Katalisis Terapan A: Umum 472 (2014) 167–177

Daftar isi tersedia di ScienceDirect

Katalisis Terapan A: Umum

beranda jurnal: www.el sevier. com / cari / apcata

Penataan ulang Beckmann dari asetofenon oksim menjadi amida terkait yang
dikatalisis oleh asam trifluoroasetat untuk sintesis NSAID yang berkelanjutan

Giuseppe Quartarone, Elia Rancan, Lucio Ronchin ∗ , Andrea Vavasori

Departemen Ilmu Molekuler dan Nanosystems, Universitas Ca 'Foscari of Venice, Dorsoduro 2137, 30123, Venezia, Italia

articleinfo abstrak

Sejarah artikel: Penataan kembali Beckmann dari asetofenon oksim menjadi amida yang sesuai (4 hidroksiasetofenon oksim menjadi
Diterima 16 September 2013 Diterima N-asetil-4-hidroksiasetanilida dan asetofenon oksim menjadi N-fenilasetamid) diselidiki dengan menggunakan asam tri fl uoroasetat (TFA)
dalam bentuk revisi 27 November 2013
sebagai katalis. Reaksi terjadi baik dengan ada atau tidak adanya pelarut yang sesuai. Selektivitas tinggi dan hasil kuantitatif praktis untuk
amida dicapai dalam kedua kasus di TFA / substrat> 3. Baik TFA maupun pelarut (jika ada) dapat dengan mudah digunakan kembali dengan
Diterima 21 Desember 2013 Tersedia online 28
distilasi karena tidak terjadi protonasi amida. Reaksi berlangsung melalui jalur reaksi beberapa langkah dan peran TFA tidak hanya terkait
Desember 2013
dengan keasamannya tetapi juga terutama kemampuannya dalam membentuk zat antara trifluoroasetilasi reaktif. Khususnya, amida
trifluoroasetilasi yang sangat reaktif sebenarnya adalah katalis yang efektif. Akhirnya,
Kata kunci:
Asam tri uoroacetic
Organokatalisis
Penataan ulang Beckmann
Parasetamol © 2014 Elsevier BV Semua hak dilindungi undang-undang.

1. Perkenalan
Asetanilida (N-fenilasetamida) dan parasetamol
parasetamol (N-asetil-4-aminofenol) adalah antipiretik–
obat analgesik. Selain asetanilida telah lama digunakan dalam formulasi obat, sekarang untuk
penggunaan ini hampir seluruhnya diganti dengan asetaminofen. [1–5] . Bagaimanapun, asetanilida
adalah perantara penting dalam produksi bahan kimia halus, bahkan, digunakan sebagai penghambat
peroksida, penstabil untuk pernis ester selulosa, sebagai perantara untuk sintesis akselerator karet,
zat antara pewarna dan sebagai prekursor dalam sintesis penisilin [5] .
Produksi asetaminofen terus tumbuh dan sintesis industrinya didasarkan pada empat rute yang
berbeda: (i) dari fenol, (ii) dari klorobenzena, (iii) dari nitrobenzena dan (iv) dari 4-hidroksiasetofenon
oksim (4-HAPO), yang terakhir dikenal juga sebagai proses Hoechst-Celanese [2,3] . Di masa lalu,
dua proses pertama mendominasi, sedangkan dua proses terakhir terus berkembang dalam
beberapa tahun terakhir [3] . Dari sudut pandang ekonomi dan lingkungan, dua yang pertama
menunjukkan lebih banyak perhatian, karena banyaknya produksi sampingan yang tidak diinginkan
(seperti isomer dan garam). Selain itu, proses dilakukan dalam reaktor batch, sehingga menyiratkan
produksi kecil dengan biaya tinggi.
Sebaliknya, kedua rute melalui hidrogenasi nitrobenzena selektif menjadi 4-aminofenol dan
proses Hoechst-Celanese adalah pabrik multistage berkelanjutan yang dikembangkan untuk produksi
atau besar. [1–4] . Proses ini melibatkan penggunaan katalis asam dan pabrik yang beroperasi sebenarnya
menggunakan asam mineral, yang membatasi keberlanjutannya baik dari sudut pandang lingkungan
maupun ekonomis.
[4] . Yang terakhir, khususnya, terdiri dari beberapa tahap di mana asam katalis terlibat: penataan
ulang Fries dari fenil asetat, oksidasi dari 4-hidroksiasetofenon menjadi 4-HAPO dan akhirnya
penataan ulang Beckmann menjadi parasetamol [1–3] . Di atas segalanya, penataan ulang Fries dan
Beckmann membutuhkan asam kuat dan kondisi reaksi yang parah [1–3] . Kedua tahap tersebut
menggunakan asam mineral dan basa anorganik masing-masing dengan operasi penahanan yang
diperlukan, jelas peningkatan keberlanjutannya melalui penggunaan sistem katalitik asam yang
mudah digunakan kembali.
Studi yang terkait dengan penataan ulang Beckmann telah secara khusus difokuskan pada
konversi sikloheksanon oksim menjadi-kaprolaktam, karena reaksi ini sangat penting bagi industri,
karena laktam ini merupakan perantara utama untuk produksi nilon 6. [6–10] . Sejumlah besar
makalah yang berhubungan dengan penataan ulang Beckmann ketoxime tersedia dalam literatur
yang menggunakan katalis asam cair dan padat (baik anorganik maupun organik)

[11–18] , tetapi beberapa makalah secara khusus tersedia tentang penataan ulang Beckmann dari
4-hidroksi asetofenon oksim sebagai perantara untuk sintesis asetaminofen. [14–17] . Dalam literatur
paten, aplikasi yang paling penting mengacu pada proses Celanes tetapi ada beberapa paten yang
mengklaim pengaturan ulang ketoksim Beckmann menjadi amida yang sesuai. [2,3,19,20] .
∗ Penulis yang sesuai.

Alamat email: ronchin@unive.it (L. Ronchin).

0926-860X / $ - lihat materi depan © 2014 Elsevier BV Semua hak dilindungi undang-undang.

http://dx.doi.org/10.1016/j.apcata.2013.12.026
168 G. Quartarone dkk. / Katalisis Terapan A: Umum 472 (2014) 167–177

OH OCOCF 3
HAI
N N
COCF 3
N
- H. 2 HAI

+ CF. 3 COOH

OH OCOCF 3
HAI HAI
N N
COCF 3
N NH

+
+

Skema 1. Skema mekanisme reaksi TFA mengkatalis penataan ulang Beckmann dari sikloheksanon oksim menjadi -kaprolaktam lihat Ref. [28] .

Di antara asam cair, TFA tampaknya sangat menarik untuk keperluan sintetis, karena titik hidroksilamina hidroklorida 99%, dimetil karbonat adalah Aldrich
didihnya yang rendah (346K), yang memungkinkan pemulihan dan daur ulang asam dengan mudah produk; 4-hidroxiacethophenone ≥ 98% (HPLC),
melalui distilasi tanpa dekomposisi produk. [21,22] . Selain itu, TFA bersifat non toksik, cukup stabil, diklorometana, asetonitril, nitroetana, semuanya adalah produk Fluka kelas HPLC. Dimetil sulfoksida
pembusukannya tidak menghasilkan produk yang berbahaya dan tidak menimbulkan fenomena (DMSO) 99% dan
penumpukan di lingkungan. [23] . Namun, kecuali makalah Cossy dan rekan kerjanya, yang 1,2-dikloroetana 99% adalah reagen ACS Aldrich. Kloroform deuterium, oksida deuterium dan dimetil
menggunakan TFA untuk penataan ulang ketoksim karbonat. [24] , TFA tidak digunakan untuk reaksi sulfoksida deuterasi
ni sebagai katalis dan hanya dalam beberapa kasus ia digunakan dalam sistem pelarut tetapi tidak (DMSO- d 6) adalah produk EurisoTop.
dikenali sebagai katalis. [25] . Selama 5 tahun terakhir, kelompok penelitian kami telah mempelajari
penataan ulang Beckmann dari sikloheksanon oksim menjadi -kaprolaktamin dengan adanya katalis 2.2. Instrumen
TFAas.

[26–29] . Misalnya, kami menunjukkan bahwa TFA di CH 3 CN sebagai pelarut memberikan konversi
kuantitatif praktis dengan selektivitas tinggi
dalam penataan ulang Beckmann dari sikloheksanon oksim menjadi kaprolaktam [27–29] . Selanjutnya
sistem katalitik pelarut
CH 3 CN-TFA dapat digunakan kembali sepenuhnya karena keasaman TFA tidak memungkinkan
pembentukan garam kaprolaktam, biasanya diamati.
dengan asam mineral, sehingga tidak perlu netralisasi [26–29] . Makalah tersebut dengan jelas
membuktikan bahwa reaksi terjadi melalui jalur organokatalis karena pembentukan senyawa yang
melibatkan ester TFA. [26–29] . Mekanisme reaksi yang diusulkan membayangkan pembentukan ester
oksim dari asam trifuoroasetat, yang, setelah penataan ulang, membentuk trifluoroasetil asetamida.
Yang terakhir adalah kunci antara katalisis menjadi senyawa trifluoroasetilasi dari oksim, yang secara
terus menerus mereformasi ester yang menopang siklus katalitik ( Skema 1 ).
Baru-baru ini Luo dan rekan kerja menyimpan paten untuk
sintesis amida, berdasarkan penggunaan TFA-CH 3 Sistem CN [30] . Faktanya, aplikasi mengklaim
prosedur yang sangat mirip
untuk yang diusulkan dalam makalah kami sebelumnya dan hasil akhirnya secara praktis tumpang
tindih [26–30] .
Dalam pekerjaan ini kami mempelajari TFA sebagai katalis untuk penataan ulang Beckmann dari
detoksim aromatik ke racun yang sesuai, menggunakan APO dan 4-HAPO sebagai substrat dan kami
menunjukkan bahwa TFA bertindak dalam kedua kasus sebagai organokatalis. Selain itu, kami
menyelidiki pengaruh pelarut yang berbeda (juga TFA rapi) dan variabel operasi pada konversi laju
reaksi dan selektivitas. Akhirnya, atas dasar reaktivitas zat antara kami mengusulkan mekanisme
reaksi, yang menjelaskan perilaku kedua oksim.
Gas-chromatograph (GC) Agilent model 6890, dilengkapi dengan HP5, film dengan ketebalan
2,65 m, 30m × 530 mkolom; detec-
tor: detektor ionisasi ame (FID); gas pembawa: N 2, 0,9mL / mnt; oven: 333–523K (5 menit) pada 5K /
menit digunakan terutama untuk anal-
ysis reaksi APO.
Analisis kuantitatif penataan ulang 4-HAPO dilakukan secara eksklusif dengan kromatografi cair
kinerja tinggi (HPLC), karena 4-HAPO dan asetaminofen terurai ke dalam injektor GC. Instrumen
HPLC yang digunakan adalah Perkin Elmer binary LC pump 250 dengan fenomenex Luna, 5 m C18
100 Å, LC kolom 300mm × 4.6mm (detektor: Perkin Elmer LC 235 C Diode Array, panjang gelombang:
255nm dan 220nm; pembawa: campuran air - asetonitril dengan gradien konsentrasi 60% air (9
menit), 50% air (5 menit) dan 30% air (1 menit)) .
Meskipun APO dan asetanilida stabil dengan analisis GC, penataan ulang diikuti dengan
menggunakan GC atau HPLC, karena zat antara tampaknya terurai dengan menggunakan kedua
teknik tersebut.
Spektroskopi massa gabungan gas-kromatograf (GC-MS) Agilent model 5975C dihubungkan
dengan GC Agilent model 7890 dilengkapi dengan film HP5 ketebalan 0,5 m, 30m × 250 m digunakan
selama percobaan untuk memeriksa produk reaksi.
Reaksi dilakukan dengan adanya H. 2 BEGITU 4 dan CH 3 BEGITU 3 H dianalisis setelah pengenceran
dengan air dan ekstraksi dengan
diklorometana, sisanya dianalisis tanpa netralisasi.
Itu 1 Spektrum NMR H direkam pada spektrometer Bruker AC 200 yang beroperasi pada
200,13MHz, suhu sampel dipertahankan pada 298K. Konsentrasi reagen dipilih untuk
mensimulasikan kondisi katalitik yang sebenarnya. Semua perubahan kimia disebut tetramethylsilane
internal.

2.3. Sintesis ketoksim

2. Percobaan 4-HAPO dan APO disintesis dari keton yang sesuai (4-hidroksiasetofenon dan asetofenon)
dengan mengikuti prosedur yang dijelaskan dalam literatur [27,28] . Dalam persiapan khusus,
2.1. Bahan peralatan fl ask yang dilengkapi dengan kondensor refluks diisi dengan 170 mL air, 0,51 mol
hidroksilamina hidroklorida, 0,81 mol natrium asetat dan 0,15 mol 4-HAPO. Reaksi dipanaskan pada ca.
Semua pelarut dan produk digunakan sebagaimana diterima tanpa pemurnian lebih lanjut. 363K selama 1 jam dan kemudian, setelah pendinginan,
Asetofenon ≥ 98%, asam trifluoroasetat 99%, trifluoroasetat anhidrida> 99%, nitroetana 96% dan
 G. Quartarone dkk. / Katalisis Terapan A: Umum 472 (2014) 167–177 169

padatan disaring dan dicuci dengan larutan jenuh NaCl AcP-TFA, 1 HNMR saya 9,64 (s, 1H, OH), 7,45–7,32 (d, 2H), 6,70–6,65 (d, 2H), 1,97 (s, 3H).
dan NaHCO 3 di 273K. Minyak mentah 4-HAPO dilarutkan dalam air dan diekstraksi dengan dietil eter.
Setelah penguapan pelarut
padatan dua kali direkristalisasi dengan dietil eter dan heksana.
2.5. Reaksi penataan ulang Beckmann
Penugasan NMR:

Semua operasi dilakukan di bawah nitrogen (dibebankan pada tekanan atmosfer) dalam reaktor
kaca tertutup berjaket (10mL) pada beberapa suhu dan tekanan autogenous. Jalannya reaksi
4-HAPO, solid putih, mp 413-418K, 1 H NMR: (200MHz,
diperiksa pengambilan sampel fase cair dengan jarum suntik pada interval yang ditentukan. Semua
(CD 3) 2 BEGITU), saya 10,84 (s, 1H, N OH), 9,60 (s, 1H, OH), 7,49–7,45 (d, 2H), 6,78–6,73 (d, 2H),
analisis dilakukan oleh GC dan GC-MS saat APO digunakan sebagai substrat, sedangkan HPLC dan
2,09 (s, 3H) [31] ;
GC-MS digunakan saat substrat tersebut 4-HAPO. Potensi metode sebagai jalur sintetik alternatif
APO, solid putih, mp 331-333K, 1 H NMR: (200MHz, CDCl 3), saya
untuk memperoleh amida yang berbeda telah diuji pada beberapa oksim yang memberikan, dalam hal
9.04 (br s, 1H, OH), 7.68–7.63 (m, 2H), 7.43–7.40 (m, 3H), 2.34 (s,
apapun, hasil yang tinggi pada amida yang sesuai (lihat bahan tambahan).
3H) [32] .

2.4. Sintesis ester O-tri fl uoroacetyl oximes, N-tri fl uoroacetyl acetanilide, N-tri fl uoroacetyl
4-hydroxyacetanilide
Sebuah mencoba untuk memperoleh O-tri fl uoroacetyl-4-hidroksi-
acetophenone oxime (4-HAPO-TFA) dengan mengikuti prosedur yang dilaporkan untuk
cyclohexanone oxime di makalah sebelumnya tidak memberikan hasil yang memuaskan [27,28] .
Faktanya, pembentukan 4-HAPO-TFA dengan mereaksikan trifluoroasetat anhidrida dengan 4-HAPO
tidak diamati karena, penataan ulang seketika menjadi asetaminofen diamati juga pada 298K.
Reaktivitas trifluoroasetat anhidrida dengan asetofenon oksim pada 353K menghasilkan
asetanilida dalam beberapa menit, tetapi O-trifluoroasetil asetofenon oksim (APO-TFA) terbentuk
pada 298K dengan mengikuti prosedur yang dilaporkan untuk sikloheksanon oksim pada makalah
sebelumnya [27,28] . Reaksi terjadi hampir secara kuantitatif dalam berbagai pelarut dalam preparasi
tipikal, 25 mmol APO bereaksi dengan trifluoroasetat anhidrida dengan jumlah ekuimolar.
dalam 3mL dari CH 2 Cl 2. Untuk menghindari dekomposisi produk yang cepat, APO-TFA dipertahankan
dalam larutan DMSO dengan adanya
jumlah over-stoikiometri trifluoroasetat anhidrida (1.1equiv. sehubungan dengan APO-TFA). Produk
dikenali oleh 1 H NMR, GC-MS dan HPLC (lihat bahan tambahan).
Dalam eksperimen tipikal, sebuah reaktor kaca diisi dengan
1.3mmol 4-HAPO, 9mL nitroethane dan 12.5mmol TFA di bawah nitrogen. Waktu reaksi dihitung
setelah penambahan TFA.
Turunan pertama pada waktu 0 dari orde tiga polinomial, diperoleh dengan menyesuaikan waktu
penurunan konsentrasi 4-HAPO, memberikan laju reaksi awal keseluruhan, sehingga memungkinkan
kontrol pengaruh variabel operasi pada kinetika reaksi. Dalam hal ini konsumsi substrat dan
pembentukan amida telah diikuti oleh analisis HPLC karena GC tidak dapat digunakan karena baik
4-HAPO atau acetaminophen terurai dalam sistem injeksi GC, memberikan hasil yang tidak dapat
diandalkan dalam analisis kuantitatif.
Tingkat awal penataan ulang APO diukur dengan turunan pertama pada waktu0 dari polinomial
orde ketiga yang diperoleh dengan menyesuaikan waktu vs. data pembentukan asetanilida.
Perbedaan metode dalam penghitungan laju reaksi awal untuk kedua substrat ini dikarenakan APO
menunjukkan jalur reaksi yang kompleks, maka pembentukan asetanilida tampaknya menjadi
parameter yang sederhana dan dapat direproduksi untuk mengukur laju reaksi secara keseluruhan.

2.6. Produk, pelarut dan pemulihan katalis

N-Tri fl uoroacetyl-4-hydroxyacetanilide (AcP-TFA) atau

N-trifluoroasetil-asetanilida (AcA-TFA) diperoleh dengan trifluorasetilasi asetaminofen atau asetanilida

Campuran yang direaksikan dipindahkan ke peralatan distilasi mini yang dilengkapi dengan
dalam asetonitril, produknya diidentifikasi melalui GC-MS dan NMR (lihat bahan tambahan). Dalam
pompa membran, beroperasi pada 130Pa dan dengan kondensor yang didinginkan pada 273K
preparasi khusus, 26 mmol parasetamol dilarutkan dengan 3 mL asetonitril dan ditambahkan 26 mmol
dengan termostat sirkulasi. Campuran dipanaskan pada 353K, maka pelarut akan cepat terdistilasi.
trifluoroasetat anhidrida dalam gelas fl ask, kemudian reaksi diaduk selama 1 jam pada suhu 298K.
Pelarut yang diperoleh lebih dari 95% pelarut awal, sisanya dalam peralatan distilasi. Residunya
Pelarut dihilangkan di bawah vakum dengan rotavapor pada 298K; padatan putih deliquescent
ditemukan dan hasil isolasi dari acetanilide dan acetaminophen adalah ca. 90–95%.
diperoleh dan dianalisis dengan HPLC, GC-MS dan NMR (lihat bahan tambahan). Prosedur serupa
diikuti untuk menyiapkan N-trifluoroasetil asetanilida (lihat bahan tambahan). Perlu dicatat bahwa
semua senyawa sensitif terhadap kelembaban. Untuk menghindari penguraian produk yang cepat,
baik AcP-TFA maupun
3. Hasil dan Pembahasan

3.1. Pengaruh pelarut pada penataan ulang Beckmann dari 4-HAPO dan APO yang dikatalisis
oleh TFA

AcA-TFA dipertahankan dalam DMSO atau CH 3 Larutan CN dengan adanya jumlah TFA yang terlalu
banyak stoikiometri (1.1equiv. Dengan Tabel 1 melaporkan pengaruh pelarut pada reaksi penataan ulang Beckmann dari 4-HAPO dan

sehubungan dengan AcP-TFA atau AcA-TFA).

APO setelah 2 jam reaksi.

Penugasan NMR: Perlu dicatat bahwa konversi mendekati kesempurnaan dengan adanya berbagai pelarut, dalam
beberapa kasus reaksinya secara praktis kuantitatif terhadap amida yang diinginkan, kecuali entri 4, 6
dan 8 yang dilakukan dengan adanya etanol, DMC dan DMSO, masing-masing. Berkenaan dengan
APO-TFA, 1 H NMR (200MHz, CDCl 3), saya 7,75–7,70 (m, 2H), reaktivitas dalam etanol, perilaku yang diharapkan, karena TFA bereaksi hampir seketika dengan
7,54–7,26 (m, 3H), 2,51 (s, 3H); alkohol menghasilkan etil trifluoroasetat, sehingga mengurangi asam ke lingkungan reaksi. Dengan
acetanilide, padatan putih 385–389K, 1 HNMR (200MHz, CDCl 3), adanya DMC, reaksi tidak berlanjut tetapi tidak ada produk sampingan yang diamati. Efek pelarut
saya 8.19 (br s, 1NH), 7.55–7.51 (m, 2H), 7.33–7.25 (m, 2H), 7.13–7.06 yang kuat ini umumnya terkait dengan stabilisasi zat antara bermuatan, yang stabilitasnya
(m, 1H), 2,15 (s, 3H) [33] ; meningkatkan energi aktivasi dari keseluruhan proses. [35] . Interaksi pelarut yang kuat ini juga
AcA-TFA, 1 H NMR (200MHz, CDCl 3), saya 7,52–7,47 (m, 3H), menghambat semua reaksi yang terlibat dalam proses (hidrolisis oksim dan / atau
7,25–7,20 (m, 2H), 2,55 (s, 3H);
asetaminofen, tl padat putih 440–443K 1 H NMR ((CD 3) 2 SO, 200MHz), saya 9,63 (s, 1H, OH), 9,12
(br s, 1H, NH), 7,36–7,31 (d,
2H), 6,69–6,65 (d, 2H), 1,98 (s, 3H) [34] ;
170 G. Quartarone dkk. / Katalisis Terapan A: Umum 472 (2014) 167–177

Tabel 1
Penataan ulang Beckmann dari 4-HAPO dan APO yang dikatalisis oleh TFA dengan adanya berbagai pelarut.

Masuk Pelarut 4-HAPO APO

Konv. Sebuah (%) Pilih. b (%) T ( K) Konv. Sebuah (%) Pilih. c (%) T ( K)

1 Asetonitril 99 99 343 > 99 60.2 d 358

2 Nitrometana > 99 99 343 > 99 99 358
3 Nitroetana > 99 > 99 343 > 99 > 99 358
4 Etanol /e / 343 /e / 358
5 1,2-Dikloroetana 97 96 343 96 95 358
6 DMC <1 / 343 <1 / 358
7 DMSO / / 343 / / 358
8 Khloroform 96 96 343 96 98 358
9 TFA 97 96 343 > 99 99 358
10 CH 3 BEGITU 3 H 98 99 343 99 99 358
11 H 2 BEGITU 4 75% 99 99 343 99 99 358

Jalankan kondisi: rasio molar TFA / substrat = 10, TFA = 13.2mmol, total volume = 10.8mL, waktu reaksi 120 menit.
Sebuah Konversi oksim.

b Selektivitas terhadap asetaminofen.

c Selektivitas terhadap asetanilida.

d Pembentukan APO-TFA diamati; setelah 18 jam reaksi asetanilida menghasilkan 99%.

e TFA diubah secara kuantitatif menjadi etil esternya dan reaksinya tidak berlanjut lebih jauh.

esterifikasi). Faktanya, reaksi ini diamati untukAPO (entri1)
serta untuk penataan ulang sikloheksanon oksim di TFA-CH 3 CN
[26–29] . Sejalan dengan itu, dalam DMSO (entri 7), reaksinya tidak
anjutkan, kemungkinan karena alasan pelarut yang serupa [35] . Entri 8 menunjukkan konversi dan
selektivitas tinggi untuk 4-HAPO dan APO dalam kloroform sebagai pelarut.
Reaksi yang dilakukan dalam TFA yang rapi (entry9) menunjukkan konversi dan selektivitas yang tinggi
erhadap amida yang diinginkan baik untuk 4-HAPO atau APO.
Entri 10 dan 11 menunjukkan reaktivitas di CH 3 BEGITU 3 H dan H. 2 BEGITU 4
70%, seperti yang diharapkan dalam kedua kasus konversi tinggi dan selektif
tu tercapai tetapi pengenceran dalam air dan ekstraksi dengan diklorometana perlu memulihkan
produk.
Prosedur ini juga telah diuji pada beberapa ketoksim dan aldoksim yang memberikan hasil tinggi
pada amida yang diinginkan, beberapa hasil awal tersedia pada bahan pelengkap tetapi ini di luar
cakupan penelitian ini dan penyelidikan lebih lanjut sedang dilakukan.
Perbandingan kedua plot Gambar 1 menunjukkan dua tren yang sangat berbeda. Penataan
ulang 4-HAPO menunjukkan menghilangnya oksimetri dengan peningkatan relatif amida
(asetaminofen) secara bersamaan. Sebaliknya, penataan ulang APO menunjukkan pola reaksi yang
kompleks, yang dibuktikan bahwa sebagian oksim awal segera ditransformasikan dalam berbagai zat
antara setelah penambahan TFA. Lebih lanjut, pembentukan asetanilida menunjukkan periode
induksi; Hal ini menunjukkan bahwa pembentukan zat antara yang aktif secara katalitik membutuhkan
waktu tertentu untuk mencapai konsentrasi minimum untuk memulai katalisis penataan ulang menjadi
asetanilida. Periode induksi seperti itu bergantung pada suhu (lihat bahan tambahan) dan menurun
seiring kenaikan suhu. Perantara Gambar 1 (b) telah diidentifikasi (GC-MS, NMR dan dibandingkan
dengan standar lihat bahan tambahan) sebagai APO-TFA dan AcA-TFA, sedangkan asetofenon
berasal dari hidrolisis APO karena reaksi dari

bentuk terprotonasi dari APO (APO p K a = 2.52, TFA hal K Sebuah ≈ 0.47) dengan air yang berasal dari
pembentukan APO-TFA (esteri fi kasi),

3.2. Profil waktu vs. konsentrasi dari TFA yang mengkatalis penataan ulang atau dari jalur reaksi sekunder yang sudah dijelaskan di makalah sebelumnya [27–29,36–38] .

Beckmann dalam nitroetana sebagai pelarut

Kelas produk ini, menyarankan jalur reaksi untuk penyusunan ulang APO Beckmann, mirip

Gambar 1 menunjukkan waktu vs. profil konsentrasi dari Beckmann penataan ulang 4-HAPO dengan yang diusulkan untuk sikloheksanon oksim. [27,28] . Sebaliknya, waktu vs. profil konsentrasi

danAPO dikatalisis oleh TFA dalam nitroethane sebagai pelarut. dari penataan ulang 4-HAPO akan menyarankan Brønsted

Sebuah
100 b 100

75 75

50 50
Spesies, (mol%)
Spesies, mol (%)

25 25

0
0

0 50 100 150 200 250 300 350

0 20 40 60 80
Waktu, (mnt) Waktu, (mnt)

Gambar 1. Waktu vs. profil konsentrasi dari penataan ulang Beckmann dari 4-HAPO (a) dan APO (b) dalam nitroethane. Kondisi lari: suhu reaksi 343K, rasio molar TFA / substrat = 10, nitroethane / substrat = 100, TFA = 13.2mmol (14mmol untuk
APO). Dalam (a): () = 4-HAPO, () = AcP; dalam (b): () = APO, () = acetophenone, () = APO-TFA, () = AcA-TFA, () = acetanilide.
 G. Quartarone dkk. / Katalisis Terapan A: Umum 472 (2014) 167–177 171

100
- 0,008 TC = -20 kkal mol- 1

75 - 0,010
TC = -32 kkal mol- 1

- 0,012

R ln r, (kkal K- 1 mol- 1)
50
Spesies, (mol%)

- 0,014

0
25

- 0,016
TC = -53 kkal mol- 1
0

0 50 100 150 200 250 300 350 - 0,018

0,00280 0,00285 0,00290 0,00295 0,00300 0,00305 0,00310
Waktu, (menit)
T- 1, ( K- 1)
Gambar 2. Waktu vs. profil konsentrasi dari Beckmann penataan ulang APO dalam nitroethane dengan menggunakan
analisis GC. Kondisi lari: suhu reaksi 353K, rasio molar TFA / substrat = 12, nitroethane / substrat = 100, TFA =
Gambar 3. Plot Arrhenius laju awal dari penataan ulang Beckmann dari 4-HAPO dalam nitroetana. Kondisi lari: rasio
14.0mmol; () = APO, () = acetophenone, () = acetanilide, ( ©) = acetanilide GC.
molar TFA / substrat = 10,
nitroethane / substrat = 100, TFA = 13.2mmol.

penataan ulang katalis asam mirip dengan yang diamati dalam asam mineral [38–41] . Namun
bahwa perhitungan yang tepat dari zat antara reaksi tidak dapat diperoleh, karena penataan ulang
demikian, perbedaan yang mencolok dalam jalur reaksi antara APO dan 4-HAPO, dibuktikan pada Gambar
termal dan hidrolisis mengubah distribusinya secara signifikan. vs. waktu. Perilaku ini menunjukkan
1 hanya dapat terlihat, karena metode analisis yang berbeda yang digunakan untuk kedua substrat
bahwa pembentukan zat antara trifluoroasetilasi amida adalah langkah kunci dalam penataan ulang
(masing-masing GC dan HPLC). Bahkan, kebutuhan penggunaan HPLC untuk menganalisis sampel
kedua oksim sesuai dengan penyelidikan kami sebelumnya. [26–29] .
reaksi penataan ulang 4-HAPO dapat menyebabkan hidrolisis zat antara, yang sebaliknya justru hadir
ke dalam campuran reaksi. Hal ini ditunjukkan dengan mengikuti penataan ulang 4-HAPO melalui

Selain itu, reaktivitas amida trifluoroasetilasi memungkinkan pemulihan produk tanpa operasi
kerja, yang sebaliknya sangat diperlukan dengan adanya asam mineral. [26–29] .

NMR dalam CDCl 3, spektrum menunjukkan pola reaksi yang kompleks, di mana beberapa perantara
diamati, tetapi identifikasi yang tidak ambigu
kation perantara tidak dimungkinkan (lihat tambahan). Sebuah petunjuk lebih lanjut bahwa kurangnya 3.3. Pengaruh temperatur pada laju awal penataan ulang Beckmann dalam

perantara waktu vs. profil konsentrasi 4-HAPO penataan ulang ini disebabkan masalah analitik nitroethane sebagai pelarut

dibuktikan dengan Gambar 2 (dibandingkan dengan Gambar 1 (b)) waktu itu vs. Profil penataan ulang
APO berbeda jika jalur reaksi diikuti oleh HPLC atau GC. Faktanya, berbagai perantara, yang Pengaruh suhu pada laju awal penataan ulang 4-HAPO dilaporkan di Gambar 3 . Plot Arrhenius

dibuktikan dengan analisis GC menghilang. Gambar 1 (b) menunjukkan pembentukan AcA-TFA, dari penataan ulang 4-HAPO ( Gambar 3 ) menunjukkan tren non linier yang terlihat, sehingga

segera setelah penambahan TFA sehingga menunjukkan penataan ulang APO-TFA yang cepat. menunjukkan jalur reaksi yang kompleks, yang sesuai dengan mekanisme beberapa langkah yang
diusulkan di bagian sebelumnya. Dari perkiraan koefisien suhu (TC), dihitung dengan membagi dalam
zona kurva plot Arrhenius, muncul nilai TC mulai dari 20 hingga 50kcalmol - 1. Hal ini menegaskan
bahwa beberapa tahapan mempengaruhi keseluruhan kinetika, sehingga variasi suhu menyebabkan

Untuk menyoroti perilaku ini, reaktivitas reagen dan zat antara dengan oksim, air dan perubahan energi aktivasi dari tahapan penentu laju.

stabilitasnya dalam kondisi berbeda dilaporkan di Meja 2 .

Trifluoroasetilasi kedua molekul terjadi dengan mudah dengan trifluoroasetat anhidrida.

Faktanya, anhidrida bereaksi dengan 4-HAPO pada 298K menghasilkan beberapa senyawa, yang
kesetimbangannya setelah pengenceran menghasilkan asetaminofen secara kuantitatif (lihat bahan Pada perbedaan dari apa yang diamati untuk 4-HAPO, laju awal penataan ulang Beckmann dari

tambahan). Sebaliknya, APO bereaksi dengan trifluoroasetat anhidrida menghasilkan APO-TFA, yang APO adalah linier (lihat bahan tambahan). Rupanya ini tidak sesuai dengan hasil Gambar 1 (b), yang

stabil pada 298K, tetapi mengatur ulang pada 343K dengan adanya TFA. Dalam fase gas, ke dalam menunjukkan pembentukan beberapa perantara. NilaiTC sekitar 20kcalmol - 1 serupa dengan yang

injektor GC, APO-TFA segera diatur ulang menjadi AcA-TFA (hasil 70%), sehingga menjelaskan diukur untuk 4-HAPO pada suhu yang lebih tinggi dan secara praktis sama dengan yang diukur dalam

pembentukan AcP-TFA seketika yang diamati di asam mineral [38–41] .

Gambar 1 (b). APO-TFA, AcP-TFA dan AcA-TFA sensitif terhadap kelembaban yang memberikan
hidrolisis cepat ke APO dan amida yang sesuai dan melepaskan TFA. Dengan tidak adanya air,
AcP-TFA dan AcA-TFA bereaksi hampir secara kuantitatif dengan APO menjadi APO-TFA dan / atau
dengan acetanilide dan acetaminophen. Selanjutnya, AcP-TFA dan AcA-TFA dengan adanya
4-HAPO memediasi penataan ulangnya menjadi acetaminophen juga pada 298K (lihat Meja 2 ). Ini
menjelaskan tren Gambar 2 , di mana tidak ada zat antara yang diamati tetapi hanya konsumsi APO
dan pembentukan asetanilida karena hidrolisis zat antara selama analisis HPLC. Mulai dari hasil ini
jelas
3.4. Pengaruh konsentrasi substrat pada laju awal penataan ulang Beckmann dalam
nitroethane sebagai pelarut
Gambar 4 melaporkan pengaruh konsentrasi substrat pada laju awal penataan ulang Beckmann
dari 4-HAPO dan APO. Seperti yang diharapkan dalam kedua kasus, laju reaksi awal meningkat
seiring dengan peningkatan konsentrasi substrat. Tingkat persamaan daya rendah secara
memuaskan cocok dengan data eksperimen karena linieritas plot logaritmik ganda (lihat bahan
tambahan) dan perhitungan
172 G. Quartarone dkk. / Katalisis Terapan A: Umum 472 (2014) 167–177

Meja 2
Stabilitas reagen dan zat antara setelah 60 menit reaksi dalam berbagai kondisi.

Senyawa diuji Stabilitas dalam berbagai kondisi Liquid 298K Reagen

343K cair Gas GC 533K APO 343K 4-HAPO 343K H 2 O 298K

Hasil%

4-HAPO NR Est / Re Sebuah Des b / / Hy c / Re = 1/2

APO NR Taksiran / 30 NR / / Hy c = 1
4-HAPO-TFA Re = 100 Re = 100 Des b / / /
APO-TFA NR Re = 30 Re = 70 / / Hy = 100 d
AcP-TFA NR NR Des b Contoh / Re = 100/30 Contoh / Re = 100/40 Hy = 100 e
AcA-TFA NR NR NR Contoh = 100 Contoh / Re = 100/40 Hy = 100 e

Kondisi lari: pelarut CH 3 CN, volume reaksi 10mL, konsentrasi TFA 0.1mol L. - 1, TFA / substrat = 1, substrat / reagen = 1.
Est = esterifikasi, Gas GC = injektor GC, Penataan ulang = Dek = dekomposisi, NR = tidak ada reaksi, Ex = pertukaran, Hy = hidrolisis.
Sebuah Melalui NMR.

b Jejak senyawa trifluoroasetilasi diamati tetapi dekomposisi ekstensif terjadi karena stabilitas termal fenol dan aminofenol yang buruk.
c Hidrolisis menjadi keton.
d Hidrolisis menjadi oksim.
e Hidrolisis menjadi amida

pesanan reaksi masing-masing adalah 0,7 dan 0,6 untuk 4-HAPO dan APO. Urutan reaksi bukan konsentrasi lebih tinggi dari 2mol L. - 1, tingkat penataan ulang 4-HAPO mencapai dataran tinggi dan
bilangan bulat menunjukkan bahwa ada beberapa tahap yang memengaruhi tahap penentu laju reaksi [42,43]setelah 2.5mol L - 1 juga sedikit penurunan dapat dicatat. Tren analog diamati juga untuk APO, dengan
. Ini terbukti dengan penataan ulang APO, yang masanya vs. profil konsentrasi ( Gambar 1 (b)) peningkatan konstan sampai 3,2 mol L. - 1, pada konsentrasi yang lebih tinggi, dua fase diamati.
menunjukkan beberapa perantara. Misalnya pembentukan APO-TFA yang merupakan ester Sepertinya, seperti yang telah diamati untuk penataan ulang Beckmann dari sikloheksanon oksim
merupakan tahapan yang kontribusinya dengan mudah menjelaskan orde reaksi non integer. [42,43] . dalam
Kemungkinan juga untuk penataan ulang 4-HAPO, kinetika harus dipengaruhi oleh esteri fi kasi
analog dan kesetimbangan protonasi, sehingga menjelaskan orde reaksi non integer dan variasi TC TFA – CH 3 CN, protonasi, esterifikasi dan pertukaran antara trifluoroasetilasi amida dan oksim awal,
dengan suhu. semuanya merupakan reaksi
mempengaruhi laju reaksi keseluruhan [26–29] .

3.6. Penataan ulang Beckmann dalam TFA sebagai katalis dan pelarut

3.5. Pengaruh TFA pada laju awal penataan ulang Beckmann dalam
nitroetana sebagai pelarut
Di Tabel 3 pengaruh rasio TFA / substrat pada konversi dan selektivitas setelah 18 jam reaksi
dilaporkan. Perlu dicatat bahwa pada rasio yang lebih tinggi dari 3 konversinya secara praktis bersifat
kuantitatif dan selektivitas setinggi 95% dalam amida yang diinginkan dan hanya pada rasio TFA /
substrat dari 1 pembentukan keton yang terlihat. Alasan perilaku tersebut kemungkinan karena
keseimbangan esterifikasi oksim, yang disukai pada TFA / substrat tertinggi.
Di Gambar 5 tren tingkat awal penataan ulang 4-HAPO dan APO vs. konsentrasi TFA dilaporkan.
Gambar 6 menunjukkan waktu vs. profil konsentrasi berkaitan dengan penataan ulang
Beckmann dari 4-HAPO dan APO, masing-masing, dikatalisis oleh TFA yang rapi, yang bertindak
juga sebagai pelarut. Kedua profil reaksi serupa dengan yang diamati dengan adanya nitroetana
sebagai pelarut (lihat Gambar 1 ), kecuali tidak adanya asetofenon sebagai produk sampingan, untuk
penataan ulang APO, yang menyebabkan peningkatan selektivitas lebih lanjut terhadap asetanilida
(lihat Gambar 6 (b)). Perilaku reaksi yang sama dilakukan dengan adanya nitroetana ( Gambar 2 )
diamati dengan menganalisis sampel melalui HPLC (lihat tambahan) di mana tidak ada perantara
yang diamati untuk penataan ulang APO. Ini sesuai dengan apa yang telah dibahas di Bagian 3.2 menunjukkan
bahwa analisis HPLC menyebabkan hidrolisis zat antara trifluoroasetilasi (4-HAPO-TFA dan
AcP-TFA) juga dalam kasus 4-HAPO.

Dalam kedua kasus tren laju awal penataan ulang meningkat sehubungan dengan konsentrasi
TFA hingga 2mol L. - 1. Di TFA

Gambar 4. Pengaruh konsentrasi 4-HAPO (a) dan APO (b) pada laju awal penataan ulang Beckmann dari 4-HAPO dalam nitroetana. Kondisi lari: suhu reaksi 343K, rasio molar nitroethane / TFA = 10, TFA = 13.2mmol (14mmol untuk APO).
 G. Quartarone dkk. / Katalisis Terapan A: Umum 472 (2014) 167–177 173

Tabel 3
Pengaruh rasio TFA / substrat.

Masuk TFA / substrat 4-HAPO APO

Konv. Sebuah (%) Selektivitas (%) Konv. Sebuah (%) Selektivitas (%)

Amide Keton Lainnya b Amide Keton Lainnya c

1 1 64 29 70 1 55 5 75 20
2 1.5 90 51 31 18 84 27 60 13
3 2 99 76 14 10 91 46 20 14
4 3 99 95 3 2 99 94 3 3
5 5 99 98 / 2 99 96 / 3
6 10 99 99 / 1 99 98 / 2

Kondisi lari: pelarut CH 3 CH 2 TIDAK 2, volume reaksi 10mL, konsentrasi TFA 0.1mol L. - 1, T = 353K, waktu reaksi 18 jam.
Sebuah Konversi oksim.

b Produk kondensasi.
c Yang lainnya terutama adalah amida trifluoroasetilasi dan ketoksim.

3.7. Pengaruh suhu pada laju awal penataan ulang Beckmann di TFA
Tren plot Arrhenius dari laju awal penataan ulang 4-HAPO dan APO serupa dengan yang
diperoleh dalam nitroethane (lihat bahan pelengkap), dengan nilai TC yang tidak konstan untuk
4-HAPO yang terdiri dari antara7 dan 30kcalmol - 1.
nitroethane sebagai pelarut, perilaku ini menunjukkan jalur reaksi yang kompleks, di mana beberapa
tahapan dalam keadaan diam terlibat. Nilai TC yang tidak homogen untuk penyusunan ulang APO
merupakan bukti lebih lanjut bahwa reaksinya bertingkat dengan kesetimbangan. [42,43] . Nilai TC
untuk penataan ulang 4-HAPO dalam TFA rapi lebih rendah daripada yang diamati dengan adanya
nitroetana, menunjukkan efek stabilisasi dari keadaan aktif dengan adanya TFA rapi. TC untuk
penataan ulang APO praktis sama

Seperti yang telah ditunjukkan untuk reaksi yang dilakukan di hadapan

Gambar 5. Pengaruh konsentrasi TFA pada laju awal penataan ulang Beckmann dari 4-HAPO (a) dan APO (b) dalam nitroethane sebagai pelarut. Kondisi lari: suhu reaksi 363K, rasio molar nitroethane / TFA = 10, nitroethane / substrat = 100,
TFA = 13.2mmol (14.0mmol untuk APO), rasio molar nitroethane / substrat = 100.

Sebuah b 100
100

75 75

50 50
Spesies, (mol%)
Spesies, (mol%)

25 25

0 0

0 25 50 75 100 125 0 50 100 150 200 250

Waktu, (mnt) Waktu, (mnt)

Gambar 6. Waktu vs. profil konsentrasi dari penataan ulang Beckmann dari 4-HAPO (a) dan APO (b) dalam TFA rapi. Kondisi lari: suhu reaksi 343K, rasio molar TFA / substrat = 10, TFA = 33.1mmol. Dalam (a): () = 4-HAPO, () = AcP; di (b): () =
APO, () = AcA-TFA, () = APO-TFA, () = acetanilide.
174 G. Quartarone dkk. / Katalisis Terapan A: Umum 472 (2014) 167–177

Tabel 4
Pengaruh rasio TFA / substrat.

Masuk TFA / substrat 4-HAPO APO

Konv. Sebuah (%) Selektivitas (%) Konv. Sebuah (%) Selektivitas (%)

Amide Keton Lainnya b Amide Keton Lainnya c

1 1 66 70 29 1 56 8 16 62
2 1.5 99 85 3 12 99 58 2 40
3 2 99 94 2 4 99 93 2 5
4 3 99 96 2 2 99 95 2 2
5 5 99 98 / 2 99 98 / 2
6 10 99 99 / 1 99 99 / 1

Kondisi lari: substrat 1mmol T = 353K, waktu reaksi 18 jam.

Sebuah Konversi oksim.

b Produk kondensasi.
c Yang lainnya terutama adalah amida trifluoroasetilasi dan ketoksim.

tu diukur dengan adanya nitroethane sebagai pelarut (TF = 21kcalmol - 1). 3.9. Hipotesis tentang mekanisme reaksi dan reaktivitas zat antara

3.8. Pengaruh konsentrasi substrat pada laju awal penataan ulang Beckmann di TFA Jalur reaksi untuk penyusunan ulang APO jelas melalui perantara APO-TFA dan AcA-TFA, yang
dibuktikan dalam campuran reaksi ( Gambar. 1 (b) dan 6 (b) ) dan terisolasi (lihat tambahan). Selain
itu, reaktivitas zat antara menunjukkan peran aktif TFA sebagai organokatalis menjadi komponen

Di Tabel 4 pengaruh rasio TFA / substrat pada konversi dan selektivitas setelah 18 jam reaksi penting dalam pembentukannya dan bukan hanya donor proton. Bagaimanapun, jalur reaksi melalui

dilaporkan. Seperti halnya nitroetana sebagai pelarut dengan perbandingan lebih tinggi dari 3, katalisis asam Brønsted murni tidak dapat sepenuhnya dikesampingkan menjadi oksim yang mudah

konversinya secara praktis bersifat kuantitatif dan dengan selektivitas amida lebih tinggi dari 95%. terprotonasi dalam kisaran keasaman ini. [38,39] . Selain itu, spektrum FT-IR dari 2,4,6
tririmetilasetofenon oksim dengan adanya TFA pada 298K tidak menunjukkan pembentukan ion
nitrilium (lihat spektrum pada bahan tambahan), yang diamati dalam asam mineral kuat di bawah

Di Gambar 7 dilaporkan tingkat awal 4-HAPO dan APO. Gambar 7 kondisi yang sama dengan oksim ini. [38–41] .

menunjukkan dalam kedua kasus tren peningkatan laju awal penataan ulang seiring dengan
peningkatan konsentrasi substrat. Berkenaan dengan 4-HAPO, kinetika hukum pangkat memberikan
kesesuaian yang baik pada data eksperimen dengan orde reaksi 1,72 (lihat bahan tambahan), pada
perbedaan dari apa yang diamati pada nitroetana sebagai pelarut, di mana kinetika menunjukkan
orde reaksi lebih rendah dari 1 (0,72) . Perilaku ini kemungkinan besar disebabkan oleh efek pelarut Periode induksi dalam pembentukan asetanilida adalah bukti lebih lanjut bahwa katalisis asam

pada kesetimbangan (misalnya protonasi dan / atau esterifikasi oksim) di mana substrat terlibat, dan Brønsted untuk penataan ulang APO Beckmann kemungkinannya buruk. Faktanya, protonasi adalah

bukan dari perubahan mekanisme reaksi karena tidak adanya pelarut. [42,43] . reaksi cepat, dan kemudian tidak menjelaskan periode induksi yang diamati dalam pembentukan
asetanilida. Sebaliknya, penjelasan periode induksi dapat dihubungkan dengan pembentukan zat
antara yang berumur panjang, yang memperlambat konversi ke produk akhir. [42,43] . Penjelasan lain
yang mungkin dari periode induksi yang lama dapat dikaitkan dengan fenomena autokatalitik [42,43] .

Gambar 7 (b) melaporkan tren tingkat awal penataan ulang vs. Untuk alasan ini lebih mungkin bahwa periode induksi dalam pembentukan asetanilida disebabkan

Konsentrasi awal APO; kinetika hukum pangkat cocok dengan data yang memberikan urutan reaksi oleh kebutuhan pembentukan AcA-TFA, yang merupakan zat antara yang menutup siklus katalitik ( Skema

keseluruhan sekitar 1,78, yang juga dalam hal ini lebih besar dari 1. Dengan cara ini, urutan reaksi 2 ). Bukti-bukti ini menunjukkan mekanisme reaksi ( Skema 2 ), yang

meningkat satu kesatuan dibandingkan dengan yang diukur dalam reaksi yang dilakukan dalam
nitroetana. Juga dalam kasus ini, efek pelarut kemungkinan bekerja pada berbagai kesetimbangan
yang ada di lingkungan reaksi [35,42,43] .

Gambar 7. Pengaruh konsentrasi 4-HAPO (a) dan APO (b) pada laju awal penataan ulang. Jalankan kondisi: suhu reaksi 343K, TFA = 33.1mmol.
 G. Quartarone dkk. / Katalisis Terapan A: Umum 472 (2014) 167–177
Skema 2. Mekanisme penataan ulang Beckmann yang dikatalisasi oleh TFA.
sesuai dengan yang diusulkan untuk sikloheksanon oksim dan termasuk langkah-langkah berikut:
(i) APO bereaksi dengan TFA menghasilkan ester APO-TFA (ekuilib-
rium) [26–29] . Senyawa ini memiliki atom nitrogen yang sangat kekurangan elektron, sehingga
memungkinkan penyusunan ulang Beckmann dengan mudah
[38–41] .
(ii) APO-TFA diatur ulang menjadi AcA-TFA (tidak dapat diubah) [38–41] .
(iii) AcA-TFA bereaksi dengan APO menghasilkan asetanilida ditambah APO-TFA dan
dengan air untuk memberi TFA plus acetanilide.
Sayangnya, tidak mungkin terjadi paralelisme lurus antara reaktivitas 4-HAPO dengan APO,
karena waktu itu vs.
profil konsentrasi yang sebelumnya hadir tampaknya tidak ada perantara yang jelas, maka tidak
memungkinkan adanya perbandingan langsung. Namun, sebagai alreadypointedout inSection 3.2 ,
tidak adanya zat antara karena hidrolisisnya selama persiapan sampel untuk melakukan analisis
HPLC. Penataan ulang 4-HAPO telah diikuti
diturunkan oleh NMR dalam CDCl 3 dan itu menunjukkan pola reaksi yang kompleks, di mana
beberapa perantara diamati, tetapi identifikasi yang pasti
perantara ini tidak mungkin (lihat bahan tambahan). Selain itu, reaktivitas APO dan 4-HAPO dengan
AcP-TFA memberikan reaksi pertukaran suhu kamar hampir seketika terhadap asetanilida plus
asetaminofen dan penataan ulang lebih lanjut menjadi asetaminofen diamati untuk 4-HAPO (lihat Meja
2 ). Berawal dari bukti-bukti ini, meskipun AcP-TFA tidak diamati secara langsung selama reaksi, ada
kemungkinan bahwa AcP-TFA dapat terlibat dalam pengaturan ulang 4-HAPO, sehingga
menyarankan untuk mengikuti mekanisme yang sama yang diusulkan untuk APO ( Skema2 ). Gambar
8 melaporkan beberapa spektrum NMR
175
menghubungkan transformasi 4-HAPO dalam trifluoroasetat anhidrida menjadi AcP-TFA.
Pada perbedaan APO-TFA, kami tidak dapat mengisolasi 4-HAPOTFA (lihat Meja 2 ), tetapi
spektrum NMR dari reaksi 4-HAPO dengan trifluoroasetat anhidrida pada 298K di DMSO memberikan
beberapa informasi yang berguna. Misalnya (lihat spektrum 3–4), dengan adanya
0.3 dan 0.7equiv. dari trifluoroasetat anhidrida (sehubungan dengan 4-HAPO) muncul dua spesies:
AcP-TFA dan yang kedua memiliki spektrum yang sama dari 4-HAPO dengan adanya TFA
(bandingkan dengan spektrum 2). Meningkatkan ke 0.9equiv. dari trifluoroasetat anhidrida, sinyal
AcP-TFA praktis tetap satu-satunya (bandingkan dengan spektrum 5 dan 6). Patut dicatat bahwa
reaksi tidak terjadi dengan adanya TFA dan di DMSO sebagai pelarut (lihat Tabel 1 ), tetapi cepat
dengan adanya trifluoroasetat anhidrida pada 298K juga. Ada kemungkinan bahwa zat antara
bermuatan tidak diperlukan, dengan adanya trifluoroasetat anhidrida, karena ini adalah elektrofil netral
yang kuat dan reaktivitasnya kurang dipengaruhi oleh polaritas pelarut. [35] . Perilaku ini sesuai
dengan pembentukan zat antara netral seperti ester (misalnya APO-TFA dan / atau 4-HAPO-TFA),
yang mengalami penataan ulang tanpa keterlibatan katalisis asam. Kehadiran DMSO atau DMC yang
sangat melarutkan menstabilkan oksim terprotonasi, yang tidak terlibat dalam proses katalitik.
Perilaku kompleks TC adalah bukti jelas bahwa penataan ulang 4-HAPO mengikuti mekanisme
multistep, karena perilaku ini tidak dapat dijelaskan hanya dalam istilah katalisis asam Brønsted.
[42,43] . Mekanisme reaksi multiorganokatalisis, yang terbukti untuk APO, menjelaskan tanpa
kontradiksi juga reaktivitas 4-HAPO, AcP-TFA dan perilaku kompleks TC, untuk
176

Gambar 8. 1 H NMR ((CD 3) 2 SO, 200MHz) spektra yang berhubungan dengan transformasi 4-HAPO dengan adanya trifluoroacetic anhydride (ATF) dan TFA dan perbandingan dengan AcP-TFA dan acetaminophen (AcP) dengan adanya TFA.

alasan ini, tampaknya lebih mungkin daripada jalur yang dikatalisasi asam Brønsted. akhirnya memberikan amida yang diinginkan. Mekanisme reaksi ini tampaknya cukup jelas untuk
APO, tetapi dengan mempertimbangkan perilaku TC, reaktivitas 4-HAPO dalam trifluoroasetat
anhidrida dan AcP-TFA, jalur tersebut dapat diperluas secara wajar juga untuk pembentukan

4. Kesimpulan asetaminofen.

Penggunaan TFA dalam sintesis parasetamol dan asetanilida sehubungan dengan proses
tradisional yang menggunakan asam mineral atau tionil klorida memberikan manfaat sebagai berikut:
Ucapan Terima Kasih

saya. toksisitas lebih rendah; Terima kasih atas dukungan keuangan dari Ca 'Foscari University of Venice (ADIR fund 2011).

ii. pemisahan yang lebih mudah dari campuran reaksi dan pelarut yang dapat didaur ulang; Terima kasih khusus kepada Tuan Claudio Tortato atas diskusi yang membantu.

aku aku aku. TFA dapat digunakan murni atau dalam kombinasi dengan pelarut berair atau tidak berair
lainnya.

Selain itu, fitur baru dari prosedur sintetik, kami mengusulkan jalur reaksi di mana TFA bertindak Lampiran A. Data tambahan
sebagai organokatalis dengan membentuk ester oksim, yang mengatur ulang trifluoroasetil amida
yang sesuai, menjadi yang terakhir, pada gilirannya, bertanggung jawab atas trifluoroasetilasi oksim, Data tambahan yang terkait dengan artikel ini dapat ditemukan, dalam versi online, di http://dx.doi.org/10.1016/j.apcata.
menutup siklus katalitik dan
2013.12.026 .
 G. Quartarone dkk. / Katalisis Terapan A: Umum 472 (2014) 167–177 177

Referensi [22] Konstanta fisik senyawa organik, dalam: DR Lide (Ed.), CRC Handbook of
Kimia dan Fisika, CRC Press, Boca Raton, 2005, hal. 3-456.

[1] MSC Mitchell, RH Waring, Aminophenols, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, edisi keenam, Wiley [23] JC Boutonnet, P. Bingham, D. Calamari, C. de Rooij, J. Franklin, T. Kawano, J.-M. Gratis, A. McCul-loch, G.

VCH, 1998. Malinverno, J. Martin Odom, GM Rusch, K. Smythel, I. Sobolev, R. Thompsonn, JM Tiedje, Hum. Ecol. Risiko.

[2] KG Davenport, CB Hilton, Paten AS 4.524.217 A kepada Celanese Co. (1985). Menilai. 5 (1999) 59–124.

[3] JR Fritch, OS Fruchney, T. Horlenko, DA Aguilar, CB Hilton, PS Snyder, WJ [24] S. Nya, C. Meyer, J. Cossy, G. Emeric, A. Greine, Tetrahedron Lett. 44 (2003) 8581–8584.

Seelinger, US Patent 5.155.273 kepada Hechst-Celanese Co. (1992). [4] http://www.dsir.gov.in/reports/techreps/tsr131.pdf

[25] M. Hashimoto, Y. Obora, Y. Ishii, Org. Proses Res. Dev. 13 (2009) 411–414.

[5] FR Lawrence, WJ Marshall, Aniline, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, edisi keenam, Wiley VCH, [26] NC Marziano, L. Ronchin, C. Tortato, A. Vavasori, M. Bortoluzzi, J. Mol. Catal. J: Chem. 290 (2008) 79–87.

1998.
[6] G. Petrini, G. Leonfanti, MA Mantegazza, F. Pignataro, PT Anastas, TC Wiliamson, Green Chemistry. Merancang [27] L. Ronchin, A. Vavasori, M. Bortoluzzi, Catal. Komun. 10 (2008) 251–256.

Kimia untuk Lingkungan, American Chemical Society, Washington, DC, 1996, hlm.33. [28] L. Ronchin, A. Vavasori, J. Mol. Catal. J: Chem. 313 (2009) 22-30.
[29] L. Ronchin, M. Bortoluzzi, A. Vavasori, J. Mol. Struct .: THEOCHEM 858 (2008) 46–50.

[7] L. Forni, G. Fornasari, F. Trifir, A. Aloise, A. Katovic, G. Giordano, JB Nagy, Mater Mikropori Mesopori. 101 (2007)
153–160. [30] J. Zhang, G. Luo, LV Yangcheng, K. Wang, Paten CN 102895969 kepada Tsinghua

[8] WF Holderich, G. Dahloff, H. Ichihashi, K. Sugita, US Patent 6.531.595 B2 kepada Universitas (2013).

Perusahaan Kimia Sumitomo (2003). [9] L. De Luca, G. Giacomelli, A. Porcheddu, J. Org. Chem. 67 (2002) [31] G. Zhang, X. Wen, Y. Wang, W. Mo, C. Ding, J. Org. Chem. 76 (2011) 4665–4668.

6272–6274. [32] S. Prateeptongkum, I. Jovel, R. Jackstell, N. Vogl, C. Weckbecker, M. Beller, Chem. Komun. (2009) 1990–1992.

[10] JK Augustine, R. Kumar, AB Ashis, B. Mandal, Tetrahedron Lett. 52 (2011) 1074–1077.

[33] L. Liu, J. Hu, XC Wang, MJ Zhong, XY Liu, SD Yang, YM Liang, Tetrahedron 68 (2012) 5391–5395.

[11] LS Roselin, R. Selvin, P. Aneesh, M. Bououdina, S. Krishnaswamya, Kinet. Catal. 52 (2011) 823–827.
[34] CL Allen, AR Chatwal, JMJ Williams, Chem. Komun. 48 (2012) 666–668.

[12] NR Shiju, HM Williams, DR Brown, Appl. Catal. B: Lingkungan. 90 (2009) 451–457. [35] C. Reichardt, Pelarut dan Efek Pelarut dalam Kimia Organik, edisi kedua., VCH, Weinheim, 1988, hlm.79.

[13] X. Liu, L. Xiao, H. Wua, Z. Li, J. Chen, C. Xia, Catal. Komun. 10 (2009) 424–427. [36] JH Smith, JH Heidema, ET Kaiser, J. Am. Chem. Soc. 94 (1972) 9276–9277.
[37] DJ Bowden, SL Clegg, P. Brimblecombe, Kemosfer 32 (1996) 405–420.

[14] YM Chung, HK Rhee, J. Mol. Catal. J: Chem. 159 (2000) 389–396. [38] MI Vinnik, NG Zarakhani, Russ. Chem. Wahyu 36 (1967) 51–64.

[15] YM Chung, HK Rhee, J. Mol. Catal. J: Chem. 175 (2001) 249–257. [39] NC Marziano, C. Tortato, L. Ronchin, O. Tonon, R. Bertani, Int. J. Chem. Kinet. 36 (2004) 417–425.

[16] MJ Climent, A. Corma, S. Iborra, J. Catal. 233 (2005) 308–316.

[17] M. Ghiaci, H. Aghaei, M. Oroojeni, B. Aghabarari, V. Rives, MA Vicente, I. Sobrados, J. Sanz, Catal. Komun. 10 [40] MT Nguyen, G. Raspoet, LG Vanquickenborne, J. Am. Chem. Soc. 119 (1997) 2552–2562.

(2009) 1486–1492.
[18] A. Zicmanis, S. Katkevica, P. Mekss, Catal. Komun. 10 (2009) 614–619. [41] BJ Gregory, RB Moodie, K. Schofield, J. Chem. Soc. B (1970) 338–345.

[19] K. Ishihara, J. Patent 2006219470 (A) untuk Universitas Nagoya (2006). [42] KJ Laidler, Chemical Kinetics, edisi kedua, McGraw-Hill, New York, 1965, hal.

[20] Krimmer HP, M. Roos, S. Schauhoff, M. Trageser, Evonik Degussa GmbH 321.

EP2013162 A1 (2009). [43] JB But, Reaction Kinetics and Reactor Design, edisi kedua, Marcel Dekker, NY,

[21] N. Kaur, P. Sharma, D. Kishore, J. Chem. Pharm. Res. 4 (2012) 1938–1946. 2000, hlm.169.