RESUME ILMU DASAR KEPERAWATAN II

TM KE-2

Metabolisme Zat-Zat Xenobiotik

Oleh :

Nama : Elsa Widia Anggraini

NIM : 132011133096

Kelas : A2

FAKULTAS KEPERAWATAN

UNIVERSITAS AIRLANGGA

2021
1. Prinsip dasar xenobiotik

a. Pengertian

Xenos = asing. Xenobiotik adalah bahan kimia yang terdapat di dalam tubuh
namun tidak dibutuhkan/diharapkan oleh tubuh makhluk hidup atau tidak diharapkan
terdapat dalam jumlah yang berlebihan. Atau xenobiotic adalah bahan kimia yang
ditemukan dalam sistem kehidupan yang tidak "secara alami" ada dalam organisme itu.
Jalur masuk utama xenobiotic adalah paru-paru, saluran usus,dan kulit. Xenobiotic
diekskresikan melalui air seni, feses, dan udara yang dihembuskan.
Absorpsi senyawa xenobiotic diawali masuk lewat oral, topical, injeksi,
inhalasi. Lalu akan diserap sesuai jalur masuknya sendiri-sendiri, oral (intestines), topical
(kulit), injeksi (membrane), inhalasi (paru-paru). Kemudian menuju darah dan
dikirimkaan ke seluruh tubuh di berbagai jaringan. Xenobiotik bersifat hidrofobik yaitu
larut lemak.
Contoh senyawa xenobiotic adalah obat-obatan, bahan pengawet makanan,
polutan. Selain itu Rokok bisa menyebabkan gangguan dalam tubuh. Karena rokok
mengandung zat-zat seperti nikotin, nitrosamine, benzene, acetaldehyde, butadiene,
acrolein. Polyaromatics.
Penumpukan di dalam tubuh dapat menimbulkan efek toksik. Agar tidak
bersifat toksik maka harus dieliminasi dari tubuh melalui melalui urin, empedu, keringat,
dan udara ekspirasi. Xenobiotik harus diubah menjadi senyawa yg larut dalam air melalui
suatu rangkaian metabolisme.

b. Biotransformasi

Metabolisme Xenobiotik

Merupakan mekanisme eliminasi senyawa asing dan yang tidak diinginkan dari
tubuh. kontrol tingkat senyawa yang diinginkan. perubahan biokimia dalam tubuh.
Metabolism merupakan Reaksi kimia yang dilakukan dalam sistem kehidupan. Terdiri
dari katabolisme (pemecahan bahan organic) dan anabolisme (konstruksi komponen sel).
 Metabolisme xenobiotik dapat terjadi di hepar dan jaringan ekstrahepatik (paru,
ginjal, mukosa sal cerna, kulit). Proses metabolism ada 2 fase. Pertama fase 1 (missal
xenobiotic adalah sampah, proses packing sampah agar siap diangkut, fase 1 mengubah
larutan menjadi lebih polar atau larut air dan bisa langsung dikeluarkan. Atau bisa saja
hasil dari fase 1 menghasilkan senyawa intermediet yg lebih toksik) dan fase 2 (senyawa
hasil fase 1 bisa dimetabolisme lebih lanjut).

 Fase I

Merupakan reaksi non sintetik. Terjadi pembentukan gugus fungsionil atau

perubahan gugus fungsionil yang sudah ada pada molekul xenobiotic. Tujuan: membuat
senyawa menjadi lebih polar dan digunakan sebagai substrat untuk reaksi konjugasi pada
fase II. Hidroksilasi adalah reaksi utama pada fase 1. Yang baling banyak di fase 1. Pada
kondisi tertentu fase ini dapat merubah senyawa inaktif menjadi aktif. Secara garis besar
reaksi ini meliputi:
1) Oksidasi : penambahan gugus O2-dan hilangnya gugus H+.

Terdiri dari :

 Hidroksilasi (penambahan gugus -OH)

 N- dan O- Dealkilasi (penghilangan rantai samping -CH)
 Deaminasi (penghilangan rantai samping -NH)
 Epoksidasi (pembentukan epoksida)
 Penambahan oksigen (sulfoksidasi, oksidasi N)
 Penghapusan hidrogen
Reaksi oksidasi merupakan proses terbesar yang terjadi pada fase 1 (90%).
Sebagian besar dikatalisis oleh enzym sitokrom P450 (CYP) lalu menghasilkan produk
sampingan ROS (Reactive Oxygen Species), misal: superoksida dan hidrogen peroksida.
ROS dapat merusak unsur-unsur di dalam mitokondria yang menyebabkan kerusakan sel.
Zat-zat yang dapat menginduksi aktifitas sitokrom P450 antara lain Acetaminophen,
Rifampisin, Alkohol, Phenobarbital, dan Diazepam. Yang termasuk dalam reaksi oksidasi
adalah aromatik hidroksilasi, epoksidasi, hidroksilasi alifatik, reaksi dealkilasi.
2) Reduksi: penambahan gugus H+ dan hilangnya gugus O2-.

Terdiri dar i :

 Penambahan hidrogen (ikatan tak jenuh menjadi jenuh)

 Molekul donor termasuk GSH, FAD, NAD (P) H
 Penghapusan oksigen
Penting untuk pembentukan gugus hidroksil atau amino yang dapat
membuat obat menjadi metabolit lebih polar. Reaksi yang termasuk dalam
kelompok reaksi reduksi :
 Nitro reduksi : Kloramfenikol mengalami nitro reduksi di usus yang
dikatalisis oleh enzim yang dimiliki oleh flora normal usus.

 Azoreduksi : Obat yang mengandung grup Azo seperti prontosil akan

mengalami reduksi dan menghasilkan bentuk aktif sulfaniamid.

 Reduksi dehalogenasi : Merupakan jalur penting untuk metabolisme

senyawa CCl4 (karbon tetraclorida) dan halothan yang menghasilkan
radikal bebas haloalkane.

3) Hidrolisis: penambahan gugus OH -dan H+.

Pemisahan ikatan C-N-C (amida) dan C-O-C (ester). Hidrolisis

xenobiotik ester dan amida menghasilkan asam karboksilat, alkohol dan amina.
Beberapa enzim hidrolisis yang penting antara lain kolinesterase,
karboksilesterase, arilesterase, dan endopeptidase.

Enzim yang berperan dalam fase I (Sitokrom P450)

Sitokrom P450 adalah golongan enzim yg mengkatalis reaksi
hidroksilasi. Disebut monooksigen (karena memindahkan 1 atom oksigen).
Adalah enzim biokatalis pemercepat reaksi kimia strukturnya adalah protein
yang paling serbaguna. Bisa digunakan untk sintesis steroid. Mensintesis lebih
dari 50% senyawa obat dan seny kimia dalam tubuh. Ada struktur heme. Heme
mengandung ion. Sitokrom ditemukan dan diidentifikasi pada suatu indentif
 protein pada gel 450 nm, yaitu pada titik tersebut absorbsinya kuat. Karakteristik
Sitokrom P450 sebagai berikut :
1. Memiliki isofom yang besar. Isofom adalah enzim yang mengkatalisis
reaksi yang sama. Ada 150 jenis sitokrom. Maka ada sistem penamaan
enzim tersebut. Cyp menunjukkan singkatannya, angka 1 menunjukkan
keluarganya, huruf A adalah sub keluarga, dan terakhir adalah spesiesnya.
Masing-masing enzim protein dikode oleh gennya sendiri-sendiri.
2. Merupakan hemoprotein, seperti hemoglobin. Selain protein juga ada
struktur heme. Struktur heme di tengah berwarna merah. dibagian
tengahnya ada Fe. Struktur heme adalah struktur yang menyusun celah
aktif dan di celah itu terjadi pengikatan substrat
3. Tersebar luas di berbagai spesies makhluk hidup. Dibagi 2 kelas utama
tipe 1 (bacterial) dan tipe 2 (microsomal).
4. Microsomal yaitu membrane yang berasal dari reticulum endoplasma
halus, sebagian besar terletak di hati.
5. Isofom-isofomnya memiliki spesifikasi substrat yang saling tumpang
tindih.
6. Dalam katalisnya memerlukan NADPH bukan NADH.
7. Komponen utamanya adalah lipid
8. Mayoritas isofomnya bersifat induksibel
9. Isofom sitokrom P450 terlibat pada metabolism PAHs
10. Polimorfisme artinya bisa memiliki bentuk berbeda pada masing-masing
individu.
Penginduksi sitokrom P450 antara lain : obat-obatan , bahan kimia
industri, hidrokarbon polyaromatik. penghambat sintesis sitokrom P450: ikatan
kompetitif dan metabolisme dengan sitokrom p450, penghambatan sintesis heme
atau sitokrom p450, inaktivasi atau destruksi sitokrom p450 atau destruksi
retikulum endoplasma oleh berbagai agen, atau bisa juga dipengaruhi oleh nutrisi
dan diet, hormone, umur, jenis kelamin, perbedaan genetic, dan keadaan
patologis.
 Fase II
 Merupakan reaksi sintetik/konjugasi. Terjadi penggabungan substrat yang
dihasilkan dari reaksi fase I, pada gugus fungsionilnya dengan senyawa endogen
(glukoronida, ester sulfat, glutation, asam amino (glysine dan glutamin), asam
asetat). Atau merupakan reaksi sintesis xenobiotik dengan senyawa endogen
yang menghasilkan senyawa yang lebih polar atau terionisasi. Tujuannya untuk
meningkatkan kelarutan dengan air sehingga bisa diekskresi. Reaksi sintesis ini
meliputi:

1) Konjugasi dengan glukoronyl(glukoronidasi)

2) konjugasi dengan asam amino
3) Konjugasi dengan glutation
4) Konjugasi dengan sulfat (sulfasi)
5) Hidrasi
6) Metilasi (pemindahan gugus metil ke senyawa xenobiotic)
7) Asetilasi (transfer gugus asetil)
Senyawa endogen untuk konjugasi, meliputi :

2. Konsep dasar biochemical, genetic toxicology.

 Toksikologi adalah studi kuantitatif dan kualitatif dari efek samping toksikan
pada organisme biologis. Toksikan adalah bahan kimia atau fisik yang menghasilkan efek
merugikan pada organisme biologis.
Toksikan masuk organisme melalui :
 Inhalasi (mulut atau hidung ke paru-paru) lalu ke darah
 Tertelan (mulut ke perut) lalu ke dalam darah
 Injeksi (luka, tusukan di kulit) ke dalam darah
 Penyerapan dermal (melalui kulit) ke dalam darah
Toksikologi dapat didefinisikan sebagai kajian tentang hakikat dan mekanisme
efek berbahaya (efek toksik) berbagai bahan kimia terhadap makhluk hidup dan sistem
biologik lainnya. Pada umumnya efek berbahaya / efek farmakologik timbul apabila
terjadi interaksi antara zat kimia (tokson atau zat aktif biologis) dengan reseptor. Sifat
toksik dari suatu senyawa ditentukan oleh: dosis, konsentrasi racun di reseptor “tempat
kerja”, sifat zat tersebut, kondisi bioorganisme atau sistem bioorganisme, paparan
terhadap organisme dan bentuk efek yang ditimbulkan. toksisitas merupakan sifat relatif
dari suatu zat kimia, dalam kemampuannya menimbulkan efek berbahaya atau
penyimpangan mekanisme biologi pada suatu organisme.

Proses kerja toksik

Proses ini umumnya dikelompokkan ke dalam tiga fase yaitu: fase eksposisi
toksokinetik dan fase toksodinamik.
1. Fase eksposisi 
Merupakan kontak suatu organisme dengan xenobiotika, pada umumnya, kecuali
radioaktif, hanya dapat terjadi efek toksik/ farmakologi setelah xenobiotika terabsorpsi.
2. Fase toksikinetik 
Disebut juga dengan fase farmakokinetik. Setelah xenobiotika berada dalam
ketersediaan farmasetika, pada mana keadaan xenobiotika siap untuk diabsorpsi menuju
aliran darah atau pembuluh limfe, maka xenobiotika tersebut akan bersama aliran darah
atau limfe didistribusikan ke seluruh tubuh dan ke tempat kerja toksik (reseptor). Pada
saat yang bersamaan sebagian molekul xenobitika akan termetabolisme, atau tereksresi
 bersama urin melalui ginjal, melalui empedu menuju saluran cerna, atau sistem eksresi
lainnya.
3. Fase toksodinamik 
Adalah interaksi antara tokson dengan reseptor (tempat kerja toksik) dan  juga
proses-proses yang terkait dimana pada akhirnya muncul efek toksik/farmakologik.

3. Sifat-sifat fisika dan kimia dari zat-zat toksik

Racun dapat diklasifikasikan berdasarkan atas berbagai hal seperti:

 sumber,

 sifat kimiawi dan fisikanya,

 bagaimana dan kapan terbentuknya,

 efek terhadap kesehatan,

 kerusakan organ, dan

 hidup/tidaknya racun tersebut

Jenis-jenis zat toksik :

1. Zat tambahan dan pencemar makanan

Zat tambahan dianggap tidak aman apabila zat tersebut terbukti menginduksi
kanker bila dimakan oleh orang atau hewan, atau setelah dilakukan uji yang tepat untuk
evaluasi keamanan dari zat makanan tersebut terbukti menginduksi kanker pada orang
atau hewan. Zat tambahan dan pencemar makanan antara lain :

 Bahan pengawet makanan yang berguna untuk memperpanjang life makanan atau
mencegah pertumbuhan mikroba (asam benzoat,nitrat, nitrit belerang dioksida dll)

 Antioksidan pada minyak untuk mencegah tengik, pada buah dan sayur unt
mencegah pencoklatan enzimatik (hidroksianisol berbutil, asam askorbat,
tokoferol dll)
  Zat pengemulsi, pemantap dan pengental (lesitin,ester sukrosa,selulosa,garam
fosfat, kalsium sitrat, agar dll)

 Warna makanan unt mempertinggi daya tarik makanan :karoten, klorofil,kokineal

dll

 Bumbu penyedap : ester, aldehid,keton (sintetis), MSG,minyak esensial dll

2. Toksisitas pestisida

Pestisida adalah zat unt membunuh atau mengendalikan hama

(serangga,nyamuk,lalat,rumput liar). Efeknya adalah keracunan akut. Penggolongan
pestisida berdasarkan penggunaan dan sifat kimianya :

 Insektisida,terdiri dari insektisida rganofosfat,karbamat,organoklorin,tanaman

 Herbisida, antara lain klorofenoksi,bipiridil,dinitrokresol

 Fungisida, misalnya senyawa merkuri (pengawet butir padi), pentaklorofenol (unt

pengharum kayu)

 Rodentisida (pada hewan tikus), misal tiourea

 Fumigan : bbrp gas,cairan yg mudag menguap, dan zat padat yg melepaskan

berbagai gas lewat reaksi kimia

3. Toksisitas logam

Logam merupakan toksikan yang unik, ditemukan dan menetap dialam, tetapi
bentuk kimianya dapat berubah akibat pengaruh kimia, biologi atau aktifitas manusia.
Logam yang berbahaya dalam toksikologinya adalah timbal, merkuri, dan kadmium.

Tempat kerja logam dalam tubuh :

 Enzim : Kerjanya logam menghambat kerja enzim, dimana suatu enzim dpt
dihambat oleh logam toksik dg penggusuran kofaktor logam yg penting dari
enzim, cont timbal dpt menggantikan zink dlm enzim. Disamping itu juga logam
 menghambat sintsis dari enzim seperti sintesis hem dan enzim yg terlibat
dihambat oleh timbal.

 Organel seluler : biasanya logam yg bersifat lipofilik lebih mudah masuk dlm sel
seperti metil merkuri. Disamping itu logam juga masuk mll difusi pasif misalnya
timbal. Bila logam terikat dg suatu protein maka masuk dalam sel mll endositosis.

Faktor yg mempengaruhi toksisitas :

1) Tingkat dan lamanya pajanan, makin tinggi kadarnya dan makin lama pajanannya
maka efek toksik akan lebih besar.

2) Bentuk kimia : cont merkuri, senyawa anorganiknya mrp toksikan ginjal,

sedangkan metil merkuri dan etil erkuri lebih toksik pada SSP

3) Kompleks protein- logam : besi dpt bergabung dg protein unt membentuk feritin
yg bersifat larut dalam air atau hemosiderin yg tdk larut dlm air, kadmiun dg
metalotionein (protein sel) akan berefek toksik apabila dilepas di tubulus ginjal

4) Faktor penjamu : usia muda atau usia tua lebih rentan daripada dewasa muda
terhadap logam, cont faktor diet seperti deff protein, vit c dan vit D meningkatkan
toksisitas timbal dan cadmium. Timbal dan merkuri dapat melintasi plasenta dan
mempengaruhi janin

5) Ginjal : kadmium akan mempengaruhi sel tubulus proksimal ginjal sehingga

ekskresi molekul protein, asam amino dan glukosa dalam urin dan juga
menginduksi kerusakan ginjal terutama tub proks

6) Sistem pernafasan : iritasi dan radang saluran nafas, kromium mempengaruhi

lubang hidung, arsen mempengaruhi bronkus, berilium mempengaruhi paru paru
dan waktu lama akan menyebaban fibrosis/carsinoma

4. Zat kimia dan pencemar lingkungan

a. Pelarut organik (digunakan unt cat, tinta,perekat, cleaning pakaian, menghilangkan oli
pada perlengkapan mesin) cont hidrokarbon aromatik, glikol, eter dll
b. Pencemar udara ; letusan gunung berapi, pembusukan bahan organik, mobil, pembakaran
(batubara,gas alam, minyak bakar), industri kimia (pelarut,zat antara kimia).

 Pencemar jenis pereduksi : pencemar utama adalah oksida belerang, suspensi

artikel. Krn partikelnya kecil maka tersuspensi diudara dan dpt terhirup oleh
manusia. Sumbernya pembakaran batubara dan bahan bakar lainnya dlm rumah
unt pemanasan dan memasak.

 Oksidan fotokimia ; al nitrogen dioksida (NO2), ozon, oksida nitrogen. NO2

paling banyak dan dibentuk dari proses anaerobik tanah Sumber utama oksidan
fotokimia adalah : mobil dan pembakaran industri serta pmbakaran dalam
rumah
 DAFTAR PUSTAKA

Bhagavan, N.V., Ha, C-E., 2011, Essentials of Medical Biochemistry with Clinical Cases,
Elsevier.

Devlin, T.M., 2012, Text book of Biochemistry with clinical correlations 6thed., Wiley