Nama : Seli Fabriyanti

NIM : 180105092

RESEPTOR DILTIAZEM

A. Definisi
Diltiazem adalah obat yang digunakan untuk membantu terapi hipertensi,
mengobati angina pektoris, dan beberapa jenis aritmia. Cara kerja Diltiazem adalah dengan
melebarkan dinding pembuluh darah sehingga aliran darah dan oksigen ke jantung dapat
meningkat. Proses ini akan menurunkan tekanan darah dan detak jantung, sekaligus
mengurangi beban kerja jantung.

B. Reseptor Diltiazem
Penghambatan CaVAb Bergantung Negara oleh Diltiazem. Struktur diltiazem
(Gambar 1A) dan benzothiazepine terkait berbeda secara substansial dari PAA dan DHPs.
Namun demikian, studi mutagenesis pengikatan ligan dan diarahkan ke lokasi
menunjukkan bahwa situs reseptor untuk PAA dan BZT tumpang tindih setidaknya
sebagian. Mirip dengan penghambat saluran Ca21 lainnya, diltiazem menghambat CaVAb
dengan cara yang bergantung pada keadaan yang kompleks. Itu menghalangi saluran
dalam keadaan istirahat dengan nilai IC50 41 mM (Gbr. 1, B dan D, hijau). Sebaliknya,
efek penghambatannya adalah diperkuat oleh rangsangan depolarisasi berulang yang
mengaktifkan dan menonaktifkan saluran, menghasilkan peningkatan potensi 10,4 mM
untuk blok yang bergantung pada penggunaan (Gbr. 1, B dan D, hitam).
 Blok CavAb oleh diltiazem. (A) Rumus struktural diltiazem. (B) Kurva konsentrasi
untuk penghambatan CaVAb oleh diltiazem di kondisi istirahat (hijau) pada potensi
holding 2120 mV dengan IC50 5 41 mM, dan blok bergantung penggunaan (hitam) dengan
IC50 5 10,4 mM. (C) Digunakan tergantung blok mengikuti rangkaian depolarisasi yang
diterapkan pada 1 Hz (20 pulsa) dengan IC50 5 10,4 mM (hitam). Mewakili kurva biru dan
merah blok bergantung penggunaan oleh mutan T206S dan T206A dengan IC50 5 40 dan
60 mM, masing-masing. (D) Catatan saat ini untuk kontrol dan keadaan istirahat blok
dengan diltiazem 50 atau 100 mM selama depolarisasi tunggal, dan blok yang bergantung
pada penggunaan dengan diltiazem 10 atau 100 mM selama rangkaian depolarisasi.

Pengamatan ini menunjukkan bahwa diltiazem memiliki afinitas yang lebih tinggi
untuk saluran dalam keadaan terbuka dan tidak aktif, konsisten dengan hipotesis reseptor
termodulasi, yang mendalilkan bahwa keadaan saluran mempengaruhi pengikatan obat ke
situs yang terletak di dalam pori di dengan cara yang bergantung pada tegangan. Hebatnya,
nilai IC50 untuk diltiazem dalam memblokir CaVAb sesuai dengan potensinya terhadap
saluran Ca21 jantung mamalia CaV1.2 hampir persis, selanjutnya memvalidasi relevansi
CaVAb sebagai model untuk mempelajari dasar struktural untuk blok obat.
 Dasar struktural blok CavAb oleh diltiazem. (A) Struktur keseluruhan CavAb
diilustrasikan dengan setiap subunit yang diwarnai dengan jelas (PD, pori domain; VSD,
domain sensor tegangan). (B) Pandangan penampang CavAb dalam kompleks dengan
diltiazem. (C) Tampilan close-up pengikatan diltiazem di sisi intraseluler filter
selektivitas. Diltiazem ditampilkan dalam model tongkat yang sesuai dengan peta
menghilangkan Fo-Fc berwarna magenta dan berkontur pada 3s. Rantai samping terdekat
disorot dan ditampilkan sebagai tongkat. Sebuah panah ditunjukkan untuk menandai posisi
fenestration di CavAb (S6, S6-helix; P, P-helix).
 Perbandingan blok CavAb dengan diltiazem dan verapamil. (A) Tampak samping
CaVAb dengan diltiazem (batang berwarna hijau) terikat di bawah selektivitas Saring.
Ca21 ditampilkan sebagai bola hijau. Tiga situs pengikat kalsium ditunjukkan dengan
angka 1, 2, dan 3. Bagian saluran dihilangkan kejelasan. (B) Tampak samping CaVAb
dengan Br-verapamil (tongkat merah muda) terikat menunjukkan tumpang tindih antara
situs pengikatan obat PAA dan diltiazem. (C) Sisi pandangan CavAb seperti pada (A dan
B), dengan superposisi diltiazem terikat (tongkat hijau) dan verapamil (tongkat merah
muda). (D) Tampilan ortogonal dari rongga tengah CavAb, menunjukkan situs pengikatan
PAA / BZT yang tumpang tindih seolah-olah ada yang berdiri di bagian bawah rongga
tengah dan melihat ke atas pada selektivitas Saring.

Dasar struktural untuk interaksi

alosterik antara diltiazem dan
dihidropiridin terikat pada CavAb. (A)
Permukaan representasi CaVAb dalam
kompleks dengan diltiazem dan
amlodipine. (B) Tampilan zoom-in dari
diltiazem mengikat di sisi intraseluler
dari filter selektivitas. Diltiazem
ditampilkan dalam format tongkat,
bersama dengan peta penghilangan Fo-Fc
berkontur pada 3 d. Rantai samping
terdekat disorot dan ditampilkan pada
tongkat format. (C) Perbandingan diltiazem yang mengikat CaVAb saja (hijau) atau di
hadapan amlodipine (kuning). Putus-putus panah menunjukkan perbedaan antara posisi
diltiazem. (D) Tampilan ortogonal (C) dengan kalsium terikat ke filter selektivitas
ditampilkan dalam bidang hijau
 Diltiazembinding
mengubah pengikatan Ca21 di
filter selektivitas CavAb. (A dan
B) Perbandingan ion filter
selektivitas dengan adanya
diltiazem (kiri) dan diltiazem 1
amlodipine (kanan). Filter
selektivitas residu 175–179 dan
diltiazem ditampilkan dalam
format tongkat, dengan Ca21
ditampilkan sebagai bola hijau dan
ikatan hidrogen ditampilkan
sebagai garis kuning putus-putus.
(C dan D) Perbandingan Ca21 terikat di Situs 1 antara diltiazem (kiri) dan diltiazem1
amlodipine (kanan). Rantai samping dari D178 dan N181 ditampilkan di setiap kasus,
bersama dengan Ca21 (bola hijau), ikatan hidrogen (garis kuning putus-putus), dan
diperkirakan jarak antarmolekul (garis abu-abu putus-putus).

DAFTAR PUSTAKA
Lin Tang, Tamer M. 2019. Structural Basis for Diltiazem Block of a Voltage-Gated
Ca21 Channel. The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics