Penyalahgunaan pencahar antranoid risiko kolorektal

kanker?

CP Siegers, E von Hertzberg-Lottin, M Otte, B Schneider

Institut Toksikologi

CP Siegers

E von Hertzberg-Lottin

dan Departemen

Gastroenterologi,

Universitas Kedokteran Indonesia

Lubeck, D-2400 LUbeck,

Jerman

M Otte

Institut Biometrik,

Medizinische

Hochschule Hannover,

D-3000 Hannover,

Jerman

B Schneider

Korespondensi dengan:

Dr CP Siegers.

Diterima untuk publikasi

8 Desember 1992

Abstrak

Obat pencahar yang mengandung antranoid - lidah buaya,

cascara, franguda, dan rheum - mungkin memainkan a

peran dalam kanker kolorektal. Risiko ini terutama

sangat penting mengingat pelecehan diri yang luas

obat pencahar yang diberikan untuk konstipasi kronis

tion. Ada data tentang potensi genotoksik

anthranoids dan ada bukti a

potensi tumourigenik pada tikus. Sebuah kasus

melaporkan dan studi epidemiologis cfinical

telah mengevaluasi risiko kanker pada pasien yang

telah lama menyalahgunakan obat pencahar anthranoid

Titik. Pseudomelanosis coli adalah yang andal

parameter penyalahgunaan pencahar kronis (> 9-12

bulan) dan spesifik untuk obat anthranoid.

Dalam penelitian retrospektif 3049 pasien yang

menjalani endoskopi kolorektal diagnostik

kejadian pseudomelanosis coli adalah

3-13% pada pasien tanpa patologis

perubahan. Pada mereka yang memiliki adenoma kolorektal,

kejadian meningkat menjadi 8-64% (p <001),

dan pada mereka yang menderita karsinoma kolorektal

3 * 29%. Tingkat yang lebih rendah ini mungkin disebabkan oleh

dokumentasi pseudomelano- tidak lengkap

sis coli pada mereka yang menderita karsinoma. Dalam prospek

Studi tive dari 1095 pasien, kejadian

pseudomelanosis coli adalah 6-9% untuk pasien

tanpa kelainan terlihat pada endoskopi, 9 * 8%

(p = 0,068) untuk pasien dengan adenoma, dan

18-6% untuk pasien dengan karsinoma kolorektal.

Dari data ini risiko relatif 3 * 04 (1,18,

4 90; 95% interval kepercayaan) dapat dihitung

karena kanker kolorektal akibat

penyalahgunaan pencahar anthranoid.

(Gut 1993; 34: 1099-1 101)

Antranoid utama mengandung obat herbal

yang digunakan sebagai pencahar stimulan adalah senna,

lidah buaya, cascara, frang-dla, dan rheum. Mereka

bahan glikosidik utama dan diketahui

intermediet aglikosidik tercantum pada Tabel I.

Selain itu, danthrone (chrysazine; 1,8-dihy-

droxyanthraquinone) dan sennosides yang dimurnikan

A + B telah atau merupakan bahan aktif

obat pencahar. Obat ini direkomendasikan

TABEL I Antranoid mengandung obat pencahar herbal

Tanaman Obat Bahan utama Intermediate

Senna Cassta angustifolia Sennosides A + B Rhein, rhein-anthrone

Cassia acutifolia

Aloe Aloe ferox Aloines A + B Aloe-emodin, aloe-emodin-anthrone

Aloe barbadensis

Cascara Cascara sagrada Cascarosides A + B, C + D Aloe-emodin, aloe-emodin-

Rhamnus purshiana anthrone, chrysophanol-anthrone

Frangula Rhamnusfrangula Frangulines A + B, gluco- Emodin, emodin-anthrone

frangulines A + B

Rheum Rheum palm Sennosides A + B, aloe-Rhein, emodin, aloe-emodin

emodin-glikosida, emodin-glikosida

untuk perawatan jangka pendek (satu hingga dua minggu)

sembelit akut dan sebagai pencahar sebelumnya

endoskopi diagnostik dan terapeutik.

Penilaian risiko saat ini anthranoid

obat pencahar dan kemungkinan perannya dalam kolorektal

kanker harus mempertimbangkan hal berikut:

(1) Ada penyalahgunaan obat pencahar di seluruh dunia, sendiri

diberikan untuk sembelit kronis yang terkait

dengan diet tinggi lemak dan rendah serat;

(2) Data telah terakumulasi pada genotoksik

potensi anthranoids dalam bakteri dan mam-

studi malian '"8 (untuk ulasan lihat');

(3) Ada bukti potensi tumourigenic

penting untuk danthrone dan 1-hydroxyanthraquinone

dalam tikus "'' 2;

(4) Laporan kasus'3 dan klinis-epidemiologis

mempelajari '"6 pada pasien yang telah menyalahgunakan anthra-

pencahar noid dalam jangka waktu yang lama harus

dipertimbangkan dalam penilaian risiko akhir untuk

kanker dubur pada pria.

Beberapa masalah kesehatan mungkin timbul dari

penyalahgunaan jangka panjang dari administrasi diri

pencahar tered tetapi penelitian ini hanya berfokus pada

obat pencahar antranoid dan hubungannya dengan

perkembangan kanker kolorektal. Hasil dari

Studi klinis-epidemiologi kita sendiri, berdasarkan

pada kebetulan coli pseudomelanosis dan

penyakit kolorektal pada pasien yang menjalani

endoskopi, dilaporkan.

Studi klinis-epidemiologis

Karena seorang pasien mengingat riwayat obat selama

tahun adalah ukuran yang tidak bisa diandalkan untuk menentukan

sejauh mana penyalahgunaan pencahar, kami berusaha untuk

mengkorelasikan kejadian pseudomelanosis coli

dengan diagnosis endoskopi kolorektal

penyakit. Pseudomelanosis coli dianggap sebagai a

Indikator anthranoid kronis yang lebih andal

penyalahgunaan pencahar lebih dari sembilan hingga 12 bulan. ' Kejadian pseudomelanosis coli di
Indonesia

pasien yang menjalani endoskopi atau saat otopsi

dilaporkan antara 1 dan 5 9% .I7 22

HASIL STUDI RETROSPEKTIF

Analisis retrospektif lebih dari 3000

pasien yang menjalani kontrol endoskopi antara

1981 dan 1987 menunjukkan kejadian 3-5% untuk

pseudomelanosis coli. Tabel II menunjukkan utama

diagnosis dalam total 3049 pasien dan

frekuensi pseudomelanosis coli sebagai coinci-

faktor penyok. Pasien tanpa perubahan abnormal

pada mukosa kolorektal (n = 1151) menunjukkan a

kejadian pseudomelanosis coli 3-13%. Di

mereka yang menderita penyakit radang usus besar

(kolitis; n = 742) kejadiannya hanya 1-89%,

sedangkan pada mereka dengan divertikulosa (n = 321) itu

adalah 4-98%. Pada pasien dengan adenoma (n = 683)

kejadian pseudomelanosis coli tinggi pada

8-64% tetapi pada mereka dengan karsinoma kolorektal

(n = 152) itu hanya 3-94%.

Evaluasi statistik data secara keseluruhan

menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam kejadian

pseudomelanosis coli untuk semua diagnosis

(p <0-01%, uji X2). Kapan perbedaannya

diperiksa antara kelompok diagnostik dan pasien

tanpa kelainan ada yang signifikan

kejadian pseudomelanosis coli yang lebih tinggi (p <0-01,

sesuai dengan uji Fisher) untuk bantalan adenoma

hanya pasien.

HASIL STUDI PROSPEKTIF

Sebuah studi prospektif pada 1095 pasien yang menjalani

pergi endoskopi antara Oktober 1989 dan

Maret 1991 dilakukan untuk memeriksa hasilnya

dari studi retrospektif. Usia dan jenis kelamin

pasien yang termasuk dalam penelitian ini diberikan pada

Tabel III.

Para dokter yang melakukan endoskopi adalah

dilatih dan diinstruksikan untuk mendokumentasikan endo-

evaluasi scopic pseudomelanosis coli di Indonesia

setiap kasus, bahkan setelah deteksi keganasan.

Insiden diverifikasi oleh makroskopis dan

inspeksi mikroskopis. Tabel IV memberikan

hasil penelitian prospektif. Pada pasien dengan

tidak ada perubahan abnormal pada coli pseudomelanosis

frekuensi 6-9% terdeteksi, menunjukkan lebih banyak

dokumentasi yang dapat diandalkan dari pengamatan ini selain

dalam studi retrospektif. Pada pasien dengan

penyakit radang pseudomelanosis coli

insidensi berjumlah 2-3%, dan pada mereka yang

diverticulosis hingga 9 1%. Pada pasien dengan adenoma

kejadian meningkat menjadi 9-8% (p = 0 068),

TABEL IV Hasil studi prospektif

Diagnosis Total Pseudomelanosis coli% Nilai Pseudomelanosis coli p

Tidak ada kelainan 537 37 6-9

Kolitis 221 5 2-3 <0 003

Divertikulosis 110 10 9-1 0-482

Adenoma 225 22 9-8 0 068

Karsinoma 59 11 18-6 <0 0008

Total 1095 77 7 0

dan pada mereka yang menderita karsinoma adalah 18'6%

(p = 0 0008). Evaluasi statistik dari data ini

menunjukkan insiden yang secara signifikan lebih tinggi

pseudomelanosis coli pada pasien dengan tumor

usus besar.

Dari data ini risiko relatif 3 04 (1 [18,

4 90; Interval kepercayaan 95%) untuk kolorektal

kanker dapat dihitung untuk pasien yang menyalahgunakan

antranoid yang mengandung obat pencahar.

Analisis insiden adenoma, karsinoma

noma, dan pseudomelanosis coli juga dilakukan

dibentuk sehubungan dengan jenis kelamin dan kelompok umur. Sebagai

diharapkan, kejadian karsinoma di bawah

50-an (0 6%) jauh lebih rendah dari itu

diamati pada kelompok usia 50 hingga 70 tahun (7-5%)

atau kelompok di atas 70 tahun (11-6%). Inci-

adenoma pada kelompok usia ini adalah 6-2,

31-5, dan 32-2% masing-masing. Pseudo-

kejadian melanosis coli juga menunjukkan peningkatan

tren dengan usia. Itu 3 5, 8d1, dan 12 3%

masing-masing. Insiden karsinoma adalah

pada dasarnya serupa pada pria (5-2%) dan wanita

(5 7%) tetapi kejadian adenoma sedikit

lebih tinggi pada pria (23-6%) daripada wanita (18-2%).

Insiden pseudomelanosis coli adalah con-con

jauh lebih tinggi pada wanita (9%) daripada pada pria

(4'5%).

Pada pasien yang memiliki kedua penyakit tumor dan

pseudomelanosis coli, korelasi signifikan

diamati hanya pada kasus adenoma dan

kejadian pseudomelanosis coli pada pria, dan

kejadian karsinoma dan pseudomelanosis coli di Indonesia

baik pria maupun mereka yang berusia di bawah 70 tahun. Untuk

dapatkan estimasi ringkasan dari mutual

efek usia dan pseudomelanosis coli, dan jenis kelamin

dan pseudomelanosis coli, regresi logistik

analisis diterapkan. Logaritma keduanya

adenoma dan karsinoma pada semua kasus

ditemukan fungsi linier usia, jenis kelamin, dan

pseudomelanosis coli. Untuk adenoma ada a

pengaruh signifikan usia (faktor 2 -47), jenis kelamin

(faktor 0-71), dan pseudomelanosis coli (faktor

4 57). Untuk karsinoma ada yang signifikan

pengaruh usia (faktor 6 14), tetapi bukan jenis kelamin

pengaruh atau efek timbal balik tidak dapat ditunjukkan.

Diskusi

Penilaian risiko untuk pencahar anthranoid didasarkan

pada akumulasi bukti untuk potensi genotoksik

beberapa anthranoids aglikosid dan dalam

Studi karsinogenisitas vivo pada tikus

baru-baru ini menerbitkan laporan kasus'3 sebuah asosiasi

antara paparan danthrone dan kanker manusia

disarankan. Seorang gadis berusia 18 tahun dirawat selama lima tahun

tahun dengan pencahar yang mengandung danthrone meninggal

dari leiomyosarcoma dari usus kecil. Di

sebuah studi klinis'4 dari 614 pasien rumah sakit dengan

riwayat penyalahgunaan pencahar dan 1313 kontrol

pasien, tidak ada insiden kanker yang lebih tinggi

ditemukan dalam kelompok penyalahgunaan pencahar. Selanjutnya

analisis 100 pasien dengan kolorektal kolorektal

noma dan 100 pasien kontrol, tidak ada asupan yang lebih tinggi

obat pencahar pada kelompok karsinoma adalah

terdeteksi. '"Kematian kohort retrospektif

study23 pada tahun 1975 pekerja zat warna terkena

antrakuinon tersubstitusi tidak menunjukkan kelebihan pada

total atau kematian terkait kanker. Data dari

Melbourne Colorectal Cancer Study, '6 yang

menyelidiki 685 kasus kanker kolorektal dan 723

kontrol cocok dengan usia / jenis kelamin menunjukkan tidak

risiko yang lebih tinggi terkait dengan penggunaan pencahar. Dilaporkan sendiri

sembelit kronis, bagaimanapun, bersama dengan

asupan lemak tinggi meningkatkan kejadian relatif

kanker kolorektal ke 1 88 (kepercayaan 95%

Interval 1-26, 2-88). Jelaslah bahwa penelitian ini

tidak membedakan antara asupan curah

obat pencahar dan obat pencahar stimulasi

jenis antranoid.

Kesimpulan dari epidemiologi klinis kita sendiri

studi logis didasarkan pada kebetulan

pseudomelanosis coli dan diverifikasi secara endoskopi

kelainan, dengan asumsi pseudomelanosis itu

coli adalah penanda anthranoid kronis yang andal

ketik penyalahgunaan pencahar. Ini dikonfirmasi oleh

tanya semua pasien dengan adenoma atau karsinoma

(n = 33) termasuk dalam studi prospektif untuk

riwayat narkoba mereka. Semua pasien kecuali dua

mengakui penyalahgunaan obat pencahar anthranoid untuk

antara 10 dan 30 tahun. Perbedaan

antara retrospektif dan prospektif

studi dalam kejadian pseudomelanosis coli

pada karsinoma kolorektal dapat dijelaskan oleh

dokumentasi pseudomelanosis yang tidak lengkap

coli selama deteksi endoskopi dari suatu karsinoma

noma, sedangkan adenoma mudah dideteksi sebagai

daerah putih yang mengalami depigmentasi dalam mukosa berwarna coklat

pigmentasi hitam. Studi prospektif,

Namun, menunjukkan hubungan yang jelas

antara pseudomelanosis coli dan kolorektal

tumor pada manusia.

Namun demikian, retrospektif saat ini dan

studi epidemiologis klinis prospektif adalah

kontradiktif, seperti sembelit kronis per se

bersama dengan faktor makanan seperti serat rendah

dan asupan lemak tinggi meningkatkan risiko kolorektal

kanker pada manusia. Faktor-faktor pengganggu ini mungkin

sebagian besar dikecualikan oleh kontrol kasus di masa depan

studi. Saat ini, data eksperimental menyala

genotoksisitas dan karsinogenisitas pada tikus saja

memungkinkan kita untuk mengambil risiko karsinogenik

obat pencahar antranoid pada manusia.

1 Brown JP, Brown RJ. Mutagenesis oleh turunan antrakuinon 9,10 dan senyawa terkait dalam
Salmonella typhimurium. Mutat Res 1980; 40: 203-24.

2 Westendorf J, Marquardt H, Poginsky B, Dominiak M, Schmidt J, Marquardt H. Genotoksisitas

hydroxyanthraquinones yang terjadi secara alami. Mutat Res 1990; 240: 1-12.

3 Bruggeman IM, van der Hoeven JCM. Kurangnya aktivitas emodin mutagen bakteri dalam uji
HGPRT dan SCE

V79 sel hamster Cina. Mutat Res 1984; 138: 219-24.

4 Masuda T, Haraikawa K, Morooka N, Nakano S, Ueno Y. 2-Hydroxyemodin, suatu metabolit emodin

aktif dalam mikrosom hati tikus. Mutat Res 1985; 149: 327-32.

5 Tikkanen L, Matsushima T, Natori S. Mutagenisitas antrakuinon dalam uji preinkubasi Salmonella.

Mutat

Res 1983; 116: 197-304.

6 Carballo MA, D'Aquino M, Aranda EI. Tindakan klastogenik dari

senyawa antrakuinon pada limfosit manusia. Medicina (B Aires) 1981; 41: 531-4.

7 Wolfle D, Westendorf J, Schmutte C, Dominiak M, Poginsky

B, Marquardt H. Hydroxyanthraquinones sebagai tumor

promotor: peningkatan transformasi ganas

Fibroblas tikus C3H dan stimulasi pertumbuhan primer

hepatosit tikus. Proc Amer Canc Res 1989; 30: 142.

8 Poginsky B, Westendorf J, Marquardt H, Marquardt H. Genotoksisitas antrakuinon-glikosida: 0-

glikosida tetapi

tidak C-glikosida diaktifkan secara metabolik. Prosiding American Association of Cancer Research
1988; 337: 126.

9 Siegers CP. Pencahar antranoid dan kanker kolorektal. TiPS

1992; 13: 229-31.

10 Mori H, Sugie S, Niwa K, Takahashi M, Kawai K. Induksi tumor usus pada tikus oleh chrysazin. BrJ
Cancer 1985; 52: 781-3.

11 Mori H, Sugie S, Niwa K, Yoshimi N, Tanaka T, Hirono I. Karsinogenisitas chrysazin di usus besar
dan hati tikus.JpnJCancerRes (Gann) 1986; 77: 871-6.

12 Mori H, Yoshimi N, Iwata H, Mori Y, Hara A, Tanaka T, Kawai K. Karsinogenisitas 1-hidroksi-

antrakuinon yang terjadi secara alami pada tikus: induksi neoplasma usus besar, hati dan perut.
Karsinogenesis 1990; 11: 799-802.

13 Patel PM, Selby PJ, Deacon J, Chilvers C, McElwain TJ. Pencahar antrakuinon dan kanker manusia:
hubungan dalam satu kasus. PostgrMedJ 1989; 65: 216-7.

14 Boyd JT, Doll R. Kanker usus-usus dan penggunaan parafin cair. BrJ Cancer 1954; 8: 231-7.

15 Nakamura GJ, Lawrence J, Schneiderman LJ, Klauber MR. Kanker usus besar dan kebiasaan buang
air besar. Kanker 1984; 54: 1475-7.

16 Kune GA, Kune S, Field B, Watson LF. Peran sembelit kronis, diare, dan penggunaan pencahar
dalam etiologi kanker usus besar. Data dari Studi Kanker Kolorektum Melbourne. Dis Colon Rectum
1988; 31: 507-12.

17 Bicara GS. Melanosis coli: Pengamatan eksperimental pada produksi dan eliminasi dalam 23
kasus. AmJr Surg 1951; 81: 631-7.

18 Wittoesch JH, Jackman RJ, McDonald JR. Melanosis coli: Ulasan umum dan studi 887 kasus. Dis
Colon Rectum 1958; 1: 172-84.

19 Steer HW, Colin-Jones DG. Melanosis coli: Studi tentang efek toksik pencahar iritasi. J Pathol
1975; 115: 199-205.

20 Watanabe H, Numazawa M, Yamagata S. Analisis 6.293 proktosigmoidoskopi rutin. Tohoku J Exp

Med 1976; 119: 275-81.

21 Bockus HI, Willard JH, Bank J. Melanosis coli: Signifikansi etiologis dari obat pencahar antrasena:
Sebuah laporan dari 41 kasus. J3AMA 1933; 101: 1-6.

22 Morgenstern L, Shemen L, Allen W, Amodeo P, Michel SL. Melanosis coli. Arch Surg 1983; 118: 62-
4. 23 Gardiner JS, Walker SA, Maclean AJ. Sebuah studi kematian retrospektif antrakuinon
tersubstitusi pada dy