1.

Pendahuluan  

Sepsis adalah suatu kondisi dimana disfungsi organ yang mengancam jiwa disebabkan

oleh disregulasi respon host terhadap infeksi [1-3]. Syok septik didefinisikan sebagai bagian dari

sepsis di mana kelainan peredaran darah, seluler, dan metabolik yang dikaitkan dengan risiko

kematian yang lebih besar dibandingkan dengan sepsis saja. Pasien dengan syok septik dapat

diidentifikasi secara klinis dengan kebutuhan vasopressor untuk mempertahankan tekanan arteri

rata-rata (MAP) 65 mm Hg atau lebih dan memiliki kadar laktat serum > 2mmol / L (> 18 mg /

dL) tanpa adanya hipovolemia. Jika resusitasi cairan gagal meningkatkan tekanan darah arteri,

diperlukan vasopresor. Sepsis dengan syok septik dikaitkan dengan angka kematian yang tinggi

hingga 40% [1]. Syok septik refraktori adalah kegagalan sirkulasi yang menetap meskipun terapi

dioptimalkan (resusitasi cairan, vasopresor, inotropik) [4]. Patofisiologi syok septik ditandai

dengan ketidakseimbangan antara vasodilator seperti oksida nitrat, faktor nekrosis tumor (TNF)

-alpha, histamin , kinin dan prostaglandin, angiotensin II (ATII) dan katekolamin (epinefrin dan

norepinefrin) [4]. Norepinefrin (NE) adalah vasopressor standar yang digunakan dalam hipotensi

akibat syok septik [5]. Penggunaan katekolamin yang berlebihan dikaitkan dengan beberapa

risiko seperti splanchnic ischemia, aritmia, hiperglikemia dan iskemia pada perifer dan

merupakan faktor risiko independen untuk kematian ICU [6]. Penggunaan vasopressor tambahan

yang bekerja melalui mekanisme kerja yang berbeda akan membantu mencapai tujuan tekanan

arteri rata-rata yang diinginkan pada syok septik dan akan membantu mengurangi komplikasi

dari katekolamin yang berlebihan. AT-II memiliki berbagai efek dari potensiasi aktivitas

simpatis, vasokonstriksi langsung dan retensi cairan melalui pelepasan aldosteron dan hormon

vasopresin / anti diuretik. 

2. Gambaran umum renin angiotensin aldosterone system (RAAS) 

 AT-II adalah vasopressor endogen yang diproduksi tubuh sebagai respons terhadap syok

melalui RAAS. Itu disintesis di ruang interstisial. RAAS jaringan menggunakan enzim seperti

cathepsins dan chymase untuk mensintesis AT-II dan bekerja secara lokal [7-9]. AT II juga

disintesis di dalam sel di vesikel sekretori [7]. RAAS intraseluler terlokalisasi di sitoplasma,

mitokondria dan nuklei [9]. Penurunan volume intravaskular dan penurunan tekanan arteri rata-

rata (MAP) menyebabkan pelepasan renin dari sel juxtaglomerular di arteriol aferen di ginjal

[10]. Angiotensinogen yang diproduksi oleh hati diubah oleh renin menjadi angiotensin I (AT-I)

di dalam plasma. AT-I diubah menjadi AT-II oleh angiotensin converting enzyme (ACE). ACE

ditemukan di mikrosirkulasi paru dan sirkulasi sistemik endotel [11]. 

Enzim pengubah angiotensin II (ACE-2) memecah AT I menjadi angiotensin 1–9 (AT1–

9) dan AT II menjadi angiotensin 1–7 (AT1–7) [11-13]. AT1-7 berinteraksi dengan bradikinin,

prostaglandin, nitrit oksida menghasilkan vasodilatasi [13]. AT 1-9 menghambat migrasi dan

proliferasi sel otot polos pembuluh darah yang diinduksi AT II dan mengurangi pembentukan

neointimal melalui reseptor AT2 [14]. Efek ini membantu dalam renovasi jantung.

Keseimbangan antara ACE dan ACE-2 memainkan peran penting dalam hemodinamik dengan

mengontrol konsentrasi AT-II. AT-II mengatur sistem renin angiotensin dengan umpan balik

negatif pada produksi renin oleh sel juxtaglomerular di ginjal [15]. 

3. Efek reseptor angiotensin II (AT-2) 

AT-II mengikat reseptor berpasangan G-protein. Human cell mengekspresikan reseptor

AT1a (AT R1a) yang terletak di otot polos pembuluh darah, jantung, otak, ginjal, adrenal,

kelenjar pituitari, hati dan jaringan lain [16]. Mayoritas aksi AT-II dimediasi melalui AT-R1

yang merangsang pelepasan aldosteron dari korteks adrenal, menyebabkan reabsorpsi natrium

dan air bersama dengan stimulasi pelepasan vasopresin dan kemudian meningkatkan tekanan
darah [11]. Fungsi reseptor AT-2 belum sepenuhnya dipahami dan diyakini bahwa stimulasi

mereka dapat melawan efek AT-1 pada pertumbuhan sel, tekanan darah dan peradangan [16].

AT-II mengikat reseptor AT-II menyebabkan vasodilatasi dan penurunan resistensi vaskular

[15]. Melalui reseptor AT-I, AT-II merangsang produksi molekul adhesi endotel seperti P-

selektin, E-selektin, molekul adhesi sel vaskular 1 (VCAM-1) yang menginduksi mediator pro-

inflamasi seperti faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) yang dihasilkan dalam

permeabilitas vaskular yang meningkat melalui PV-1 pada sel endotel [17]. Sementara AT-II

memberikannya efek pro-inflamasi melalui reseptor AT-1, ia juga mengikat reseptor AT-II yang

menghasilkan vasodilatasi dan menurunkan resistensi vaskular sistemik. Selain itu, AT-II

mengikat reseptor AT-IV dan merangsang efek vasodilatasi, pro inflamasi dan pro koagulan

[11].

4. RAAS pada syok septik 

Studi klinis telah menunjukkan aktivasi RAAS selama sepsis [18-20]. Syok septik adalah

jenis syok distributif yang ditandai dengan penurunan resistensi pembuluh darah perifer,

peningkatan permeabilitas kapiler, hipovolemia relatif, peningkatan curah jantung, dan disfungsi

mikrosirkulasi yang menyebabkan peningkatan saturasi oksigen vena campuran [4]. Nitrit oksida

menyebabkan vasodilatasi yang mengakibatkan berkurangnya preload dan afterload. Penanda

inflamasi seperti alpha-TNF, interleukin-1, interleukin-6 akan menyebabkan depresi miokard

pada sepsis [4]. Untuk mengatasi hal ini, proses fisiologis yang berbeda mencoba untuk

mengembalikan volume sirkulasi, resistensi vaskular, tekanan arteri rata-rata dengan aktivasi

sistem saraf simpatis, pelepasan vasopresin, penghambatan atrium dan peptida natriuretrik

serebral; peningkatan sekresi renin akan menghasilkan aktivasi RAAS dan peningkatan level

AT-II [21]. Sebagai akibat dari penurunan volume sirkulasi yang efektif dan penurunan tekanan
arteri rata-rata pada syok septik, aktivasi RAAS meningkat karena hipoperfusi ginjal. Penurunan

arteriol aferen dan penurunan penggunaan klorida ke tubulus distal merangsang pelepasan renin

dari sel juxtaglomerular [22]. Hipovolemia juga merangsang sympathoadrenal dan hypothalamo

pituitary adrenal axis yang menghasilkan AT-II dan pelepasan renin[22]. Angiotensin bekerja

pada arteriol eferen ginjal yang menyebabkan vasokonstriksi, sehingga menjaga tekanan arteri

rata-rata selama hipotensi dan meningkatkan tekanan filtrasi glomerulus. 

5. Angiotensin II dan syok 

Model percobaan in vitro dari sepsis telah menunjukkan penurunan regulasi reseptor AT-

R1 dan AT-R2 di banyak organ seperti paru-paru, hati, jantung dan otak yang diinduksi oleh

oksidasi nirat (NO) dan sitokin pro inflamasi seperti IL-1B , TNF-alpha dan INF-gamma

[23,24]. Ikedia dkk. dan Sasamura et al. mengungkapkan bahwa NO dan sitokin pro-inflamasi

turun mengatur AT-R1 dalam model in-vitro dari sel otot polos pembuluh darah [25,26].

Mederle dkk. menunjukkan bahwa ARAP-1 (protein terkait AT-R1) dapat meningkatkan AT-R1

pada permukaan sel. Kadar AT-II yang meningkat bisa menginduksi regulasi ARAP-1 yang

menurun, sehingga dalam mode regulasi otomatis mengurangi sensitivitas pembuluh darah

terhadap ATII seperti yang ditemukan pada sepsis [27]. Mederle dkk. mengkonfirmasi hipotesis

ini secara in vivo dalam model sepsis eksperimental. Setelah injeksi lipopolisakarida, mereka

menemukan penurunan regulasi ARAP-1 yang signifikan pada tikus jenis liar dan gangguan

hemodinamik ARAP-1 pada tikus yang pingsan. ARAP-1 tidak hanya bergantung pada tingkat

AT-II tetapi juga pada paparan sitokin seperti yang tercatat dalam sel otot polos pembuluh darah

[26,27]. Dalam percobaan hewan, Correˆa et al. menemukan bahwa AT-II dapat digunakan

sebagai vasopressor yang aman tanpa efek samping pada perfusi ginjal atau respirasi pada

mitokondria [28]. Mereka mengacak 21 babi menjadi septik atau kelompok kontrol. Kelompok
septik selanjutnya diacak untuk melakukan resusitasi cairan dengan infus NE atau AT-II. Pada

kelompok kontrol, penulis menguji efek infus AT-II pada hewan non-septik. Pada kelompok

septik, AT-II dapat membalikkan gejala sepsis yang mengakibatkan hipotensi, sedangkan aliran

darah ginjal tidak berbeda antara AT-II dan NE. Dalam studi lain, AT-II eksogen tidak

memperburuk respirasi pada mitokondria, tetapi terbukti memiliki efek negatif pada fungsi

mitokondria di tempat lain [29]. 

6. Pengaruh angiotensin II pada organ 

AT II memiliki pengaruh yang berbeda pada paru-paru, otak, jantung dan hati. Imai dkk.

melaporkan bahwa angiotensin converting enzyme-2 (ACE-2) dan AT-R 2 melindungi tikus dari

cedera paru akut parah yang disebabkan oleh aspirasi asam atau sepsis [30]. Namun ACE, AT-II

dan AT-R1a meningkatkan patogenesis penyakit yang menyebabkan edema paru sehingga

mengganggu fungsi paru-paru. Studi hewan oleh Zambelli et al. dan Supe et al. telah

mengungkapkan peningkatan jumlah dan konsentrasi AT-II dibandingkan dengan angiotensin 1-

7 (AT 1-7) dalam cairan broncho-alveolar di ARDS [31,32]. Zambelli dkk. menemukan bahwa

dosis tinggi angiotensin 1-7 mengurangi jumlah sel inflamasi pada bronchoalveolar lavage dan

mengurangi fibrosis paru [31]. Supe dkk. menemukan bahwa infus angiotensin 1-7 melindungi

dari cedera paru eksperimental [32]. Sebuah temuan dari dua studi ini menunjukkan bahwa paru-

paru mendapat manfaat dari angiotensin 1-7 daripada AT-II. Di ginjal, AT-II menghasilkan

konstriksi arteriol eferen sehingga meningkatkan fraksi filtrasi [33]. Pada syok septik dimana

ginjal hipoperfusi karena syok distributif, AT-II mengkibatkan konstriksi arteriol eferen

sehingga mempertahankan perfusi tubulus dan berpotensi mencegah iskemia ginjal dan bahkan

dapat membantu meningkatkan fungsi ginjal. Hati memainkan peran penting dalam aktivasi

RAAS. Angiotensinogen diproduksi di hati dan kadarnya berkurang pada pasien sirosis [34].
Pada syok septik, kemampuan sirosis hati terbatas untuk melepaskan angiotensinogen untuk

mengaktifkan jalur RAAS.  Oleh karena itu, pasien dengan sirosis hati pada syok septik

berpotensi mendapat manfaat dengan pemberian AT-II eksogen. RAAS mungkin terlibat dalam

gangguan neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer [35], cedera saraf dan gangguan kognitif

[36].

Aktivasi AT-R1 dapat menaikkan spesies oksigen reaktif dan peradangan saraf [37].

Villapol dkk. menguji antagonis AT-R2 (candisartan dan telmisartan) pada kognisi dan kinerja

motorik pada pasien cedera otak traumatik. Kedua obat meningkatkan aliran darah otak dan

mengurangi cedera saraf, apoptosis dan tanda pro-inflamasi [38]. Penemuan ini menunjukkan

efek kerusakan dari AT-II pada fungsi otak. Dalam sebuah studi yang mengkaji penggunaan

klinis AT II, 31.281 peserta telah terpapar IV ATII dalam studi yang ditinjau termasuk subjek

yang sehat, wanita hamil normotensi dan preeklamsia, hipertensi, gagal jantung kongestif,

diabetes, solid tumor, dan komorbiditas lainnya, pasien yang sakit kritis, dan anak-anak.

Tinjauan ini dibatasi oleh heterogenitas desain studi, yang menghalangi meta-analisis formal,

studi yang ditinjau berbeda dalam tujuan; kriteria inklusi / eksklusi, komorbiditas, dan

karakteristik dasar, dan hanya sebagian kecil pasien yang mengalami syok. Ulasan ini

menyimpulkan bahwa efek samping yang terkait dengan AT II jarang terjadi; eksaserbasi asma,

gagal jantung kongestif dan perdarahan otak yang fatal yang dilaporkan [39]. 

7. Angiotensin II pada syok vasodilatasi dan terapi penggantian ginjal 

Sepsis bertanggung jawab atas sekitar 50% kasus Gagal Ginjal Akut (AKI) pada pasien

yang sakit kritis [40-42]. Pasien yang bertahan dari AKI berisiko mengalami kematian jangka

panjang yang terkait dengan tingkat keparahannya [42,43]. Prognosis cenderung lebih buruk

pada pasien yang membutuhkan Renal Replacement Theraphy yang mengalami syok
vasodilatasi bersamaan dan AKI [44]. Pasien-pasien ini memiliki angka kematian antara 40 dan

55% [45,46]. AKI pada syok vasodilatasi terjadi akibat hipotensi yang menyebabkan penurunan

perfusi ginjal. Vasodilatasi ini dan penurunan aliran darah yang diperkuat oleh vasopresor

menyebabkan AKI memburuk [47-49]. Lankedwa dkk. mengungkapkan vasodilatasi intra ginjal

dan shunting menjadi mekanisme penting AKI pada sepsis [50]. Dalam sebuah studi observasi

prospektif 6 bulan pada pasien sakit kritis (n = 180), du Cheyron et al. menemukan bahwa pasien

dengan AKI memiliki angka kematian yang lebih tinggi secara signifikan di ICU dan rumah

sakit secara keseluruhan dibandingkan dengan mereka yang tanpa AKI [51]. Dalam analisis post

hoc dari AT-II untuk percobaan Pengobatan Kejutan Output Tinggi 3 (percobaan ATHOS-3),

Tumlin et al. menunjukkan bahwa pada pasien dengan AKI yang membutuhkan terapi

penggantian ginjal (RRT) pada awal penelitian obat, kelangsungan hidup 28 hari dan respon

MAP lebih tinggi pada kelompok AT-II dibandingkan dengan kelompok plasebo [42]. Para

penulis juga menemukan bahwa tingkat pembebasan RRT lebih besar pada kelompok AT-II

dibandingkan kelompok plasebo. Mereka menyimpulkan bahwa pasien dengan syok vasodilatasi

dan AKI-RRT mungkin mendapat manfaat dari AT-II. Efek menguntungkan potensial dari AT-II

pada AKI-RRT bisa menjadi bagian dari fakta bahwa ginjal 

mungkin sangat rentan terhadap efek tekanan perfusi untuk menjaga aliran darah [40]. Syok

vasodilatasi yang disebabkan oleh peradangan menyebabkan peningkatan cedera endotel kapiler

dan peningkatan kebocoran, penurunan perfusi organ dan defek koagulasi. Cedera sel endotel

juga dapat menyebabkan hilangnya ACE karena merupakan enzim endotel yang terikat membran

[40,52]. Beban ACE dapat diperkirakan dengan mengukur rasio kadar angiotensin I dan

angiotensin II dengan rasio. Orang sehat memiliki rasio tingkat angiotensin I dan angiotensin II

0,5. Dalam percobaan ATHOS-3, pasien memiliki rasio median angiotensin I / angiotensin II
1,63 [53]. Hal ini menunjukkan bahwa tingkat enzim pengubah angiotensin berkurang pada syok

vasodilatasi yang mungkin disebabkan oleh disfungsi endotel. Oleh karena itu infus AT-II akan

mengkompensasi penurunan level ini dan dengan demikian meningkatkan hipotensi. Pasien

sepsis dengan aktivitas ACE yang kurang efektif yang diukur dengan peningkatan rasio

angiotensin I / angiotensin II lebih mungkin untuk meninggal dibandingkan dengan mereka yang

memiliki aktivitas ACE normal [54]. Calzavacca dkk. menemukan bahwa penggunaan

katekolamin dikaitkan dengan profil oksigenasi mikrosirkulasi yang tidak menguntungkan

(peningkatan konsumsi oksigen ginjal dengan katekolamin dibandingkan dengan AT-II) dalam

model studi domba eksperimental [55]. Data dalam model syok vasodilatasi menunjukkan

bahwa infus intravena AT-II dapat mengembalikan GFR, meningkatkan output urin tanpa

menurunkan oksigenasi ginjal [40,50,53,56,57]. Tidak seperti katekolamin, AT II menyebabkan

vasokonstriksi arteriol eferen [50,56,57]. Ini meningkatkan GFR dengan meningkatkan tekanan

kapiler glomerulus [59]. Studi telah menunjukkan bahwa syok septik menciptakan bentuk gagal

ginjal akut yang responsif terhadap infus AT-II [50,56,58,60]. 

8. Angiotensin II pada syok keluaran tinggi (uji ATHOS) 

Pasien syok distributif yang membutuhkan vasopresor dosis tinggi memiliki angka

kematian yang tinggi. Chawla dkk. [61] in2014 pertama kali menerbitkan efek AT-II dalam

kejutan keluaran tinggi (percobaan ATHOS). Ini adalah studi percontohan yang melibatkan

penggunaan AT-II. Itu adalah studi buta ganda acak prospektif di mana 20 pasien dengan syok

distributif dan skor Penilaian Kegagalan Organ Sekuensial (SOFA) kardiovaskular 4 diacak baik

ke infus AT-II (N = 10) atau plasebo plus standar perawatan (N = 10). AT-II dititrasi untuk MAP

tujuan 65 mmHg. Infus (baik AT-II atau plasebo) dilanjutkan selama 6 jam kemudian dititrasi.

Titik akhir primer adalah efek infus AT-II pada dosis berdiri NE yang diperlukan untuk
mempertahankan MAP 65 mmHg. Titik akhir sekunder mengevaluasi efek infus ATII pada

keluaran urin, laktat serum, curah jantung, dan mortalitas 30 hari. Dalam penelitian ini, AT-II

menghasilkan penurunan yang nyata pada dosis NE pada semua pasien. Tidak adastatistik 

perbedaan yang signifikan secaradalam kematian 30 hari antara kelompok AT-II dan kelompok

plasebo. (50% versus 60% masing-masing, p = 1,00). Hipertensi adalah efek samping yang

paling umum dicatat pada kelompok AT-II. Penulis menyimpulkan kisaran dosis awal AT-II

yang tampaknya sesuai untuk pasien dengan syok distributif adalah 2 hingga 10 ng / kg / menit. 

9. Batasan ATHOS 

Ada beberapa batasan uji coba ATHOS. Penelitian ini memiliki ukuran sampel yang

kecil (N = 20). Penelitian ini tidak cukup kuat untuk menetapkan perbedaan mortalitas antara

AT-II dan kelompok plasebo. Kelompok plasebo memiliki pasien yang lebih muda tetapi lebih

sakit. Ini mungkin berpotensi mempengaruhi perbedaan dalam menanggapi AT-II antara dua

populasi. Berdasarkan protokol titrasi pressor yang digunakan secara khusus dalam penelitian

ini, hasil mungkin tidak berlaku untuk pasien yang sakitnya lebih ringan. Penulis tidak dapat

membuat kesimpulan tentang efek AT-II pada output urin dan fungsi ginjal karena tingginya

insiden oliguria dan terapi penggantian ginjal pada kelompok AT-II dan kelompok plasebo. Para

penulis menyimpulkan perlunya uji coba terkontrol plasebo acak yang lebih besar untuk lebih

menjelaskan peran AT-II sebagai pressor dalam pengobatan syok. Studi ini meletakkan dasar

untuk uji coba ATHOS-3. 

10. Angiotensin II dalam syok vasodilatasi / percobaan ATHOS-3 

Khanna et al. dalam percobaan ATHOS-3 mengungkapkan AT-II efektif meningkatkan

tekanan darah pada pasien dengan syok vasodilatasi yang tidak merespon dosis tinggi vasopresor

konvensional [62]. Ini adalah uji coba multinasional, buta ganda, acak, terkontrol. Para penulis
secara acak menugaskan pasien dengan syok vasodilatasi yang menerima> 0,2 mikrogram / kg /

menit NE atau dosis yang setara dari vasopressor lain untuk menerima angiotensin II atau

plasebo. Titik akhir primer adalah respons MAP pada jam ke-3 setelah dimulainya infus.

Respon didefinisikan sebagai peningkatan dari awal setidaknya 10 mmHg atau peningkatan

setidaknya 75 mmHg, tanpa peningkatan dosis vasopresor latar belakang. Dalam penelitian ini

344 pasien menjalani pengacakan. 163 pasien menerima AT-II dan 158 menerima plasebo (321

menerima intervensi studi). Pada 48 jam, peningkatan rata-rata dalam skor Penilaian Kegagalan

Organ Sekuensial (SOFA) kardiovaskular lebih besar pada kelompok AT-II dibandingkan

kelompok plasebo. Pasien yang menerima AT-II memiliki kebutuhan yang lebih rendah untuk

penggunaan katekolamin. Juga MAP pada 3 jam secara signifikan lebih besar pada kelompok

AT-II dibandingkan kelompok plasebo. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik

dalam mortalitas antara kedua kelompok. Ini adalah studi besar pertama dan satu-satunya tentang

AT-II pada manusia.

11. Kritik terhadap uji coba 

ATHOS 3 memiliki beberapa masalah yang perlu ditangani. Data terkait seperti tekanan

vena sentral, saturasi oksigen vena sentral, dan indeks jantung hilang pada 72 dari 321 pasien

(22%), 84 dari 321 (26%), dan 179 dari 321 (56%), masing-masing. Perbedaan keseimbangan

cairan antara kedua kelompok tidak dilaporkan. Karena AT-II mungkin memiliki efek merusak

pada mikrosirkulasi, laktat dan saturasi oksigen vena sentral (yang sering digunakan sebagai

ukuran tidak langsung dari perfusi jaringan dan kesehatan mikrosirkulasi) tidak dibandingkan

antara kedua kelompok. Selain itu, SOFA kardiovaskular membaik pada kelompok studi yang

merupakan temuan yang diharapkan karena tekanan darah AT-II meningkat, tetapi SOFA total

tidak berbeda antara kedua kelompok. Apakah itu berarti bahwa organ lain yang termasuk dalam
SOFA total menjadi lebih buruk pada kelompok studi dibandingkan dengan kelompok kontrol?

AT-II dapat memiliki efek merugikan pada paru-paru dan otak. Kedua organ ini tidak dibahas

secara khusus dalam ATHOS 3. Definisi syok vasodilatasi refrakter dalam penelitian ini dan

berbeda dari penelitian lain tentang syok septik dan MAP> 75 melebihi rekomendasi saat ini.

Para penulis mengakui bahwa studi tersebut tidak didukung untuk mendeteksi manfaat kematian.

Mereka juga mengakui bahwa tindak lanjut dibatasi hingga 28 hari, sehingga kemungkinan efek

jangka panjang yang menguntungkan atau berbahaya dari terapi AT-II tidak dapat

dikesampingkan.

Meskipun penelitian tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam DVT antara 2

kelompok (kelompok 1,8% vs 0% pada kelompok plasebo), sisipan paket FDA melaporkan

peningkatan kombinasi kejadian trombotik vena dan arteri (13% vs 5%, p = 0,02). FDA

merekomendasikan kemoprofilaksis DVT saat menggunakan AT-II yang merupakan standar

perawatan saat merawat pasien yang sakit kritis kecuali ada kontra-indikasi aktif untuk

melakukannya. Dalam tinjauan pustaka baru-baru ini tentang efek angiotensin II pada tekanan

darah pada pasien dengan syok peredaran darah, 24 penelitian termasuk 353 pasien diidentifikasi

termasuk percobaan ATHOS III. Syok bersifat distributif (n = 225), kardiogenik (n = 38), atau

dari penyebab lain (n = 90). Pasien dengan syok kardiogenik, septik, dan jenis syok lainnya

menunjukkan peningkatan BP yang serupa. Hanya dua dari 24 studi yang dianalisis adalah RCT,

dengan studi lain dalam format case-control dan studi kasus. Dari 353 pasien yang dimasukkan

dalam analisis, 163 berasal dari ATHOS III, bagaimanapun, ini adalah RCT yang dirancang

dengan baik, memberikan kredibilitas pada hasil [63].

12. Kesimpulan 
 AT-II telah terbukti meningkatkan tekanan arteri rata-rata pada syok vasodilatasi yang

refrakter terhadap katekolamin. AT - II adalah molekul bawaan fisiologi manusia dan, bersama

dengan katekolamin dan vasopresin, membantu mempertahankan tekanan darah di berbagai

kondisi. Efeknya yang dijelaskan secara luas termasuk vasokonstriksi langsung pembuluh darah

perifer, potensiasi reabsorpsi air sebagai bagian dari sistem renin-angiotensin-aldosteron, dan

interaksi dengan penekan endogen lainnya (katekolamin dan vasopresin). Ini juga membantu

mengatur dan mempertahankan filtrasi glomerulus, terutama selama periode perfusi ginjal yang

berkurang. AT-II adalah pilihan tersedia yang disetujui oleh FDA untuk digunakan dalam shock

refrakter terhadap katekolamin asalkan pasien telah diresusitasi volume yang memadai. Uji coba

yang lebih besar dengan durasi tindak lanjut yang lebih lama diperlukan untuk menjawab

pertanyaan yang tidak terjawab oleh uji coba ATHOS-3, terutama yang berkaitan dengan

efeknya pada paru-paru, otak, mikrosirkulasi, peradangan, dan risiko tromboemboli vena.