terbatas. Hal ini dibedakan dari scleroderma oleh ketidakhadiran Raynaud dan
keterlibatan distal, dan histopatologi oleh pengendapan bahan mukopolisakarida di dermis.
Scleromyxedema (papularmucinosis) adalah gangguan langka yang ditandai oleh lesi kulit
popular yang terkait dengan sclerosis dan monoclonal gammopathy. Lesi terjadi pada wajah dan
lengan dan menunjukkan pengendapan dermal dari mukopolisakarida dan fibroblas. Ada
ketidakhadiran fenomena Raynaud dan keterlibatan distal. Eosinophilic fasciitis, sindrom
eosinofilia-mialgia dan Sindrom minyak beracun disatukan dalam mempresentasikan
peradangan fasia, fibrosis dari dermis dan jaringan subkutan dan eosinofilia. Diluar
kemiripannya,mereka berbeda satu sama lain dalam beberapa aspek. Mereka bisa dibedakan dari
scleroderma dengan ketidakhadiran sclerodactly, fenomenRaynaud a, kelainan kapiler lipatan
kuku, antinuclear antibodi (ANA) dan keterlibatan visceral. Amiloidosis dapat melibatkan
skleroderma kulit tiruan, tapi mencadangkan ekstremitas distal. Beberapa obat dapat
menyebabkan penebalan kulit menyerupai scleroderma, seperti bleomycin, pentazocin dan vinil
klorida.

Investigasi di scleroderma
Nonspesifik
Reaktan fase akut umumnya tidak meningkat. Namun, respon fase akut telah terbukti meningkat
pada pasien dengan sinovitis, contracture sendi dan gesekan menggosok tendon, seperti yang
ditunjukkan dalam penelitian terbaru dengan sinovitis menunjukkan kekuatan tertinggi dari
asosiasi ini [7]. Anemia dapat dilihat, yang mungkin disebabkan baik penyakit kronis, defisiensi
besi karena kehilangan darah GI, kekurangan asam folat B12 / sekunder terhadap pertumbuhan
bakteri yang berlebihan karena hipomotilitas usus, atau anemia hemolitik mikroangiopati adalah
sekunder terhadap krisis renal scleroderma
Spesifik untuk penyakit
Autoantibodi di scleroderma
Antibodi antinuklear terlihat dalam 75-95% pasien dengan scleroderma. Spesifikasi ANA
mencakup subset antibodi yang berbeda dengan asosiasi klinis yang berbeda (Tabel 2). Hal ini
kontroversial apakah antibodi memainkan peran langsung dalam patogenesis atau apakah
mereka merupakan epiphenomenon dari proses penyakit per se. Antibody yang terkait dengan
scleroderma adalah ACA (varian tertentu) dan antitopoisomerase I atau anti-SCL-70 (varian
menyebar). Yang sedikit terjadi adalah antibodi antinucleolar, yang meliputi anti-PML-SCL,
antifibrillarin / anti-U3 ribonucleoprotein, anti-Th / To dan anti-RNA polimerase family. Selain
antibody spesifik penyakit, antibodi lainnya, seperti anti-Ku, anti-Ro, antifosfolipid, anti-
U1RNP dan anti-Sm antibodi, terlihat lebih jarang dan tidak spesifik untuk scleroderma per se [8].
Anticentromere antibodi
Anticentromere antibodi menghasilkan pola berbintik sel interfase dan centromeric menodai sel
mitosis dengan imunofluoresensi pada Hep-2 sel. Mereka bereaksi dengan enam protein
sentromer berbeda,CENP-A-F. Frekuensi ACA pada pasien scleroderma punya rentang dari 20
sampai 30%, dan mereka terlihat setinggi 50% pasien dengan bentuk terbatas, tetapi kurang
daripada 5% dari pasien bentuk penyakit yang menyebar. Ketika ditemukan pada pasien dengan
fenomena Raynaud mereka memprediksi pengembangan scleroderma. Merekasangat terkait
dengan CREST(Calcinosis, fenomena sindrom Raynaud, dismotilitas esofagus, sclerodactly dan
telangiectasia). Kehadiran dari ACA membawa prognosis yang lebih baik daripada scleroderma
lain yang berhubungan dengan autoantibodi.
Antibodi antitopoisomerase-I (anti-SCL-70 antibodi)
Mereka dicirikan oleh bintik nuklir dan nucleolus dengan pola berwarna di sel interfase dengan
immunofluorescence di Hep-2 sel. Mereka ditemukan di 40% pasien dengan scleroderma difus
dan kurang dari 10% dari pasien dengan scleroderma terbatas.
Ketika hadir pada pasien dengan fenomena Raynaud, mereka memprediksi risiko perkembangan
scleroderma. ACA dan anti-Scl 70 ada dalam isolasi dan jarang ditemukan bersama-sama. Anti-
SCL-70 antibodi berhubungan dengan penyakit paru-paru interstitial (ILD).
Antibodi Antinucleolar
Antibodi Antinucleolar menunjukkan pola nukleolus di imunofluoresensi. antibodi anti-PM-SCL
ditemukan di sekitar setengah dari pasien dengan sindrom berlebih polymyositis / scleroderma
dan sebanyak 80% dari pasien dengan antibodi ini akan memiliki penyakit ini. Mereka
ditemukan di 2-3 pasien scleroderma dan 8% dari pasien miositis. Antibodi Anti-Th / To
diarahkan melawan ribonuclease mitochondrial RNA processing complex (MRP) dan
ribonuklease P kompleks. Mereka hadir dalam 2-5% pasien dengan scleroderma dan lebih
umum pada pasien Jepang. Mereka juga telah terlihat di pasien dengan SLE dan PM. Mirip
dengan ACA, mereka mengindikasikan keterlibatan kulit terbatas. Kelompok polymerase anti-
RNA (I dan III) adalah ditemukan pada 20% pasien dengan scleroderma. Mereka terkait dengan
skleroderma difus(menyebar) dan berkorelasi dengan angka kematian lebih tinggi di
scleroderma dan gagal jantung kanan adalah sekunder terhadap pulmonary arterial
hipertensi(PAH). Antibodi Antifibrillarin ditemukan di 4% pasien dengan scleroderma. Mereka
juga terkait dengan skleroderma berdifusi dan di bagian ini dengan myositis, PAH dan penyakit
ginjal.
Autoantibodi lainnya
Antibodi anti-Ku yang ditemukan pada pasien dengan sindrom tumpang tindih (Melibatkan fitur
skleroderma), SLE dan skleroderma per se. Antibodi anti-Ro diidentifikasi dalam sera pasien
scleroderma dengan sindrom Sjögren. Antibodi anti-Sm jarang terlihat di pasien dengan
scleroderma kecuali ada ciri dari SLE yang tumpang tindih. Ketika ada, mereka memprediksi
prognosis buruk, dengan keterlibatan renal yang sering . Antibodi anti-U1-RNP biasanya terlihat
dalam hubungan dengan CTD tumpang tindih, khususnya dengan fenomena Raynaud,
keterlibatan sendi, myositis, skleroderma terbatas dan hasil yang lebih baik. Antibodi
anticardiolipin terlihat pada 20-25% dari pasien dengan skleroderma, meskipun sindrom
antibodi antifosfolipid sekunder adalah jarang.
Biopsi kulit
Dalam kebanyakan kasus, biopsi kulit jarang diindikasikan karena diagnosisnya klinis, tapi
mungkin bisa membantu dalam presentasi atipikal penyakit dan dalam membedakan dari
scleroderma tiruan. Pada tahap awal, infiltrat inflamasi ringan yang terdiri dari limfosit, monosit,
histiosit dan sel plasma terlihat disekitar pembuluh darah dan saluran kelenjar keringat ekrin dan
sebagian di jaringan subkutan. Akumulasi berlimpah jaringan ikat dan matriks protein pertama
kali terlihat di sekitar pembuluh darah di reticular dermis dan di perbatasan dermis dan jaringan
subkutan. Pada tahap selanjutnya, infiltrat berkurang, bundel kolagen yang menebal dan ada
dermal yang intens dan fibrosis subkutan. Kelenjar keringat ekrin dan pelengkap dermal lainnya
atrofi karena fibrosis sekitarnya, dan epidermis menipis [9]. Terlepas dari deposisi kolagen,
vasculopathy fibroproliferative ada dalam kulit dan organ yang terkena. Hal ini ditandai dengan
intimal proliferasi dan hipertrofi smooth muscle dan fibrosis dari arteriol dan arteri kecil. Hal ini
menyebabkan penyempitan lumen dan pembentukan microthrombi di dinding pembuluh yang
rusak.
Investigasi organ-spesifik
Prognosis jangka panjang dari scleroderma tergantung pada sistem organ yang terlibat;
karenanya, screening awal dan pemantauan selanjutnya untuk evolusi penyakit adalah penting,
terutama di varian menyebar dari scleroderma dimana keterlibatan organ terjadi pada awal
perjalanan penyakit.
GI tract sering terlibat dalam scleroderma. Keterlibatan eshopaghus mungkin dalam bentuk
hipomotilitas, refluks esofagitis, Barrett metaplasia dan fibrosis striktur. Hal ini didiagnosis oleh
radiografi konvensional (barium swallow), yang menunjukkan tabung kaca kaku, dengan
pengukuran manometric [10] dan dengan prosedur scintigraphic sensitif yang kuantitatif dan
noninvasif [11]. Keterlibatan jantung sering ada, tapi jarang signifikan secara klinis. skintigrafi
Perfusi miokard, ventrikulografi dan ekokardiografi adalah teknik yang paling sensitive untuk
diagnosis [12]. Kelainan elektrokardiografi yang terlihat adalah gangguan sistem konduksi, tanda-
tanda infarction dan
ST tidak spesifik dan perubahan T-wave. Keterlibatan paru menempati urutan kedua untuk
manifestasi GI dan kebutuhan diagnosis dini untuk mencegah morbiditas dan mortalitas
berikutnya [13,14]. Semua pasien harus memiliki skrining tes fungsi paru untuk mengukur
kapasitas vital paksa dan menyebarkan kapasitas untuk karbon monoksida. Di ILD, kedua
parameter cenderung menurun secara paralel, sedangkan di PAH yang terisolasi, kapasitas difusi
paru-paru untuk karbon (DLCO) menunjukkan penurunan yang tidak proporsional. Resolusi
tinggi computed tomography adalah lebih sensitif dari radiografi, dan harus digunakan untuk
screening Alveolitis biasanya berhubungan dengan kekeruhan ground-glass. Bronchoalveolar
lavage juga berguna dalam mendiagnosis ILD akut. Kehadiran neutrophilia dan eosinofilia di
bronchoalveolar lavage fluida pada evaluasi awal berkorelasi dengan penyakit aktif. PAH sering
tetap tidak terdeteksi sampai tahap advance (tinggi). Metode Diagnostik tradisional meliputi
pengukuran DLCO dan ekokardiografi (Transesophageal atau Doppler), yang memperkirakan
tekanan arteri paru. Disarankan bahwa echocardiography Doppler dilakukan secara tahunan.
Kateterisasi jantung secara langsung mengukur dasar tekanan arteri pulmonalis dan cardiac
output dan meniadakan disfungsi ventrikel kiri. Peningkatan Creatine phosphokinase (CPK) dan
kelainan elektromiografi terlihat pada pasien dengan miositis [15]. Pada pasien dengan
keterlibatan ginjal, 24-h kreatinin clearance kurang dari 60 ml / menit atau penurunan dari 20 ml
/ menit dari nilai sebelumnya menunjukkan krisis scleroderma ginjal akan datang. Hal ini
diwujudkan sebagai hipertensi, hematuria mikroskopik atau proteinuria, azotemia atau anemia
hemolitik mikroangiopati dan meningkatnya tingkat renin plasma [16].
Pengobatan scleroderma
Pengobatan scleroderma adalah tugas yang menantang bagi dokter. Penyebabnya banyak
ragamnya. Pertama, manifestasi penyakit bervariasi dan merupakan efek kumulatif dari fibrosis
progresif, perubahan obliterative vascular dan aktivasi sistem kekebalan tubuh dan autoimunitas.
Oleh karena itu, diperlukan terapi multipledrug menargetkan mekanisme patogenetik yang
berbeda. Kedua, penyakit ini heterogen dan memiliki subset yang berbeda (terbatas,
difus(menyebar) dan lokal), yang berbeda dalam presentasi klinis, profil autoantibodi dan hasil.
Bahkan dalam subset penyakit, presentasii beragam tergantung pada organ sistem yang terlibat.
Diagnosis subset penyakit penting di tahap awal dan pengobatan tentu saja berbeda. Ketiga,
penyakit menunjukkan hal tak terduga dan mungkin progresif cepat pada beberapa pasien
dengan Variasi “difus(menyebar). Karena tidak ada faktor prediksi, pemantauan ketat diperlukan
dengan inisiasi terapi yang tepat sebagai dan ketika dibutuhkan. Keempat, tidak ada kriteria
penetapan atau penanda untuk menilai peningkatan terapi, terutama dari kerusakan organ
internal. Akhirnya, pada pasien dengan penyakit yang sudah terbentuk, fibrosis ireversibel dan
kerusakan pembuluh darah sudah dipastikan ada. Terapi pada tahap ini mungkin hanya gejala. \
Meskipun sulit untuk mengobati, tingkat kelangsungan hidup telah meningkat jauh selama
bertahun-tahun karena pemahaman yang lebih baik dari mekanismepathogenetic dan terjemahan
mereka ke dalam evolusi terapi bertarget diarahkan pada tingkat molekuler patogenesis penyakit,
seperti blokade reseptor endotelin, inhibitor PD5 dan tyrosine kinase inhibitor [17,18]. Karena
patogenetik yang berbeda mekanisme yang terlibat dalam proses penyakit, keterlibatan beberapa
sistem organ dan manifestasi bervariasi pada individu yang berbeda, terapi untuk scleroderma
kemudian bertarget organ dan pathogenesis dan khusus pasien.
Penargetan faktor patogenetik
Kekacauan vaskular
Cedera vaskular mungkin adalah kejadian yang paling awal terjadi di scleroderma. Hal ini
menyebabkan aktivasi sel endotel dan pelepasan endotelin-1, yang menyebabkan vasokonstriksi
potensial, intima proliferasi, vaskular proliferasi otot polos dan fibrosis. Hal ini menyebabkan
hilangnya lumen dan jaringan hipoksia [19] . Vasculopathy menjadi penyebab manifestasi seperti
fenomena Raynaud, bisul digital, PAH, disfungsi glomerulus dan dismotilitas esofagus. Obatnya
sekarang tersedia yang menargetkan berbagai aktivitas di vasculopathy.
Calcium channel blockers
Calcium channel blockers menyebabkan vasodilatasi arteriol dan meningkatkan aliran darah
periferal. Obat kelas ini berguna dalam pasien dengan fenomena Raynaud, telah diuji di
beberapa uji klinis dan telah menyebabkan peningkatan moderat dalam kedua frekuensi dan
tingkat keparahan dari serangan iskemik [20]. Telah terbukti pula untuk meningkatkan perfusi
miokard awal dan kelainan fungsi. Secara relatif dosis tinggi mungkin berguna pada pasien
dengan PAH dengan vasospasme reversibel. Efek samping yang berhubungan dengan
penggunaan dari obat kelas ini adalah hipotensi, vasodilatasi, perifer edema dan sakit kepala,
terutama pada dosis yang lebih tinggi.

α 1-adrenergik receptor antagonist

Prazosin dalam dosis 1-3 mg / hari telah terbukti memiliki efek moderat dalam fenomena
Raynaud. Namun, efek sampingnya lebih sering [21]. OPC-28326 adalah selektif antagonis α-
adrenergik dengan preferensial mengikat ke α (2C) subtipe reseptor adrenergik. Ini dapat
meningkatkan perfusi kulit digital pada pasien dengan fenomena Raynaud pada dosis 10-40 mg
[22].

Analog Prostasiklin
Ketidakseimbangan antara prostasiklin (PGI2) Dan tromboksan A2 telah diamati pada pasien
dengan sklerosis sistemik. Sebagai tambahannya mengurangi vasospasme fungsional, PGI2
menghambat agregasi platelet dan aktivasi leukosit. Dengan demikian, efek vaskular
berlangsung dengan waktu lebih lama. PGI2 dan analog yang banyak digunakan dalam
pengobatan fnomena Raynaud dan PAH. intravena intermiten (IV) infusi iloprost
(prostasiklanalog stabil in) meningkatkan fenomena Raynaud pada pasien dengan sklerosis
sistemik dan mengurangi keparahan dan frekuensi serangan [23]. Itu juga berguna untuk bisul
digital. Iloprost intravena meningkatkan vasospasme ginjal. Hal ini juga mungkin memiliki efek
pencegahan pada perkembangan PAH [24]. Rute oral belum terbukti efektif sebagai rute IV. PGI2
(Epoprostenol) adalah manjur pada pasien dengan PAH. Infus IV kontinu dengan epoprostenol
menghasilkan peningkatan kapasitas latihan dan hemodinamik cardiopulmonary, dan
kelangsungan hidup pada pasien dengan PAH sekunder untuk scleroderma [25]. Ini sekarang
dianggap sebagai terapi lini pertama di pasien dengan PAH parah. Selain itu, peningkatan
Fenomena Raynaud dan bisul digital telah terlihat. Treprostinil, sebuah prostasiklin analog
cocok untuk infus subkutan kontinu, telah terbukti memiliki efek sederhana pada hemodinamik
dan gejala pada PAH [26] .Kedua epoprostenol dan treprostinil yang disetujui US FDA untuk
pengobatan PAH. Namun, mereka terkait dengan berbagai efek samping dan membutuhkan
pemberian parenteral terus menerus. Kegunaan iloprost yang dihirup terbatas oleh frekuensi
yang obatnya harus didosiskan. Rute inhalasi dapat digunakan pada pasien yang IV infusnya
tidak dapat diberikan karena keterbatasan fisik sekunder terhadap Raynaud, bisul digital atau
sclerodactly. Beraprost adalah prostasiklin analog aktif yang pertama Penelitian telah
menunjukkan bahwa ini mencegah kambuhnya ulserasi digital pada pasien dengan scleroderma.
angiotensin-converting enzyme Inhibitor
Vasculopathy dari scleroderma menyebabkan penebalan intima ginjal interlobular dan arteri
arkuata menyebabkan penurunan ginjal perfusi setelah cedera endotel atau vasospasme episodik
dari arteriol renal. perfusi ginjal menurun menyebabkan hiperplasia dari aparatus
juxtaglomerular dan produksi renin. Renin kemudian memotong angiotensinogen untuk
membentuk angiotensin I. ini kemudian ditindaklanjuti oleh enzim angiotensin-converting
(ACE) untuk membentuk angiotensin II.
Ini adalah vasokonstriktor kuat dan bekerja langsung pada pembuluh darah sel otot polos. ACE
inhibitor memblokir konversi ini dan dengan demikian meningkatkan perfusi renal (ginjal). ACE
inhibitor telah merevolusi pengobatan krisis renalscleroderma dengan peningkatan hasil [27].
Mereka sekarang telah terbentuk dalam pengobatan krisis renal scleroderma. Mereka efektif
dalam mengontrol tekanan darah dan meningkatkan prognosis keseluruhan. Namun,
kelangsungan hidup 5 tahun pada pasien yang punya krisis ginjal scleroderma full-blown masih
rendah (65%). Tidak ada bukti saat ini untuk mendukung penggunaan ACE inhibitor profilaksis.
Sebuah studi baru-baru ini juga menunjukkan bahwa profilaksis penggunaan agen ini dapat
diikuti oleh hasil yang lebih buruk pada pasien yang punya scleroderma krisis ginjal
berkembang [28]. Sebagai tambahan atas efektivitas mereka dalam krisis ginjal scleroderma,
mereka juga efektif dalam mengobati pasien dengan keterlibatan miokard dan telah juga telah
terbukti menurunkan resistensi pembuluh darah pulmomary(paru) pada pasien dengan PAH.
Beberapa penelitian telah menunjukkan peningkatan aliran darah pada pasien dengan fenomena
Raynaud. Baru-baru ini, angiotensin II tipe reseptor I antagonis, losartan telah ditemukan
berkhasiat dalam mengurangi keparahan dan frekuensi serangan dari fenomena Raynaud [29].
Pembelajaran lebih lanjut perlu dilakukan untuk menilai efek modifikasi penyakit.
Phosphodiesterase Inhibitor
Inhibitor(penghambat) phosphodiesterase bertindak dengan cara menargetkan jalur oksida nitrat
(NO). NO diproduksi oleh Sintase NO yang terletak di endotelium pembuluh darah dan sel-sel
epitel alveolar. NO merangsang konversi GTP cGMP, yang mengarah ke dilatasi vaskular otot
polos baik di arteri dan tingkat vena dan juga efek antiproliferatif. Pengurangan cGMP oleh
fosfodiesterase (PDE) mengarah ke vasokonstriksi dan otot polos proliferasi. Dalam PAH,
ekspresi PDE diregulasi dan mengarah ke peningkatan katabolisme NO-derived cGMP. Dengan
demikian, penghambatan PDE berfungsi untuk meningkatkan NO-dimediasi vasodilatasi.
Sildenafil adalah yang PDE inhibitor oral pertama yang tersedia secara komersial. Hal ini
ditujukan untuk pasien dengan PAH ringan sampai sedang [30]. Tidak ada data untuk mendukung
penggunaannya pada individu tanpa gejala. Seharusnya tidak digunakan sebagai agen lini
pertama pada pasien dengan PAH parah. Juga telah terbukti efektif pada pasien dengan bisul
digital [31]. Tadalafil adalah inhibitor PDE oral lain yang disetujui untuk digunakan pada pasien
dengan PAH. Studi lain menunjukkan efektivitas tadalafil baik penyembuhan dan pencegahan
bisul digital dan peningkatan fenomena Raynaud, dan mungkin terapi tambahan yang berguna
di pasien dengan subset ini [32].
Endotelin Reseptor Antagonis
Endotelin-1 adalah vasokonstriktor kuat dan merupakan reseptor blocker ganda dari tipe A
reseptor endotelin (ETA) dan endotelin jenis reseptor B (ETB). Telah diimplikasikan dalam
pathogenesis PAH di sclerosis sistemik dan levelnya memiliki korelasi kuat dengan keparahan
penyakit dan prognosis.
Bosentan adalah antagonis endotelin reseptor pertama yang disetujui di Amerika Serikat dan
Eropa untuk pengobatan PAH primer dan PAH terkait dengan penyakit pembuluh darah
kolagen. Ini ditemukan efektif dalam mengurangi tekanan arteri paru jahat dan ukuran
hemodinamik lainnya, meningkatkan kapasitas latihan dan menunda perkembangan PAH [33].
Hal ini juga telah terbukti efektif dalam mengurangi frekuensi bisul digital baru dan telah
disetujui di Eropa. Khasiat untuk pencegahan dan pengobatan ulkus iskemik telah dievaluasi
dalam dua studi yang dirancang dengan baik, RAPID-1 [34] dan RAPID-2 [35]. Telah disimpulkan
bahwa bosentan dapat berguna pada pasien dengan ulkus digital kambuhan. Efek merugikannya
yaitu hepatotoksisitas dengan potensi efek teratogenik. pemantauan fungsi hati teratur sangat
dianjurkan. Namun, penelitian menunjukkan bosentan tidak efektif pada scleroderma yang
terkait dengan fenomena Raynaud tanpa bisul digital yang sudah ada. endotelin antagonis
reseptor lain yang dievaluasi adalah sitaxsentan dan abrisentan. Agen ini berbeda darI bosentan
di penyeleksian mereka untuk ETA, yang memungkinkan untuk preservasi dari tindakan
vasodilator dari ETB sedangkan menentang efek vasokonstriksi ETA. Sitaxsentan baru-baru ini
ditarik dari pasar karena kekhawatiran tentang hepatotoksisitas. Sebuah hepatotoksisitas
istimewa telah dilaporkan pada beberapa individu yang ternyata tidak terkait dengan faktor
risiko teridentifikasi.
Endotelin 1 juga telah terbukti menyebabkan fibrosis dengan mengikat reseptor ETA dan ETB
pada fibroblas, dan secara tidak langsung dengan menginduksi sitokin fibrogenic. Dengan
demikian, menghalangi tindakan endotelin 1 mungkin memiliki implikasi terapeutik pada
scleroderma ILD. Namun, penelitian uji klinis telah gagal menunjukkan manfaat bosentan di
scleroderma ILD [36].
Penargetan Fibrogenesis
Cedera epitel sel yang melapisi dan sel endotel di organ menyebabkan fibrogenesis yang
mengarah ke keadaan disrepair(tidakbisa diperbaiki). Ini menganggu interaksi epitel-
mesenchymal normal dan menuju ke arah fibrogenesis. Dengan demikian, terapi mungkin
ditargetkan untuk menaikkan epitel / regenerasi endotel atau menargetkan jalur fibrosis. Ada
peningkatan proliferasi fibroblas di scleroderma dan selanjutnya meningkatkan sintesis kolagen
dan matriks protein ekstraseluler. Dua sitokin utama yang memediasi efek ini adalah TGF-β dan
PDGF. Ada peningkatan ekspresi reseptor TGF-βR1, TGF-βR2 dan PDGFR dan aktivasi jalur
sinyal mereka. Imatinib mesylate adalah molekul kecil inhibitor (penghambat) tyrosine kinase
yang mampu dalam penghambatan selektif ganda TGF-β dan jalur PDGF [37]. Ini menghambat
aktivasi fibroblast agak khusus dan sintesis matriks ekstraseluler dan memiliki potensi
antifibrotic ampuh. Laporan kasus dan percobaaopen-label n menunjukkan potensi keefektifan
dari imatinib di sclerosis sistemik difus (menyebar), meskipun efek samping itu adalah umum
(edema, otot kram, diare, toksisitas sumsum tulang dan kegagalan jantung kongestif). Beberapa
uji klinis skleroderma terkait dengan PAH, keterlibatan kulit dan ILD. Hasilnya lebih baik
menentukan peran penghambatan atau inhibitor tyrosine kinase. Agen lain adalah nilotinib dan
dasatinib.
Terapi lain adalah dalam tahap percobaan. Beberapa mentarget perbaikan epitel / endotel, seperti
faktor pertumbuhan hepatosit, faktor pertumbuhan keratinosit dan terapi berbasis sel, seperti sel
induk mesenchymal dan sel induk pluripotent. Lainnya menargetkan aktivasi sel mesenchymal
dan kelangsungan hidup, seperti Peroksisom proliferator-activated receptor-¥ (PPAR-g) agonis
[38
].
Menargetkan sistem kekebalan tubuh
Kedua imunitas humoral dan sel-dimediasi terlibat dalam patogenesis scleroderma. Oleh karena
itu, terapi imunosupresif memiliki peran penting, seperti dalam gangguan jaringan ikat lainnya
[39].

D-penicillamine
D-penicillamine bekerja dengan mengganggu crosslinking antarmolekul kolagen dan mungkin
efektif dalam memperlambat penebalan kulit. Sebuah double-blind trial luas acak yang
melibatkan pasien dengan scleroderma kulit menyebar tahap awal menunjukkan bahwa dosis
rendah dari 125 mg setiap hari mungkin sama efektifnya dengan dosis lebih tinggi 750-1000
mg / hari [40]. Dalam penelitian terbaru, dosis 750 mg / hari pada pasien dengan sclerosis
sistemik progresif yang menyebar cepat menyebabkan penurunan yang signifikan dalam
penebalan kulit dan peningkatan keterlibatan ginjal, jantung dan paru [41]. Pemantauan
diperlukan untuk efek samping, seperti fenomena autoimun (pemfigus dan myasthenia gravis),
kelainan hematologi dan proteinuria.
Steroid
Penggunaan steroid dibatasi untuk pasien di fase pembengkakan awal penyakit dan penggunaan
terbatas ketika fibrosis terjadi. Indikasi lainnya adalah dalam arthritis dan serositis, di mana
dosis rendah mungkin efektif, dan myositis dan miokarditis, yang membutuhkan dosis yang
relatif tinggi. Terapi denyut intravena dengan metil prednisolon digunakan pada pasien dengan
ILD aktif. Kehati hatian sangat dibutuhkan ketika memulai terapi steroid dosis tinggi karena
dapat memicu kegagalan ginjal normotensif pada beberapa pasien.
Metotreksat
Beberapa uji klinis acak telah menunjukkan signifikansi yang sebenarnya untuk perbaikan di
penebalan kulit dan penilaian global mendukung methotrexate [42]. Hal ini juga ditoleransi oleh
mayoritas pasien dan direkomendasikan oleh EULAR / EULAR Scleroderma Trial dan
Kelompok Penelitian sebagai pengobatan scleroderma difus awal.
Cyclosporine
Digunakan dalam dosis 2,5-4 mg / kg, penelitian telah menunjukkan manfaat efek cyclosporine
dalam penebalan kulit dan keterlibatan paru-paru dan esophagus. Namun, efek samping moderat
membatasii penggunaannya, terutama hipertensi arteri [43].
Siklofosfamid
Terapi Intravena pulse siklofosfamid (CYC) dipertimbangkan untuk pasien dengan ILD dan
alveolitis di scleroderma. Hal ini juga berguna untuk pengurangan penebalan kulit pada pasien
dengan scleroderma difus awal dengan progres penyakit yang cepat. Dalam metaanalisis terbaru,
disimpulkan bahwa pengobatan CYC tidak menginduksi peningkatan yang signifikan secara
statistik pada fungsi paru-paru di ILD sclerosis sistemik. Namun, penggunaan awal ILD,
sebelum fibrosis irreversible merasuk, mungkin bermanfaat, dan uji coba pada penyakit
scleroderma paru awal diperlukan untuk menilai efektivitas nyata CYC [44].

Terapi lain yang telah dicoba termasuk antithymocytem globulin, rekombinan IFN-g,
mycophenolate, IV imunoglobulin, leflunomide dan rapamycin. Untuk saat ini hanya ada
laporan kasus anekdot yang tersedia untuk obat ini.
Kombinasi terapi obat antirematik untuk penyakit modifikasi, mungkin bermanfaat pada pasien
yang menunjukkan respon buruk terhadap satu obat dan untuk mencegah efek samping dari
dosis tinggi penggunaan obat tunggal.

Transplantasi Sel Induk Autologus

Sampai saat ini, Belum ada terapi yang menunjukkan pembalikan dalam perjalanan alami
penyakit. Penelitian telah gagal untuk menunjukkan manfaat terapi imunosupresif jangka
panjang. Di transplantasi sel induk autologus (ASCT) kemoterapi dosis tinggi digunakan untuk
membasmi sel imunokompeten, khususnya sel T.

Sel-sel induk autologus kemudian digunakan untuk menyusun kembali sistem kekebalan tubuh,
naïf untuk autoantigens yang sebelumnya terlibat. Di Tahap uji coba I / II, hematopoietik
autologous transplantasi sel induk (HSCT) telah menunjukkan pembalikan mengesankan dari
fibrosis kulit, peningkatan fungsi dan kualitas hidup, dan stabilisasi fungsi organ, namun studi
awal sangat rumit yang berkaitan dengan kematian. Kematian terkait pengobatan dikurangi
dengan evaluasi pretransplant yang lebih baik untuk mengecualikan pasien dengan fungsi
jantung yang telah dikompromikan dan dengan memperlakukan penyakit pasien lebih awal,
memungkinkan pasien memilih opsi pengobatan HSCT autologus. Saat ini ada tiga uji acak
berkelanjutan dari autologus HSCT untuk sclerosis sistemik: American Systemic Sclerosis
Immune Suppresion versus Transplant (ASSIST), Scleroderma Cyclophosphamide Versus
Transplant (SCOT) and Autologous Stem cell Transplantation International Scleroderma
(ASTIS). Hasil dari ini uji harus memperjelas peran autologous HSCT di terapi arsenal terbatas
dari sclerosis sistemik yang parah [45].

Pengobatan manifestasi

Scleroderma adalah penyakit multisistem ditandai dengan fibrosis kulit dan keterlibatan visceral.
Manifestasi klinis meliputi Fenomena Raynaud, penebalan kulit, PAH, fibrosis paru, penyakit
ginjal dan keterlibatan sistem organ lainnya. Karenanya, tidak ada obat tunggal, tetapi
pengobatan untuk konstelas manifestasi (Tabel 3).

Fenomena Raynaud & bisul digital

Raynaud t Parah dapa menyebabkan ulserasi digital dan gangren, dan maka pencegahan adalah
sangat penting. Menghindari dingin dan merokok sangat disarankan. Calcium channel blockers,
seperti nifedipine,nicardipine, amlodipine dan diltiazem, telah digunakan dengan sukses dan
menyebabkan penurunan tingkat keparahan dan frekuensi serangan Raynaud. Persiapan rilis
berkelanjutan dari nifedipine dan diltiazem muncul dengan tolerabilitas yang lebih baik. Dosis
tinggi 40 mg nifedipine dan 360 mg diltiazem mungkin diperlukan. Losartan, spesifik tipe II
angiotensin receptor antagonis, telah terbukti bermanfaat dalam pengobatan fenomena Raynaud.
Dengan dosis 50 mg / hari itu menyebabkan pengurangan frekuensi dan tingkat keparahan
Raynaud dan tertoleransi dengan baik.

Prostaglandin adalah vasodilator kuat. Seperti dijelaskan di atas, iloprost IV telah efektif dalam
mengurangi keparahan dan frekuensi fenomena Raynaud dan juga meningkatkan penyembuhan
bisul digital. Namun, biaya dan ketidaknyamanan metode dari pemberian pengobatan ini
membatasi penggunaannya. Obat lain yang telah dicoba termasuk aspirin, dipyridamole,
pentoxifylline dan nitrogliserin topikal, dengan hasil variabel. Dalam Raynaud yang parah dan
orang-orang dengan ulserasi digital, blok simpatis - yaitu, blok ganglion stellata dan blok
simpatis lumbar - mungkin berguna. Bedah simpatektomi dapat dilakukan baik menggunakan
teknik videoscopic terbuka . Teknik endoskopi secara relative aman, memiliki hasil kosmetik
yang lebih baik, memakan waktu lebih pendek, lebih disukai daripada prosedur konvensional
terbuka. Keduanya menunjukkan hasil yang baik. Baru-baru ini, bedah simpatektomi digital,
yang melibatkan diseksi dari jaringan fibrosa perivaskular bersama dengan denervasi arteri
digital, juga telah digunakan. Prosedur ini menargetkan kedua komponen mekanik dan
vasospastik fenomena Raynaud [46]. Simpatektomi kimia, yang melibatkan injeksi 5% fenol
untuk ganglion simpatik toraks kedua, secara minimal merupakan modalitas pengobatan invasif
dan efektif Kadang-kadang, amputasi tip digital mungkin diperlukan. Terapi yang lebih baru
melibatkan reseptor endotel antagonis, seperti bosentan, untuk pencegahan ulcer digital, dan
inhibitor phosphodiesterase, seperti sildenafil dan tadanafil, untuk pengobatan Raynaud dan
penyembuhan bisul/borok.

Kulit

D-penicillamine telah terbukti mengurangi skor kulit di pasien dengan scleroderma ketika
diambil pada dosis rendah 125 mg setiap hari. Tidak ada perbedaan antara dosis tinggi dan
rendah dan tidak berpengaruh pada krisis scleroderma ginjal (renal). IFN-α tidak berperan, dan
IFN-¥ telah terbukti memiliki peran sederhana dalam kulit sclerosis. Efek samping termasuk
sindrom seperti flu. Cyclosporine dan tacrolimus juga telah menunjukkan peran bermanfaat
dalam mengurangi ketegangan kulit pada pasien dengan scleroderma. Rekombinan human
relaxin juga menunjukkan efek yang menguntungkan dalam beberapa studi. Imunoglobulin
intravena juga memiliki peran dalam pengobatan pasien skleroderma dengan penyakit kulit
memburuk yang berkembang dengan cepat dan studi lebih lanjut diperlukan.

Sendi & otot

Manfaat Arthritis dan arthralgia dari NSAID. Pemberian pendek dari steroid dosis rendah 5-10
mg / hari mungkin bermanfaat. Pada pasien dengan polyarthritis parah, metotreksat adalah
pilihan yang baik. Pada pasien dengan kontraktur digital berkembang dan cacat, fisioterapi,
splinting dan, dalam kasus yang tidak bisa dirubah, koreksi bedah adalah dibenarkan. Myositis
gejala akibat sklerosis sistemik atau sindrom tumpang tindih diobati dengan steroid dosis tinggi
dengan penambahan dari imunosupresif, seperti methotrexate atau azathioprine, dengan hasil
pengobatan yang cukup baik.

Gastrointestinal

Keterlibatan saluran pencernaan adalah sangat umum di scleroderma, dengan keterlibatan

esophageal menjadi paling umum, diikuti oleh penyakit anorektal, usus kecil dan keterlibatan
kolon. Inhibitor pompa Proton sangat efektif dalam mengurangi gejala gastroesophageal reflux
dan mencegah komplikasi seperti fibrosis dan pembentukan striktur. Obat ini harus digunakan
secara rutin pada siapa pun yang dicurigai punya skleroderma dan refluks esophagitis. Agen
prokinetic, seperti metoclopramide dan cisapride, dapat digunakan dengan kombinasi.
Nifedipine diberikan untuk Raynaud pada esophagus spincter pressure bagian bawah dan dapat
memperburuk gejala refluks esofagitis. Pengobatan simptomatik esophagitis termasuk asupan
makanan kecil, duduk tegak setelah makan dan menghindari makanan berat sebelum tidur.
Pertumbuhan bakteri yang berlebihan, yang dihasilkan dari stasis usus, dikelola dengan
antibiotik broadspectrum, seperti ampisilin, tetrasiklin, siprofloksasin dan metronidazole.
Antibiotik diberikan dalam 2-3 minggu, dengan alternatif periode bebas dari antibitotik selama
1-2 minggu untuk mengurangi pengembangan keseleo yang resistan. Dalam kasus-kasus
lanjutan dari malabsorpsi, parenteral nutrisi mungkin diperlukan.

Krisis ginjal (renal) Scleroderma

Krisis ginjal skleroderma terjadi pada 5-10% dari scleroderma pasien [47]. Pasien dengan
penebalan kulit difus dengan progresif adalah yang paling rentan. Hal ini ditandai dengan
hipertensi ganas dengan kegagalan ginjal progres cepat. Dosis tinggi kortikosteroid dapat
memicu krisis ginjal scleroderma dan harus dihindari pada penyakit difus awal. Hipertensi
adalah renin-dimediasi dan pengobatan dengan inhibitor ACE telah merevolusi terapi krisis
ginjal dari scleroderma dengan hasil yang meningkat [47]. Inisiasi desakan dengan inhibitor ACE
(kaptopril atau agen sekali sehari sebagai terapi oral) direkomendasikan. Dosis ini harus secara
bertahap meningkat akan untuk mencapai pengurangan 10-20 mmHg / 24 jam. Selain itu, dosis
rendah infuse prostasiklin mengontrol tekanan darah dan menguntungkan perfusi ginjal.
Antihipertensi tambahan dapat digunakan, termasuk angiotensin receptor blockers dan calcium
channel blockers. Kematian mendekati 10%, dan setengah dari pasien memerlukan terapi
penggantian ginjal. Dari jumlah tersebut, 50% dapat terbebas. Pada beberapa, ini bisa memakan
waktu hingga 2 tahun, dan karenanya pilihan transplantasi harus dianggap setidaknya setelah 2
tahun. Transplantasi ginjal menawarkan kelangsungan hidup superior dibandingkan dengan
dialisis jangka panjang.

Hipertensi Pulmonal

Pasien dengan sklerosis sistemik dapat mengembangkan hipertensi pulmonal disebabkan oleh
PAH, ILD atau penyakit ventrikel kiri

Terapi di PAH diarahkan pada vasculopathy obliterative dari sirkulasi paru-paru dan bermanfaat
pada kategori pertama pasien seperti yang disebutkan di atas [48]. Prevalensi PAH terkait dengan
scleroderma yang menunjukkan vasodilatasi akut selama pengujian hemodinamik hanya sekitar
1%. Mayoritas pasien vasoreactivity berkurang dari waktu ke waktu. Demikian, terapi
vasodilator menggunakan dosis tinggi calcium channel blockers adalah penggunaan terbatas
pada pasie dengan subset kecil saja. Prostasiklin analog epoprostenol dan treprostinil adalah
terapi andalan, seperti yang dibahas sebelumnya. Meskipun mereka meningkatkan
hemodinamik, tidak ada efek pada kelangsungan hidup. analog oral prostasiklin juga telah
digunakan, tapi khasiat tetap dipertanyakan. Reseptor endotelin antagonis bosentan adalah terapi
oral pertama yang disetujui untuk pengobatan PAH. Pedoman baru-baru ini dari EULAR
merekomendasikan bosentan sebagai terapi awal untuk scleroderma PAH. Pilihan antagonis
reseptor endotelin lainnya, seperti sitaxsentan dan ambrisentan, baru-baru ini telah disetujui
untuk pengobatan PAH. Namun, sitaxsentan ini telah ditarik dari pasar karena kekhawatirannya
atas hepatotoksisitas, seperti yang disebutkan sebelumnya. Sildenafil adalah inhibitor
phosphodiesterase pertama yang disetujui untuk pasien dengan PAH ringan sampai sedang.
Tadalafil dapat menjadi alternatif yang berguna untuk sildenafil dalam pengobatan scleroderma
PAH. Ini diberikan karena keamanan profilnya dan kemudahan pemberiannya. Karena terapi
yang berbeda pada scleroderma menargetkan mekanisme patogenetik yang berbeda, kombinasi
dari dua atau tiga obat (bosentan, epoprostenol dan sildenafil) juga telah dilaporkan dalam kasus
refrakter. Terapi imatinib memiliki peran potensial, seperti yang dibahas sebelumnya. Peran
imitanib di PAH adalah sekunder untuk efek di downregulating konsentrasi plasma dari PDGF,
yang terakhir diimplikasikan pada proliferasi abnormal dan migrasi arteri pulmonalis vaskular
sel otot polos [49]. Gejala pengobatan dengan digoxin, diuretik dan oksigen tambahan dan
antikoagulasi mungkin diperlukan pada pasien dengan gagal jantung bagian kanan adalah
sekunder untuk PAH. Meskipun terapi medis, prognosis dari scleroderma PAH adalah buruk,
dan hanya transplantasi paru-paru yang bisa menyembuhkan. Namun, dalam pandangan
keterlibatan multisystem dan komorbiditas terkait, banyak pasien mungkin bukan kandidat yang
cocok. Sebuah panel konsensus yang diselenggarakan oleh American College of Chest
Physicians mengembangkan pedoman untuk diagnosis dan pengobatan PAH yang diterbitkan di
2004. ini kemudian telah diperbarui untuk menyertakan agen lebih baru dan terapi kombinasi [50].
Penyakit Paru-Paru Interstitial

Penyakit paru-paru interstitial merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas di

scleroderma. Meskipun scleroderma kulit “menyebar” adalah lebih sering dikaitkan dengan ILD,
hal itu juga terjadi pada pasien dengan scleroderma “terbatas” dan bahkan pada pasien tanpa
sclerosis kulit apapun (skleroderma sinus skleroderma). Prognosis dari ILD tetap jelek, d-
penicillamine, relaxin dan reseptor endotelin antagonis belum ditemukan efektif. Oral atau IV
CYC dalam dengan kombinasi dosis tinggi steroid efektif di tahap awal alveolitis dan ketika
fibrosis yang tidak bisa dirubah merasuk, keberhasilannya adalah diragukan [51]. Meskipun kedua
rute administrasi/ pemberian obat bisa ditoleransi baik, efek menguntungkan keseluruhan CYC
pada fungsi paru adalah yang paling sederhana [52]. Namun, khasiat CYC tergantung pada tahap
penyakit paru-paru dan ketika fibrosis yang tidak bisa dirubah merasuk, tidak ada obat yang bisa
mengembalikannya. Jadi, deteksi awal ILD dan terapi institusi awal dengan CYC harus
didorong. Imatinib menawarkan pilihan yang menjanjikan untuk masa depan, seperti yang
dibahas di atas. Itu telah digabungkan dengan CYC IV dalam satu studi dan ditemukan toleransi
yang baik [53]. Kombinasi imunosupresif dengan agen antifibrotic mungkin pilihan masa depan
yang baik dalam pengobatan scleroderma penyakit paru-paru fibrotik. Transplantasi paru-paru
tetap menjadi pilihan yang layak untuk pasien dengan penyakit stadium akhir skleroderma paru,
dan hasilnya tidak berbeda dari pasien dengan fibrosis paru idiopatik yang disubyekkan sama.

Jantung

Perikarditis diperlakukan dengan NSAID dan steroid dosis rendah. Jika efusinya besar, itu
membutuhkan pericardiocentesis. Miokarditis merespon steroid dengan dukungan ionotropic.
Kegagalan ventrikel kiri awal adalah sekunder untuk proses penyakit fibrosis memiliki responsi
buruk dan fatal secara seragam.. Ini bisa disertai oleh aritmia, yang mungkin menunjukkan
respon yang tidak konsisten ke agen anti-arrhythmic.

Localized scleroderma

Localized scleroderma, juga dikenal sebagai morphea, ditandai oleh kolagen deposisi terbatas
pada kulit tetapi dapat meluas dan melibatkan struktur yang lebih dalam. Namun, keterlibatan
sistemiknya kurang. Entitas klinis yang spesifik tergantung pada sejauh mana, jenis dan
kedalaman lesi dan termasuk plak morphea, morphea umum, morphea bulosa, scleroderma
linear (termasuk 'en coup de saber 'dan atrofi spasm) dan morphea mendalam [54]. Morphea
adalah sepuluh kali lebih umum daripada sclerosis sistemik dan prognosisnya umumnya baik.
Bentuk superfisialnya bisa diselesaikan dalam waktu 3 tahun dan lebih jinak. Keterlibatan
jaringan subkutan, otot dan tulang selain kulit dapat menyebabkan cacat fungsional dan cacat
kosmetik. Namun, tidak seperti kebanyakan bentuk scleroderma lokal, yang manifestasi
extracutaneousnya kurang, bagian dari scleroderma linear disebut sebagai en coup de sabre telah
dikaitkan dengan beberapa kelainan neurologis [55]. Ini melibatkan kulit kepala frontoparietal
dan dahi. Hemiatrophy wajah mungkin berkembang sebagai hasil dari hipoplasia tulang dasar
dan jaringan lunak. Progresif spasm atrofi (Parry-Romberg syndrome) adalah gangguan terkait
ditandai dengan spasm progresif atrofi tanpa sclerosis kulit. Dalam kelainan neurologi, kejang
parsial kompleks dilaporkan paling sering. Lainnya adalah hemiparesis, trigeminal neuralgia,
ensefalitis, kelumpuhan saraf dan migrain. kelainan Neuroradiologic termasuk atrofi otak, lesi
materi putih, kalsifikasi intraparenchymal, perubahan meningeocortical dan tengkorak atrofi.

Diagnosa
Diagnosis morphea berdasarkan pemeriksaan klinis. Kadang-kadang konfirmasi dengan biopsi
kulit mungkin diperlukan saat lesi tidak jelas.

Temuan laboratorium

Eosinofilia terjadi pada 7-10% pasien dengan morphea linear atau umum dan dalam persentase
yang lebih tinggi dari pasien dengan morphea dalam [56,57]. Hipergammaglobulinemia terlihat
pada pasien dengan penyakit kulit yang lebih parah dan lebih umum selama perkembangan
klinis. Reaktan fase akut meningkat pada pasien dengan morphea dalam dan jarang meningkat
pada kelompok lain. CPK mungkin meningkat pada kelompok morphea dalam. Beberapa
autoantibody mungkin positif dalam scleroderma lokal. ANA positif berkisar 23-63%. Dalam
salah satu seri terbesar di scleroderma remaja, ANA positif adalah 42,3% dengan prevalensi
yang lebih tinggi pada kelompok scleroderma morphea-linear dalam daripada di subtipe
morphea plak morphea umum [56]. Dalam studi yang sama, anti-SCL-70, ACA dan dsDNA
antibodi positif di <5% dari pasien, dan faktor rheumatoid dan ACA positif di sekitar 15% dari
pasien. fFktor rheumatoid menunjukkan korelasi dengan arthritis. Namun, kepositifan ACA
tidak memanifestasikan sebagai episode tromboemboli. Dalam studi lain, prevalensi ANA mirip
seperti di atas pada kelompok dewasa, tapi kurang di kelompok masa kanak-kanak dengan
morphea (yaitu, 23%) [57]. Beberapa penelitian telah menunjukkan tingginya prevalensi antibodi
antihistone pada pasien dengan linear scleroderma [58]. Dalam studi lain, prevalensi tinggi
topoisomerase II ditemukan pada pasien denganscleroderma lokal, berbeda dari
topoisomeraseyang saya lihat di pasien dengan sklerosis sistemik [59].

Biopsi Kulit

Morphea dan scleroderma tidak dapat dibedakan atas dasar temuan histopatologi. Lesi awal
punya bundel kolagen menebal dalam dermis dan sel inflamasi menyusup antara bundel kolagen
dan sekitar pembuluh darah, yang dapat memanjang sampai ke dalam lemak subkutan dan
kelenjar. Lesi akhir menunjukkan kurangnya sel-sel inflamasi, ekstensi bundel kolagen di
jaringan subkutan dan penggantian sel-sel lemak dan atrofi kelenjar.

Penilaian lesi kulit & aktivitas penyakit pada scleroderma lokal

Sebuah metode komputerisasi baru (skor kulit komputerisasi) telah terbukti sebagai metode yang
dapat diandalkan untuk menilai lesi kulit pada pasien dengan scleroderma lokal. Ini bisa
direproduksi, mudah digunakan dan penggunaan perangkat lunak skor kulit komputerisasi
membuatnya berlaku di seluruh Dunia [60].

Termografi Inframerah

Ini mendeteksi penyakit aktif tapi memiliki spesifisitas rendah, terutama dalam mendeteksi lesi
yang lebih tua dari atrofi kulit dan subkutan lemak [61]. Dalam kasus tersebut, Laser Doppler
flowmetry dapat membedakan lesi aktif nyata dari false-positif (positif yang salah) [62].
Beberapa studi menunjukkan bahwa ultrasound pada scleroderma dapat digunakan untuk
menilai kegiatan penyakit seperti tercermin oleh echogenicity berubah dan perubahan
vaskularisasi, dan juga untuk mendeteksi ekstensi lebih dalam dari lesi di luardermis [63].

MRI

Di antara teknik pencitraan utama, MRI dapat menunjukkan kedalaman lesi yang benar. Pada
tahap inflamasi awal penyakit ini,MRI menunjukkan penebalan dermis dan infiltrasi jaringan
subkutan dengan peningkatan intensitas sinyal pada gambar pemulihan inversi shorttau dan TI
berbobot gambar dengan kontras yang ditingkatkan, dan sinyal hypointense pada gambar
unenhanced T1-weighted. Keterlibatan fasia dan otot di bawah kulit tercermin dari intensitas
sinyal yang sama [64]. Neuroimaging juga diindikasikan untuk pasien dengan variasi scleroderma
en coup de s abre linear. Kelainan dapat dilihat pada CT dan MRI bahkan di tidakadanya
penyakit neurologis.

Pengobatan

Pengobatan scleroderma lokal tetap menjadi tantangan besar,dengan tidak ada satu obat atau
obat rejimen yang efektif. Pilihan pengobatan tergantung pada jenis dan tingkat keparahan lesi,
tingkat perkembangan penyakit, stadium penyakit dan usia pasien. Tujuan pengobatan adalah
untuk meningkatkan lesi, menunda kemajuan dan mencegah cacat dan cacat kosmetik. Dalam
fase inflamasi akut, sejumlah modalitas terapi tersedia. Pada fase kronis dari penyakit, emolien,
fisioterapi dan operasi berperan.

Imunosupresif

Metotreksat dan kortikosteroid adalah obat yang paling umum digunakan untuk pengobatan
scleroderma lokal. Perbedaan dosis dan durasi tergantung pada tingkat keparahan lesi.
tTpikal,intralesi, kortikosteroid oral dan IV telah digunakan tergantung pada beratnya lesi.
Steroid topikal digunakan dalam fase inflamasi penyakit. Steroid intralesi mungkin berguna,
terutama dalam scleroderma linear[65] Steroid oral dan terapi pulse IV digunakan untuk onset
penyakit terbaru, perkembangan yang cepat,lesi dalam, bentuk umum dan yang terletak dekat
sendi dan wajah [66]. Methotrexate digunakan seccara tunggal dan dikombinasi dengan steroid
oral dan IV untuk indikasi yang disebutkan diatas dan umumnya ditoleransi dengan baik.
Kebanyakan pasien yang kambuh setelah menghentikan pengobatan umumnya merespon dengan
baik untuk program methotrexate kedua dan bahkan ketiga. Pengobatan dengan colchicine[67]
,sulfasalazine [68], antimalaria [69], d-penicillamine danmycophenolate [70] juga telah dijelaskan
dalam mode anekdot. Monitoring yang tepat diperlukan untuk obat imunosupresif mengingat
potensi efek sampingnya.

Tacrolimus topikal adalah inhibitor kalsineurin dan menghambat aktivasi T-sel dan produksi
sitokin. Penelitian telah menunjukkan bahwa salep tacrolimus 0,1% efektif dalam pengobatan
lesi inflamasi awal pada plak morphea aktif [71].

Krim Imiquimod telah digunakan pada aplikasi lokal.Imiquimod adalah IFN-y inducer dan
menghambat TGF-b, yangterlibat dalam fibrosis. Penelitian tentang krim imiquimod 5% pada
bentuk lokal penyakit mengakibatkan pengurangan indurasi dan penebalan dermal [72].Intralesi
IFN-y diberikan kepada pasien dengan scleroderma local tidak berpengaruh pada regresi lesi tapi
mungkin mencegah perkembangan lesi baru [73].

Pengobatan Dengan Cahaya (Phototherapy)

Iradiasi UV telah digunakan baik sendiri atau dalam kombinasi dengan psoralens dalam
pengobatan sejumlah kondisi dermatologis[74]. Hal ini telah terbukti memiliki efek antifibrotic
dan imunosupresif, yang mmenyebabkan efek terapeutik. Fototerapi Akutruam termasuk
dermatitis solaris. Risiko kanker kulit epitheloid (karsinoma sel skuamosa dan basal) adalah
rendah.

UV-B hanya menembus epidermis dan dermis kapiler atas,sedangkan gelombang UV-A yang
lebih panjang mencapai jaringan subkutan. Pengaruh UV ditingkatkan oleh aplikasi sistemik
lokal dari agen photosensitizing (photochemotherapy). Fotosensitizer yang 8- atau 5-
methoxypsoralen diberikan 2 jam sebelum iradiasi(UV-A PUVA oral) atau diterapkan secara
lokal selama lesi (mandi PUVA) sebelum iradiasi UV-A.
Dalam morphea, mandi PUVA telah menunjukkan peningkatan dan bahkan hilangnya plak
fibrotik. Broadband UV-A juga mampu melembutkan scleroderma lokal dan sklerotik kulit
acrallesi pada pasien dengan scleroderma. Dengan demikian, fototerapi adalah terapi
menjanjikan untuk morphea dan sclerosis kulit pada scleroderma. Namun, hal ini tidak efektif
dalam tahap akhir setelah kontraktur sendi dan atrofi muncul/ merasuk. Jadi, penting untuk
memulai fototerapi ditahap awal penyakit.

Analog vitamin D

Calcitriol memiliki penghambatan dosis-tergantung pada proliferasi fibroblast dan sintesis

kolagen. Ia juga memiliki properti immunoregulatory. Calcitriol oral memiliki efek
menguntungkan pada scleroderma lokal[75]. Kalsipotriol atau kalsipotriena, sebuah calcitriol
analog,telah terbukti dapat menghambat pertumbuhan fibroblas dari kulit scleroderma. Ini telah
digunakan secara tunggal dan dalam kombinasi dengan fototerapi UV-A dan sangat efektif
dalam morphea plak masa kanak-kanak [76].

Terapi Laser

Terapi lase pulsed-dye telah digunakan pada pasien yang punya scleroderma plak dengan
peningkatan fleksibilitas kulit dan pigmentasi [77].

Transplantasi Lemak Autologous

Transplantasi lemak autologous mungkin berguna pada pasien dengan linear scleroderma.
Namun, hasil dapat bervariasi tergantung pada lokasi transplantasi [78].

Kesimpulan

Scleroderma adalah penyakit heterogen dengan manifestasi klinis beragam, profil autoantibodi
dan penyakit tak terduga. Meskipun diagnosis ditetapkan dalam banyak kasus, deteksi awal
penyakit dan intervensi terapeutik ditekankan untuk mencegah tahap fibrosis penyakit yang
tidak bisa dirubah(ireversibel). Terapi imunosupresif mungkin bermanfaat pada tahap awal
peradangan aktif. Dengan wawasan yang lebih jelas dalam patogenesis penyakit,modalitas terapi
yang lebih baru menargetkan fibrotik dan mekanisme patogenetik pembuluh darah sedang
dilakukan dan dapat menjanjikan untuk masa depan.

Komentar Ahli

Scleroderma adalah penyakit heterogen yang bervariasi dalam presentasi klinis,profil

autoantibodi dan hasil. Kriteria ACR untuk diagnosis scleroderma dimaksudkan untuk
memberikan keseragaman sementara sedangkan membandingkan subset pasien dari pusat yang
berbeda dan tidak dimaksudkan untuk tujuan diagnostik. Revisi kriteria ACR seperti yang
disarankan adalah bagus karena inklusi kelainan kapiler lipatan-kuku dan kehadiran ACA
sebagai kriteria minor dapat mendiagnosa sejumlah besar pasien dengan scleroderma terbatas,
yang jika tidak mungkin dikecualikan. Diagnosis scleroderma biasanya mudah dan klinis.
Kadang-kadang biopsi kulit dapat dibenarkan dalam mendiagnosis kondisi scleroderma-tiruan
yang mungkin juga muncul dengan penebalan kulit. Autoantibodi di scleroderma berguna dalam
membedakan subset penyakit, terutama pada awal penyakit. Positifitas antibodi ACA dan anti-
SCL-70 pada pasien dengan Raynaud bisa memprediksi perkembangan masa depan penyakit
pada pasien ini. Mereka juga berguna untuk membedakan dari penyakit jaringan ikat lainnya
yang mungkin berbagi sejumlah ciri sama dengan scleroderma. Dalam scleroderma per se,
subset antibodi dapat berhubungan dengan manifestasi penyakit yang berbeda. ACA
memprediksi keterlibatan kulit terbatas dan tidak adanya keterlibatan paru dan adanya antibodi
anti-SCL-70 memprediksi penyakit kulit difus dan paru-paru fibros. Autoantibodi Antifibrillarin
dan anti-RNA-polimerase juga memprediksi keterlibatan kulit difus dan Anti-Th / To dan PM-
SCL, sebaliknya, dengan penyakit kulit terbatas dan myositis. Oleh karena itu, pentingnya
serologi di scleroderma adalah tidak ada bandingannya. Dengan waktu, kemajuan dalam teknik
diagnostik dengan sensitivitas meningkat bisa menyebabkan deteksi dini Keterlibatan organ
internal pada scleroderma, yang diterjemahkan ke dalam terapi lebih awal pada tahap penyakit
berpotensi reversibel.

Berbeda dengan kebanyakan gangguan jaringan ikat, terapi imunosupresif di scleroderma telah
mengecewakan dan telah gagal untuk mempengaruhi jalan alami penyakit. Mereka paling efektif
pada tahap sangat awal penyakit , ketika perhatian medis sangat seidkit dicari.

Namun, dalam beberapa tahun terakhir beberapa terapi yang lebih baru telah merevolusi
manifestasi pengobatan beberapa penyakit, seperti prostasiklin dan analognya, antagonis
reseptor endotelin dan phosphodiesterase inhibitor untuk hipertensi arteri paru, Raynaud dan
bisul digital dan sel induk autologous transplantasi sebagai modalitas penyembuhan potensial.
Antifibroticterapi masih dalam tahap awal. Ujicoba yang berlangsung dengan imatinib dan jika
hasilnya menggembirakan itu mungkin menawarkan harapan untuk kesembuhan bahkan pada
tahap penyakit yang sudah “maju”.

Scleroderma lokal atau morphea yang terlokalisasi pada kulit memiliki hasil yang lebih baik
dibandingkan dengan scleroderma. Kebanyakan lesi superfisial beregresi dengan waktu. Namun,
keterlibatan lebih dalam dapat menyebabkan pengrusakan dan masalah kosmetik, yang mungkin
menjadi masalah penting pada anak-anak. Fototerapi tampaknya menjadi terapi antifibrotic
menjanjikan untuk fibrosis kulit lokal scleroderma. Walaupun itu mungkin tidak sepenuhnya
membalikkan proses fibrosis, mungkin menghentikan perkembangan lanjutannya. Terapi
antifibrotic untuk scleroderma juga dapat mengambil manfaat subset pasien ini setelah mereka
terbukti efektif.

View setelah lima tahun

Meskipun diagnosis scleroderma itu simpel, pengobatannya membingungkan. Penyakit ini

melewati berbagai tahap. Tahap awal adalah ditandai dengan peradangan aktif dan berpotensi
reversibel. Setelah tahap fibrosis merasuk, itu mengarah ke kerusakan organ akhir dan hampir
tidak ada terapi yang efektif pada tahap ini. Oleh karena itu diagnosis dan rujukan pada tahap
awal penyakit adalah tolak ukur dari pengobatan yang efektif. Kesadaran akan penyakit
gangguan jaringan ikat meningkat di antara praktisi karena rheumatologi sekarang diakui
sebagai sub-spesialisasi yang berbeda dari obat-obatan. Dengan kesadaran tinggi ini kami
berharap untuk institusi dini terapi dan meningkatkan hasil bagi pasien dimasa depan.

Meskipun banyak dari peristiwa patogenetik dari scleroderma yang sekarang dipelajari secara
ekstensif dan telah dimanfaatkan dalam target terapi, kita masih memiliki jalan yang panjang.
Uji coba obat di scleroderma tidak mudah karena merupakan penyakit langka, semua pasien
tidak dalam tahap yang sama di satu titik waktu dan tidak ada penanda seragam atau penilaian
sistem penyakit untuk menilai perbaikan dengan terapi. Isu ini perlu ditangani untuk uji coba
obat dengan jangka panjang yang efektif dan hasil interpretasi yang bermakna.Meskipun terapi
obat yang lebih baru telah datang, mereka memiliki keterbatasan. Keterjangkauan dan
kemudahan pemberian obat tetap merupakan isu penting dengan prostasiklin dan analognya.
Meskipun efektif dalam pengobatan PAH, Raynaud dan bisul digital,infus parenteral kontinyu
dan biaya tinggi membatasi penggunaannya. Lisaniloprost dan cisaprost belum ditemukan
efektif. Demikian, ada kebutuhan untuk pengembangan analog lainnya yang mungkin efektif
melalui rute oral. Terapi antifibrotic masih dalam uji coba awal dan imatinib juga masih
dikembangkan dan semoga menjadi penerang dimasa depan.. Obat antifibrotic lainnya masih
perlu diuji dalam uji klinis. Namun, tidak semua uji coba diterjemahkan ke dalam hasil pasien
yang menguntungkan. Uji coba yang dikontrol baik dan klinis diperlukan untuk imunosupresif
baru, seperti mycophenolate dan leflunomide, yang laporan anecdotal menunjukkan hasil yang
menggembirakan. Tadalafil telah menunjukkan hasil yang menjanjikan pada Raynaud dan bisul
digital dan mungkin terapi pilihan di masa depan. Kombinasi terapi-terapi dengan antagonis
reseptor endotelin, inhibitor PD5 dan prostasiklin perlu penelitian lebih lanjut sebagai terapi
yang efektif untuk PAH. Terapi deplesi sel B menawarkan target terapi pada pasien dengan
sclerosis sistemik berdifusi. Dalam sebuah uji coba open-label, rituximab (antiCD20)
menunjukkan efek yang ditandai pada penebalan kulit, kemampuan fungsional dan aktivitas
penyakit. Dengan demikian, sel B mungkin target yang efektif di terapi masa depan.

Transplantasi sel induk autologus adalah satu-satunya modalitas yang bisa menyembuhkan yang
saat ini dapat ditawarkan dalam sclerosis sistemik. Sebagaimana dimaksud di atas, ada tiga
ujicoba yang berlangsung dan hasilnya menunggu kejelasan perannya sebgai modalitas potensial
kuratif modalitas penyembuhan potensial di masa depan. Pengobatan skleroderma lokal tetap
menjadi isu sensitif karena gangguan ini lebih sering terjadi pada anak-anak, dan terapi institusi
dini diperlukan untuk mencegah kerusakan kosmetik dan kecacatan.Tidak ada terapi yang
sepenuhnya kuratif seperti kebanyakan gangguan jaringan ikat, dan pengobatan gangguan ini
juga cenderung tetap menjadi tantangan di masa depan.

Masalah kunci
• Scleroderma adalah gangguan heterogen dengan presentasi klinis yang beragam dan profil
autoantibodi yang bervariasi.
• Dalam prakteknya, diagnosis scleroderma adalah klinis. Penyelidikan membantu dalam
mendefinisikan subset penyakit, tingkat keterlibatan organ dan mendiagnosa kondisi
scleroderma-tiruan.
• Pengobatan scleroderma tetap sulit dipahami. Belum ada obat yang telah terbukti untuk
menghentikan proses penyakit.
• Pengobatan dini sebagian besar gejala dan diarahkan ke sistem organ yang terlibat.
• imunosupresif hanya efektif pada tahap awal penyakit.
• terapi Terbaru menargetkan disfungsi vaskular, seperti antagonis reseptor endotelin,
analogprostasiklin dan inhibitor PD5, telah meningkatkan hasil penyakit.
• terapi antifibrotic sedang dilakukan. Imatinib, inhibitor tirosin kinase, agen antifibrotic yang
sangat menjanjikan.
• transplantasi sel autologous stem mungkin menjadi pilihan yang berpotensi pada kesembuhan
pada kelompok pasien pilihan dimasa depan.
• Localized scleroderma adalah entitas yang berbeda dan merupakan jinak. Namun, pengobatan
harus dimulai lebih awal sebelum atrofi kulitdan kontraktur sendi menyerang.