PENDAHULUAN

• Normal : sistem imun dapat bereaksi terhadap banyak sekali

mikroba tetapi tidak bereaksi terhadap antigen diri sendiri (self) -
- Toleransi Imunologik.

• Autoimmunitas : Kegagalan tubuh dalam membedakan antigen diri

dan bukan diri -- sistem imun dapat menyerang sel dan jaringan
sendiri.

• Penyakit Autoimun : Penyakit yang disebabkan oleh proses

autoimmunitas
TOLERANSI IMUNOLOGIK :
• Toleransi imunologik -- tidak adanya respons terhadap antigen
yang dicetuskan oleh terpaparnya limfosit pada antigen tersebut.

• Imunogenik : Limfosit dapat diaktifkan sehingga berproliferasi

dan berdiferensiasi menjadi sel efektor dan memori,
menghasilkan respons imun yang produktif;

• Tolerogenik: respons seperti itu disebut imunogenik. Limfosit

dapat secara fungsional tidak aktif atau dibunuh, sehingga
timbul toleransi
TOLERANSI IMUNOLOGIK :
• Toleransi limfosit T sentral : Mekanisme utama toleransi sentral
pada sel T adalah kematian sel T imatur dan pembentukan sel T
regulator CD4.

• Toleransi limfosit T perifer : Dipicu ketika sel T matur mengenali

antigen diri di jaringan perifer, menimbulkan inaktivasi fungsional
(anergi) atau kematian sel tersebut, atau pada waktu limfosit
reaktif terhadap antigen diri ditekan oleh sel T regulator
Toleransi sentral dan perifer
terhadap autoantigen.
a. Toleransi sentral: limfosit imatur
spesifik untuk autoantigen dapat
bertemu dengan autoantigen
tersebut di dalam organ limfoid
generatif (sentral) lalu didelesi;
limfosit B mengubah spesifisitasnya
(receptor editing); dan sebagian sel
T berkembang menjadi sel T
regulator. Sebagian limfosit
autoreaktif mungkin menyelesaikan
maturasinya dan keluar menuju
jaringan perifer.
b. Toleransi perifer: limfosit
autoreaktif matur dapat diinaktivasi
atau didelesi setelah bertemu
dengan autoantigen di jaringan
perifer atau ditekan oleh sel T
regulator.
Anergi Sel T
Jika sel T mengenali antigen
tanpa kostimulasi yang kuat,
reseptor sel T dapat kehilangan
kemampuan untuk memberikan
sinyal aktivasi, atau sel T
mengikat reseptor penghambat,
misalnya cytotoxic T
lymphocyte-associated protein
4 (CTLA-4). yang menghambat
aktivasi.
MENGAPA TOLERANSI IMUNOLOGIK PENTING
UNTUK DIPELAJARI ?
• Antigen diri biasanya menginduksi toleransi, dan kegagalan
toleransi-diri adalah penyebab yang mendasari timbulnya
penyakit autoimun.

• Dengan mempelajari bagaimana cara menginduksi toleransi pada

limfosit yang spesifik untuk antigen tertentu, kita mungkin dapat
menggunakan pengetahuan ini untuk mencegah atau mengontrol
reaksi imun yang tidak diinginkan.
TOLERANSI LIMFOSIT T
TOLERANSI LIMFOSIT T SENTRAL
Mekanisme Utama :
 Kematian Sel T Imatur
 Limfosit yang belu menyelesaikan maturasinya dan berikatak kuat dengan
antigen diri yang ditampilkan sebagai peptida yang terikat oleh molekul
diri major histocompatibility complex (MHC) -- Apoptosis.
 Belum diketahui : Faktor apa yang menyebabkan sel T CD4+ Timus akan
mati atau menjadi TReg

 Pembetukan Sel T Regulator (TReg)

 Sebagian sel T CD4+ imatur yang mengenali antigen diri dalam Timus
dengan afinitas tinggi akan menjadi TReg -- memasuki jaringan perifer
Toleransi Sel T Sentral

Pengenalan yang kuat terhadap

autoantigen oleh sel T imatur di
timus dapat menyebabkan
kematian sel tersebut (seleksi
negatif atau delesi), atau
berkembangnya sel T regulator
yang memasuki jaringan perifer.
 TOLERANSI LIMFOSIT T PERIFER

“ Toleransi perifer dipicu ketika sel T matur mengenali

antigen diri di jaringan perifer, menimbulkan inaktivasi
fungsional (anergi) atau kematian sel tersebut, atau pada
waktu limfosit reaktif terhadap antigen diri ditekan oleh sel
T regulator “
Toleransi Sel T Perifer
A. Respons sel T normal
memerlukan pengenalan
antigen dan kostimulasi.
B. Tiga mekanisme utama
toleransi sel T perifer
digambarkan disini: anergi
intrinsik-sel, penekanan oleh
sel T regulator. dan delesi
(kematian karena apoptosis).
 MEKANISME UTAMA
TOLERANSI LIMFOSIT T PERIFER

• Anergi Intrinsik Sel

• Regulasi Respons Sel T oleh reseptor
Penghambatan
• Penekanan Imun oleh Sel T Regulator
• Delesi : Apoptosis Limfosit Matur
 ANERGI

“ Anergi sel T menunjukkan pada ketidak tanggapan fungsional

yang berlangsung lama yang dipicu ketika selsel ini mengenali
antigen diri “
 MEKANISME ANERGI
• Ketika sel T mengenali antigen tanpa kostimulasi, kompleks TCR
mungkin kehilangan kemampuannya untuk mengirimkan sinyal
aktivasi. Dalam beberapa kasus, hal ini berkaitan dengan aktivasi
enzim (ligase ubiquitin) yang memodifikasi protein sinyal dan
menjadikan mereka sasaran untuk penghancuran intraseluler oleh
protease.
• Pada saat pengenalan antigen diri, sel T dapat mernilih untuk
mengikat salah satu reseptor penghambatan yang merupakan
keluarga CD28, yaitu cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4
(CTLA-4, atau CD152) atau programmed death protein 1 (PD-1 )
Anergi Sel T
Jika sel T mengenali antigen tanpa
kostimulasi yang kuat, reseptor sel
T dapat kehilangan kemampuan
untuk memberikan sinyal aktivasi,
atau sel T mengikat reseptor
penghambat, misalnya cytotoxic T
lymphocyte-associated protein 4
(CTLA-4). yang menghambat
aktivasi.
 REGULASI RESPON SEL T OLEH RESEPTOR
PENGHAMBATAN
Respon Imum dipengaruhi oleh keseimbangan antara reseptor
aktivasi dan inhibisi.
Reseptor penghambatan :
Cytotoxic T Lymphocite-associated Antigen 4(CTLA -4)
Fungsi CTLA-4 adalahuntuk menghentikan aktivasi sel T yang
memberikan respons dan juga memperantarai fungsi supresif sel T
regulator.
Programmed Death 1 (PD-1)
PD-1 memiliki immunoreceptor tyrosinebased inhibitory motif
(ITIM) khas untuk reseptor yang memberikan sinyal
penghambatan.
 PENEKANAN IMUN OLEH SEL T REGULATOR
Sel T regulator berkembang di timus atau di jaringan perifer setelah mengenali antigen diri dan
menekan aktivasi limfosit spesifik untuk antigen diri tersebut yang dapat berbahaya.
Mekanisme :
• Sebagian sel regulator memproduksi sitokin (misalnya, IL-10, TGF-~) yang menghambat
aktivasi limfosit, sel dendritik, dan
• makrofag.
• Sel regulator mengekspresikan CTLA-4, yang, seperti yang dibahas sebelumnya, dapat
menghambat atau menghilangkan molekul B7 yang ctibuat oleh APC sehingga APC ini tidak
mampu memberikan kostimulasi melalui CD28 dan mengaktifkan sel T.
• Sel T regulator, berdasarkan tingginya ekspresi reseptor IL-2, dapat mengikat dan memakai
faktor pertumbuhan sel T yang penting ini, sehingga mengurangi ketersectiaan sitokin
tersebut untuk sel T yang memberikan merespons.
Perkembangan dan fungsi sel T regulator.
SelT CD4+yang mengenali autoantigen
dapat berdiferensiasi menjadi sel regulator
di timus atau di jaringan perifer, dalam
proses yang tergantung faktor transkripsi
FoxP3. (Anak panah yang lebih besar
berasal dari timus, dibandingkan dengan
yang dari jaringan perifer, menunjukkan
bahwa sebagian besar sel tersebut
mungkin berasal dari timus) .
Sel-sel regulator ini menghambat aktivasi
sel T naif dan diferensiasinya menjadi sel T
efektor melalui mekanisme tergantung-
kontak atau dengan mensekresi sitokin
yang menghambat respons sel T.
Perkembangan dan pemeliharaan sel T
regulator juga memerlukan interleukin-2
(tidak diperlihatkan). DC, Dendriticcell (sel
dendritik).
 DELESI : APOPTOSIS LIMFOSIT MATUR
• Pengenalan antigen diri dapat memicu jalur apoptosis yang
mengakibatkan eliminasi (delesi) limfosit autoreaktif.
• Pengenalan antigen memicu produksi protein pro-apoptosis pada sel T
yang memicu kematian sel dengan menyebabkan protein mitokondria
bocor keluar dan mengaktifkan caspase, enzim sitosolik yang
mencetuskan apoptosis.
• Pengenalan antigen diri dapat menyebabkan koekspresi reseptor
kematian (death receptors) dan ligan mereka. Interaksi ligan-reseptor
ini menghasilkan sinyal melalui reseptor kematian yang berujung pada
aktivasi caspase dan apoptosis.
 MEKANISME APOPTOSIS LIMFOSIT T
Sel T merespons antigen yang disajikan oleh
antigen-presenting cells (APCs) yang normal
dengan mensekresi interleukin-2 (IL-2).
mengekspresikan protein anti-apoptotik (pro-
survivan dan berproliferasi dan
berdiferensiasi. Protein anti-apototik
mencegah pelepasan mediator apoptosis dari
mitokondria.
Pengenalan autoantigen oleh sel T tanpa
kostimulasi menyebabkan defisiensi relatif
protein anti-apoptotik intraseluler, dan
kelebihan protein pro-apoptotik
menyebabkan kematian sel dengan
merangsang pelepasan mediator apoptosis
dari mitokondria (kematian karena apoptosis
jalur mitokondria [intrinsik]).
Alternatif lain. pengenalan autoantigen dapat
menyebabkan ekspresi reseptor kematian dan
ligannya. misalnya Fas dan Fas ligand(FasU.
pada limfosit, dan pengikatan reseptor
kematian tersebut akan menyebabkan
apoptosis sel tersebut melalui jalur reseptor
kematian (ekstrinsik).
TOLERANSI LIMFOSIT b
 TOLERANSI LIMFOSIT B
• Polisakarida, lipid, dan asam nukleat diri adalah antigen tak
tergantung sel T yang tidak dikenali oleh sel T.
• Antigen-antigen ini harus mencetuskan toleransi pada limfosit B
untuk mencegah produksi autoantibodi.
• Protein diri mungkin tidak menimbulkan respons autoantibodi
karena adanya toleransi dalam sel T helper dan sel B.
• Diduga bahwa penyakit yang berhubungan dengan produksi
autoantibodi, misalnya lupus eritematosus sistemik, disebabkan
oleh kelainan toleransi baik pada limfosit B maupun sel T helper.
 TOLERANSI LIMFOSIT B SENTRAL
• Pada waktu limfosit B matur berinteraksi kuat dengan
antigen diri di dalam sumsum tulang, maka sel B baik
akan mengubah spesifisitas reseptor mereka (receptor
editing) ataupun akan dibunuh (delesi).
• Mekanisme Toleransi Limfosit B Sentral :
• Receptor Editing
• Delesi
• Anergi
Toleransi sentral pada limfosit B
imatur.
Sel B imatur yang mengenali
autoantigen di sumsum tulang akan
mengubah reseptornya (receptor
editing), atau mati karena apoptosis
(seleksi negatif, atau delesi),atau
menurunkan ekspresi reseptor
antigennya dan menjadi tidak
tanggap secara fungsional.
 TOLERANSI LIMFOSIT B perifer
• Limfosit B matur yang bertemu dengan antigen diri di
jaringan limfoid perifer akan menjadi tidak mampu untuk
merespons antigen tersebut.
• Hipotesis : apabila sel B mengenali antigen namun tidak
mendapat pertolongan sel T (karena sel T helper telah
dieliminasi atau bersifat toleran), sel B tersebut akan
menjadi anergi karena adanya hambatan persinyalan dari
reseptor antigen.
Toleransi perifer pada limfosit B.
Sel B matur yang mengenali
autoantigen tanpa pertolongan sel T
akan diinaktivasi secara fungsional
dan menjadi tidak mampu
menanggapi antigen tersebut
(anergi). atau akan mati karena
apoptosis (delesi), atau aktivasinya
ditekan oleh pengikatan terhadap
reseptor penghambat.
autoimunitas
autoimunitas
• Autoimunitas didefinisikan sebagai respons imun terhadap
antigen diri (autologous).
• Autoimunitas merupakan penyebab dari penyakit yang penting,
diperkirakan mengenai kira-kira 2% sampai 5% populasi negara
maju, dan prevalensi beberapa penyakit autoimun meningkat.
• Kerusakan jaringan pada penyakit autoimun dapat disebabkan
oleh autoantibodi terhadap antigen diri atau oleh sel T autoreaktif
terhadap antigen diri.
Patogenesis
• Patogenesis Faktor utama pada perkembangan autoimunitas
adalah gen kerentanan yang diturunkan serta pemicu lingkungan,
misalnya infeksi.

• Gen kerentanan menganggu jalur toleransi-diri sehingga

menyebabkan limfosit T dan B yang bersifat autoreaktif akan tetap
ada.
•
• Rangsangan lingkungan dapat menyebabkan kerusakan sel dan
jaringan serta peradangan dan mengaktifkan limfosit autoreaktif
tersebut, menyebabkan berkembangnya sel Tefektor dan
autoantibodi yang bertanggungjawab untuk penyakit autoimun.
Postulat mekanisme
autoimunitas.
Pada model yang diusulkan tentang
autoimunitas yang diperantarai oleh sel
T yang spesifik organ, berbagai macam
loki genetik bertanggung jawab atas
kerentanan terhadap autoimunitas,
mungkin karena mempengaruhi
pemeliharaan toleransi-diri. Pemicu
lingkungan, misalnya infeksi atau
rangsangan inflamasi, mendorong
masuknya limfosit ke dalam jaringan
dan aktivasi antigen-presenting cells
(APCs) yang diikuti aktivasi sel T
autoreaktif, sehingga menimbulkan
kerusakan jaringan
Faktor Genetik
• Risiko yang diturunkan pada sebagian besar penyakit autoimun
dikaitkan pada banyak loki gen, dengan kontribusi terbesar dibuat
oleh gen MHC.

• Banyak penyakit autoimun pada manusia dan hewan peliharaan

yang dikaitkan dengan alel MHC tertentu.

• Polimorfisme pada gen non-HLA berhubungan dengan berbagai

penyakit autoimun dan berperan pada kegagalan toleransi-diri
atau kelainan aktivasi limfosit.
Peranan Infeksi
dan Pengaruh Lingkungan Lain
• Infeksi dapat mengaktifkan limfosit autoreaktif, sehingga memicu
timbulnya penyakit autoimun.
• Mekanisme :
• Suatu infeksi pada jaringan dapat mernicu suatu respons imun
alami lokal, yang akan menyebabkan peningkatan
produksikostimulator dan sitokin oleh APC.
• Beberapa mikroba infeksius dapat menghasilkan antigen
peptida yang serupa dan bereaksi silang dengan autoantigen.
• Respons imun alami terhadap infeksi dapat mengubah struktur
kimia autoantigen.
Peranan Infeksi
dan Pengaruh Lingkungan Lain ...
• Mekanisme :
• Infeksi juga dapat merusak jaringan dan melepaskan antigen
yang dalam keadaan normal terlindungi dari sistem imun.
• Jumlah yang banyak serta komposisi mikroba komensal normal
di usus, kulit dan tempat lainnya (mikrobiom) dapat
berpengaruh pada kesehatan sistem imun dan pemeliharaan
toleransi-diri.
Mekanisme di mana mikroba dapat
mendorong terjadinya autoimunitas.
a. Dalam keadaan normal, pertemuan antara
sel T matur dengan autoantigen yang
disajikan oleh resting tissue antigen-
presenting cells (APCs) menimbulkan
toleransi perifer.
b. Mikroba dapat mengaktifkan APC untuk
mengekspresikan kostimulator, dan bila
APC ini menyajikan autoantigen, sel T
spesifik akan diaktifkan, dan bukan
menjadi toleran.
c. Beberapa antigen mikrobial dapat
bereaksi silang dengan autoantigen
(mimikri). Oleh karena itu respons imun
yang diawali oleh mikroba ini akan
ditujukan langsung ke sel dan jaringan
diri (self) .
Gambar ini menunjukkan konsep yang
diterapkan pada sel T;
mimikri molekular juga dapat diterapkan
pada limfosit B autoreaktif.