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Tecnología Farmacéutica II

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Son las soluciones, suspensiones o emulsiones estériles, que contiene uno o más
fármacos, preparados por disolución o suspensión del principio activo y otros aditivos
en agua para inyección o en un líquido no acuoso o en una mezcla de líquidos miscibles
entre sí, envasados en recipientes adecuados, que se destinan para ser introducidas al
organismo por vía parenteral.
Por esta vía parenteral administramos:
Agua destilada, sales, azúcares, sangre total (ST), concentrado globular (CG),
plasma fresco congelado (PFC), vacunas, etc.


   
  
‡ Vía subcutánea.- En la piel
‡ Vía intradérmica.- Dentro de la piel
‡ Vía intramuscular.- Músculo
‡ Vía intravenosa.- Vena
‡ Vía intrarraquídea. ² En la raquea
‡ Vía epidural.- a través de una membrana
‡ Vía intra articular.- en las articulaciones
Las inyecciones destinadas a la
administración intraocular, intraespinal,
intracisternal, e intratecal requieren
estándares de purezas más elevados por la
sensibilidad de los tejidos a las sustancias
irritantes toxicas.


     
 Cuando se necesita la acción inmediata de un medicamento, se logra por la
acción intravenosa.
 La respuesta terapéutica de un medicamento se controla más fácilmente con su
administración parenteral.

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 Se administran de estas formas cuando no es posible por vía oral por
inconciencia o falta de cooperación del paciente o por la inactivación o falta de
absorción en el tracto intestinal.
 £acia mediados de la década de 1920, el doctor Florence Seibert pudo
demostrar que los escalofríos y la fiebre que a menudo sobrevenían tras la
inyección intravenosa de medicamentos era causada por potentes productos del
metabolismo bacteriano, los pirógenos, que podían ser eliminados del agua
mediante destilación y del vidrio calentándolo a alta temperatura.

 
 
 Esta forma tiene requerimientos de asepsia, el riesgo de toxicidad tisular por
irritación local, el factor dolor, real o psicológico y la dificultad de corregir un
error que pueda cometerse.
 Las inyecciones destinadas a la administración intraocular, intraespinal,
intracisternal e intractecal requieren los estándares de pureza más altos por la
sensibilidad de los tejidos a las sustancias irritantes y tóxicas.

Se especifica que cuando ocurra un error en la administración de las


inyecciones la corrección sería casi imposible, salvo que se dispusiera de inmediato de
un antagonista farmacológico.

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1. Medicamentos líquidos, soluciones o emulsiones previamente preparadas para
uso inyectable.
2. Sólidos secos o líquidos concentrados, que no contienen reguladores, diluyentes
ni otras sustancias, que al agregarles disolventes apropiados, producen
fácilmente soluciones que satisfacen todas las especificaciones de las
preparaciones inyectables.
3. Sólidos o líquidos que contienen uno o más reguladores u otras sustancias.
4. Sólidos a los que se les agregan algún medio líquido adecuado, para obtener
suspensiones homogéneas, que no se destinan para ser administradas por vía
intravenosa o intrarraquídea.
5. Sólidos secos, a los que se agregan algún vehículo adecuado para obtener
suspensiones homogéneas, que satisfacen todas las especificaciones para
suspensiones estériles.

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 En general, su p£ debe ser cercano a la neutralidad, aunque en ocasiones varía,
según la preparación de que se trate, o para permitir su conservación.
 Debe de ser isotónicas, para lo cual se pueden agregar sustancias salinas u
orgánicas, a fin de igualar la tensión osmótica de los diversos líquidos del
organismo.

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 Las soluciones inyectables oleosas deben ser límpidas a 18 °C de temperatura.
 Las emulsiones inyectables, preparadas antes o en el momento de ser
utilizadas, no deben presentar separación de fases y debe ser homogéneas por
simple agitación.
 Las suspensiones inyectables preparadas antes o en el momento de ser
utilizadas, pueden mostrar sedimentación, pero deben ser homogéneas por
simple agitación y la suspensión debe permanecer así durante su aplicación.
 Estas inyecciones pueden ser administradas por vía subcutánea, intradérmica,
intramuscular, intravenosa, intrarraquídea, epidural e intra articular. La
naturaleza del producto determinara la vía de administración particular que
puede emplearse. Por el contrario, la vía de administración deseada impondrá
exigencias a la formula.
 Entre las  
 de esta forma de administración se hallan el
requerimiento de asepsia, el riesgo de toxicidad tisular por irritación local, el
factor dolor, real o psicológico y la dificultad para corregir un error que pueda
cometerse.

¦     
  
La administración de soluciones parenterales de gran volumen en ocasiones es
recetada por los médicos para evitar la molestia de otra inyección. El farmacéutico es
un profesional de la salud mas calificado para hacerse cargo de la preparación de
estas preparaciones. Como está establecido en el manual de acreditación hospitalaria
de la 
     

 
  
 , las interacciones
entre los productos combinados pueden ser problemática incluso para el farmacéutico.

A medida que se emprendieron estudios nuevos y se obtuvo más información,


quedo demostrado que el conocimiento de factores variables, como el p£ y el carácter
iónico de los componentes activos, ayuda en grado sustancial a comprender y predecir
posibles incompatibilidades.

 

Pueden producirse incompatibilidades que ocasionen inactivación de unos o más
componentes, u otras reacciones indeseables.

¦   
La muerte de los pacientes debido a precipitados formados entre dos
componentes incompatibles. Lo ideal sería no administrar ninguna combinación
parenteral que no se estudie por completo para determinar sus efectos sobre el valor
terapéutico y la seguridad de la combinación.



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La preparación de productos parenterales puede categorizarse como una
dispensación en pequeña escala. La primera categoría ilustra el tipo de proceso que se
lleva a cabo en instituciones como farmacias hospitalarias. La segunda es típica del
procedimiento realizado en la industria farmacéutica. Dondequiera que se generen, los
productos parenterales deben someterse a las mismas prácticas básicas de buena
asepsia, tratamiento esencial para la preparación de un producto estéril seguro y
efectivo de muy alta calidad. En procura de la BFP se debe prestar consideración a:
· Asegurar que el personal responsable de las tareas asignadas sea capaz y
calificado para realizarlas.
· Asegurar que los ingredientes usados para componer el producto tengan la
identidad, la calidad y la pureza deseada.
· Validar procesos críticos para asegurarse que el equipamiento usado y los
procesos ulteriores garanticen que el producto terminado poseerá las
cualidades esperadas. Mantener un ambiente de producción adecuado,
encarando tópicos como orden, limpieza y asepsia, y evitar las contaminaciones
cruzadas.
· Confirmar por procedimientos de control de calidad que los productos tengan la
potencia, la pureza y la calidad requerida.
· Establecer mediante una evaluación de la estabilidad que las drogas
conservaran su potencia, pureza y calidad hasta la fecha de expiración.
· Asegurar que los procesos se realicen siempre de acuerdo con procedimientos
establecidos y escritos.
· Proveer condiciones y procedimientos adecuados para prevenir confusiones.
Establecer procedimientos para investigar y corregir fallas o problemas en la
producción o el control de calidad.
· Proveer una separación adecuada de las responsabilidades de control de calidad
respecto de la producción para asegurar tomas de decisiones independientes.

        
Puede considerarse que la preparación de productos parenterales abarca
cuatro áreas generales:
1. "btención y reunión en un área de depósito hasta que se libere para su
fabricación.
2. Procesamiento de la forma farmacéutica en instalaciones diseñadas y operadas
de manera apropiada.
3. Envase y rotulado en un área de cuarentena para asegurar la integridad y la
terminación del producto.
4. Control de calidad durante todo el proceso.

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El vehículo de mayor importancia y el componente que se en encuentra con
mayor cantidad en los fármacos es el agua. Aunque es muy poca, es de gran
importancia en la industria farmacéutica para su absorción. La absorción puede verse
afectada por factores como viscosidad su capacidad para humedecer las partículas
sólidas. El equilibrio de solubilidad del producto y coeficiente de destrucción entre el
vehículo y los sistemas acuoso del organismo.
Para satisfacer las necesidades de la USP referidas al agua para inyección
(API) debe prepararse agua de alta calidad y esto se logra separando los
contaminantes del el agua.

     
El grado de contaminación varía según la fuente, por ende el agua debe
prepararse mediante algunos de los métodos siguientes:   
   

                         !Deben
considerarse varios factores para seleccionar un destilador para producir API:
1.- La calidad de agua de alimentación afecta la calidad del destilado.
2.- Las dimensiones de la evaporadora afectan la eficacia.
3.- Los bafles determinan la efectividad del reflujo.
4.- La redisolución de impurezas volátiles en el destilado reduce su pureza.
5.- Puede producirse la contaminación del vapor y del destilado por las partes
metálicas del destilador.

6    
       
Algunos vehículos acuosos se reconocieron oficialmente por su uso valido en
preparados parenterales. A menudo se utilizan como vehículos isotónicos a los que
puede agregarse una droga en el proceso de administración. El efecto osmótico
adicional de la droga no debe ser suficiente como para causar molestias cuando se
administra.
        
En preparados parenterales se utilizaron numerosos solventes miscibles en
agua como parte del vehículo. Estos solventes se usan en mayor medida para modificar
la solubilidad de ciertas drogas y disminuir su hidrólisis.
        
El grupo más importe de estos vehículos no acuosos están constituidos por los
aceites fijos, la USP contiene especificaciones que indican que estos vehículos deben
ser de origen vegetal para que se metabolicen, deben ser líquidos a temperatura
ambiente. La USP también específica limites para el grado de insaturación y
contenidos de ácidos grasos libres. Los aceites más usados son los de maíz, semillas de
algodón, maní y sésamos.

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Se debe tener cuidado en la selección de los productos químicos activos y los
excipientes a granel para asegurar que su calidad sea apropiada para la administración
parenteral. Las impurezas químicas deberían ser virtualmente inexistentes en
materias primas para productos parenterales, porque las impurezas no son fáciles de
retirar durante el procesamiento del producto. Aun las trazas de residuos pueden ser
perjudiciales para el paciente o causar problemas de estabilidad en el producto. Por lo
tanto el preparador deberá usar el mejor grado químico obtenible y emplear su perfil
analítico para determinar que cada lote utilizado en la forma farmacéutica tenga las
especificaciones requeridas.
Los fabricantes deben aplicar precauciones criticas en la fabricación de
productos a granel como: el uso de equipo conveniente o la validación apropiada de la
limpieza para prevenir la contaminación cruzada y la transferencia de la impurezas, el
uso de API para enjuagar los equipos y para los paso de la fabricación a granel no
seguida por nuevas purificaciones, el uso de sistemas cerrados donde sea posible, y
adherir a los limites para las pruebas especificadas de endotoxinas y carga biológica
para la sustancia.

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Son preparados para mejorar o salvaguardar su calidad. Una sustancia agregada
puede:
 Aumentar la solubilidad.
 Brindar comodidad al paciente.
 Mejorar la estabilidad química de una solución.
 Proteger un preparado del crecimiento microbiano.
Aunque las sustancias agregadas pueden impedir que haya cierta reacción,
también puede inducir otras. No solo pueden producirse incompatibilidades visibles,
sino que además la hidrólisis, la formación de complejos y la oxidación.

"
 
    
Estos agentes deben estar presentes en la concentración adecuada en el
momento de usar la droga con el fin de evitar la multiplicación de microorganismos
introducidos de manera inadvertida en el preparado al retirar parte del contenido con
una aguja y una jeringa hipodérmica.
La USP describe los límites de concentración para los que suelen usarse en
productos parenterales, por ejemplo: Nitrato fenilmercurico y timerosal 0.01%,
Cloruro de benzetonio cloruro de benzalconio 0.01% y Clorobutanol 0.5%.
Los antimicrobianos deben estudiarse con respecto a su compatibilidad con
todo los otros componentes de la formula. Además, debe evaluarse su actividad dentro
de la formula global. No es raro que un agente en particular sea eficaz en una forma
farmacéutica pero ineficaz en otra.

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‰ 
Estos se usan sobre todo para estabilizar una solución contra la degradación
química que puede producirse si el p£ cambia en forma apreciable. Los sistemas de
buffers usados normalmente deben tener una capacidad buffer tan baja como sea
posible con el fin de no perturbar en grado significativo los sistemas buffer del
organismo cuando se inyectan.

"
#
 
Suelen ser necesarios para preservar productos debido a la facilidad con que
se oxidan muchas drogas. El desplazamiento del aire (oxigeno) dentro y por encima de
la solución, purgándolo con un gas inerte como el nitrógeno, también puede usarse
como medio para controlar la oxidación da una droga sensible. Los agentes de
tonicidad se usan en muchos productos parenterales y oftálmicos para ajustar la
tonicidad.

  $ 
#  %
Los pirógenos son productos del metabolismo microbiano. Las sustancias
pirógenas más potentes (endotoxinas) son constituyentes de la pared celular de las
bacterias gram negativas. Las bacterias grampositivas y los hongos también producen
pirógenos pero de menor potencia y de naturaleza química diferente. Las endotoxinas
son lipopolisacaridos de alto peso molecular (alrededor de 20.000 Dalton).
Los pirógenos presentes en productos parenterales si se inyectan a los
pacientes pueden causar fiebre, escalofríos, dolor de espalda y en las extremidades
inferiores y malestar general. Su grado de riesgo se ve afectado por el estado clínico
del paciente, por la potencia, cantidad del pirógeno y por la vía de administración (la
intratecal es la más peligrosa, seguida por la intravenosa, la intramuscular y la
subcutánea). Cuando se introducen pirógenos bacterianos (exógenos) en el cuerpo, se
piensa que se produce fagocitos leucocítica y se generan pirógenos endógenos.

¦
   
Los pirógenos pueden ingresar en un preparado por cualquier medio que
introduzca microorganismos vivos o muertos, los pirógenos pueden destruirse
mediante calentamiento a altas temperaturas. El proceso típico para la
despirogenación de elementos de vidrio y equipos es calentarlos a 250 ºC durante 45
minutos. También se informó que el calentamiento a 650 ºC durante 1 minuto o a 180ºC
durante 4 horas destruye los pirógenos. El calor mas álcalis o soluciones oxidantes
fuertes destruyen los pirógenos.
Se dice que el lavado integral con detergente deja libre de pirógenos los
elementos de vidrio, después se les enjuaga muy bien con agua no pirógena.
Los cierres de goma no pueden resistir las temperaturas necesarias para
destruir los pirógenos, se debe reemplazar por una secuencia efectiva de lavado,
enjuague minucioso con API, esterilización rápida y un almacenamiento protector para

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asegurar un control adecuado de pirógenos. De manera similar, los envases y
dispositivos plásticos deben protegerse de la contaminación por pirógenos durante la
fabricación y el almacenamiento ya que las formas conocidas para destruir pirógenos
afectan el plástico.
Las resinas de intercambio iónico y los filtros de membrana cargados
positivamente, eliminan pirógenos del agua por medio de la osmosis inversa. El método
más seguro para su eliminación del agua es la destilación. Un método para eliminar
pirógenos de las soluciones es la adsorción sobre agentes adsorbentes. "tros métodos
en proceso para la extracción selectiva y calentamiento cuidadoso con álcali diluido,
ácido diluido o agentes levemente oxidantes. En cada caso el método debe estudiarse
a fondo para tener la seguridad de que no afectará los constituyentes del producto.


  
El agua es la mayor fuente de contaminación pirógena dado que se trata de un
elemento esencial para el crecimiento de los microorganismos. El agua sin tratar se
considera pirógena y solo cuando se le trate de manera adecuada para convertirla en
no pirógena puede ser empleada como: API, puede usarse para elaborar el producto o
lavar superficies que entren en contacto con él, como tubos, recipientes para
mezclado y cierres de goma. Cuando esos suministros y equipos lavados se dejan
húmedos y expuestos al ambiente hay un riesgo elevado de que se conviertan en
pirógenos.
"tras fuentes de contaminación son los envases y el equipo. Los materiales
pirógenos se adhieren con firmeza al vidrio y otras superficies. Los residuos de
soluciones presentes en equipos usados, a menudo se convierten en cultivos
bacterianos, con la consiguiente contaminación pirógena. Con el secado no se
destruyen los pirógenos, pueden quedar en el equipo por períodos prolongados. El
lavado adecuado disminuye los pirógenos y el tratamiento térmico ulterior puede
convertir el equipo contaminado en apto para el uso.

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 &
  
Los polímeros termoplásticos se instauran como materiales de envase para
preparados estériles, como productos parentales de gran volumen, soluciones
oftálmicas y cada vez más, productos parentales de pequeño volumen. Para que este
uso sea aceptable debe comprenderse de manera cabal las características, los
problemas y las ventajas de su empleo:
 El mayor de estos problemas, puede ser inquietante por permitir que los
componentes volátiles, el agua o ciertas moléculas de medicamento migren a
través de la pared del envase y en consecuencia se pierdan.
 También puede haber     
, por la que el oxigeno u otras
moléculas puedan penetrar en el interior del envase y causar la oxidación u otra
degradación de los constituyentes susceptibles.

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 La #  también puede ser problemática cuando algunos componentes del
plástico, como los plastificantes o los antioxidantes migran hacia el producto.
 La   es un problema de base selectiva, es decir, que la sorción de
moléculas de algunos medicamentos se producen en ciertos polímeros. La
sorción de insulina, vitamina A, acetato y warfarina sódico se demostró en
bolsas y tubos de PVC cuando estas sustancias estaban presentes como aditivo
en preparados IV.


 
X Una de las ventajas principales de usar envases de material plástico es que no
se rompen como los de vidrio.
X Su peso es significativamente menor.
X La flexibilidad del polímero de polietileno de baja densidad, para preparados
oftálmicos, facilita exprimir las paredes laterales del envase y descargar una o
más gotas sin contaminar el resto del producto.
X Las bolsas flexibles de cloruro de polivinilo o poliolefinas seleccionadas, usadas
en el presente para líquidos intravenosos de gran volumen, presentan la ventaja
adicional de que no se requiere intercambio de aire; a medida que la solución
fluye hacia afuera de la bolsa, la pared flexible de esta simplemente se
colapsa.

 
 
X La mayor parte de los materiales plásticos tienen la desventaja de que no son
tan transparentes como el vidrio y por consiguiente impiden la inspección de su
contenido.
X Muchos de estos materiales se ablandaran o fundirán en las condiciones
habituales de esterilización terminal. Sin embargo, la selección cuidadosa del
plástico usado y el control del ciclo en autoclave posibilitaron la esterilización
térmica de algunos productos, en particular de los parenterales de gran
volumen.
X Para el envase vacio puede usarse la esterilización con oxido de etileno o
irradiación, para proceder después al llenado aséptico. Sin embargo, debe
emprenderse una evaluación cuidadosa de los residuos de oxido de etileno o de
sus productos de degradación y de sus posibles efectos tóxicos.
Se requiere investigación respecto de posibles interacciones y otros problemas que
pueden hallarse cuando se envasa un producto parenteral en plásticos.


El vidrio se usa como material de envase preferido para la mayoría de los
productos PPV. Está compuesto principalmente de dióxido de silicio con diversas
cantidades de otros óxidos, como sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, hierro y
boro.

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La red estructural básica del vidrio está formada por
el tetraedro de oxido de silicio. Estos últimos solo se unen de
manera floja, están presentes en los intersticios de la red y
es relativamente fácil que migren.
Los óxidos así disueltos pueden hidrolizarse para
elevar el p£ de la solución y catalizar o entrar en reacciones.
Además, algunos compuestos de vidrio son atacados por
soluciones y con el tiempo desplazan partículas de vidrio hacia
la solución.

6 
 Tipo I, vidrio de borosilicato.
 Tipo II, vidrio tratado con cal sodada.
 Tipo III, vidrio de cal sodada NP, vidrio de cal sodada
inadecuada para envases de productos parentales.
El vidrio tipo I está compuesto en mayor medida por dióxido de silicio y oxido
bórico, con bajo nivel de los óxidos no formadores de red. Es un vidrio químicamente
resistente (baja posibilidad de lixiviación).
Los vidrios II y III están compuestos por proporciones relativamente altas de
oxido de sodio y de oxido de calcio. Esto hace que el vidrio sea menos resistente
desde el punto de vista químico, son fáciles de moldear en diversas formas y tienen un
coeficiente de expansión térmica superior al del tipo I.
El vidrio tipo II suele tener una concentración menor de óxidos migratorios que
el vidrio tipo III. Además el tipo II puede ser tratado con dióxido de azufre en
condiciones controladas de temperaturas y humedad y otros descalinizantes para
neutralizar la superficie interior del envase. Sin embargo las exposiciones repetidas a
la esterilización y a detergentes alcalinos romperán esta superficie descalinizada y
expondrán la cal sodada que contiene.
Los tipos de vidrio se determinan con el resultado de dos pruebas de la USP; la
prueba del vidrio pulverizado y la del ataque por el agua. Esta última solo se usa para
vidrio de tipo II y se realiza sobre el envase entero, a causa de la superficie
desalcalinizada; la primera de la pruebas se realiza sobre vidrio pulverizado, que
expone su superficie interna.
La prueba del vidrio pulverizado desafía la posibilidad de lixiviación de la
estructura interior del vidrio, mientras que la prueba de ataque por el agua solo
desafía la superficie intacta del envase.
En general, el vidrio tipo I es adecuado para todos los productos, aunque a
veces se usa el tratamiento con dióxido de azufre para aumentar adicionalmente la
resistencia. El vidrio tipo II, por ejemplo, podría ser adecuado para una solución con
buffer que tuviera un p£ inferior a 7 o que no fuera reactiva con el vidrio. El vidrio
tipo III por lo general será adecuado para líquidos anhidros o sustancias secas.

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¦

     
 La capacidad de los envases disponibles en el comercio varía entre 0,5 y 1,000
ml. Los tamaños de hasta 100 ml. pueden obtenerse en forma de ampolla y
frasco-ampolla, y los de más capacidad como botellas. Los tamaños más
pequeños también están disponibles en forma de cartuchos. Las ampolletas y
los cartuchos se estiran a partir de tubos de vidrio. Los frascos-ampollas más
pequeños pueden hacerse por moldeo o a partir de tubos, mientras que los más
grandes se fabrican solo por moldeo. Los envases elaborados estirando tubos
por lo general son más transparentes y de pared más delgada que los envases
moldeados.
 Las ampollas de apertura fácil que permiten que el usuario rompa el extremo en
la constricción del cuello sin usar una lima son más débiles en ese nivel porque
tienen una raya o una muesca, o poseen una pintura cerámica con distinto
coeficiente de expansión térmica.
 "tros ejemplos son las ampollas de boca ancha, con fondo plano o redondeado
para facilitar el llenado con materiales secos o suspensiones, y diversas
modificaciones del cartucho para utilizar con unidades de administración
descartables.
 Los envases de vidrio deben ser bastante fuertes como para resistir los
choques físicos durante la manipulación y el transporte, así como las
diferencias de presión que se desarrollan, en particular durante el ciclo de
esterilización en autoclave. Deben ser capaces de resistir el choque físico
resultantes de grandes cambios de temperatura durante el procesamiento, por
ejemplo, cuando la botella y su contenido caliente se exponen al aire ambiental
al concluir el ciclo de esterilización. Los preparados fotosensibles deben
protegerse mediante su colocación en envases de vidrio de color ámbar o
envolviendo el envase de cristal con una etiqueta de cartón opaca que
permanezca sobre él durante su periodo de uso.
 La USP limita el tamaño de los envases de dosis única a 1,000 ml. y el de los
envases de dosis múltiples a 30 ml. Los frascos-ampolla para dosis múltiples son
de tamaño limitado para reducir la cantidad de punciones necesarias para
retirar la dosis única, se abren en condiciones asépticas y su contenido se usa
en una sola vez.
 Un envase de dosis múltiples está diseñado de forma que pueda retirarse de
una dosis en diferentes oportunidades, conservando el sellado entre usos. Es
evidente que aun con total precaución aséptica que implica jeringa y aguja
estériles para el retiro de la dosis y la desinfección de la superficie expuesta
del cierre, la USP requiere que todos los envases para dosis múltiples
contengan un agente antimicrobiano o que sean intrínsecamente
antimicrobianos, según lo determinado por las pruebas de eficacia
antimicrobiana de la USP.

c   
     

¦
Con la introducción de la aguja de una jeringa hipodérmica en un frasco-ampolla
de dosis múltiples, se debe asegurar el resellado tan pronto como se retire la aguja,
cada frasco-ampolla esta sellado con un cierre de goma mantenido en su sitio por una
tapa de aluminio.
Los cierres de goma están compuestos por numerosos ingredientes
plastificados y mezclados a temperatura elevada en maquinas moledoras. Luego la
mezcla plastificada se coloca en moldes y se vulcaniza (se cura) bajo alta temperatura
y presión. Durante la vulcanización los filamentos de polímero forman ligaduras
cruzadas debido al agente vulcanizante, con la ayuda del acelerador o el activador, de
modo que el movimiento queda restringido y el cierre moldeado adquiere el carácter
elástico y flexible requerido para su uso.
Entre las propiedades físicas que deben considerarse en la selección de una
formula en particular se incluye:
 c 
  es crítica para establecer un sellado con el labio y el cuello de
un frasco-ampolla u otra abertura, y para el resellado después de retirar la
aguja a través del cierre del frasco-ampolla.
 , debe proveer firmeza pero no resistencia excesiva a la inserción de
una aguja a través del cierre
 6   
  , debe ser mínima cuando se
atraviese por una aguja.
     
    , se produce en cierto grado en
todas las formulas de goma, la elección correcta de los ingredientes posibilita
el control del grado de permeabilidad. Los ingredientes dispersos dentro del
compuesto de goma pueden ser lixiviados por el producto si éste contacta con
el cierre. Plantean posible incompatibilidad con el producto si pasan a la
solución y esos efectos deben evaluarse por su posible toxicidad.

Para reducir el problema de la lixiviación se hicieron diversos intentos por


revestir las superficies de los cierres que entran en contacto con el producto con
diferentes polímeros, de los que el más exitoso es el teflón. En época reciente se
desarrollaron polímeros recubiertos que tienen una unión más integral con la matriz de
goma, pero más detalles de sus funciones son un secreto industrial.
En la actualidad se usan diversos cierres en forma de disco, en especial en el
envasado de antibióticos a alta velocidad. En productos liofilizados se usan desde que
se insertan solo en parte dentro del cuello del frasco-ampolla, hasta que se completa
la fase de secado del ciclo.
Los cierres de soluciones intravenosas a menudo tienen orificios permanentes
para adaptarlos a los equipos de administración; los cierres de las soluciones para
irrigación por lo general se diseñan para verter líquido.



c   
     

î   "  !
Los envases llenos deben sellarse lo antes posible para evitar que el medio
ambiente contamine su contenido. Las ampollas se cierran fundiendo una función del
cuello o del vidrio. Por lo común se usan dos tipos de sellado: sellado de punta o sellado
por tracción.
El sellado de punta se funde suficiente vidrio en el extremo del cuello de una
ampolla para formar una perla que cierra la abertura. Un calentamiento excesivo
provocara la expansión de los gases dentro de la ampolla contra la perla fundida y
producirá una burbuja, si una ampolla es bien sellada se le denomina con fuga.
En el sellado por tracción se calienta el cuello de la ampolla por debajo del
extremo y se deja una parte suficiente de este para prenderla con pinzas u otro
elemento mecánico. Cuando se ablanda el vidrio se toma el extremo con firmeza y se
tracciona con rapidez para alejarlo del cuerpo de la ampolla, que sigue rotando. El
sellado por tracción es más lento, pero más seguro que el del extremo.

î   '  


  !
Estos envases se sellan cerrando la abertura con un tapón de goma, lo que debe
hacerse lo más rápido posible después del llenado y con mucho cuidado para evitar la
contaminación del contenido. El cierre debe ajustarse a la boca del envase de una
forma lo suficientemente apretada como para permitir el ajuste a leves
irregularidades en el labio y el cuello pero no debe quedar tan ajustado como para que
resulte difícil introducirlo en el cuello del envase. Los cierres de goma se mantienen
en su sitio por medio de casquetes de aluminio. Los casquetes cubren el tapón y se
doblan hacia adentro bajo el labio de frasco ampolla o botella para mantenerlos en su
sitio.

(
   
Siempre que sea factible, el producto parenteral deberá esterilizarse después
de sellarse en su envase final (esterilización terminal) y en el menor tiempo posible
después de concluido el llenado y el sellado. Muchos productos farmacéuticos o
biológicos se afectaran por las elevadas temperaturas necesarias para la
esterilización térmica. Por ende los productos termolábiles deben esterilizarse con un
método no térmico, en general por medio de la filtración a través de filtros que
retengan las bacterias. Los coloides, las soluciones oleosas, las suspensiones y las
emulsiones termolábiles pueden requerir un proceso en el que cada componente se
esterilice por separado y el producto se formule y se procese bajo condiciones de
asepsia.
La realización de un proceso aséptico presenta dificultades, pero los progresos
técnicos logrados en el procesamiento aséptico, como una mayor automatización, el uso
de sistemas de barrera, formas farmacéuticas que incorporan agentes
antimicrobianos y combinaciones de esterilización limitada con procesamientos
asépticos, disminuyeron el riesgo de contaminación. La interacción entre condiciones

c   
     

ambientales, los componentes en el cierre y el producto puede provocar cambios
indeseables en el sellado como un aumento en la fragilidad o la viscosidad, lo que puede
causar la perdida de la integridad del cerrado hermético del envase.
La evaluación de un proceso aséptico se basa en el porcentaje de contaminación
resultante de procesos periódicos de simulación donde se reemplaza el producto por
un medio de cultivo dentro del envase. Un proceso no mayor del 1% suele considerarse
indicador de un proceso satisfactorio en la industria. La esterilización con calor seco
puede usarse para algunos sólidos secos que no se ven afectados por las altas
temperaturas ni por el periodo requerido de calentamiento relativamente largo. Este
método se aplica con más eficacia sobre elementos de vidrio y metal.
El vapor saturado a presión (autoclave) es el método que se usa con mayor
frecuencia y el más efectivo para esterilizar líquidos acuosos sustancias que puedan
ser alcanzadas o penetradas por el vapor. Sin embargo, es preciso señalar que para la
esterilización terminal, la seguridad de la esterilidad se basa en la evaluación del
proceso de letalidad, es decir, el número probable de microorganismos viables que
permanecen en la unidad del producto. Como la temperatura usada en un autoclave es
menor que la utilizada para la esterilización por calor seco, los elementos elaborados
con materiales como goma y polipropileno pueden esterilizarse si se controlan con
cuidado el tiempo y la temperatura. "tros productos que no resistirían la temperatura
del autoclave pueden resistir métodos térmicos marginales como la tindalización o la
pasteurización. Estos métodos pueden tomarse más eficaces para algunos inyectables
con la inclusión de un agente bacteriostático en el producto.

 
 
Todos los lotes de productos inyectables en sus envases finales deben
probarse en cuanto a su esterilidad. La USP describe los requerimientos de esta
prueba para inyectables oficiales. La FDA usa estos requerimientos como guía para
probar productos estériles no oficiales. La prueba oficial principal se realiza por el
método de filtración, pero se utiliza transferencia directa si la filtración por
membrana es inadecuada. Para tener mayor seguridad de que los microorganismos
viables crezcan, si están presentes, la USP requiere que todos los lotes de medio de
cultivo se prueben en condiciones adecuadas con respecto a su capacidad de
crecimiento. Sin embargo, se debe reconocer que la confiabilidad de ambas pruebas
tiene limitaciones inherentes a la recuperación microbiológica. Por consiguiente es
preciso señalar que esta prueba no pretende ser una evaluación definitiva para un
producto sometido a un proceso de esterilización de eficacia desconocida, sino que
está concebida en mayor medida como una prueba para verificar la probabilidad de que
un procedimiento de esterilización convalidado con anterioridad se haya repetido, o
para asegurar la continuidad de su eficacia. En el caso de una prueba de esterilidad
fallida, el objetivo inmediato es establecer si el crecimiento proviene de
microorganismos viables presentes en el producto (contaminación verdadera) o de una
contaminación accidental durante la prueba (falso positivo). La USP permite repetir la

c   
     

prueba pero la posición de la FDA es que los resultados de la prueba repetida sólo
serán válidos si hay evidencias convincentes de que la causa del fracaso de la prueba
de esterilidad inicial reside en el laboratorio.

   
La USP evalúa la presencia de pirógenos en preparados parenterales mediante
una prueba cualitativa de respuesta con fiebre en conejos, la prueba de pirógenos y
por la prueba de endotoxinas bacterianas. Los conejos se usan como animales de
prueba porque muestran una respuesta fisiológica a las sustancias pirógenas similar a
la de los seres humanos. Mientras que una dosis pirógena mínima, la cantidad
suficiente para provocar una respuesta positiva a la prueba de pirógenos de la USP, a
veces origina un resultado incierto, un contenido igual a varias veces la dosis pirógena
mínima no deja lugar a dudas. Por lo tanto, la prueba es válida. £ay que comprender
que no todas las inyecciones pueden someterse a la prueba en conejos, pues el agente
medicinal podría poseer un efecto fisiológico sobre el animal que toda respuesta febril
quedaría enmascarada.
La prueba de endotoxinas bacterianas se realiza in Vitro y se basa en la
formación de un gel o en la aparición de un color en presencia de endotoxinas
bacterianas y en el lisado de amebocitos del cangrejo herradura. La prueba del lisado
de   
    o c"c, como también se denomina, es una evaluación bioquímica
realizada en un tubo de ensayo y es más simple, más rápida y de mayor sensibilidad
que la que se practica en conejos. A pesar de que sólo detecta los pirógenos
endotóxicos de las bacterias gramnegativas, éstos son los contaminantes microbianos
ambientales más importantes entre los que tienen probabilidades de invadir productos
estériles.

(    


 
  
Se reconoce desde hace mucho que el material particulado en soluciones
parenterales es inaceptable, porque cabe esperar que el usuario llegue a la conclusión
de que la presencia de la suciedad visible sugiere que el producto es de calidad
inferior. En el presente se considera que la presencia de partículas en la solución
puede ser nociva, en especial si se inyecta por vía intravenosa. La USP específica que
la buena práctica de elaboración requiere que cada envase final de una inyección se
someta en forma individual a la inspección visual y que los envases con partículas
visibles se descarte. Esta inspección del 100% del lote de un producto está pensada
para evitar la distribución y el uso de preparados parenterales que contengan material
particulado que podría ser nocivo desde el punto de vista psicológico u orgánico.
La USP identificó dos métodos de prueba en Materiales Particulados en
Inyectables:
1. La primera prueba utilizada es el )
    
   , que
utiliza un instrumento electrónico que cuenta y mide el tamaño de las partículas
por medio de la sombra que arrojan cuando pasan a través de un haz de luz de

c   
     

alta intensidad. Si la forma farmacéutica inyectable no es clara e incolora o si
excede los límites especificados en la prueba de oscurecimiento de la luz, ésta
puede someterse a la prueba de conteo en microscopio.
2. c    
      implica la filtración de una muestra
medida a través de una membrana filtrante en condiciones ultra limpias, para
luego contar las partículas sobre la superficie del filtro, mediante luz oblicua
bajo un microscopio con x100 de aumento. El tiempo requerido para la
preparación de esta última prueba es muy prolongado. Los instrumentos para la
aplicación y las técnicas utilizadas para preparar y administrar un líquido en
infusión intravenosa puede introducir cantidades sustanciales de material
particulado en una solución en realidad limpia. Por esta razón el fabricante de
productos farmacéuticos y de los elementos para la administración, el
farmacéutico, el personal de enfermería y el médico deben compartir
responsabilidades para asegurar que el paciente reciba una inyección
intravenosa libre de partículas.

  
Las ampollas selladas por fusión deben someterse a una prueba para
determinar si queda o no algún pasaje hacia el exterior; de ser así, todo el contenido o
parte de él puede filtrarse hacia el exterior y manchar el envase o pueden penetrar
microorganismos u otros contaminantes. Los cambios de temperatura durante el
almacenamiento producen expansión y contracción de la ampolla y de su contenido, y si
hay un pasaje, aun de tamaño microscópico, acentuarán el intercambio.
Para realizar esta prueba se produce una presión negativa dentro de una
ampolla sellada en forma incompleta mientras se sumerge por entero en una solución
coloreada. Lo más frecuente es usar una solución de azul de metileno al 1%. Después
de enjuagar con cuidado la solución colorante del exterior el colorante será visible en
el interior de un envase con fuga. Por supuesto, los envases con fuga se descartan.
Los frascos-ampolla y las botellas no se someten a la prueba de fugas porque el
material sellador (tapón de goma) no es rígido, por lo tanto, los resultados de este tipo
de prueba no tendrían sentido. La seguridad del sellado del cierre de un envase debe
ser parte integral del desarrollo del producto mediante la generación de
especificaciones respecto al ajuste del cierre en el cuello del envase, las
características físicas del cierre, la necesidad de lubricación y la presión de tapado.

  


Se requiere que la mayoría de los productos biológicos se sometan a pruebas de
seguridad en animales. Como es muy posible que un producto parenteral pase las
pruebas de rutina de esterilidad, pirógenos y análisis químicos, y aun así cause
reacciones desfavorables cuando se lo inyecta, es esencial que se efectúe una prueba
de seguridad en animales en particular para productos biológicos, para tener la
seguridad adicional de que no posee propiedades tóxicas inesperadas.

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