Penelitian Diabetes dan Praktek Klinis 65S (2004) S3-S8

www.elsevier.com/locate/diabres

Pendekatan bertahap untuk pengelolaan diabetes tipe 2

Roderick E. Warren *
Department of Diabetes, Royal Infrmary of Edinburgh, 51 Little France Crescent,
Edinburgh EH16 4SA, Skotlandia, Inggris

Abstrak

Karena prevalensi diabetes tipe 2 terus meningkat di seluruh dunia, ada kebutuhan yang meningkat untuk manajemen penyakit yang efektif. Diabetes tipe 2
dikelola melalui program bertahap dari terapi intensif yang terdiri dari modifikasi gaya hidup dan penambahan berurutan agen antihiperglikemik oral dan insulin
sesuai kebutuhan. Penerapan yang berhasil dari pendekatan ini mengurangi komplikasi mikrovaskuler penyakit dan mempromosikan gaya hidup yang dapat
mengurangi komplikasi makrovaskular dan komorbiditas. Karena kegagalan sel beta pankreas progresif yang menyebabkan hiperglikemia pada diabetes tipe 2,
banyak orang dengan diabetes tipe 2 pada akhirnya akan memerlukan insulin untuk manajemen penyakit. Insulin dapat digunakan sendiri atau dalam kombinasi
dengan agen oral untuk mencapai kontrol glikemik dengan efek samping yang minimal.

# 2004 Elsevier Ireland Ltd. Semua hak dilindungi undang-undang.

Kata kunci: Diabetes mellitus; Terapi; Pengelolaan; Nutrisi; Agen oral; Insulin

1. Pendahuluan: pendekatan bertahap untuk mengelola diabetes
tipe 2
Meskipun diabetes tipe 2 secara tradisional dikategorikan sebagai
'' diabetes onset dewasa '', tren gaya hidup dan pola makan terkini
telah meningkatkan kondisi pada individu di usia yang semakin muda,
termasuk anak-anak dan remaja. Banyak orang yang menderita
diabetes tipe 2 tidak menunjukkan gejala apa pun, sementara banyak
orang lainnya tetap tidak terdiagnosis [1–3] . Akibatnya, ukuran epidemi
yang muncul mungkin diremehkan.
Hiperglikemia yang terkait dengan hasil diabetes tipe 2 dari
penurunan progresif beta-pankreas
fungsi sel dikombinasikan dengan resistensi insulin di jaringan
perifer, seperti hati, otot, dan lemak [4] . Meskipun diabetes tipe 2
tidak dapat disembuhkan, diagnosis dini dan manajemen agresif
oleh dokter dapat mencegah atau mengurangi banyak komplikasi
akut dan jangka panjang dari kondisi tersebut. Diabetes tipe 2
dikelola melalui terapi medis intensif dengan penyesuaian gaya
hidup, pengobatan oral, dan insulin.
Penatalaksanaan diabetes berupaya mencegah komplikasi
mikrovaskular (misalnya retinopati, neuropati, nefropati) dan
makrovaskular (misalnya penyakit jantung, stroke, amputasi) dari
diabetes mellitus. Banyak penelitian jangka panjang telah
menunjukkan bahwa satu-satunya faktor terpenting dalam

* Tel .: +44 131 242 1455; faks: +44 131 242 1484. menurunkan komplikasi mikrovaskular diabetes adalah promosi
Alamat email: roderick.warren@luht.scot.nhs.uk. glikemik yang ketat.

0168-8227 / $ - lihat materi depan # 2004 Elsevier Ireland Ltd. Semua hak dilindungi undang-undang. doi: 10.1016 /

j.diabres.2004.07.002
S4 RE Warren / Penelitian Diabetes dan Praktek Klinis 65S (2004) S3 – S8
kontrol [5–7] . Menanggapi temuan ini, banyak organisasi profesional
yang berhubungan dengan diabetes telah menetapkan level target
untuk hemoglobin terglikasi
(HbA 1c). Level target ini semakin diturunkan [8–10] , dengan demikian
menunjukkan bahwa terjadi peningkatan
Banyaknya penderita diabetes tipe 2 akan membutuhkan terapi
intensif di kemudian hari.
Tiga modalitas pengobatan tersedia untuk mengelola diabetes
tipe 2: modifikasi gaya hidup termasuk diet yang sesuai dan
program olahraga, agen antidiabetik oral, dan insulin. Modalitas ini
paling sering diresepkan secara bertahap, dimulai dengan
modifikasi gaya hidup dan secara berurutan menambahkan satu
atau lebih agen oral dan insulin. Prinsip umum pengobatan
bertahap untuk diabetes tipe 2 sudah mapan, dan ada beberapa
poin perdebatan. Dokter tidak boleh menunda transisi dari satu
modalitas pengobatan ke pengobatan berikutnya jika suatu strategi
tidak mencapai konsentrasi glukosa darah target dalam kerangka
waktu yang dapat diterima.
Perlu dicatat bahwa, sementara faktor gaya hidup dan
lingkungan memengaruhi onset dan perkembangan diabetes tipe 2,
disfungsi sel beta yang mendasari diprogram secara genetik. [11] .
Akibatnya, sebagian besar penderita diabetes tipe 2 pada akhirnya
akan membutuhkan insulin untuk mengontrol kadar glukosa
darahnya. Namun, perbaikan kendali glukosa darah melalui
kombinasi modifikasi gaya hidup dan pengobatan oral dapat
memperlambat laju perkembangan ini dan meningkatkan kualitas
hidup diabetisi tipe 2.
2. Pola makan dan olahraga yang sehat: landasan manajemen
diabetes tipe 2
Meskipun orang dengan diabetes tipe 2 dan penyedia layanan
kesehatannya bekerja sama untuk merancang dan memodifikasi
rejimen pengobatan, diabetes tipe 2 pada dasarnya adalah kondisi
yang dapat diatur sendiri. Penatalaksanaan diabetes tipe 2 seringkali
memerlukan perubahan gaya hidup pasien. Landasan dari setiap
rejimen pengobatan diabetes, dan langkah pertama menuju
manajemen penyakit, adalah program diet dan aktivitas fisik yang
disesuaikan [12] . Meskipun agen oral dan / atau insulin pada akhirnya
mungkin diperlukan untuk mencapai kontrol glikemik, modalitas ini
selalu melengkapi program terstruktur yang mendorong gaya hidup
sehat.
Penatalaksanaan diabetes tipe 2 dimulai dengan rejimen diet,
olahraga, dan konseling medis yang dirancang untuk mengurangi
berat badan sebanyak 5–10%. Sementara tujuan utama dari
pendekatan ini adalah pencapaian pengendalian glikemik, manfaat
sekunder termasuk penurunan berat badan dan pengurangan faktor
risiko penyakit penyerta umum diabetes tipe 2, seperti hipertensi dan
penyakit kardiovaskular. Program diet dan olahraga yang sesuai
memiliki nilai pencegahan bagi penderita diabetes tipe 2 serta
mereka yang berisiko untuk kondisi tersebut. Sebagai contoh, data
dari Program Pencegahan Diabetes telah menunjukkan bahwa
penurunan 5–7% dari berat badan melalui diet dan aktivitas fisik
dapat mencapai penurunan 58% dalam kejadian diabetes pada
orang dengan pra-diabetes. [13] . Setiap program diet dan olahraga
harus disesuaikan dengan kebutuhan individu dan dapat dipantau
melalui pengukuran berat badan dan glukosa darah secara teratur.
[12] .
3. Monoterapi dengan agen oral: agen mana yang
terbaik?
Lima kelas agen oral saat ini disetujui di AS dan Eropa untuk
pengelolaan diabetes tipe 2 ( Tabel 1 ) [14] . Kebanyakan rejimen
farmakoterapi untuk menurunkan kadar glukosa darah dimulai
dengan penggunaan agen oral tunggal, biasanya metformin atau
sulfonylurea (SU). Agen oral dari dua kelas dapat diresepkan
secara bersamaan, dan agen ini dapat diresepkan bersamaan
dengan insulin [14] .
Kelas agen oral ini sebanding dalam efek antihiperglikemiknya,
dan modifikasi gaya hidup ditambah monoterapi dengan salah satu
agen biasanya akan
menurunkan HbA 1c tingkat 0,5-2% jika dibandingkan dengan diet dan
olahraga saja [14] . Di Inggris, metformin adalah
agen oral lini pertama yang paling banyak diresepkan, karena memiliki
peningkatan berat badan yang lebih sedikit dan menyebabkan lebih
sedikit hipoglikemia dibandingkan agen lain [15] . Hasil dari Studi
Diabetes Prospektif Inggris (UKPDS) menunjukkan bahwa metformin
lebih efektif daripada sulfonilurea dan insulin dalam mencegah banyak
komplikasi diabetes tipe 2 pada pasien yang kelebihan berat badan, dan
metformin mendorong penurunan 30-40% dalam mortalitas dan agregat
titik akhir terkait diabetes dibandingkan dengan modifikasi diet saja [16] .
Penggunaan metformin tidak dianjurkan untuk pasien yang meningkat
 RE Warren / Penelitian Diabetes dan Praktek Klinis 65 (2004) S3 – S8
Tabel 1
Agen oral untuk pengobatan diabetes tipe 2
Kelas senyawa Nama obat
Biguanide Metformin
Sulfonilurea (SU) dan insulin non-SU Glimepiride, Gliclazide, Glipizide,
secretagog Glyburide (Glibenclamide), Tolbutamide,
Klorpropamid, Repaglinida, Nateglinida
Thiazolidinediones (TZDs) Rosiglitazone, Pioglitazone
Sebuah- Penghambat glukosidase (AGI) Acarbose, Miglitol
risiko asidosis laktik (misalnya dengan gagal jantung) dan pada mereka yang
mengalami gangguan ginjal.
Sulfonilurea juga merupakan obat lini pertama yang populer
untuk mengelola diabetes tipe 2. Keamanan dan kemanjurannya
didukung oleh literatur yang luas, karena kelas agen ini telah
digunakan selama lebih dari 50 tahun [14] . Agen ini merangsang
sekresi insulin, tetapi kegagalan progresif sel beta pankreas pada
diabetes tipe 2 akan mengakibatkan berkurangnya respons terhadap
SU dari waktu ke waktu. Secretagog non-sulfonylurea seperti
repaglinide dan nateglinide dikaitkan dengan efek samping yang
kurang menonjol daripada sulfonylurea, meskipun agen ini belum
dinilai untuk analisis risiko / manfaat jangka panjang. [17,18] .
Efek sekunder juga dapat memengaruhi pilihan monoterapi awal.
Misalnya, kelas thiazolidinedione (TZD) dapat memberikan manfaat
kardiovaskular tambahan dengan meningkatkan konsentrasi kolesterol
HDL sambil menurunkan kadar trigliserida dan tidak menyebabkan
hipoglikemia. [19–21] . Namun, biayanya, berdampak buruk seperti
penambahan berat badan [22] , dan kekhawatiran tentang kemungkinan
komplikasi hati [23] mungkin tidak menyukai monoterapi dengan agen ini.
4. Terapi oral kombinasi
Jika agen oral pertama pada dosis terapeutik maksimum
tidak mencapai target penurunan HbA 1c tingkat, agen oral kedua
dari kelas yang berbeda biasanya
ditambahkan. Terapi kombinasi yang paling umum adalah SU
ditambah metformin [7] , SU plus TZD (untuk pasien intoleran
metformin) [24] , dan metformin plus TZD (untuk orang dengan
resistensi insulin) [25,26] . Agen oral dari kelas yang berbeda
memiliki efek aditif; setiap agen oral berturut-turut mencapai
S5
Mekanisme aksi
Penurunan produksi glukosa hati Meningkatkan
sekresi insulin pankreas
Tingkatkan sensitivitas insulin
Menunda pencernaan dan penyerapan
karbohidrat di usus halus
tambahan 1–2% penurunan HbA 1c tingkat relatif terhadap
monoterapi [14] .
Terapi kombinasi adalah pilihan yang populer dan diinginkan,
karena biasanya tidak terhalang oleh masalah kepatuhan pasien yang
mungkin menyertai penggunaan insulin. Penggunaan kombinasi dosis
submaksimal agen antihiperglikemik oral adalah pilihan yang dapat
menghasilkan kontrol glikemik yang lebih cepat dan lebih baik
dibandingkan dengan monoterapi dengan dosis maksimal satu agen,
tanpa peningkatan efek samping yang signifikan. [27] . Jika kontrol
glikemik tidak dapat dipertahankan setelah dua obat oral telah
diresepkan pada dosis efektif maksimalnya, penyedia layanan
kesehatan harus mempersiapkan pasien untuk menerima insulin.
Sementara terapi oral kombinasi tiga telah dibuktikan efektif untuk
menurunkan HbA 1c level [28] , itu tidak disetujui oleh Badan Obat
Federal Amerika Serikat (FDA) dan
tidak dilisensikan untuk digunakan di Eropa. Lebih lanjut, tiga agen oral
bersamaan lebih mahal daripada insulin dan berhubungan dengan
frekuensi efek samping yang lebih besar [29] .
5. Peran insulin
Argumen yang paling meyakinkan untuk penggunaan awal
insulin adalah kurangnya alternatif ketika target glikemik tidak lagi
dicapai dengan agen antidiabetik oral. Harus dicatat bahwa terapi
intensif di UKPDS bermanfaat secara keseluruhan meskipun terjadi
peningkatan berat badan, dan oleh karena itu dalam banyak kasus
tidak tepat untuk menahan insulin karena efek samping yang
diantisipasi ini. [7] . Manfaat dari strategi intensif pada komplikasi
mikrovaskuler dibuktikan dengan jelas dalam UKPDS, meskipun
manfaat dari komplikasi makrovaskuler gagal mencapai signifikansi.
S6 RE Warren / Penelitian Diabetes dan Praktek Klinis 65S (2004) S3 – S8
Namun, terapi insulin menghasilkan manfaat kematian yang besar
dalam konteks infark miokard akut dalam percobaan The Diabetes
Mellitus Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction
(DIGAMI), yang, paling tidak, sangat sugestif dari efek menguntungkan
pada status kardiovaskular dalam jangka panjang [30] . Orang dengan
diabetes tipe 2 mungkin menyukai penundaan insulin, biasanya karena
kekhawatiran tentang kenaikan berat badan terkait, resistensi insulin,
atau ketakutan injeksi. Sebagian besar dokter akan mengetahui pasien
yang terapi insulinnya mengarah pada peningkatan berat badan secara
besar-besaran tanpa perbaikan yang signifikan dalam kontrol glikemik,
dan jelas konversi ke insulin tidak selalu merupakan obat mujarab untuk
pasien resisten insulin. Namun, basis bukti tidak mendukung banyak
masalah teoretis yang mungkin mendasari keengganan terhadap terapi
insulin. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa meningkatkan
kontrol glikemik dengan terapi insulin memiliki efek perbaikan pada
resistensi insulin yang mendasari, bertentangan dengan kekhawatiran
bahwa hiperinsulinemia yang lebih besar akan meningkatkan resistensi
insulin. [31–34] . Selain itu, konversi menjadi insulin biasanya didahului
oleh periode hiperglikemia ketika berat badan turun sebagai akibat dari
glikosuria. [35] . Meskipun insulin membalikkan proses ini, insulin tidak
dengan sendirinya menyebabkan penambahan berat badan yang
signifikan [36] . Meskipun fakta ini mungkin tidak terlalu menghibur
pasien yang mendapati diri mereka semakin berat, hal ini menunjukkan
efek menguntungkan dari pengenalan dini insulin dalam mengobati
diabetes.
Peningkatan berat badan berkorelasi dengan penurunan rata-rata
glukosa darah [35] . Jadi, jika terapi insulin ditunda sampai gejala
hiperglikemik terlihat jelas, kenaikan berat badan akan lebih besar. Hal
ini dapat mendorong pasien untuk mengembangkan sikap negatif
terhadap terapi insulin dan dapat menimbulkan rasa putus asa. Pasien
yang merasa tidak dapat mengontrol kondisinya dapat meninggalkan
rencana diet dan olahraga. Pengenalan dini dari dosis kecil insulin
harian memungkinkan pengenalan ini sebagai bagian dari rangkaian
pengobatan daripada langkah terakhir yang putus asa.
Poin penting dalam penggunaan terapi insulin untuk diabetes
tipe 2 adalah pengakuan bahwa dosis yang sangat besar mungkin
diperlukan dan tepat. Dalam UKPDS yang dimulai pada tahun
1977, terapi insulin dimulai sebagai sediaan jangka panjang yang
disuntikkan sekali sehari, dengan penambahan insulin terlarut
ketika dosis basal ini melebihi 14 U [7] . Lebih baru
studi yang menggunakan algoritme titrasi agresif telah melaporkan
dosis insulin rata-rata dalam kisaran 40-70 U [29,37–39] . Meskipun
ada banyak minat baru-baru ini dalam kontribusi hiperglikemia
pasca-prandial terhadap risiko kardiovaskular, hal ini masih belum
terbukti, dan penurunan rata-rata glikemia tetap menjadi target bagi
sebagian besar dokter. Studi terakhir menunjukkan bahwa pemberian
insulin dengan dosis yang cukup besar sekali atau dua kali sehari
memungkinkan target ini tercapai pada kebanyakan pasien.
Penggunaan insulin glargine secara konsisten dikaitkan dengan
penurunan frekuensi hipoglikemia tetapi tidak dengan perbaikan
dalam kendali glikemik. [37–39] .
Beberapa meta-analisis telah menunjukkan bahwa kombinasi
insulin dan agen oral lebih efektif.
tive dari insulin saja untuk menurunkan HbA 1c level
[40,41] . Terapi kombinasi semacam itu memiliki keuntungan lain.
tages, termasuk kenaikan berat badan yang lebih sedikit, dosis insulin
yang lebih rendah, dan frekuensi hipoglikemia yang lebih rendah.
Manfaat kardiovaskular yang signifikan terlihat dengan metformin pada
pasien obesitas di UKPDS, meskipun sub-studi dari UKPDS ini
membandingkan metformin dengan strategi intensif lainnya. termasuk insulin,
sehingga hasilnya tidak dapat diperpanjang dengan pasti ke terapi
kombinasi [16] . Meskipun demikian, kombinasi metformin dan insulin
akan menjadi pilihan pertama bagi banyak dokter karena diduga memiliki
manfaat makrovaskular. Terapi kombinasi dengan metformin juga
dikaitkan dengan penurunan berat badan dan penurunan rata-rata dosis
insulin harian sekitar 30%. [41] , sedangkan kombinasi dengan
thiazolidinedione tidak meningkatkan berat badan tetapi dapat
mengurangi kebutuhan insulin lebih jauh [42] . Namun, banyak pasien
mungkin ingin menghentikan pengobatan oral setelah mereka mulai
menggunakan insulin, yang sering dikaitkan dengan peningkatan
perasaan kesejahteraan.
Defisiensi insulin progresif adalah ciri diabetes tipe 2, tetapi juga
defisiensi respons hormonal yang berlawanan dengan regulasi [43] .
Kebutuhan akan proporsi kebutuhan insulin total yang semakin
besar untuk diberikan secara eksogen, ditambah hilangnya
perlindungan terhadap hipoglikemia, berarti bahwa diabetes tipe 2
lanjut lebih mirip dengan diabetes tipe 1. Dalam UKPDS,
peningkatan frekuensi hipoglikemia mencegah pencapaian target
glikemik pada banyak pasien, mencerminkan hasil dari Uji Kontrol
dan Komplikasi Diabetes. [6] . Frekuensi hipoglikemia dilaporkan
serupa pada pasien dengan
 RE Warren / Penelitian Diabetes dan Praktek Klinis 65 (2004) S3 – S8
diabetes tipe 1 dan tipe 2, jika disesuaikan dengan durasi terapi insulin [44]
. Dengan demikian, pemberian regimen basalbolus atau infus insulin
subkutan kontinyu dapat dipertimbangkan untuk memungkinkan
penyesuaian dosis insulin yang baik. Di masa depan, transplantasi sel
pulau (atau teknik lain yang saat ini tidak tersedia untuk memulihkan
produksi insulin endogen) bisa menjadi langkah terakhir dalam
pengelolaan diabetes tipe 2.
6. Kesimpulan
Diabetes tipe 2 dikelola melalui pendekatan bertahap, dimulai
dengan diet dan olahraga, dan diikuti oleh agen antihiperglikemik
oral dan insulin. Tujuan utama penatalaksanaan penyakit adalah
untuk mencapai kendali glikemik, sehingga mengurangi risiko
komplikasi mikrovaskuler. Tujuan sekunder termasuk menurunkan
faktor risiko penyakit penyerta seperti hipertensi dan penyakit
kardiovaskular. Sebuah gaya hidup
program, penting untuk semua rejimen, dapat menurunkan HbA 1c
level. Agen oral seperti metformin dan sulfo-
nylureas dapat ditambahkan sebagai terapi tunggal atau kombinasi
bangsa untuk mencapai kontrol glikemik. Jika target HbA 1c
tingkat tidak dapat dicapai melalui modifikasi gaya hidup
dan agen oral, terapi insulin harus ditambahkan. Kombinasi insulin dan
agen oral lebih efektif daripada insulin saja untuk mempertahankan
kendali glikemik, dan pasien harus didorong untuk mempertimbangkan
opsi ini. Namun, dalam semua kasus, rejimen manajemen harus
disesuaikan dengan kebutuhan individu dengan diabetes tipe 2 untuk
memastikan manfaat yang optimal dan meningkatkan kualitas hidup.
Referensi
[1] Institut Nasional Diabetes & Penyakit Pencernaan & Ginjal,
Lembar Fakta Statistik Diabetes Nasional: Informasi Umum dan Perkiraan
Nasional tentang Diabetes di Amerika Serikat, vol.
2000, 2002.
[2] MI Harris, Diabetes di Amerika: epidemiologi dan ruang lingkup
masalahnya, Diab. Perawatan 21 (Suppl. 3) (1998) C11-C14.
[3] H. King, RE Aubert, WH Herman, Beban global dia-
betes, 1995–2025, Diab. Perawatan 21 (1998) 1414–1431.
[4] E. Ferrannini, resistensi insulin versus defisiensi insulin dalam
diabetes mellitus non-insulin-dependent: masalah dan prospek, Endocr. Wahyu
19 (1998) 477–490.
[5] Y. Ohkubo, H. Kishikawa, E. Araki, T. Miyata, S. Isami,
S. Motoyoshi, dkk., Terapi insulin intensif mencegah
S7
perkembangan komplikasi mikrovaskular diabetes pada pasien Jepang dengan
diabetes mellitus non-insulin-dependent: studi prospektif 6 tahun acak, Diabetes
Res. Clin. Praktik. 28 (1995) 103–117.
[6] Kelompok Penelitian Pengendalian dan Komplikasi Diabetes, The
efek pengobatan intensif diabetes pada perkembangan dan perkembangan
komplikasi jangka panjang pada diabetes mellitus yang bergantung pada insulin,
N. Engl. J. Med. 329 (1993) 977–986. [7] Kelompok Studi Diabetes Prospektif
Inggris (UKPDS), Intensif
kontrol glukosa darah dengan sulfonilurea atau insulin dibandingkan dengan
pengobatan konvensional dan risiko komplikasi pada pasien diabetes tipe 2
(UKPDS 33), Lancet 352 (1998) 837-853.
[8] Sekolah Tinggi Endokrinologi Amerika, Sekolah Tinggi Amerika
Pernyataan Konsensus Endokrinologi tentang Pedoman Pengendalian Glikemik,
Endokrin. Praktik. 8 (Suppl. 1) (2002) 5–11.
[9] Asosiasi Diabetes Amerika, Standar perawatan medis untuk
pasien diabetes melitus, Diab. Perawatan 26 (2003) S33 – S50. [10] Terapi
Nutrisi: Klinik Asosiasi Diabetes Kanada
Guidelines Expert Committee 2003, http://www.diabetes.ca/ cpg2003 /
downloads / nutrisi.pdf ,.
[11] Kelompok Studi Calon Diabetes Inggris, Tinjauan 6 tahun
terapi diabetes tipe II: penyakit progresif (UKPDS 16), Diabetes 44 (1995)
1249–1258.
[12] Asosiasi Diabetes Amerika, Nutrisi berbasis bukti
prinsip dan rekomendasi untuk pengobatan dan pencegahan diabetes dan
komplikasi terkait, Diab. Perawatan 26 (1) (2003) S51 – S61.
[13] Kelompok Penelitian Program Pencegahan Diabetes, Penurunan
kejadian diabetes tipe 2 dengan intervensi gaya hidup atau metformin, N. Engl.
J. Med. 346 (2002) 393–403.
[14] SE Inzucchi, terapi antihiperglikemik oral untuk tipe 2
diabetes, J. Am. Med. Assoc. 287 (2002) 360–372.
[15] C. Mensing, J. Boucher, M. Cypress, K. Weinger, K. Mulcahy,
P. Barta, dkk., Standar Nasional untuk Edukasi Swa-Manajemen Diabetes,
Satuan Tugas untuk Review dan Revisi Standar Nasional untuk Program
Pendidikan Swa-Manajemen Diabetes, Diab. Perawatan 23 (2000) 682–689.
[16] Kelompok Studi Diabetes Prospektif Inggris (UKPDS), Pengaruh
kontrol glukosa darah intensif dengan metformin pada komplikasi pada pasien
kelebihan berat badan dengan diabetes tipe 2 (UKPDS 34), Lancet 352 (1998)
854-865.
[17] R. Perfetti, A. Ahmad, Novel sulfonylurea dan non-sulfony-
obat lurea untuk mempromosikan sekresi insulin, Tren Endokrinol. Metab. 11
(2000) 218–223.
[18] T. Levien, DE Baker, RK Campbell, JR White, Nateglinide
terapi untuk diabetes tipe 2, Ann. Apoteker. 35 (2001) 1426–1434.
[19] A. Parulkar, M. Pendergrass, R. Granda-Ayala, T. Lee, V.
Fonseca, Efek non-hipoglikemik dari thiazolidinediones, Ann. Magang. Med. 134
(2001) 61–71.
[20] E. Horton, F. Whitehouse, MN Ghazzi, T. Venable, RW
Whitcomb, The Troglitazone Study Group, Troglitazone dalam kombinasi
dengan sulfonylureas mengembalikan kontrol glikemik pada pasien dengan
diabetes tipe 2, Diab. Perawatan 21 (1998) 1462–1469. [21] AH Barnett, agen
pemeka insulin-thiazolidinediones
(glitazones), Curr. Med. Res. Opin. 18 (2002) S31 – S39.
S8 RE Warren / Penelitian Diabetes dan Praktek Klinis 65S (2004) S3 – S8
[22] YAITU Kelly, TS Han, K. Walsh, ME Lean, Pengaruh a
senyawa thiazolidinedione pada lemak tubuh dan distribusi lemak pada pasien
diabetes tipe 2, Diab. Perawatan 22 (1999) 288–293. [23] EJ Murphy, DTJAO
Shakil, L. Shick, U. Masharani, H.
Chow, dkk., Kelompok Studi Gagal Hati Akut, Kegagalan hati fulminan yang
diinduksi Troglitazone, Dig. Dis. Sci. 45 (2000) 549–553.
[24] BH Wolffenbuttel, R. Gomis, S. Squatrito, NP Jones, RN
Patwardhan, Penambahan rosiglitazone dosis rendah ke terapi sulphonylurea
meningkatkan kontrol glikemik pada pasien diabetes tipe 2, Diab. Med. 17
(2000) 40–47.
[25] D. Einhorn, M. Rendell, J. Rosenzweig, JW Egan, AL
Mathisen, RL Schneider, Kelompok Studi Pioglitazone 027, Pioglitazone
hidroklorida dalam kombinasi dengan metformin dalam pengobatan diabetes
mellitus tipe 2: studi acak terkontrol plasebo, Clin. Ada. 22 (2000) 1395–1409. [26]
V. Fonseca, J. Rosenstock, RN Patwardhan, A. Salzman,
Pengaruh terapi kombinasi metformin dan rosiglitazone pada pasien dengan
diabetes mellitus tipe 2: uji coba terkontrol secara acak, J. Am. Med. Assoc. 283
(2000) 1695–1702. [27] AJ Garber, J. Larsen, SH Schneider, BA Piper, D. Henry,
Kelompok Studi Terapi Awal Glyburide / Metformin, Terapi glyburide / metformin
secara simultan lebih unggul daripada monoterapi komponen sebagai
pengobatan farmakologis awal untuk diabetes tipe 2, Diab. Obes. Metab. 4
(2002) 201-208.
[28] JF Yale, TR Valiquett, MN Ghazzi, JK Owens-Grillo,
RW Whitcomb, HL Foyt, Pengaruh obat thiazolidinedione, troglitazone, pada
glikemia pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 yang kurang terkontrol
dengan sulfonylurea dan metformin: percobaan multicenter, acak, double-blind,
terkontrol plasebo, Ann. Magang. Med. 134 (2001) 737–745.
[29] S. Schwartz, R. Sievers, P. Strange, WH Lyness, P. Hollander,
Tim Studi INS-2061, campuran Insulin 70/30 ditambah metformin versus terapi
tiga oral dalam pengobatan diabetes tipe 2 setelah kegagalan dua obat oral:
analisis kemanjuran, keamanan, dan biaya, Diab. Perawatan 26 (2003)
2238–2243.
[30] K. Malmberg, DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glukosa
Infus di Acute Myocardial Infarction) Study Group, studi prospektif acak dari
pengobatan insulin intensif pada kelangsungan hidup jangka panjang setelah
infark miokard akut pada pasien dengan diabetes mellitus, BMJ 314 (1997)
1512-1515.
[31] MC Riddle, Kurangnya penggunaan terapi insulin di Amerika Utara
ica, Diab. Metab. Res. Wahyu 18 (2002) S42 – S49.
[32] JA Scarlett, RS Gray, J. Griffin, JM Olefsky, OG Kolter-
Pria, pengobatan insulin membalikkan resistensi insulin diabetes mellitus tipe II,
Diab. Perawatan 5 (1982) 353–363.
[33] WJ Andrews, B. Vasquez, M. Nagulesparan, I. Klimes, J.
Foley, R. Unger, et al., Terapi insulin pada obesitas, diabetes
non-insulindependen menginduksi perbaikan dalam aksi dan sekresi insulin
yang dipertahankan selama dua minggu setelah penghentian insulin, Diabetes
33 (1984) 634-642.
[34] WT Garvey, JM Olefsky, J. Griffin, RF Hamman, OG
Kolterman, Pengaruh terapi insulin pada sekresi insulin dan kerja insulin pada
diabetes mellitus tipe II, Diabetes 34 (1985) 222–234.
[35] S. Makimattila, K. Nikkila, H. Yki-Jarvinen, Penyebab berat badan
keuntungan selama terapi insulin dengan dan tanpa metformin pada pasien dengan
diabetes yang tidak tergantung insulin, Diabetologia 42 (1999) 406-412.
[36] E. Lebih Besar, P. Rufat, D. Dubois-Laforgue, S. Ledoux, Insulin
terapi itu sendiri tidak menyebabkan penambahan berat badan pada pasien diabetes tipe 2,
Diab. Perawatan 24 (2001) 1849–1850.
[37] J. Rosenstock, SL Schwartz, CM Clark Jr., GD Park, DW
Donley, MB Edwards, Terapi insulin basal pada diabetes tipe 2: perbandingan
insulin glargine selama 28 minggu (HOE 901) dan insulin NPH, Diab. Perawatan
24 (2001) 631–636.
[38] A. Fritsche, MA Schweitzer, H.-U. Haring, Studi 4001
Kelompok, Glimepiride dikombinasikan dengan insulin pagi glargine, insulin protamine
hagedorn netral sebelum tidur, atau insulin glargine sebelum tidur pada pasien dengan
diabetes tipe 2, Ann. Magang. Med. 138 (2003) 952–959.
[39] MC Riddle, J. Rosenstock, J. Gerich, Insulin Glargine
4002 Penyelidik Studi, Uji coba perlakukan-ke-target: penambahan acak
glargine atau insulin NPH manusia untuk terapi oral pasien diabetes tipe 2, Diab.
Perawatan 26 (2003) 3080–3086. [40] JL Johnson, SL Wolf, UM Kabadi, Efikasi
insulin dan
terapi kombinasi sulfonylurea pada diabetes tipe 2: metaanalisis dari uji coba
terkontrol plasebo secara acak, Arch. Magang. Med. 156 (1996) 259–264.
[41] H. Yki-Jarvinen, Terapi kombinasi dengan insulin dalam tipe 2
diabetes, Diab. Perawatan 24 (2001) 758–767.
[42] JG Yu, YT Kruszynska, MI Mulford, JM Olefsky, A
perbandingan troglitazone dan metformin pada kebutuhan insulin pada pasien
diabetes tipe 2 yang diobati dengan insulin secara intensif euglikemik, Diabetes 48
(1999) 2414-2421.
[43] SA Segel, DS Paramore, PE Cryer, Hipoglikemia-asso-
kegagalan otonom terkait pada diabetes tipe 2 lanjut, Diabetes 51 (2002)
724-733.
[44] DA Hepburn, KM MacLeod, AC Pell, IJ Scougal, BM
Frier, Frekwensi dan gejala hipoglikemia yang dialami pasien diabetes tipe 2
yang diobati dengan insulin, Diab. Med. 10 (1993) 231–237.